专利名称：喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗菌活性和安全性高的喹诺酮羧酸衍生物的制备中间体的制法和其制法中重要的制备中间体。
背景技术：
喹诺酮羧酸的各种衍生物作为合成抗菌药，在医药领域中广泛使用，但耐性菌和副作用成为治疗上的大问题。以解决这样的问题为目的，合成了多种喹诺酮羧酸衍生物，进行了其抗菌活性和安全性方面的研究。
通式(I)所示的下述化合物具有很强的抗菌活性(专利第2714597号)。
[式中，R10表示氨基、甲胺基、羟基、硫醇基、或氢原子，R11为以下的取代基 (式中，R12和R13共同形成亚甲基链，形成3～6元环)，或表示环丙烷螺旋结合于4位碳原子上的3-羟基吡咯烷基。A表示C-X3(式中，X3表示卤素原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、三氟甲基或氢原子)或氮原子。X1和X2各自独立地表示卤素原子，Z表示氢原子、C1～6的烷基、C1～6的烷氧烷基、C1～6的烷基链的苯基烷基、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧甲基、乙氧基羰氧基、胆碱基、二甲胺基乙基、5-茚满基、2-苯并[c]呋喃酮基、5-取代-2-氧代-1，3-二噁茂-4-基甲基、或3-乙酰氧基-2-氧代丁基。]在该通式(I)所示的化合物中，特别是下述化合物(1) [式中，R14表示甲氧基或氯原子。]不仅具有很强的抗菌活性，而且一般毒性低，安全性好，是能够解决耐性菌和安全性问题的化合物。
在化合物(1)中，以R14为甲氧基时为例，该化合物采用以往技术的制法如下式所示。
在该制法中，使吡咯烷化合物与1位引入了氟代环丙胺基的喹诺酮母核化合物的7位进行取代反应，引入吡咯烷基。
此外，在该制法中，为了1位取代基的引入，在制备的初期阶段使下述化合物(7)引入母核。
但是，化合物(7)的制备成本极高，由于在以往的制法中用于制备的初期阶段，因此存在使化合物(1)的制备成本负担增大的问题，一直在寻求在制备的后半段引入化合物(7)从而使制备成本负担减轻的解决对策。
因此，本发明的目的在于提供化合物(2a) [式中，R15表示甲氧基、或氢原子。]的工业上有利的制法，以及其制法中重要的制备中间体，其中化合物(2a)为具有优异抗菌活性和高安全性的上述喹诺酮羧酸衍生物(1)的制备中间体。
发明内容
本发明者们对于高效制备喹诺酮羧酸衍生物(1)的制备中间体(2a)的方法进行了深入研究，其结果发现使吡咯烷化合物与式(3)的化合物反应引入吡咯烷取代基，如果在用于形成喹诺酮环的闭环反应前使上述化合物(7)反应，可以在工业上有利地制备含有化合物(2a)的中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供式(2)所示化合物的制备方法， [式中，R1、R2和R3与下面的定义相同。]其特征在于使式(3) [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基或C1～6的烷氧基。]所示化合物与式(4) [式中，R3表示氢原子或氨基的保护基。]所示的化合物反应，得到式(5) 所示的化合物，使其与原甲酸烷基酯反应，得到式(6) [式中，R’表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]所示的化合物，使其与式(7) 所示的化合物反应，得到式(8) [式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]所示的化合物，使其闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解；式(2)所示化合物的制备方法， 其特征在于使式(8) [式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同。]所示的化合物闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解；式(5)所示化合物、其盐、或它们的水合物， [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氢原子或氨基的保护基。]；式(6)所示的化合物、其盐、或它们的水合物， ；式(8)所示的化合物、其盐、或它们的水合物， [式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氢原子或氨基的保护基。]。
具体实施例方式
化合物(2)可以由化合物(3)采用下述工序制备。
在化合物(3)中，R1和R2表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，但只要这些取代基不阻碍化合物(3)和胺化合物(4)的反应，并无特别限定。其中，R1优选氟原子，R2优选甲氧基或氢原子。
在胺化合物(4)中，R3表示氢原子、或氨基的保护基。作为氨基的保护基，可以从烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基、和取代甲硅烷基中选取。只要这些氨基的保护基不阻碍化合物(3)和胺化合物(4)的反应，并且是在化合物(1)的制备中能够有效脱保护的基团，并无特别限定。作为R3，其中优选烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、烷氧烷基、或取代甲硅烷基，更优选烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基。
作为烷氧羰基，可以列举可以被1～3个卤素原子取代的C1～6烷氧羰基，具体地说，可以列举叔丁氧羰基(Boc基)、2，2，2-三氯乙氧羰基等，优选叔丁氧羰基。
作为芳烷氧羰基，可以列举可以被C1～6烷氧基或硝基取代的C7～20芳烷氧羰基，具体地说，可以列举苄氧羰基(Cbz基)、对甲氧苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等，优选苄氧羰基(Cbz基)。
作为酰基，可以列举可以被C1～6烷氧基、卤素原子等取代的C2～6烷酰基、甲酰基、苯甲酰基等，具体地说，可以列举乙酰基、甲氧乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基，优选乙酰基。
作为芳烷基，可以列举可以被C1～6烷氧基、硝基等取代的C7～20芳烷基，具体地说，可以列举1-苯基乙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等。
作为烷氧烷基，可以列举可以被卤素原子取代的C1～6烷氧-C1～6烷基、C3-5环状醚基等，具体地说，可以列举甲氧甲基、叔丁氧甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、四氢呋喃基等。
作为取代甲硅烷基，可以列举三-C1～6烷基甲硅烷基、三-C7～20芳烷基甲硅烷基、C1～6烷基二苯基甲硅烷基等，具体地说，可以列举三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
作为R，只要是能形成羧酸酯的基团，并无特别限制。作为该R，可以列举芳氧基、芳烷氧基、或C1～6烷氧基。作为这些的具体例，可以列举苯氧基、苄氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等。此外，这些基团也可以具有卤素原子或烷基等作为取代基。作为R，由于使用C1～6的烷基简便因此优选，其中优选甲基和乙基。
对制备化合物(5)的工序进行说明。该工序通过使化合物(3)和胺化合物(4)反应而实现。使用的胺化合物(4)可以为游离碱，也可以为与无机酸或有机酸的盐。胺化合物优选使用1当量以上。
本工序优选在碱存在下实施。即，在该工序中伴随着反应的进行生成HF，因此要预料到该HF例如使必要的保护基脱保护，与胺化合物形成盐从而阻碍与化合物(3)的反应，使反应釜腐蚀，以及HF引起公害方面的问题等。为了预防这些问题，优选本工序在碱存在下实施。碱的使用量优选使用1当量以上。此外，当使用化合物(4)的酸加成盐实施本工序时，为了使该盐成为游离碱，需要碱。
作为胺化合物(4)的盐，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等无机酸或有机酸的盐。此外，这些盐可以成为水合物或溶剂合物。
作为在本工序中使用的碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有机碱，或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选叔胺，特别优选三乙胺。
作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选乙腈、N，N-二甲基乙酰胺。
反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温到反应液的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为1小时～100小时，优选1小时～24小时。
对于制备化合物(6)的工序进行说明。该反应可以在醋酸酐中使化合物(5)与原甲酸烷基酯反应。化合物(5)未必使用分离精制的物质，但优选使用分离精制的物质。原甲酸烷基酯和醋酸酐优选使用1当量以上。
作为原甲酸烷基酯可以具有C1～6的烷基，优选原甲酸乙酯或原甲酸甲酯。该原甲酸烷基酯的烷基部分成为化合物(6)中的R’。即，作为R’，优选乙基或甲基。
此外，为了促进反应，可以添加硫酸等无机酸、醋酸等有机酸、氯化锌等路易斯酸作为催化剂。
作为反应溶剂，只要不阻碍反应，并无特别限定，优选原甲酸烷基酯兼作溶剂。
反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温到溶剂的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为1小时～100小时，优选1小时～6小时。
对于制备化合物(8)的工序进行说明。反应可以在碱存在下、在溶剂中使化合物(6)和胺化合物(7)反应。化合物(6)未必使用分离精制的物质，但优选使用分离精制的物质。
作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有机碱，或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选叔胺，特别优选三乙胺。碱的量，当胺化合物(7)为酸加成盐时，除了用于使其成为游离碱所必需的当量外，可以使用捕捉反应生成的氟化氢所必需的当量以上的碱。
化合物(7)可以成为酸加成盐。形成该酸加成盐的酸可以为无机酸，也可以为有机酸，例如，作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等，此外作为有机酸，可以列举对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸(磺酸类、它们可以还具有卤素原子、烷基等取代基)、三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、或富马酸(羧酸类)。
作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选甲苯。
反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选室温。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为30分钟～24小时，优选30分钟～6小时。
对于制备化合物(2)的工序进行说明。反应可以在碱存在下、在溶剂中使化合物(8)反应。此外，可以使相间转移催化剂共存。化合物(8)未必使用分离精制的物质，但优选使用分离精制的物质。
作为碱，可以列举三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶等有机碱，或氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱，优选氢氧化钾。碱的量，可以使用捕捉闭环反应时生成的氟化氢和酯的水解所必需的当量以上的碱。碱的添加方法可以列举直接添加到反应体系中的方法、或溶解于水等溶剂中添加的方法，以作为水溶液添加较好。此外，碱或其溶液不必与反应溶剂混合。
作为反应溶剂，只要不阻碍反应并无特别限定，可以列举例如甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等，优选甲苯。
作为相间移动催化剂，只要使反应进行并无特别限定，优选季丁基溴化铵(TBAB)。
反应温度可以在反应液的凝固点到沸点之间任意选择，优选从室温到反应液的沸点之间。此外，反应时间为直到确认原料消失为止，通常为1小时～100小时，优选1小时～24小时。
在本发明的制法中，化合物(2)可以采用通常的操作进行分离、精制。即，可以利用例如在反应液中添加适当的酸对pH进行调整后，在冷却下进行搅拌，滤取析出的化合物(2)的结晶的方法；或在反应液中添加适当的酸对pH进行调整后，加入适当的萃取溶剂将化合物(2)萃取，将萃取液浓缩后，用适当的萃取溶剂进行重结晶的方法等。
在上述的制备方法中，化合物(2)可以作为游离体制备，也可以作为盐制备。作为盐的例子，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸等无机酸或有机酸的盐，或钠、钾、钙、锂等碱金属或碱土类金属的盐等。此外，不论化合物(2)是游离体或是盐，可以作为溶剂合物制备，作为溶剂合物，除了水、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮等的溶剂合物外，可以列举吸收空气中的水分形成的水合物等。
实施例以下列举参考例和实施例对本发明进行详细的说明。
参考例12，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(10.00g，48.52mmol)、甲苯(50mL)、二甲基甲酰胺(0.1mL)的溶液中添加亚硫酰二氯(5.6mL，1.5eq)，在加热回流下搅拌1小时。放冷后，减压馏去溶剂，在残留物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(3次)。在共沸后的残留物中加入甲苯(50mL)，添加丙二酸二乙酯(7.77g，1.0eq)、乙醇镁(11.10g，2.0eq)，在25℃下搅拌1小时。冷却后，用硫酸(19.0g，4.0eq)/水(50mL)对有机层进行洗涤，再用饱和食盐水(50mL)进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加水(50mL)、对甲苯磺酸(120mg)，在加热回流下搅拌16小时。放冷后，用甲苯(30mL)将有机层萃取(2次)，用碳酸氢钠(2.0g)/水(30mL)、和饱和食盐水(30mL)洗涤有机层。用硫酸钠对有机层进行干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物11.87g(89％)，为微黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝6.0Hz)，4.02(3H，s)，4.09(2H，s)，4.12(2H，q，J＝6.0Hz，8.0Hz)，7.65(1H，m)MASSm/e＝276(EIMS)实施例14-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(5.00g，18.10mmol)、乙腈(50mL)、三乙胺(5.1mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(3.84g，1.0eq)，在25℃下搅拌3天，再在50℃下搅拌4小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中添加甲苯(50mL)溶解后，用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去。将残留物送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝3/1)，将馏分合并后将溶剂减压馏去，得到标题化合物6.30g(74％)，为黄绿色油。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.64-0.90(4H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35(9H，s)，3.28-4.25(5H，m)，3.81(3H，s)，3.89(2H，d，J＝3.5Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.34(1H，m)MASSm/e＝469(EIMS)实施例23-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基-3-甲氧基]丙烯酸乙酯
将4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.14mmol)溶解于乙酸酐(1.21mL，6eq)、原甲酸乙酯(2.13mL，6eq)后，在130℃下搅拌14小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(2次)。将共沸后的残留物送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝3.5/1)，将馏分合并后，用固体碳酸氢钠中和乙酸，滤去无机物。将滤液减压馏去，得到标题化合物790mg(71％)，为黄橙色固体。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.61-0.90(4H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39(9H，s)，3.26-4.29(5H，m)，3.78(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz，14.2Hz)，7.26(1H，q，J＝6.9Hz，14.7Hz)，7.59(1H，s)MASSm/e＝525(FABMS)实施例33-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯 在3-乙氧基-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯(760mg，1.45mmol)、甲苯(15.2mL)、三乙胺(0.22mL，1.1eq)的溶液中添加(1R，2S)-2-氟代环丙胺·对甲苯磺酸盐(359mg，1.0eq)，在25℃下搅拌10分钟。用水(10mL，2次)、饱和食盐水(10mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物790mg(99％)，为黄橙色固体。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.61-1.31(6H，m)，1.12(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.18-4.13(6H，m)，3.83(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz，10.3Hz)，4.81(1H，m)，7.25(1H，m)，8.13(1H，d，J＝13.8Hz)MASSm/e＝554(FABMS)实施例47-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸 在3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰-3-甲氧基]丙烯酸乙酯(740mg，1.34mmol)、甲苯(14.8mL)、3N-氢氧化钾(2.23mL，5eq)的溶液中添加四丁基溴化铵(TBAB，8mg)，在50℃下搅拌4小时。再添加3N-氢氧化钾(2.23mL，5eq)，在50℃下搅拌2小时。冰冷后，用3N盐酸水调成弱酸性后，在悬浊状态的液体中添加水(15mL)、饱和食盐水(5mL)，进行分液。用甲苯(20mL×2次)对水层进行再回收后，将有机层全部合并，用硫酸钠干燥后，将溶剂减压馏去。将残留物送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂氯仿/甲醇＝95/5)，将馏分合并后减压馏去。将残留物溶解于甲苯(1.5mL)后，添加己烷(15mL)，在25℃下搅拌3小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物410mg(61％)，为黄橙色结晶。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)与用以往方法合成的标题化合物的1H-NMR波谱一致。
MASS与用以往方法合成的标题化合物一致(m/e＝506；FABMS)。
实施例54-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(3.00g，12.19mmol)、乙腈(60mL)、三乙胺(3.4mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-[叔丁氧羰胺基]-5-氮杂螺[2，4]庚烷(3.11g，1.2eq)，在40℃下搅拌23小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中加入乙酸乙酯(90mL)，在40℃下加热溶解后，用水(30mL×2次)对有机层进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加己烷(60mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物5.10g(95％)，为微黄色结晶。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.64-0.94(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，3.24-3.91(5H，m)，3.85(3H，s)，3.88(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz，14.3Hz)，6.27(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)MASSm/e＝439(EIMS)实施例63-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯
将4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰乙酸乙酯(1.00g，2.29mmol)溶解于乙酸酐(2.16mL，10eq)、原甲酸乙酯(3.79mL，10eq)后，在130℃下搅拌3小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中加入甲苯(10mL)，进行共沸(2次)。在共沸后的残留物中添加甲苯(30mL)、三乙胺(0.38mL，1.2eq)、(1R，2S)-2-氟环丙胺·对甲苯磺酸盐(564mg，1.0eq)，在25℃下搅拌30分钟。用水(20mL)、碳酸氢钠水(10mL，NaHCO3，1.0g)对有机层进行洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，将溶剂减压馏去。将残留物送入二氧化硅凝胶柱色谱仪(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)，将馏分合并后减压馏去溶剂，得到标题化合物870mg(73％)，为淡黄色固体。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.69-1.50(6H，m)，1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，3.16-4.00(6H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz，14.0Hz)，4.82(1H，m)，6.14(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.0Hz，14.0Hz)，8.10(1H，d，J＝13.5Hz)MASSm/e＝524(FABMS)实施例77-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
在3-[(1R，2S)-2-氟-1-环丙胺基]-2-[4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟苯甲酰基]丙烯酸乙酯(16)(524mg，1.00mmol)、甲苯(10.0mL)、3N-氢氧化钾(2.0mL，6eq)的混合物中添加四丁基溴化铵(TBAB，8mg)，在50℃下搅拌15小时。冰冷后，用3N盐酸水调成弱酸性后，在悬浊状态的液体中添加水(15mL)、饱和食盐水(5mL)，进行分液(分液性不良)。用甲苯(10mL)对水层进行再回收后，将有机层全部合并，将溶剂减压馏去。将残留物在60℃加热溶解到乙酸乙酯(50mL)后，添加水(20mL)进行分液。用硫酸钠对有机层进行干燥后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加甲苯(3mL)、己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物460mg(97％)，为褐色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.64-1.78(6H，m)，1.39(9H，s)，3.13-3.98(6H，m)，5.32(1H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，7.82(1H，d，J＝14.0Hz)，8.6 6(1H，s)MASSm/e＝476(FABMS)参考例27-{7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 在7-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(230mg，0.48mmol)的异丙醇(1.1mL)悬浊液中添加3N-盐酸(0.48mL，3eq)，在70℃下搅拌1.5小时。冷却到25℃后，滴入三乙胺(0.20mL，3eq)，进行中和。将溶剂减压馏去后，在残留物中加入乙腈(11.5mL)、水(0.23mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物102mg(56％)，为淡褐色结晶。
1H-NMR(270MHz，D2O-NaOD)与用以往方法合成的标题化合物的1H-NMR波谱一致。
MASS与用以往方法合成的标题化合物一致(m/e＝375；EIMS)。
实施例84-{7-(S)-乙酰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.71g，6.17mmol)、乙腈(30mL)、三乙胺(1.3mL，2.0eq)的溶液中添加7-(S)-乙酰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚烷(1.00g，1.05eq)，在70℃下搅拌7小时。放冷后，将溶剂减压馏去，在残留物中添加乙酸乙酯(68mL)，溶解后用水(34mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，在残留物中添加己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物1.93g(76％)，为微黄色结晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.56-0.86(4H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.45-4.04(5H，m)，3.74(3H，s)，3.94(2H，d，J＝2.7Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.2Hz，15.4Hz)MASSm/e＝411(FABMS)参考例32，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸(30.00g，145.5mmol)的乙醇(240mL)溶液中添加硫酸(3mL)，在加热回流下搅拌20小时。放冷后，减压馏去溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯(10mL)，进行共沸。将共沸后的残留物溶解于乙酸乙酯(150mL)后，加入水(90mL)，对有机层进行洗涤(水层∶酸性)。用碳酸氢钠(1g)/水(100mL)对有机层进行洗涤(水层∶弱碱性)，再用饱和食盐水(50mL)进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物31.01g(91％)，为微黄色油。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.02(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz，14.1Hz)，7.58(1H，m)参考例44-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中添加碳酸钾(4.70g，2.0eq)、7-(S)-[叔丁氧羰胺基]-5-氮杂螺[2，4]庚烷(4.34g，1.2eq)，在加热回流下搅拌6小时。放冷后，滤去无机物，将滤液的溶剂减压馏去。在残留物中添加乙酸乙酯(80mL)溶解后，用水(20mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，用己烷进行共沸。在残留物中添加己烷(80mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物5.32g(73％)，为无色结晶。将晶析母液的溶剂减压馏去，添加异丙醇(20mL)、水(10mL)，在冰冷下搅拌1小时。滤取析出物，干燥后得到标题化合物0.55g(8％，合计81％)。为无色结晶。将晶析母液的溶剂减压馏去，送入二氧化硅凝胶柱色铺仪(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝5/1)，将馏分合并后减压馏去溶剂，得到标题化合物0.40g(5％，合计86％)，为无色结晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.43-0.91(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(9H，s)，3.38-4.06(5H，m)，3.73(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz，14.3Hz)，7.20(1H，m)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz，15.0Hz)MASSm/e＝427(FABMS)参考例54-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸 在4-{7-(S)-叔丁氧羰胺基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}-2，5-二氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.75g，11.14mmol)的乙醇(47.5mL)溶液中添加3N-氢氧化钾(4.0mL，1.08eq)，在80℃下搅拌2小时。冰冷后，加入3N盐酸水成为中性后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加甲醇(95mL)，滤去无机物。用硫酸钠将滤液干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物5.19 g，为白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.47-0.91(4H，m)，1.38(9H，s)，3.31-3.85(5H，m)，3.75(3H，s)，7.25(1H，q，J＝7.0Hz，14.6Hz)MASSm/e＝398(EIMS)
参考例62，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯 在2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(4.00g，17.00mmol)的乙腈(60mL)溶液中添加碳酸钾(9.40g，4.0eq)、7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮杂螺[2，4]庚烷·草酸盐(6.26g，1.2eq)，在加热回流下搅拌6小时。放冷后，滤去无机物，将滤液的溶剂减压馏去。在残留物中添加乙酸乙酯(80mL)溶解后，用水(40mL)、饱和食盐水(20mL)对有机层进行洗涤。用硫酸钠将有机层干燥后，将溶剂减压馏去，得到标题化合物7.99g，为微黄色油。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.39-1.24(4H，m)，1.24-1.55(6H，m)，2.65(1H，m)，3.37-4.02(5H，m)，3.80(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz，14.4Hz)，6.90-7.45(6H，m)MASSm/e＝431(FABMS)参考例72，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸 在2，5-二氟-3-甲氧基-4-{7-(S)-[1-(S)-苯基乙基]氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基}苯甲酸乙酯(6.22g，14.45mmol)的乙醇(93mL)溶液中添加3N-氢氧化钾(5.3mL，1.1eq)，在80℃下搅拌1.5小时。冰冷后，加入1N盐酸(乙醇性)成为中性后，将溶剂减压馏去。在残留物中添加乙酸乙酯(50mL)溶解后，用水(50mL×2次)对有机层进行洗涤。将溶剂减压馏去，在残留物中添加己烷(50mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物干燥后，得到标题化合物4.11g(71％)，为无色结晶。将晶析母液减压馏去，将残留物溶解于乙酸乙酯(1mL)后，添加己烷(30mL)，在25℃下搅拌1小时。滤取析出物干燥后，得到标题化合物0.83g(14％，合计85％)，为无色结晶。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ0.45-0.91(4H，m)，1.23-1.35(6H，m)，2.59(1H，m)，3.37-3.93(5H，m)，3.80(3H，s)，7.12-7.32(6H，m)MASSm/e＝403(FABMS)根据本发明，可以低成本且高收率地制备作为抗菌剂有用的化合物(2)。
权利要求
1.式(2)所示化合物的制备方法， 式中，R1、R2和R3与下面的定义相同，其特征在于使式(3) 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1-6的烷氧基，所示化合物与式(4) 式中，R3表示氢原子或氨基的保护基，所示的化合物反应，得到式(5) 式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，所示的化合物，使其与原甲酸烷基酯反应，得到式(6) 式中，R’表示C1～6的烷基，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，所示的化合物，使其与式(7) 所示的化合物反应，得到式(8) 式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，所示的化合物，使其闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解。
2.权利要求1所述的制备方法，其中使式(4)所示化合物反应的工序为在碱存在下实施反应的工序。
3.权利要求2所述的制备方法，其中碱为三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶、氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾。
4.权利要求2所述的制备方法，其中碱为三乙胺。
5.权利要求1～4的任一项所述的制备方法，其中使式(7)所示化合物反应的工序为使用式(7)的化合物的酸加成盐，并且在碱存在下实施反应的工序。
6.权利要求5所述的制备方法，其中式(7)所示的化合物的盐为盐酸、硫酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、甲酸、马来酸、或富马酸的盐。
7.权利要求5或6所述的制备方法，其中碱为三甲胺、三乙胺、4-(二甲胺基)吡啶、氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、或氢氧化钾。
8.权利要求5所述的制备方法，其中式(7)所示的化合物的盐为对甲苯磺酸盐，碱为三乙胺。
9.权利要求1～8的任一项所述的制备方法，其中R1为氟原子
10.权利要求1～9的任一项所述的制备方法，其中R2为氢原子。
11.权利要求1～9的任一项所述的制备方法，其中R2为甲氧基。
12.权利要求1～11的任一项所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基团。
13.权利要求12所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
14.权利要求13所述的制备方法，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
15.权利要求1～14的任一项所述的制备方法，其中R为乙氧基或甲氧基。
16.权利要求1～15的任一项所述的制备方法，其中R′为乙基或甲基。
17.式(2)所示化合物的制备方法， 式中，R1、R2和R3与前面的定义相同，其特征在于使式(8) 式中，R、R1、R2和R3与前面的定义相同，所示的化合物闭环，接着对制备的闭环化合物进行酯水解。
18.权利要求17所述的制备方法，其中R1为氟原子。
19.权利要求17或18所述的制备方法，其中R2为氢原子。
20.权利要求17或18所述的制备方法，其中R2为甲氧基。
21.权利要求17～20的任一项所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基团。
22.权利要求21所述的制备方法，其中R3中的氨基的保护基为选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
23.权利要求22所述的制备方法，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
24.权利要求17～23的任一项所述的制备方法，其中R为乙氧基或甲氧基。
25.式(5)所示化合物、其盐、或它们的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氢原子或氨基的保护基。
26.权利要求25所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R1为氟原子。
27.权利要求25或26所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为氢原子。
28.权利要求25或26所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为甲氧基。
29.权利要求25～28的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R为乙氧基或甲氧基。
30.权利要求25～29的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3中的氨基的保护基为选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基团。
31.权利要求30所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
32.权利要求25～28的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
33.式(6)所示的化合物、其盐、或它们的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氢原子或氨基的保护基，R’表示C1～6的烷基。
34.权利要求3 3所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R1为氟原子。
35.权利要求33或34所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为氢原子。
36.权利要求33或34所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为甲氧基。
37.权利要求33～36的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R为乙氧基或甲氧基。
38.权利要求33～37的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R’为乙基或甲基。
39.权利要求33～38的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3中的氨基的保护基为选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基团。
40.权利要求39所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
41.权利要求33～38的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
42.式(8)所示的化合物、其盐、或它们的水合物， 式中，R表示芳氧基、芳烷氧基、或C1～6的烷氧基，R1和R2各自独立地表示氢原子、氟原子、氯原子、C1～6的烷基、或C1～6的烷氧基，R3表示氢原子或氨基的保护基。
43.权利要求42所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R1为氟原子。
44.权利要求42或43所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为氢原子。
45.权利要求42或43所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R2为甲氧基。
46.权利要求42～45的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R为乙氧基或甲氧基。
47.权利要求42～46的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3中的氨基的保护基为选自烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、芳烷基、烷氧烷基和取代甲硅烷基的基团。
48.权利要求47所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为选自芳烷氧羰基和酰基的基团。
49.权利要求42～46的任一项所述的化合物、其盐、或它们的水合物，其中R3为叔丁氧羰基或乙酰基。
全文摘要
采用按照以下反应式的制备方法，可以低成本且高收率地提供作为抗菌剂有用的化合物(2)。
文档编号C07D401/04GK1653061SQ0381125
公开日2005年8月10日 申请日期2003年5月16日 优先权日2002年5月17日
发明者太田直树, 秋叶敏文 申请人:第一制药株式会社