新化合物的利记博彩app

专利名称：新化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及以游离碱或其药学上可接受盐的形式存在的式Ia和Ib化合物，含所述化合物的药物制剂以及所述化合物在治疗上的用途。本发明进一步涉及制备式Ia和Ib化合物的方法和用于该制备中的中间体。
背景技术：
糖原合成酶激酶3(GSK3)为由两种异构体(α和β)构成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这两种异构体由不同的基因编码但在催化功能区具有高度的同源性。GSK3在中枢神经系统和周围神经系统被高度表达。GSK3使几种底物包括τ，β-连环蛋白、糖原合成酶、丙酮酸脱氢酶、延长起始因子2b(eIF2b)磷酸化。胰岛素和生长因子激活蛋白激酶B，该蛋白激酶B使GSK3在第9位丝氨酸残基上磷酸化并使其失活。
阿耳茨海默氏病(AD)疾呆和taupathiesAD的特征是认知机能衰减、胆碱能功能紊乱和神经细胞死亡、神经纤维缠结和β-淀粉样沉积形成的老年斑。这些因素是否会导致AD还不清楚，但被认为与AD相关。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)或τ磷酸化激酶选择性地磷酸化AD脑内高度磷酸化部位的神经元内与微管相关的蛋白τ。高度磷酸化蛋白τ对微管具有低亲合力并呈双螺旋丝聚集，它是形成AD脑内神经纤维缠结和neuropil threads的主要成分。这会引起微管解聚，导致轴突枯萎和神经炎性的营养不良。神经纤维缠结通常发现在疾病如AD脑、肌萎缩性侧索硬化症、Guam型帕金森氏痴呆的综合征(Parkinsonism-dementia ofGuam)、皮质基底退化(corticobasal degeneration)、头部创伤、唐氏综合症、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、Niemann-Pick病和Pick病。将β-淀粉加入到原始海马的培养基中会导致τ高度磷酸化和通过诱导GSK3β活性产生双螺旋丝样的状态，继而引起轴突运输的破坏和神经细胞的死亡(Imahori and Uchida.，J.Biochem121179-188，1997)。GSK3β优先标记神经纤维缠结，已证明它在AD脑内缠结前的神经细胞中是活化的。在AD患者的脑组织中GSK3蛋白水平增加50％。此外，GSK3β使糖分解途径中的一种关键酶丙酮酸脱氢酶磷酸化，并阻止丙酮酸盐转化为乙酰-Co-A(Hoshi et al.，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰-Co-A对于合成乙酰胆碱至关重要，它是一种认知活动的神经传递素。因此，抑制GSK3β可能对于行走以及与阿耳茨海默氏病相关的认知功能缺陷和上述其它疾病具有有益的效果。
慢性和急性神经变性疾病生长因子介导的PI3K/Akt激活途径在神经生存中发挥着重要的作用。该激活途径导致GSK3β抑制。近来的研究(Bhat et.al.，PNAS9711074-11079(2000))表明在神经变性如脑缺血或生长因子缺失以后的细胞和动物模型中GSK3β的活性增加。例如，在易于凋亡的神经细胞中活性部位的磷酸化增加，细胞凋亡是一种通常发生在慢性和急性变性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、杭廷顿氏舞蹈病、艾滋病性痴呆、缺血性中风和脑损伤中的细胞死亡。锂在引起GSK3β抑制的剂量下在细胞和脑内具有抑制细胞凋亡的神经保护作用。因此，GSK3β抑制剂可能对于缓减神经变性疾病的进程有用。
既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病(BD)既有狂踩又有抑郁发作的情感性精神病(Bipolar Disorders)的特征是既有狂躁发作和又有抑郁发作。锂基于它具有情绪稳定的作用曾被用于治疗BD。锂的弊端是窄的治疗范围和过量可导致锂中毒的危险。近来关于锂在治疗浓度时抑制GSK3的发现使得该酶是脑内锂作用靶位的可能性增加(Stambolic et al.，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein and Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因而GSK3β的抑制可能在BD以及有情感障碍AD患者的治疗上是相关的。
精神分裂症GSK3与多细胞信号转导级联(signal transduction cascades ofmultiple cellular processes)有关，尤其在神经系统的发育期间。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)831-3)发现精神分裂的患者体内GSK3β的水平比对照的受试者低41％。该研究表明精神分裂症与神经发育的病变有关以及GSK3的反常调节可能在精神分裂症方面发挥作用。此外，曾报道有精神分裂症表现的患者体内β-连环蛋白的水平降低(Cotter et al.，Neuroreport 91379-1383(1998))。
糖尿病胰岛素通过脱磷酸而激活糖原合酶，从而刺激骨骼肌内的糖原合成。在休息的情形下，GSK3经脱磷酸作用使糖原合成酶磷酸化并使其失活。GSK3也在II型糖尿病患者的肌肉内过度表达(Nikoulinaetal.，Diabetes 2000 Feb；49(2)263-71)。抑制GSK3能增加糖原合成酶的活性因而通过将葡萄糖转化为糖原降低葡萄糖的水平。因此，抑制GSK3可能在I型和II型糖尿病以及糖尿病的神经病变的治疗上是相关的。
脱发GSK3使β-连环蛋白磷酸化和降解。β-连环蛋白为keratonin合成途径的效应物。β-连环蛋白的稳定可增强头发的发育。表达稳定的β-连环蛋白的小鼠通过GSK3磷酸化引起的位点突变经历类似新生头发发育的过程(Gat et al.，Cell 1998 Nov 25；95(5)605-14))。新小囊形成皮脂腺和真皮乳头，它们一般只在胚胎发生时形成。因此，抑制GSK3可提供一种脱发的治疗方法。
口服避孕药Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)报道了运动的精子内的GSK3比不运动的精子高。免疫细胞化学揭示了GSK3存在于精子头部的鞭毛和前部。这些资料表明GSK3可能是引起附睾内精子运动启动和调整成熟精子功能的一个关键因素。GSK3抑制剂有可能用作男性避孕药。

发明内容
本发明的目的是提供具有抑制GSK3作用和有效生物利用度的化合物。
1.因此，本发明提供通式Ia和Ib化合物
其中P表示含一个或两个杂原子的5元或6元芳香杂环，其中杂原子独立地选自N、O和S且至少一个原子为N；R1是氢；R2和R3独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基CHO、C0-6烷基OR4、OC1-6烷基OR4、C0-6烷基SR4，OC1-6烷基SR4、(CO)R4、(CO)OR4、O(CO)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C1-6烷基CO2R4、OC1-6烷基CO2R4、O(CO)OR4、OC1-6烷基COR4、C1-6烷基COR4、NR4OR5，C0-6烷基NR4R5，OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)NR4R5，O(CO)NR4R5，NR4(CO)OR5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，OC1-6烷基(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO2)R5，OC1-6烷基NR4(SO2)R5，C0-6烷基(SO)NR4R5，OC1-6烷基(SO)NR4R5，SO3R4，C0-6烷基NR4(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SOR4，OC1-6烷基SOR4和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8，SO2NR9R10，SO，R11或NR12R13；且其中R6连接到R8，R10，R11和R13上；R7，R9和R12相互独立地为氢或C1-6烷基；R8，R10，R11和R13为C1-6烷基；R6为苯基或5元、6元或7元含一个或两个独立地选自N，O和S杂原子的杂环基，所述杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C，N，O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠合，所述苯基或杂环基可以被一个或两个选自W的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；R4选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR14R15，含有一个或两个独立的选自N，O，S杂原子的5-或6-元杂环基，其中所述杂环基可任意被Y基团取代。R5选自氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C0-6烷基，C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR14R15，且其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元、7元杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；且其中R2至R5定义的任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基可被一个或多个基团Z取代；R14和R15独立地选自卤素、C1-6烷基和C0-6烷基C3-6环烷基，且其中R14和R15可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；W和Z独立地选自氧、卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、5元或6元含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的杂环基、苯基和杂芳基，其中杂环基、苯基或杂芳基可任选地被基团Y取代；Y选自氧、卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、苯基、C0-6烷基芳基和杂芳基，其中苯基、C0-6烷基芳基和杂芳基可任选地被卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基取代；R16和R17独立地选自氢和C1-6烷基和其中R16和R17可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基；其中所述化合物为游离碱或其药学上可接受的盐的形式。
一方面本发明提供式Ia和Ib化合物，其中P为含一个或两个氮原子的6元杂芳环。
本发明这方面的第一个实施方案中提供了式Ia和Ib化合物，其中P为吡啶。
本发明这方面的另一个实施方案中提供了式Ia和Ib化合物，其中P为嘧啶。
另一方面本发明提供式Ia化合物。
又一方面本发明提供式Ia和Ib化合物，其中R2和R3独立地选自卤素、硝基、C0-6烷基杂芳基、三氟甲基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR4R5、C0-6烷基CONR4R5、OC0-6烷基NR4R5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，和基团X1R6，其中X1为直连键；R6为含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元杂环基，其中杂环基可被一个或两个取代基W优选C1-6烷基取代；m为0、1、2；且n为1或2。
又一方面本发明提供式Ia和Ib化合物，其中R4独立地选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3--6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C1-6烷基NR14R15和含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基，其中所述的杂环基可任选地被基团Y取代；R5选自氢、C1-6烷基；其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元或7元的杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；其中R2-R5中定义的任何C1-6烷基、C0-6烷基芳基可被一个或多个基团Z取代；R14和R15独立地为C1-6烷基，且其中R14和R15可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元的杂环基；Z独立地选自卤素、C1-6烷基、CN、NR16R17。Y选自C1-6烷基、C0-6烷基芳基、NR16R17、苯基，其中苯基可任选地被硝基和三氟甲基取代；R16和R17为C1-6烷基，其中R16和R17可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元的杂环基。
又一方面本发明提供式Ia和Ib化合物，其中P为吡啶；R1为氢；
R2为CN；R3为C0-6烷基NR4R5；其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元或7元的杂环基。
又一方面本发明涉及下列化合物2-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]异烟酰胺；2-羟基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(吗啉4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基)乙基]-N-甲基烟酰胺盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-吡略烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(4-氯苄基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氟甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[环己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；6-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇；6-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐；5-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；5，6-二溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲腈盐酸盐；3-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐2-羟基-3-(5-{[4-(甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基1H-吲哚-2-醇盐酸盐；5-(2-呋喃)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；
3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺盐酸盐；5-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富马酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富马酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐。
用于说明书和权利要求书中描述本发明的各术语定义如下。
为避免疑义应理解在说明书中“上文中定义”、“上述定义”限定的地方所述基团包括第一次出现的和最广泛的定义以及该基团的每一个和所有其它的定义。
为避免疑义应理解在说明书中‘C0-6’是指具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
为避免疑义应理解在说明书中‘C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、或者异己基、叔己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”指的是任选地被取代的饱和的环状烃环系统。术语“C3-6环烷基”可以是但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”包括取代和非取代的烷基芳基，它们可以是在烷基上和/或在芳基上有取代，可以是但不限于C1-6烷基芳基、苄基或乙基苯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”可以是单环杂芳基或双环稠合的杂芳基。所述杂环芳基的例子包括但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶碱基、吡嗪基、四唑基、三唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“链烯基”包括包括直链和支链链烯基，但个别链烯基如2-丁烯基仅仅指直链型链烯基。含有2到6个碳原子和一个或多个双键的C2-6链烯基可以是但不限于乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊烯基或己烯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“炔基”包括直链和支链炔基，但个别炔基如2-丁炔基仅仅指直链炔基。含有2到6个碳原子和一个或两个三键的C2-C6炔基可以是但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基或己炔基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或两个独立的选自N、O和S的杂原子且至少一个杂原子选自氮的5元或6元杂芳环”包括但不限于异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基”或者“含有一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元饱和的或不饱和的杂环基，”或者“含有一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元或7元杂环基”包括但不限于氮杂环庚烷(azepanyl)、氮杂环丁烷(azitidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗琳基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫吗琳基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazonyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或未饱和环”包括饱和或未饱和的芳香环、杂芳环和杂环。这类杂环的例子包括但不限于呋喃基、异噁唑基、异-噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazonyl)、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗琳基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫吗琳基、苯基、环己基或环戊基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或两个氮原子的6元杂芳环”包括但不限于吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或两个独立选自N、O和S杂原子的5元杂环基”包括但不限于吡唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异-噻唑基或异噁唑基。
在下标为整数0(零)的基团表示此基团不存在，即基团之间是直连键。
在本说明书中，除非另有说明，术语卤素可以是氟、氯、溴或碘。
本发明涉及上文中定义的式Ia和Ib化合物及其盐的用途。用于药物组合物中的盐是药学上可接受的盐，但其他盐也可用于式为Ia和Ib的化合物的制备。
有机酸或者无机酸均可用于形成本发明化合物的无毒药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐和富马酸盐。这类盐用本领域已知的方法很容易制备。
式Ia和Ib化合物含有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包含所有这些旋光、非对映立体异构体和几何异构体。
应理解在本发明中式Ia化合物或其盐可以表现出

图1所示的互变异构现象。应理解本发明包含式Ia化合物的任何互变异构形式，而不是局限于结构式的某一种互变异构体 其中P、R1、R2、R3、m和n的定义如上。
本发明的目的是提供用于治疗的式Ia或Ib化合物，特别是用于预防和/或治疗包括人的哺乳动物与糖原合酶激酶-3(GSK-3)相关疾病的式Ia或Ib化合物。尤其是对GSK-3表现出选择性亲和力的式Ia或Ib化合物。
药物组合物本发明的一方面提供用于预防和/或治疗包括人的哺乳动物与糖<p>[表2]

医学用途令人惊奇的是，已发现本发明定义的化合物(游离碱或其药学上可接受的盐)很适合于抑制糖原合酶激酶-3。因此，本发明的化合物有望用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关的疾病，即这类化合物可用于在需要抑制和/或治疗的哺乳动物(包括人)体内产生GSK3抑制剂作用。
GSK3在中枢神经和外周神经以及其他组织中是高表达的。因此，预期本发明的化合物很适合用于预防和/或治疗中枢和外周神经系统中糖原合酶激酶-3相关的疾病。尤其是，预期本发明的化合物特别适于预防和/或治疗痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson′s Type)、Guam型帕金森氏痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、艾滋病性痴呆(HIV dementia)、神经纤维缠结病变(neurofibrillar tanglepathologies)和拳击员痴呆。
其他病症包括肌萎缩性侧索硬化症、皮质基底退化(corticobasaldegeneration)、唐氏综合症(Down syndrome)、杭廷顿氏舞蹈病(Huntington′s Disease)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中风、头晕、及其他慢性神经衰弱性疾病、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、情感障碍、抑郁、精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕的治疗。
进一步的病症包括前痴呆状态(predemented states)、轻微的认知机能障碍(Mild Cognitive Impairment)、与年龄有关的记忆功能减退、与年龄相关的认知机能衰减、非痴呆性的认知障碍(CognitiveImpairement No Dementia)、轻微的认知机能衰减、轻微的神经认知机能衰减(mild neurocognitive decline)、晚年健忘症(Late-LifeForgetfulness)、记忆功能障碍和认知机能障碍、血管性痴呆、雷维小体痴呆(dementia with Lewy bodies)和雄激素性脱发。
本发明的一个实施方案涉及痴呆和阿耳茨海默氏病的预防和/或治疗。
用于治疗或者预防具体疾病的所需剂量必须根据治疗对象、给药途径和疾病的严重程度进行改变。
本发明还涉及上文中定义的式Ia或Ib化合物在制备预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3相关疾病的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包含了“预防”，除非有相反的特别说明。术语“治疗的”和“治疗上”应该作相应的理解。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3相关疾病的方法，该方法包括给予需要接受治疗和/或预防的哺乳动物(包括人)治疗有效量的上文中定义的式Ia或Ib化合物。
非治疗用途除了作为治疗用药外，以游离碱或其药用盐形式存在的式Ia或Ib的化合物也可用作药理工具，用于体内和体外试验系统的研制和标准化，其中该系统用于评价实验动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)GSK3相关活性的抑制剂的效果，作为寻找新的治疗药物的研究的一部分。
制备方法本发明还涉及制备式Ia或Ib化合物的方法。在下面对此类方法的全部描述中，应当理解可在合适的位置添加保护基随后以有机合成领域的技术人员所熟知的方式将其从各反应物和中间体脱去。例如，使用这些保护基的常规步骤和合适的保护基的例子在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999中作了描述。
中间体的制备制备方法(其中halo为卤素，R3、R4、R5、R6、X1、n和m按上文定义，除非另有说明。)包括(i)将式II化合物(其中，R2为卤素)卤化得到式III化合物(其中halo为卤素，例如溴、氯或碘)， 此反应可以用合适的卤化试剂(如Br2、Cl2、I2、ICl、SO2Cl2或其它合适的卤化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺)在适当的溶剂(如乙腈、乙酸、HCl/乙醇或水)中通过芳环的亲电取代进行，溶剂中含有或不含合适的碱(例如碱金属的醋酸盐如醋酸钠)，反应温度在-20℃至室温之间。(ii)将式IV化合物(其中halo为卤素例如溴、碘)转化为式V化合物(其中X1为直链键，R6按上文定义)， 此反应可以通过在合适的催化剂[如双(三苯基膦)钯(II)的氯化物、四(三苯基膦)钯(O)或双(三苯基膦)钯(II)醋酸盐]存在的条件下在适当溶剂(如四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺)中与合适的锡试剂[如三烷基锡-R6试剂，例如三丁基锡-R6]反应进行，反应的温度范围在25℃至回流温度之间。加入氯化四乙基铵可加快该反应的进行。
(iii)将式VI化合物还原得到式VII化合物， 此反应可在合适的还原剂(如硼氢化锂或者硼氢化钠)存在下在适当的溶剂(如甲苯、四氢呋喃、乙醚或四氢呋喃与醇如甲醇或乙醇的混合物)中进行，反应的温度在0℃至回流温度之间。
(iv)将式VII化合物氧化得到式VIII化合物
此反应可在合适的氧化剂(如氧化铬(VI)或者氧化锰(IV))存在下在适当的溶剂(如氯仿、四氢呋喃或吡啶)中进行，反应温度为0℃至+100℃。
(v)将式VIII化合物转化为式IX化合物 此反应可在合适的试剂(如甲苯磺酰甲基异氰酸酯)和合适的碱(如碳酸钾和碳酸钠)存在下在适当的溶剂(如醇，例如甲醇)中进行，反应的温度在0℃至回流温度之间。
(vi)将式X化合物转化为式XI化合物 此反应在合适的试剂(如三氯化铝和氯代乙酰氯)存在下在适当的溶剂(如二硫化碳)中进行，反应的温度在0℃至回流温度之间。
(vii)将式XI化合物转化为式XII化合物 此反应可在合适的试剂(如硫代甲酰胺)和合适的碱(如三烷基胺，例如三乙胺或者碳酸钾)存在下在适当的溶剂(如甲苯、二氧六环、或四氢呋喃)中进行，反应的温度在25℃至回流温度之间。
(viii)将式XI化合物转化为式XIII化合物 此反应可在合适的试剂(如硫代乙酰胺)存在下在适当的溶剂(如醋酸)中进行，反应的温度在25℃至回流温度之间。
(ix)将式XIV化合物(其中halo为卤素，如氟、氯、或溴)转化为式XV化合物， 此反应可以通过将化合物式XIV中的酸功能基活化进行a)用卤化试剂(如亚硫酰氯或草酰氯)在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或甲苯)中或使用纯的卤化试剂卤化，此反应可在0℃至+80℃之间的温度下进行；然后在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中与合适的胺R4R5NH反应，溶剂中含有或不含合适的碱(如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾或者烷基胺碱如三乙胺)，反应可在-20℃至+80℃之间的温度下进行。
b)用合适的偶合剂(如1，3-二异丙基碳二酰亚胺、1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基(tetramethyluronium)四氟硼酸盐，0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基六氟磷酸盐，1，1′-羰基二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基糖醛基六氟磷酸盐)在适当的溶剂(如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中活化，反应中加入1-羟苯并三唑水合物加速反应有助于反应进行，该反应可以在+20℃到+130℃之间进行；然后加入适当的R4R5NH，反应继续在+20℃到+130℃之间进行。
(x)将式XVI化合物(其中halo为卤素，例如氟、氯或溴)转化为式XV化合物， 可以通过在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中，含或不含适当的碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾或烷基胺如三乙胺)中与适当的R4R5NH反应实现该转化，该反应在-20℃到+80℃之间的温度下进行。
(xi)将式XVII化合物(其中halo为卤素，如氟、氯或溴)转化为式XVIII化合物， 可通过用适当的卤化试剂(如亚硫酰氯或氧氯化磷)在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯)中将式XVII化合物中的磺酸功能基活化进行该转化，可加入环丁砜作为共溶剂以利于反应的进行。催化量的N，N-二甲基乙酰胺可以加速该反应进行，此反应可以在0℃到+120℃之间的温度下进行；然后在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯)中与合适的取代胺R4R5NH反应，溶剂中含有或不含合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺如三乙胺)该反应在-20℃到80℃之间的温度下进行。
(xii)将式XIX化合物(其中halo为卤素，例如氟、氯或溴，R3是氢或者卤素，如氟、氯或溴)转化为式XVIIIa化合物， 该转化可以通过在适当溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中与合适的胺R4R5NH反应进行，溶剂中含有或不含合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺如三乙胺)，该反应可在-20℃到+80℃之间的温度下进行。
(xiii)将式XX化合物(其中halo为卤素)转化为式XXI化合物， 该转化可以通过在适当溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中与合适的胺R4R5NH反应进行，溶剂中含有或不含合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺如三乙胺)，该反应可在0℃到+120℃之间的温度下进行。
(xiv)将式XXII化合物(其中halo为卤素，如氟、氯或溴)转化为式XXIII化合物， 该转化可以通过在适当的溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中在合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺如三乙胺)存在下与合适试剂R4OH反应进行，该反应可在0℃到+80℃之间进行。
(XV)将式XXIV化合物(其中halo为卤素，例如氟、氯或溴)转化为式XXV化合物， 该转化可以通过在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中与胺R4R5NH反应进行，溶剂中含有或不含合适的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺如三乙胺)或大孔聚苯乙烯阴离子交换树脂(如MP-碳酸盐)或交联的聚苯乙烯-二乙烯苯(如PS-二异丙基乙基胺)，该反应可在0℃到+120℃之间进行。
(xvi)式XXVI化合物(其中R4为C1-6烷基，halo为卤素如氟、氯或溴)与式C化合物反应(其中R2和m如上定义，例如式III、V、IX、XII或XIII化合物中的定义)生成化合物XXVII，
该反应可在适当的溶剂(如醚，例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳香碳氢溶剂如甲苯或双极性质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)中进行，反应温度可为+10℃至+150℃。
碱存在时对此反应有利，合适的碱可以是有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。另外，这种碱可以是碱金属的氢化物如氢化钠，或者是碱金属或碱土金属的氨基化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
(xvii)式XXV化合物(其中halo为卤素，如氟、氯或溴)与式C化合物反应(其中R2和m如上定义，例如式III、V、IX、XII或XIII中化合物的定义)形成式XXVIII化合物。该反应可在适当的溶剂(如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳香碳氢溶剂如甲苯或双极性惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)中进行，反应温度可为+10℃到+150℃。
碱存在时对此反应有利，合适的碱可以是有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。另外，这种碱可以是碱金属的氢化物如氢化钠，或者是碱金属或碱土金属的氨基化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
制备最终产物的方法本发明的另一目的是用于制备式Ia和Ib化合物及其盐的方法a、b、c、d和e，其中halo为卤素，P、R1、R2、R3、R4、R5、m和n定义同上文，除非另有说明。
这些方法包括a)化合物B(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)，其中L1代表离去基团如卤素(例如氟、氯或溴)，与化合物C(例如式III，V，IX，XII或XIII化合物)，其中R1，R2和m的定义同上文，反应形成式Ia化合物； 方法a的反应可在适当的溶剂(如醚如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳香碳氢溶剂如甲苯或双极性质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)中进行，并且该反应可在+10℃到+150℃之间进行。
碱存在时对此反应有利，合适的碱可以是有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。另外，这种碱可以是碱金属的氢化物如氢化钠，或者是碱金属或碱土金属的氨基化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。若期望得到酸式盐，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中用酸(如卤化氢例如盐酸或羧酸例如富马酸)处理该游离碱，该反应可以在-30℃到+50℃之间进行。
b)将式XXV化合物(其中halo为卤素，如氟、氯或溴)与式C化合物(例如式III，V，IX，XII或XIII化合物；其中R1、R2和m的定义同上文)反应形成式Ia化合物， 步骤b的反应可以在适当的溶剂(如醚例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香碳氢溶剂如甲苯或双极性质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)中进行，该反应可在+10℃到+150℃之间进行。
碱存在时对此反应有利，合适的碱可以是有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、四甲基胍，或者是碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。另外，这种碱可以是碱金属的氢化物如氢化钠，或者是碱金属或碱土金属的氨基化物如氨基钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
可以在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯)中用合适的试剂(如三氯化磷)除去N-氧化物，该反应可在0℃到+100℃之间进行。
若期望得到酸式盐，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中用酸(如卤化氢例如盐酸或羧酸例如富马酸)处理该游离碱，该反应可以在-30℃到+50℃之间进行。
c)式XXVII化合物(其中R4为C1-6烷基)与合适的胺HNR4R5反应形成化合物Ia； 方法c的反应可以通过下面的方式进行i)式XXVII化合物在适当的溶剂(如苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈)中在合适的试剂(如三甲基铝)存在下与适当的胺R4R5NH反应，反应温度在0℃至回流温度之间的温度，或ii)式XXVII化合物与合适的纯胺R4R5NH在适当的溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中)反应，溶剂中含有或不含合适的碱如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或者烷基胺如三乙胺，该反应可在-20℃到+150℃之间的温度下进行。
若期望得到酸式盐，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中用酸(如卤化氢例如盐酸或羧酸例如富马酸)处理该游离碱，该反应可以在-30℃到+50℃之间进行。
d)将式XXVIII化合物中的N-氧化物还原形成式Ia化合物；
可以在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯)中用适当的试剂(如三氯化磷)还原该N-氧化物，该反应可在0℃到+100℃之间进行。
若期望得到酸式盐，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中用酸(如卤化氢例如盐酸或羧酸例如富马酸)处理该游离碱，该反应可以在-30℃到+50℃之间进行。
e)将式Ia化合物氟化形成式Ib化合物； 方法e的反应可以在适当的溶剂(如醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷或它们的混合物)中在合适的氟化剂(如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶翁三氟甲磺酸盐)和合适的碱(如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)的存在下进行，反应温度在-40℃到+80℃之间。
若期望得到酸式盐，可在合适的溶剂(如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或它们的混合物)中用酸(如卤化氢例如盐酸或羧酸例如富马酸)处理该游离碱，该反应可以在-30℃到+50℃之间进行。
中间体本发明进一步涉及新的中间体，以及这些中间体在制备上文定义的式Ia和Ib化合物中的用途。
一方面，本发明的中间体为式XXV的化合物， Halo为卤素；R3选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1- 3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
这方面的一实施方案中提供了式XXV化合物，其中R3是C0-6烷基NR4R5；n为1。
另一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为1-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；2-氯-5-(吗啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物；2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮杂；
2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；3-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈；N-(4-氯苄基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基胺N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(氟甲基)-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺；5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物；2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-环己基-N-甲胺；2-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物；上述化合物为游离碱或其盐的形式。
又一方面，本发明的中间体为式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII) 其中P表示含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳环，其中至少一个杂原子选自氮，L1为离去基团如卤素，例如氟、氯或溴；其中R3选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1- 3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
这方面的一个实施方案中提供了式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)，其中P是吡啶基或嘧啶环，L1为离去基团如卤素例如氯；R3选自C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)R4R5、C0-6烷基NR4R5；n为1。
另一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为2-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]异烟酰胺；1-(2-氯异烟酰基)-4-甲基哌嗪；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基烟酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}吗啉；1-苄基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-异丙基哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪；1-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪；6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]甲基吡啶-3-磺酰胺；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉；上述化合物为游离碱或其盐的形式。
又一方面，本发明的中间体为式C化合物(III，V，IX，XII或XIII) 其中，R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
这方面的一个实施方案中提供了式C的化合物(III，V，IX，XII或XIII)，其中R1为氢；R2选自卤素和X1R6基，其中X1是个直链键，R6为含有一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基团；m为1或2。
又一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为5，6-二溴-1，3-二氢吲哚-2-酮；5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；上述化合物为游离碱或其盐的形式。
又一方面，本发明的中间体为式XXVII化合物
其中R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
这方面的一个实施方案中提供了式XXVII化合物，其中R1为氢，R2选自硝基和氰基；m为1。
又一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯；6-(2-羟基-5-腈基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯上述化合物为游离碱或其盐的形式。
又一方面，本发明的中间体为式XXVIII化合物 其中R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
这方面的一个实施方案中提供了式XXVIII化合物，其中R1是氢，R2是基团X1R6，其中X1是个直链键；R6为含有一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基团；m是1。
又一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩-3-基-1H-吲哚-2-醇；5-(2-呋喃基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇；上述化合物为游离碱或其盐的形式。
又一方面，本发明提供一些化合物，所述化合物为5-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；2-氧代二氢吲哚-5-甲醛；5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；上述化合物为游离碱或其盐的形式。
更进一步地，本发明还涉及式XXV；B；(XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)；C(III、V、IX、XII、XIII)；XXVII；XVIII中的任一化合物在制备式Ia或Ib化合物中的用途。
实施例现用下面非限制性的实施例说明本发明，若没有另外的说明则(i)温度为摄氏温度(℃)；室温即温度在18至25℃下操作；(ii)给出产率只是为了说明本发明而不一定指通过仔细操作而获得的产率；如果需要更多的产物可重复制备。
(iii)所给的NMR数据为δ值，部分值为相对于溶剂或相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分比(ppm)；(iv)化学符号代表通常的含义；使用SI单位和符号；
(v)溶剂比为体积体积(v/v)；且(vi)质谱如果给出，若没有另外说明则电离是通过化学电离(CI)、电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电子喷射(ESP)来实现的；给出m/z值；一般只报告指示母体质量的离子的质量。
实施例12-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]异烟酰胺将1，1’-羰基二咪唑(0.565g，3.49mmol)加入到溶解在N，N-二甲酰胺(20mL)的2-氯异烟酸(0.50g，3.17mmol)的溶液中。加热该溶液至70℃30分钟。将该反应物冷却至室温并加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.31g，3.49mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂并将残留物在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(aq)(90∶10∶1)洗脱纯化，得到40mg(5.7％)一种无色油的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(dd，J＝5,1Hz，1H)，6.92-7.08(br s，1H)，3.58-3.48(m，2H)，2.59-2.52(m，2H)，2.28(s，6H)；MS(TSP)m/z 228(M++1)。
实施例21-(2-氯异烟酰基)-4-甲基哌嗪用2-氯异烟酸和1-甲基哌嗪按实施例1描述的方法制备该标题化合物。粗产品在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(aq)(100∶10∶1)洗脱纯化，得到无色油的标题化合物。产率68％1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.51(d，J＝5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.43(dd，J＝5,1Hz，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.28-3.21(m，2H)，2.41-2.34(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，2.20(s，3H)；MS(TSP)m/z 240(M++1)。
实施例36-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基烟酰胺将6-氯烟酰氯(1.7g，10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液加入到N，N’，N-三甲基乙二胺(1.0g，10mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，室温下2小时后，真空中除去溶剂，并使残留物在2M的NaOH水溶液和二氯甲烷中分配。将合并的提取液干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂得到2.6g粗产品。残留物在硅胶柱上用乙腈/三乙胺(90∶10)洗脱得到2.1g(87％产率)亮黄色油的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.06(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.41(s，1H)，3.12(d，J＝19Hz，3H)，2.64(s，1H)，2.51(s，1H)，2.37(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(TSP)m/z 242(M++1)。
实施例44-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}吗啉将氢化钠(364mg，9.10mmol，60％油中的分散体)分批加入到溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的N-(2-羟乙基)吗啉(1.09g，8.27mmol)的溶液中，将该混合物在室温下搅拌1小时和45℃搅拌1.5小时。将所得的绿色溶液在5分钟以上的时间滴加到溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的4，6-二氯嘧啶(3.0g，20.1mmol)溶液中，真空除去溶剂，残留物在水和乙酸乙酯中分配。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。所得的粗产品在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱纯化得到1.17g(58％的产率)黄色油的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.57(s，1H)，6.80(s，1H)，4.53(t，J＝6Hz，2H)，3.72(t，J＝5Hz，4H)，2.77(t，J＝6Hz，2H)，2.55(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ170.0，160.7，158.1，108.0，66.9，64.6，57.1，53.9；MS(ESP)m/z 244(M++1)。
实施例51-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪将溶解在乙腈(3mL)中的N-甲基哌嗪(1.20g，12.0mmol)溶液加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶(971mg，5.99mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液中，接着加入碳酸钾(0.83g，5.99mmol)。将所得的黄色溶液加热回流40分钟，让混合物冷却10分钟并真空除去溶剂。残留物在水、NaCl(s)和乙酸乙酯中分配。水层用另一份乙酸乙酯提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到1.0g(74％的产率)黄色油的标题化合物1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.31(d，J＝2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.46(br s，8H)，2.28(s，3H)；13C NMR(CDC13，100MHz)δ150.2，150.1，139.5，132.8，124.0，59.2，55.0，53.0，46.0；MS(ESP)m/z 226(M++1)。
实施例62-氯-5-(吗啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物将2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(1.16g，6.52mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，吗啉(1.14g，13.0mmol)和碳酸钾(0.90g，6.52mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。真空除去溶剂，残留物在硅胶柱上用氯仿/乙醇(9∶1)洗脱纯化得到1.21g(81％的产率)无色固体的标题化合物mp72-74℃；1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，3.40(s，2H)，2.40(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ140.4(br)，135.9，126.6，126.6，66.8，59.2，53.4；MS(ESP)m/z 229(M++1)。
实施例76-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺按实施例3描述的方法用2-吡咯烷基-1-乙胺和6-氯吡啶基-3-磺酰氯制备标题化合物(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)。以乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)为洗脱剂在硅胶柱上纯化得到标题化合物。产率58％1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，3.00(app.t，J＝6Hz，2H)，2.50(app.t，J＝6Hz，2H)，2.33(m，4H)，1.67(m，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ155.7，148.8，137.8，136.1，125.0，54.1，53.9，41.6，23.9；MS(TSP)m/z 290(M++1)。
实施例82-氯-5(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物将吡咯烷(381mg，5.36mmol)加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(477mg，2.68mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的乙腈(10mL)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，将残留物溶解在2M HCl(aq)中并用乙酸乙酯洗涤。水层用NaHCO3(s)碱化至pH8，该混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并蒸去溶剂得到0.43g(75％的产率)红色油的标题化合物1H NMR(CDCI3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.51(m，4H)，1.80(m，4H)；13C NMR(CDCI3，100MHz)δ140.1，139.9，137.2，126.4，126.4，56.4，54.0，23.5；MS(ES)m/z213(M++1)。
实施例91-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮杂将N-甲基高哌嗪(1.21g，10.6mmol)和K2CO3(730mg，5.28mmol)加入到2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(940mg，5.28mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的乙腈(30mL)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌3.5天，真空除去溶剂，将残留物在盐水和乙酸乙酯中分配。水层用另外的两份乙酸乙酯和一份四氢呋喃提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并蒸去溶剂得到0.86g(64％的产率)橙色油的标题化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.30(dd，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.29(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.74-2.69(m，4H)，2.62-2.54(m，4H)，2.29(s，3H)，1.81-1.75(m，2H)；MS(ES)m/z 256(M++1)。
下面的实施例10-11按实施例9描述的方法制备实施例102-氯-5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物起始原料4-(1-吡咯烷基)哌啶，产率93％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.33(d，J＝1Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.83-2.78(m，2H)，2.58-2.53(m，4H)，2.15-2.00(m，3H)，1.88-1.83(m，2H)，1.81-1.75(m，4H)，1.61-1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 296(M++1)。
实施例111-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺起始原料3-(二甲胺)吡咯烷，产率67％1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ8.28(d，J＝1Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.27(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.66-3.53(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.24-2.21(m，1H)，2.12(s，6H)，1.96-1.89(m，1H)，1.74-1.64(m，1H)；MS(ES)m/z 256(M++l)。
实施例122-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物向2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(222mg，1.25mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入4-甲基哌啶(247mg，2.49mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液、催化量的碘化钾和MP-Carbonate(2.55mmol/g，1.47g，3.74mmol)。将该混合物在室温下轻轻地搅拌一周。将混合物过滤(20μm聚乙烯过滤器)，并用几份二氯甲烷洗涤小球。滤液用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤、干燥(Na2SO4)，并蒸出溶剂得到粗产品，该粗产品以氯仿/乙醇(95∶5)作为洗脱剂经柱层析纯化得到168mg(56％的产率)黄色油状的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.00(dt，J＝12,2Hz，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，1H)，1.22(m，2H)，0.92(d，J＝6Hz，3H)；MS(ES)m/z 241(M++1)。
实施例131-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪用四氢呋喃洗涤PS-二异丙基乙胺(3.54mmol/g，0.4g，1.40mmol)，并加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(100mg，0.56mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，接着加入四氢呋喃(1mL)，加入1-苯基哌嗪(182mg，1.12mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液和催化量的碘化钾，并将该混合物在室温下轻轻地搅拌(100r/min)一周。用四氢呋喃洗涤PS-异氰酸酯(1.76mmol/g，0.80g，1.40mmol)并将其加入到上述混合物中，接着补充加入的四氢呋喃(1mL)，将该混悬液在室温下轻轻地搅拌(100r/min)19小时。过滤该混悬液(20μm聚乙烯过滤器)，用二氯甲烷、四氢呋喃和乙醇洗涤树脂。真空除去挥发性的物质，并将残留物混悬于四氢呋喃和乙醇(8mL)1∶1的混合物中，紧接着加入N-乙基-N，N-二异丙基胺(50μL，0.28mmol)。将该混合物加入到PS-苯硫酚(1.35mmol/g，0.21g，0.28mmol)和MP--Carbonate(3.20mmol/g，90mg，0.28mmol)中，两种物质都在四氢呋喃中预膨胀。将该混合物在室温下搅拌(100r/min)过夜，接着过滤，用二氯甲烷、四氢呋喃和乙醇洗涤树脂，并真空浓缩滤液得141mg(83％的产率)标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.89-6.85(m，1H)，3.51(s，2H)，3.22-3.18(m，4H)，2.65-2.60(m，4H)；MS(ES)m/z304(M++1)。
按实施例13描述的方法制备下面的实施例14-19的化合物实施例141-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪起始原料1-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，产率100％1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.43(d，J＝lHz，1H)，8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.68(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.16(d，J＝9Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.18(t，J＝5Hz，4H)，2.64(t，J＝5Hz，4H)；MS(ES)m/z 417(M++1)。
实施例153-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙烷腈起始原料3-(乙胺)丙腈，产率82％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.35(d，J＝1Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.32(dd，J＝9,1Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，2.60(q，J 7Hz，2H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z240(M++1)。
实施例16
N-(4-氯苄基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺起始原料p-氯-N-甲基苯甲胺，产率100％1H NMR(CDCl3/DMSO-d6，7∶1，400MHz)δ8.39(s，1H)，7.46(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，3.54(d，J＝2Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.20(d，J＝2Hz，3H)；MS(ES)m/z 297(M++1)。
实施例17N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-N-甲胺起始原料N-甲基糠胺，产率71％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.37(d，J＝1Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2,1Hz，1H)，7.22(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.34(dd，J＝3,2Hz，1H)，6.22-6.20(m，1H)，3.61(s，2H)，3.46(s，2H)，2.26(s，3H)；MS(ES)m/z 253(M++1)。
实施例18N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺起始原料N-甲基苯胺，产率100％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.26(d，J＝1Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，6.71-6.67(m，2H)，4.45(s，2H)，3.02(s，3H)；MS(ES)m/z 249(M++1)。
实施例195-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物起始原料吖丁啶，产率100％MS(ES)m/z 199(M++1)。
实施例202-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物用四氢呋喃洗涤PS-二异丙基乙胺(3.54mmol/g，0.4g，1.40mmol)，并加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(100mg，0.56mmol；在Tilley，J.W.et al，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333中作了描述)，接着加入四氢呋喃(1mL)。加入3-甲基哌啶的四氢呋喃(1.5mL)溶液和催化量的氧化钾，并将该混合物在室温下轻轻地搅拌(80r/min)5天。用四氢呋喃洗涤PS-异氰酸酯(1.10mmol/g，1.27g，1.40mmol)并将其加入到上述混合物中，接着补充加入的四氢呋喃(2mL)。将该混悬液在室温下轻轻地搅拌(80r/min)过夜。加入N-乙基-N，N-二异丙基胺(50L，0.28mmol)和MP-Carbonate(2.55mmol/g，0.66g，1.68mmol)，并将内容物混合、轻轻地搅拌24小时，过滤该混合物(20μm聚乙烯过滤器)，用二氯甲烷洗涤树脂。真空除去挥发性的物质，得138mg(99％的产率)标题化合物MS(ES)m/z241(M++1)。
下面的实施例21-22按实施例20描述的方法制备实施例21N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-环己基-N-甲胺起始原料N-甲基环己胺，产率96％MS(ES)m/z 255(M++1)。
实施例222-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物起始原料哌啶MS(ES)m/z 227(M++l)。
实施例235，6-二溴-1，3-二氢吲哚-2-酮将6-溴代羟吲哚(0.168g，0.8mmol)溶解于乙酸(4mL)中并在室温下搅拌5分钟，加入N-溴代琥珀酰胺(0.14g，0.8mmol)并将该黄色的反应混合物在环境温度下搅拌3小时，将该混合物倾到冰上，并过滤收集所得的沉淀，真空干燥得到0.192g(83％的产率)白色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.14(s，1H)，3.52(s，2H)。
实施例241-苄基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪往冰浴冷却苄基哌嗪(0.45mL，2.59mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，缓慢加入溶解在二氯甲烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.50g，2.36mmol；在Naegeli，C.等人Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)，将该反应混合物搅拌30分钟，过滤所形成的沉淀并用二氯甲烷和水洗涤，干燥后得到0.68g(82％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.70(d，J＝3Hz，1H)，8.14(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，4.23(br s，2H)，3.79-3.63(m，2H)，3.45-3.18(m，2H)，3.11-2.96(m，2H)，2.96-2.81(m，2H)；MS(ES)m/z 352(M++1)。
实施例251-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪往冰浴冷却1-(3-甲基丁基)哌嗪(0.41g，2.60mmol；在Yamane，T.et al.Chem.Pharm.Bull.1993，41，148-155中作了描述)的二氯甲烷(15mL)溶液中缓慢加入溶解在二氯甲烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.50g，2.36mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)。将该反应混合物搅拌30分钟，加入5％HCl水溶液(30mL)，出现相分离。水层用饱和的NaHCO3水溶液碱化至pH9，并用二氯甲烷提取该混合物。合并有机层、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到650mg(83％的产率)白色固体的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(d，J＝2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，3.33-3.05(m，4H)，2.86-2.29(m，6H)，1.66-1.50(m，1H)，1.5-1.28(m，2H)，0.88(d，J＝7Hz，6H)；MS(ES)m/z 332(M++1)。
实施例261-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-异丙基哌嗪按实施例25描述的方法用N-异丙基哌嗪和6-氯吡啶-3-磺酰氯(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)制备标题化合物，产率89％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝3Hz，1H)，7.96(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.12-3.01(m，4H)，2.76-2.63(m，1H)，2.63-2.54(m，4H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ156.1，149.3，138.2，131.7，125.0，54.8，48.0，46.7，18.7；MS(ES)m/z 304(M++1)。
实施例271-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪按实施例25描述的方法用N-乙基哌嗪和6-氯吡啶-3-磺酰氯(在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)制备标题化合物，产率83％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(d，J＝3Hz，1H)，7.97(dd，J＝8,3Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，3.16-3.06(m，4H)，2.60-2.46(m，4H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，1.04(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.8，148.9，137.8，131.3，124.7，51.9，51.6，46.0，11.9；MS(ES)m/z 290(M++1)。
实施例281-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪按实施例3描述的方法用1-甲基哌嗪和5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯制备标题化合物。产率91％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.59(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，3.08-3.01(m，4H)，2.43(t，J＝5Hz，4H)，2.22(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.5，146.8，141.2，132.7，121.4，54.2，46.3，46.1。
实施例296-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺向6-氯吡啶-3-磺酰氯(636mg，3mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加溶解在二氯乙烷(10mL)中的甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)胺(384mg，3mmol；在J.Amer.Chem.Soc.1955，77，3632-3634中作了描述)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜，接着用HCl的水溶液(3％)提取。酸性水层用饱和的NaHCO3水溶液碱化并用二氯甲烷提取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶剂得到0.75g(80％的产率)标题化合物MS(ES)m/z 304(M++1)。
实施例306-氯-N-[2-(二甲胺)乙基]吡啶-3-磺酰胺按实施例29描述的方法用6-氯吡啶-3-磺酰氯和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺制备标题化合物，产率72％MS(ES)m/z 264(M++1)。
实施例316-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺向N’-乙基-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.62mL，4.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加溶解在二氯乙烷(10mL)中的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.85g，4mmol；在Naegeli，C.et al.Helv.Chim.Actal.1938，21，1746-1750中作了描述)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着用HCl的水溶液(5％)提取。酸性水层用饱和的NaHCO3水溶液碱化并用二氯甲烷提取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶剂得到0.7g(60％的产率)的标题化合物MS(ES)m/z 292(M++1)。
实施例326-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺按实施例31描述的方法用(1-乙基吡咯烷基-2-基)甲胺制备标题化合物。产率58％MS(ES)m/z 304(M++1)。
实施例331-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂按实施例31描述的方法用1-甲基高哌嗪制备标题化合物，产率60％MS(ES)m/z 290(M++1)。
实施例344-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉按实施例31描述的方法用吗啉制备标题化合物，粗产品以庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂在硅胶柱上纯化。产率60％MS(ES)m/z263(M++1)。
实施例356-(2-羟基-5-硝基-1H吲哚-3-基)烟酸乙酯在5分钟内0℃下向溶解在N，N-二甲酰胺(50mL)的5-硝基羟吲哚(5.27g，29.6mmol)的冷却了的溶液中加入氢化钠(1.4g，35mmol)，10分钟后0℃下滴加6-氯烟酸乙酯(5.0g，26.9mmol)并将反应物加热至135℃45分钟，用水(200mL)和饱和的NH4Cl(水溶液)(100mL)稀释该混合物，过滤所形成的沉淀并用水、甲醇、乙酸乙酯和二乙醚洗涤。干燥残留的绿黄色的固体得到4.1g(47％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.57(s，1H)，11.24(s，1H)，8.73(s，1H)，8.26(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.67(d，J＝9Hz，1H)，7.03(d，J＝9hz，1H)，4.31(q，J＝7Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)。
实施例366-(2-羟基-5-氰基-1H吲哚-3-基)烟酸乙酯在5分钟内0℃下向溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)的5-氰基羟吲哚(360mg，2.27mmol)的溶液中加入氢化钠(106mg，4.41mmol)，将所得的绿色反应混合物搅拌50分钟，然后加入溶解在N，N-二甲酰胺(5mL)中的6-氯烟酸乙酯(350mg，1.89mmol)，将该反应混合物加热至110℃30分钟，并加入水(50mL)和饱和的NH4Cl(水溶液)(20mL)。接着用乙酸乙酯提取，待相分离后将含以沉淀形式的标题化合物滤出，真空浓缩溶剂并过滤额外的沉淀产品，共得到200mg(34％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.50(br s，1H)，11.00(s，1H)，8.73(s，1H)，7.95(s，2H)，7.80(s，1H)，7.48(s，1H)，6.95(d，J＝7Hz，1H)，4.50-4.15(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，3H)。
实施例375-吡啶-3-基1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将溶解在乙腈中的5-溴羟吲哚(0.95g，4.48mmol)、3-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶(1.65g，4.48mmol)、四乙基铵氯化物(2.23g，13.4mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(0.16g，0.22mmol)的混合物加热回流过夜。冷却至环境的温度后用氯仿(100mL)稀释该混合物，并加入氟化钾(10％，250mL)溶液。将上述混合物通过硅藻土过滤、分层。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。残留物在硅胶柱上用氯仿/乙醇(50∶1)洗脱纯化，得到165mg(18％的产率)白色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.64(br s，1H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)，7.66(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，6.73(s，1H)，6.73-6.65(m，1H)，6.65-6.54(m，1H)，6.08(d，J＝8Hz，1H)，2.69(s，2H)；MS(ES)m/z 211(M++1)。
实施例385-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按实施例37描述的方法用5-溴羟吲哚和三正丁基(2-噻吩基)锡制备标题化合物MS(ES)m/z 216(M++1)。
实施例395-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按实施例37描述的方法用5-溴羟吲哚和三正丁基(2-呋喃基)锡制备标题化合物MS(ES)m/z 200(M++1)。
实施例405-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮向溶解在四氢呋喃/乙醇混合物(15∶0.3mL)中的甲基2-氧代二氢吲哚-5-羧酸酯(0.5gram，2.6mmol)的冰水冷却的混合物中加入一份硼氢化锂(115mg，5.2mmol)，30分钟后再加入一份硼氢化锂(100mg，4.5mmol)并将反应溶液在室温下搅拌4小时。加入第三份硼氢化锂(200mg，9.2mmol)和乙醇(0.3mL)并将反应溶液在室温下搅拌14小时，用水(10mL)和饱和的氯化铵的水溶液(30mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯提取，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸出溶剂。粗产品在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱纯化，得到140mg标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.3(br s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，5.03(t，J＝6Hz，1H)，4.41(7，J＝6Hz，2H)，3.44(s，2H)。
实施例412-氧代二氢吲哚-5-甲醛将氧化铬(VI)(240mg，2.4mmol)加入到冰水冷却的吡啶(3mL)中，将另外的吡啶(2mL)和溶解在吡啶(3mL)中的5-(羟基甲基)-1，3-2H-吲哚-2-酮(130mg，0.8mmol)加入到所形成的黄色的悬浊液中，15分钟后通过加入水(50mL)将反应淬灭，并用乙酸乙酯提取，干燥有机相(Na2SO4)并真空蒸发。所得的的粗产品在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱纯化，得到60mg(46％的产率)标题化合物。
实施例425-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将2-氧代二氢吲哚-5-醛(60mg，0.38mmol)，甲苯磺酰甲基异氰化物(145mg，0.75mmol)和碳酸钾(103mg，0.75mmol)在甲醇(20mL)中的混合物加热回流2小时，真空浓缩该混合物，并用饱和的碳酸氢钠的水溶液稀释，以二氯甲烷提取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，将所得的粗产品在硅胶柱上用庚烷/乙酸乙酯(1∶4)洗脱纯化，得到40mg(53％的产率)的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.54(br s，1H)，8.36(br s，1H)，7.64-7.44(m，3H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.54(br s，2H)。
实施例435-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮向在二硫化碳(40mL)中的三氯化铝(17g，128mmol)和氯乙酰氯(3g，2.65mmol)混合物中加入羟吲哚(2.73g，20.5mmol)，并将该混合物搅拌回流3.5小时，将混合物冷却至室温并用冷却了的水(50mL)小心地淬灭，将淬灭的反应混合物搅拌2小时，将生成的沉淀过滤并用水洗涤两次，干燥所得的固体得到2.3g(53％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.82(br s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.57(s，2H)。
实施例445-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮将5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(630mg，3mmol)，硫代甲酰胺(30mL，30mmol；在J.Med.Chem.1995，858-868中作了描述)和三乙胺(0.42mL，3mmol)在二噁烷中的混悬液在110℃加热3小时，另外加入硫代甲酰胺并将反应混合物在110℃搅拌2小时，将这批反应物与新一批230mg 5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮合并，并将合并的反应混合物浓缩至约10mL，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，并将溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂。将所得的粗产品在硅胶柱上用庚烷/乙酸乙酯洗脱得到400mg(35％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.47(s，1H)，9.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(brs，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.54(s，2H)；MS(ES)m/z 217(M++1)。
实施例455-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3，-二氢-2H-吲哚-2-酮将5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.5g，7.15mmol)，硫代甲酰胺(540mg，7.15mmol)和三乙胺(540mg，7.15mmol)在乙酸(18mL)中的混悬液在80℃加热3小时。将该混合物冷却至室温，将所生成的沉淀过滤，并用乙酸乙酯洗涤两次，用乙醚洗涤两次，将所得的固体干燥得到1.5g(91％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.49(s，1H)，7.90-7.70(m，3H)，6.85-6.75(m，1H)，3.55(s，2H)，2.70(s，3H)。
实施例463-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶基-3-1H-吲哚-2-醇向氢化钠(0.05g，1.2mmol，60％在油中的分散体，用己烷预洗过的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混悬液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-(吡啶基-3-)-1，3，-二氢-2H-吲哚-2-酮溶液(0.19g，0.90mmol)，将该混合物在氮气的氛围中搅拌20分钟。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-氯-5-(吗啉基-4-甲基)吡啶1-氧化物(0.14g，0.60mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，然后在130℃下加热1.5小时，真空蒸发溶剂，并将残留物在2M HCl和乙酸乙酯中分配，分层。通过加入NaHCO3(s)碱化水层并用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到200mg黄色固体的标题化合物MS(ES)m/z 403(M++1)。
实施例473-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩基-2-1H-吲哚-2-醇按实施例46描述的方法用5-噻吩-2基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备标题化和物MS(ES)m/z 408(M++1)。
实施例485-(2-呋喃基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基-1H-吲哚-2-醇按实施例46描述的方法用5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备标题化合物MS(ES)m/z 392(M++1)。
实施例492-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]异烟酰胺向氢化钠(0.15g，3.70mmol，60％在油中的分散体，用己烷预洗过的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混悬液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-氰基羟吲哚溶液(0.29g，1.84mmol)，将该混合物在氮气的氛围中搅拌30分钟。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的2-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]异烟酰胺(0.21g，0.92mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在150℃下加热45分钟，真空蒸发溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水中分配。加入2M HCl的水溶液直到pH2并用乙酸乙酯提取该混合物。将45％的NaOH水溶液加入到水层直到pH11，并用乙酸乙酯提取所得的混悬液。真空浓缩水层，并将所得的粗产品用制备型的HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脱剂0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈，9∶1至3∶7)纯化得到红色固体的标题化合物15mg(5％)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.88(br s，1H)，11.03(br s，1H)，9.10(brs，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.95-7.83(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.13-7.02(m，2H)，3.62-3.50(m，2H)，2.86-2.69(m，2H)，2.58-2.29(m，6H)；MS(TSP)m/z 350(M++1)。
实施例50
2-羟基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐以5-氰基羟吲哚和1-(2-氯异烟酰基)-4-甲基哌嗪为反应物按实施例49描述的方法进行反应，将所得的粗产品在硅胶柱上用氯仿/乙醇/浓缩的NH3(水溶液)，(100∶10∶1)洗脱纯化，将碱(20mg)在氯仿中溶解并加入溶解在乙醚中的HCl直到酸性的pH。过滤所产生的沉淀并用乙醚洗涤。真空干燥得10mg红色固体的标题化合物。产率2％1H NMR(D2O，400MHz)δ7.82-7.77(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，6.67-6.61(m，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.67-3.48(m，2H)，3.48-3.37(m，1H)，3.35-3.04(m，3H)，2.92-2.80(m，3H)；MS(TSP)m/z 362(M++1)。
实施例512-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈将5-氰基羟吲哚(213mg，1.35mmol)和氢化钠(72mg，1.80mmol，60％在油中的分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的1-[(6-氯吡啶基-3-)羰基-4-甲基哌嗪(216mg，0.901mmol；在Thunus，L.Ann.Pharm.Fr.1977，35(5-6)，197-203中作了描述)溶液，在室温下搅拌该反应物3小时，然后加热至50℃2.5小时，真空除去溶剂，并将残留物在氯仿和水中分配，待相分离后用2M HCl的水溶液将水相的pH值调至8。用乙酸乙酯提取水层，并将有机层干燥(Na2SO4)、合并，真空除去溶剂得到桔黄色的半固体。将所得物在硅胶柱上用氯仿/甲醇(8∶2)洗脱得到24mg(7％的产率)黄色固体的标题化合物mp＞295℃分解；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.69(br s，4H)；2.48(br s，4H)，2.36(s，3H)；MS(TSP)m/z362(M++1)。
实施例52
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐向5-氰基羟吲哚(720mg，4.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液中加入氢化钠(248mg，6.2mmol，60％在油中的分散体)，15分钟后将4-[(6-氯吡啶基-3-)甲基]吗啉(323mg，1.52mmol；在Maienfisch，P.et al.J.Med.Chem.2000，43，5003中作了描述)加入到上述溶液中，将该反应混合物加热回流1小时，真空除去溶剂，残留物在乙酸乙酯和水中分配。将2M HCl的水溶液加入到该乙酸乙酯和水的混合物中直到pH略显酸性，然后加入NaHCO3(s)直到饱和。用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。将所得的粗产品溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中并于冰上冷却。加入HCl的乙醚溶液直到pH显酸性。真空除去约一半体积的溶剂。将沉淀的盐酸盐过滤、用乙酸乙酯洗涤并真空干燥。通过在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液中分配将该盐转化为原来的碱。将所得物(142mg)在硅胶柱上用氯仿/乙醇(9∶1)洗脱纯化，得到34mg(7％的产率)碱形式的黄色固体的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ14.96(br s，1H)，8.83(br s，1H)，7.79(dd，J＝9,1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.75-3.72(m，4H)，3.44(s，2H)，2.50-2.49(m，4H)。
将该碱溶解在甲醇、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(总体积15ml)中并在冰上冷却。加入HCl的乙醚溶液(1M)直至pH显酸性。真空蒸出约一半体积的溶剂，并加入乙酸乙酯。将所沉淀的盐酸盐过滤、用乙酸乙酯洗涤，并在40℃下真空干燥，得到33mg(87％的产率，按碱的形式计算)黄色固体1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.75(brs，1H)，11.36(br s，1H)，10.98(s，1H)，8.30(s，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.9，148.4，142.6，139.7，137.4，124.8，124.8，120.8，119.4，118.4，113.1，108.9，101.5，85.6，63.0，55.5，50.2；MS(TSP)m/z335(M++1)。
实施例532-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈向5-氰基羟吲哚(411mg，2.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混悬液中加入氢化钠(181mg，4.52mmol，60％在油中的分散体)，10分钟后滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}吗啉(367mg，1.51mmol)溶液，将混合物室温下搅拌3小时，真空除去溶剂，将残留物混悬在2M HCl的水溶液中，并用乙酸乙酯洗涤两次，通过加入45％的NaOH水溶液将水层碱化至pH 8。将所得的混悬液用乙酸乙酯提取两次。合并的相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)，真空蒸出溶剂。将所得的粗产品在硅胶柱上用氯仿/乙醇(9∶1)到氯仿/甲醇(8∶2)的洗脱剂洗脱纯化，得到172mg(31％的产率)黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.83(br s，1H)，4.52(t，J＝5Hz，2H)，3.60(t，J＝4Hz，4H)，2.77(m，2H)，2.54(m，4H)，MS(TSP)m/z 366(M++1)。
实施例542-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐将5-氰基羟吲哚(694mg，4.39mmol)和氢化钠(234mg，5.85mmol，60％在油中的分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。向所得的绿色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中的1-[(6-氯吡啶基-3-)甲基]-4-甲基哌嗪(330mg，1.46mmol)溶液，并将该混合物在150℃下加热30分钟。让混合物冷却，并真空除去溶剂。将残留物混悬在2M HCl的水溶液中，并用乙酸乙酯洗涤两次，将水层用NaHCO3(s)碱化直至饱和，接着用乙酸乙酯提取三次。将有机层合并、干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。将所得物以氯仿/甲醇/浓缩的NH3(水溶液)，(95∶10∶0.5)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化得到56mg油。将38mg油用制备型的HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脱剂0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈，9∶1至3∶7)纯化得到29mg(6％的产率)黄色固体的标题化合物mp＞240℃分解；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.52(br s，8H)，2.31(s，3H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ169.1，149.6，141.7，136.1，134.2，125.4，124.7，123.6，121.0，119.7，118.4，109.3，103.2，85.4，59.0，55.0，52.9，45.9。
将10mg的上述固体溶解在乙酸乙酯、二氯甲烷和少量体积甲醇的混合物(总体积10mL)中。将上述溶液在冰上冷却，并加入HCl的乙醚溶液(1M)直至pH显酸性。真空蒸出2/3体积的溶剂，并加入乙酸乙酯。过滤沉淀的盐酸盐，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到12mg橙色固体的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.78(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.47(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，6.93-6.6.90(m，1H)，3.62-3.48(m，10H)，2.77(s，3H)；MS(TSP)m/z 348(M++1)。
实施例556-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基烟酰胺盐酸盐向氢化钠(330mg，8.2mmol，60％在油中的分散体，用己烷预洗过的)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的5-氰基羟吲哚溶液(980mg，6.2mmol)。将所形成的棕色混合物在室温下搅拌20分钟，并加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基烟酰胺(500mg，2.1mmol)，将所得的红色溶液在150℃加热30分钟，然后使其达到室温过夜，真空除去溶剂，并将残留物在2MHCl的水溶液和乙酸乙酯中分配。通过加入NaHCO3(s)将混合物碱化至pH8并用乙酸乙酯提取。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂得到450mg粗产品。残留物在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)，(80∶19∶1)洗脱纯化。收集含产品的部分，真空蒸发溶剂并在25℃下真空干燥得70mg。用制备型HPLC(柱子Xterra，19×300mm，洗脱剂0.05MNH4Oac缓冲液/乙腈，9∶1至3∶7)纯化残留物。收集含产品的部分，真空蒸发溶剂并在25℃下真空干燥得35mg(4.6％的产率)碱形式的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.89(s，1H)，7.59(d，J＝9Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.30(s，2H)，3.07(s，3H)，2.84(s，6H)。将10mg的该碱溶解在乙醚中并用5M HCl的乙醚溶液处理。将所得的盐酸盐在25℃下真空干燥得到6mg橙色粉末的标题化合物MS(ESP)m/z 364(M++1)。
实施例562-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐以1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-4-甲基哌嗪(在Tbunus L.，AnnalesPharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中作了描述)为反应物按实施例55描述的方法进行反应，产率9.8％1H NMR(D2O，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.60(d，J＝10Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00(dd，J＝8,2Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8,2Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.24(近似t，J＝11Hz，2H)，3.02(近似t，J＝12Hz，2H)，2.89(s，3H)；MS(TSP)m/z 398(M++1)。
实施例576-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐以6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺为反应物按实施例55描述的方法进行反应。在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)，(80∶19∶1)洗脱纯化，得到碱形式的标题化合物，产率9.8％。将15mg的该碱溶解在二氯甲烷/四氢呋喃/甲醇(总体积3mL)中，并用5MHCl的乙醚溶液处理，将所得的盐酸盐在40℃下真空干燥得11mg橙色粉末的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.50(d，J＝8Hz，1H)，3.61(m，2H)，3.25(m，4H)，3.02(m，2H)，1.97(m，4H)；MS(TSP)m/z 412(M++1)。
实施例58
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈向氢化钠(105mg，2.62mmol，60％在油中的分散体)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(310mg，1.96mmol)，将该混合物在室温下搅拌10分钟，向所得的黄色溶液中加入2-氯-5-(吗啉基-4-甲基)吡啶1-氧化物(299mg，1.31mmol)，并将该混合物在氮气的环境中于130℃加热30分钟，让黑色的反应混合物冷却并真空除去溶剂，残留物在2M HCl的水溶液和乙酸乙酯中分配。用NaHCO3(s)小心地饱和水层，并用乙酸乙酯提取两次。将最后的两份有机层合并、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.5mL，5.7mmol)浓溶液，生成黄色的沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在60℃加热30分钟，最后加热回流10分钟。让混合物冷却，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯反复提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将所得的残留物在硅胶柱上用氯仿/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到195mg(45％的产率)黄色固体的化合物mp 228-230C；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.79(dd，J＝9,1Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.58(t，J＝4Hz，4H)，3.39(s，2H)，2.38(br s，4H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.6，148.4，142.0，136.9，135.9，125.2，124.0，122.3，121.0，118.7，118.3，108.7，101.2，84.4，66.1，58.3，52.8；MS(ESP)m/z335(M++1)。
实施例592-羟基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐向氢化钠(60％在油中的分散体，72mg，1.80mmol，)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(213mg，1.35mmol)，将该混合物在环境的温度下搅拌15分钟，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物(191mg，0.90mmol)溶液。将所得的红色溶液在125℃加热20分钟，然后冷却。将混合物溶解在2M HCl(水溶液)中，并用乙酸乙酯洗涤。有机层用2M HCl(水溶液)提取。将合并的水层用NaHCO3(s)碱化至饱和并用乙酸乙酯提取两次。将提取液合并、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得270mg粗产品。将所得物溶解在乙酸乙酯(15mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.25mL，2.87mmol)溶液。立即生成橙色的沉淀。将混合物加热回流30分钟然后冷却。让该混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液中分配。水层再用两份乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到粗产品，将粗产品在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)，(90∶10∶0.5)洗脱得85mg(37％的产率)游离碱形式的橙色固体的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ14.9(br s，1H)，9.02(s，1H)，7.78(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.55-2.51(m，4H)，1.83-1.79(m，4H)；MS(ES)m/z319(M++1)。将该碱(65mg)溶解在乙酸乙酯(20mL)、二氯甲烷(10mL)和甲醇(2mL)的混合物中，然后在冰浴上冷却。加入溶解在乙醚中的HCl溶液(1M)直至显pH酸性。蒸出约60％体积的溶剂并向残留的混悬液中加入乙酸乙酯。将所得的橙色的盐酸盐过滤，用乙酸乙酯洗涤并在40℃下真空干燥，得65mg(95％的产率，以碱的形式计算)褐色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.70(brs，1H)，11.00(br s，1H)，10.97(s，1H)，8.31(s，1H)，8.07(dd，J＝9,1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝7Hz，1H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，4.29(d，J＝6Hz，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.09-3.02(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)。
实施例602-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，263mg，6.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(0.78g，4.94mmol)，将该混合物在环境的温度下搅拌10分钟，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-4-甲基-1，4-二氮杂(842mg，3.29mmol)溶液。将反应混合物在氮气的氛围下于130℃加热30分钟。让所得的黑色混合物冷却并真空除去溶剂，向残留的油中加入2M HCl(水溶液)，并将所得的混悬液用乙酸乙酯洗涤两次，水层用45％NaOH中和，用NaHCO3(s)碱化至饱和，并用乙酸乙酯提取两次和用四氢呋喃提取一次。将提取液合并、干燥并真空除去溶剂得1.0g的N-氧化物粗品MS(ES)m/z278(M++1)。将部分所得物(841mg，2.23mmol)加热溶解于乙腈(70mL)。向该温热的溶液中加入三氯化磷(1mL，11.1mmol)，刚开始滴加然后以较快的速率加入。将所得的橙色混悬液加热回流1小时，然后冷却。过滤沉淀、用乙腈洗涤，并真空干燥，得780mg橙色的残留物。将部分所得物(240mg)溶解于水中。加入NaHCO3(s)直至饱和，并将该混合物用乙酸乙酯提取三次和用四氢呋喃提取一次。将合并的有机层干燥(Na2SO4和MgSO4)，蒸出溶剂得165mg油，将其在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)，(80∶20∶1)洗脱纯化得84mg游离碱形式褐色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.70(br s，1H)，10.79(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.69-2.57(m，8H)，2.30(s，3H)，1.78-1.70(m，2H)。用实施例59描述的方法将该碱(66mg)转化为盐酸盐。产率99％(以碱的形式计算)，为橙色固体的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.65(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.01-6.95(m，3H)，6.74(d，J＝7Hz，IH)，4.32(s，2H)，3.80-3.54(m，8H)，2.97(s，3H)，2.31(br s，2H)。
下面的实施例61-62按实施例60描述的方法制备实施例612-羟基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐起始原料2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物。将所得的产品在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脱纯化，产率15％游离碱形式橙色固体的标题化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.75(br s，1H)，7.76(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.88(d，J＝11Hz，2H)，2.58(br s，4H)，2.11-1.99(m，3H)，1.90(d，J＝12Hz，2H)，1.80(brs，4H)，1.65-1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 402(M++1)。将该碱溶解于乙酸乙酯(5mL)、二氯乙烷(10mL)的混合物中，然后冰浴冷却。加入溶解在乙醚中的HCl溶液(1M)直至pH显酸性。将所得的橙色的盐酸盐过滤、用乙酸乙酯洗涤，并在室温下真空干燥，得68mg(80％的产率，按碱的形式计算)橙色固体的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8hz，1H)，4.00(br s，2H)，3.55-3.41(m，5H)，2.92-2.82(m，2H)，2.43(d，J＝13Hz，2H)，2.09(br s，4H)，1.98-1.87(m，2H)。
实施例623-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。将所得的粗产品在硅胶柱上氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(85∶15∶1)洗脱纯化。用制备性HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脱剂0.1M NH40Ac缓冲液/乙腈，8∶2至4∶6)的进一步纯化所得物，得橙色固体的标题化合物，产率6％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.12(br s，1H)，7.77(d，J＝9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.60-3.48(m，2H)，2.95-2.89(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.27(s，6H)，2.09-2.00(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)；MS(ES)m/z 362(M++1)。
实施例632-羟基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，54mg，1.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(161mg，1.02mmol)，将该混合物在室温下搅拌10分钟。向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物(163mg，0.677mmol)溶液。将该反应混合物在130℃加热25分钟，然后冷却，真空除去溶剂，并向残留物中加入2MHCl(水溶液)，让所得的沉淀在饱和的NaHCO3溶液和乙酸乙酯中分配，水层再用两份乙酸乙酯提取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得粗产品。将所得物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并加入溶解在乙酸乙酯(3mL)中的三氯化磷(0.24mL，2.71mmol)。立即生成橙色的沉淀。将混合物加热回流30分钟然后冷却。让该混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液中分配。水层再用一份乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将粗产品在硅胶柱上用氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，接着经制备型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脱剂0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈，8∶2至4∶6)纯化，得4mg(2％的产率)橙色固体的标题化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.88(br s，1H)，8.11(d，J＝IHz，1H)，7.90(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.40-1.35(m，1H)，1.28-1.16(m，2H)，0.92(d，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 347(M++1)。
实施例642-羟基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，45mg，1.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(133mg，0.84mmol)，将该混合物搅拌15分钟，加入在N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)中的1-氯-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪(0.56mmol)的混悬液。将该反应混合物在130℃加热10分钟，然后冷却至室温，将所得的黑色反应混合物用Allex自动机进行酸/碱-萃取，接下来的步骤包括加入HCl(水溶液)，用乙酸乙酯洗涤(除去过量的5-氰基羟吲哚)，用(饱和的)NaHCO3碱化，最后用乙酸乙酯反复提取。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并加入三氯化磷(0.2mL，2.24mmol)。将所得的混悬液在环境的温度下搅拌1.5小时，然后加热回流30分钟，让反应混合物冷却至室温。使用Allex自动机以饱和的NaHCO3水溶液洗涤该混合物，水层用乙酸乙酯反复提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸出溶剂，得20mg橙色产品，将该产品在硅胶柱上用氯仿/乙醇(95∶5)洗脱，所得物用制备型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脱剂0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈，8∶2至4∶6)进一步纯化，得5mg(1.1％的产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.78(br s，1H)，10.86(s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，6.77(t，J＝7Hz，1H)，3.46(s，2H)，3.16-3.12(m，4H)，2.57-2.53(m，4H)；MS(ES)m/z 410(M++1)。
下面的实施例65-70按实施例64描述的方法制备实施例653-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物，将所得的标题化合物在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脱纯化，产率1％1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.86(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，7.26(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.51(d，J＝1Hz，2H)，3.22(t，J＝7Hz，4H)；MS(ES)m/z 305(M++1)。
实施例662-羟基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈起始原料1-[(6-氯-1-氧代吡啶基-3-)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪，产率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(brs，1H)，10.85(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，7.90(s，1H)，7.87-7.80(m，3H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.17-3.14(m，4H)，2.55-2.52(m，4H)；MS(ES)m/z 523(M++1)。
实施例67
3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料3-[[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈，产率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.80(br s，1H)，10.84(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，1.00(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 346(M++1)。
实施例683-(5-{[(4-氯苄基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-(4-氯苄基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺，产率1％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.79(br s，1H)，10.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.41-7.36(m，4H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.44(s，2H)，2.11(s，3H)；MS(ES)m/z 401(M+-1)。
实施例693-(5-{[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-N-甲胺，产率4％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.80(br s，1H)，10.86(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝1Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.43(dd，J＝3,2Hz，1H)，6.34(d，3Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.42(s，2H)，2.15(s，3H)；MS(ES)m/z359(M++1)。
实施例702-羟基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺，将所得的产品在硅胶柱上用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(90∶10∶0.5)洗脱纯化，产率2％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.82(br s，1H)，8.06(s，1H)，7.91-7.68(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.22-7.16(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，6.80(d，J＝8Hz，2H)，6.66(t，J＝7Hz，1H)，4.49(s，2H)，2.98(s，3H)；MS(ES)m/z 353(M+-1)。
实施例712-羟基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶基-2-}-1H-吲哚-5-甲腈向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，45mg，1.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(133mg，0.84mmol)，将该混合物在环境的温度下搅拌10分钟，向所得的褐色溶液中加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物(0.56mmol)的溶液。将该反应混合物在130℃加热30分钟，然后冷却，向该残留物中加入2M HCl(水溶液)，并将所得的混悬液用乙酸乙酯洗涤。水层用45％NaOH(水溶液)中和，用NaHCO3(s)碱化至饱和，并用乙酸乙酯提取两次。将提取液合并、干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得84mg粗产品。将所得物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，向该溶液中加入三氯化磷(0.2mL，2.24mmol)。将所得的橙色混悬液加热回流1小时，然后冷却。过滤沉淀、用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得70mg橙色的残留物。将所得物用制备型的HPLC(柱子Xterra，C8，7μm，19×300mm；洗脱剂0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈，8∶2至4∶6)纯化，得15mg(8％的产率)橙色固体的标题化合物1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.86(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.84(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.00-1.50(m，6H)，0.95-0.81(m，4H)；MS(ES)m/z 347(M++1)。
下面的实施例72-73按实施例71描述的方法制备实施例723-(5-{[环己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈起始原料N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-环己基-N-甲胺，产率3％1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(br s，1H)，7.79(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.30(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.23(s，3H)，1.88-1.80(m，5H)，1.36-1.02(m，6H)；MS(ES)m/z361(M++1)。
实施例732-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈起始原料2-氯-5-哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物，产率4％1HNMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.85(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.43(s，2H)，2.47-2.41(m，4H)，1.61-1.54(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)；MS(ES)m/z333(M++l)。
实施例743-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基甲基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐将氢化钠(46mg，60％在石蜡中的分散体)用己烷洗涤，并真空干燥。N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，羟吲哚(72mg，0.54mmol)和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(100mg，0.36mmol；如ThunusL.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中所述。)加入到氢化钠中，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后将该混合物在130℃加热10分钟。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷将混合物提取两次，将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤，真空除去溶剂。残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇(40∶1到1∶1)梯度洗脱纯化。将产品溶解在二氯甲烷(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中。加入盐酸(3ml，1M在乙醚中)并持续搅拌10分钟。沉淀用乙醚洗涤并真空干燥，得到50mg标题化合物(37％的产率)1H NMR(D2O，400MHz)δ7.95(m，1H)，7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.43(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，7.00(m，2H)，3.88(d，J＝14Hz，2H)，3.60(d，J＝12Hz，2H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，2.90(s，3H)；MS(ES)m/z 373(M++1)。
实施例756-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例74描述的方法采用6-氯代羟吲哚制备标题化合物。该碱在硅胶柱上以氯仿/甲醇(100∶0到4∶1)为洗脱剂梯度洗脱纯化。产品溶解在氯仿(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，加入盐酸(3ml，1M在乙醚中)并持续搅拌10分钟。沉淀用乙醚洗涤并真空干燥，得到50mg标题化合物(29％的产率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.95(m，1H)，10.79(s，1H)，8.49(s，1H)，7.68(m，1H)，7.64(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.93(m，1H)，3.74(m，2H)，3.45(m，2H)，3.12(m，2H)，2.97(m，2H)，2.75(m，3H)；MS(ES)m/z 407(M++1)。
实施例763-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇将6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯(0.327g，1.0mmol)混悬在苯(13ml)中，再加入吗啉(0.218g，2.5mmol)。将该混合物在0℃下搅拌(氮气的氛围下)5分钟，然后用注射器向该混合物中加入三甲基铝(在己烷中的2M溶液，2ml，4mmol)。10分钟后升温至70℃，并将该混合物继续搅拌20小时，然后将反应混合物倾入冰浴的饱和碳酸氢钠溶液中，并用氯仿提取。合并有机层并浓缩，淡黄色的残留物用硅胶柱纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/三乙胺(50∶10∶1)，得到0.22g(60％产率)标题化合物1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ8.47(s，1H)，8.41(s，H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，3.79(br s，2H)，3.73(br s，4H)，2.68(br s，4H)；MS(EI)m/z 369(M+1+)。
实施例776-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐向氢化钠(60％油中的分散体，40mg，1.0mmol，用己烷预洗)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)混悬液中加入6-溴代吲哚(0.159g，0.75mmol)。将所形成的混合物在室温下搅拌5分钟，接着加入2-氯-5-(吗啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物(0.114g，0.5mmol)。将所得的反应混合物在120℃下搅拌(氮气的氛围下)30分钟。真空蒸除溶剂，残余油状物以氯仿/甲醇(10∶1)为洗脱剂用硅胶柱纯化，得到N-氧化物产品。将该N-氧化物溶解在氯仿(3ml)中，并加入三氯化磷(0.412g，3.0mmol)，将该反应混合物60℃下搅拌30分钟，然后冷却到室温。反应混合物用甲醇淬灭并浓缩。残留物用硅胶柱纯化，以氯仿/甲醇(10∶1到1∶2)为洗脱剂梯度洗脱，得到52mg(产率4％)碱形式棕色固体的标题化合物。将该碱(30mg，0.077mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃下用溶解在乙醚中的1M盐酸处理。过滤收集棕黄色结晶，并用乙醚洗涤，得到5mg(15％产率)标题化合物1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(s，1H)，8.59(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.05(s，1H)，4.17(br s，2H)，3.85(br s，4H)，3.10(br s，4H)；MS(EI)m/z388(M+)，390(M++2)。
实施例782-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐按照实施例77描述的方法采用6-氰基羟吲哚制备标题化合物。高效制备液相色谱纯化后所得碱为黄色固体(液相柱Xterra，C8，7um，19×300mm；流动相0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈，8∶2到4∶6)，产率为13％。该碱转化为黄色盐酸盐后的产率为33％。1H NMR(D2O，400MHz)δ8.21(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.69(br s，4H)，2.65(br s，4H)；MS(EI)m/z335(M++1)。
实施例795-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐向氢化钠(3.0ml，60％的油分散体，0.480g，12.0mmol，预先用己烷洗)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5-溴代羟吲哚(1.9g，9.0mmol)。混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌5分钟，然后加入2-氯-5-(吗啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物(1.37g，6.0mmol)。所得的反应混合物在氮气保护下，在120℃下搅拌反应50分钟，冷却到室温。N，N-二甲基甲酰胺溶液用饱和的碳酸氢钠溶液稀释，加入氯化钠(固体，2g)，然后用氯仿和乙酸乙酯萃取，合并有机层并用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留的N，N-二甲基甲酰胺利用甲苯共蒸发两次除去，残余油状物溶于氯仿(10ml)并加入三氯化磷(3.0g，21.8mmol)。反应混合物在60℃搅拌30分钟，冷却到室温。混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶液中，生成棕色沉淀，过滤，滤液(含有一些产物)和沉淀分别处理(见下面)。
棕色的固体溶解在甲醇里(150ml)，不溶性物质过滤除去，溶液浓缩得到棕黄色固体，然后将它混悬在乙酸乙酯中(15ml)并搅拌过夜。过滤收集黄色固体并干燥，得到1.28g产品。
向碳酸氢钠溶液中(滤液，见上)中加入氯化钠(固体，2.0g)，用氯仿和乙酸乙酯萃取，合并有机层并用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物上硅胶柱纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇(5∶1)。所得残余物混悬在乙酸乙酯中(15ml)并搅拌过夜，过滤收集黄色固体并干燥，得到90mg标题化合物的碱形式。所得总的碱的量为1.37g(59％产率)。取出少量游离碱(12mg，0.03mmol)，溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液处理，过滤收集棕黄色结晶，并用乙醚洗涤，得到13mg(100％产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，3.62(br s，4H)，3.40(s，2H)，2.42(br s，4H)；MS(EI)m/z 388(M+)，390(M++2)。
实施例805，6-二溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例79描述的方法采用5，6-二溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮制备标题化合物。该碱(产率27％)转化为盐酸盐。盐是从氯仿/甲醇/乙醚系统中重结晶纯化得到的，结晶以二甲基亚砜(1ml)洗涤，得到标题化合物，产率4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.29(s，1H)，7.75(d，J＝10Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47(d，J＝10Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.72(br s，4H)，3.40(s，2H)，2.48(br s，4H)。
实施例813-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲腈盐酸盐将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈(0.10g，0.3mmol)溶解在四氢呋喃/二噁烷中(1∶1，16ml)，在氮气保护和-20℃下搅拌5分钟。用注射器向该混合物中加入双(三甲代甲硅烷基)氨基钠(1M在四氢呋喃中，0.3ml，0.3mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，再加入1-氟-2，4，6-三甲基吡啶翁三氟甲磺酸盐(0.112g，0.33mmol)，并且使反应温度回到室温搅拌16小时。在真空中除去有机溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠(Na2SO4)干燥并真空蒸干。粗产物用制备型HPLC纯化(液相柱Xterra，C8，10um，19×300mm；流动相0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈，8∶2-2∶8)，得到50mg(47％)棕黄色固体。该固体(40mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶液中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液处理。过滤收集黄色结晶，并用乙醚洗涤，得到18mg(42％产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，3.60(br s，4H)，3.54(s，2H)，2.38(br s，4H)MS(EI)m/z 353(M++1)。
实施例823-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐在冰浴冷却下，向氢化钠(0.09g，2.2mmol，3.0ml，60％在油中的分散体，预先用己烷洗)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混悬液中加入5-氰基羟吲哚(0.32g，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。该混合物在氮气保护下搅拌20分钟，撤掉冰浴。滴加溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的1-苄基-4-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪(0.35g，1.0mmol)，并将该混合物在130℃下搅拌40分钟。真空蒸发溶剂，将残留物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液(pH＞7)分配。用二氯甲烷提取。合并有机层，硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。所得粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇(20∶1)。将该碱(120mg)溶解在氯仿/甲醇混合溶剂中，加入1M在乙醚中的HCl溶液直至pH显酸性，生成的沉淀过滤并用乙醚洗涤，得到71mg黄色固体的标题化合物(14％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.54(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.01(br s，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.70(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.47-7.38(m，4H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.83-3.66(m，2H)，3.23-3.04(m，4H)，3.04-2.88(m，2H)；MS(ES)m/z 474(M++1)。
实施例832-羟基-3-(5-{[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐按照实施例82描述的方法采用5-氰基羟吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪制备标题化合物。产率5％黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.63(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94-7.81(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.62-3.34(m，2H)，3.20-2.92(m，6H)，1.64-1.46(m，3H)，0.86(d，J＝6Hz，6H)；MS(ES)m/z 454(M++1)。
实施例842-羟基-3-{5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐按照实施例82描述的方法采用5-氰基羟吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-异丙基哌嗪制备标题化合物。产率30％黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.56(br s，1H)，10.68(br s，1H)，8.57(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.74(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)3.82-3.71(m，2H)，3.58-3.31(m，3H)，3.24-1.82(m，4H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；MS(ES)m/z 304(M++1)。
实施例853-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐按照实施例82描述的方法采用5-氰基羟吲哚和1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪制备标题化合物。产率4％黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.15(br s，1H)，10.75(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.73(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，3.83-3.69(m，2H)，3.69-3.42(m，2H)，3.18-2.92(m，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z 412(M++1)。
实施例863-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇向3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇(200mg，0.6mmol)的乙酸乙酯(60ml)溶液中加入三氯化磷(0.4ml)。形成黄色沉淀，将混合物回流3小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用两份的乙酸乙酯和一份的氯仿萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用制备型HPLC纯化(液相柱Xterra，19×300mm；流动相水/乙腈，0∶100-100∶0，梯度)，得到6mg(3％产率)黄色固体的标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.50(br s，1H)，8.92(d，J＝2Hz，1H)，8.49(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.12-8.06(m，1H)，8.02(s，1H)，7.90-7.71(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.43(dd，J＝8,5Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，3.63-3.53(m，4H)，3.40-3.24(m，2H)，2.42-2.34(m，4H)；MS(ES)m/z 388(M++1)。
实施例873-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例86描述的方法采用3-[5-(吗啉-4-基甲基)1-氧代吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇和三氯化磷制备标题化合物。该碱溶解在氯仿/甲醇(3∶1)混合溶液中，加入1M的在乙醚中的HCl溶液直至pH显酸性，过滤收集生成的沉淀，并用乙醚洗涤，干燥，得到黄色固体的标题化合物(9％产率)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.10(br s，1H)，10.55(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02-7.90(m，1H)，7.85-7.62(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，4.24(s，2H)，4.03-3.89(m，2H)，3.84-3.51(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)3.16-3.05(m，2H)；MS(ES)m/s 392(M++1)。
实施例885-(2-呋喃基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例86描述的方法采用5-(2-呋喃基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇制备标题化合物。产率6％黄色固体的标题化合物，黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.26(br s，1H)，10.56(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.83-7.71(m，2H)，7.66(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，6.98-6.86(m，2H)，6.59-6.53(m，1H)，4.31-4.10(m，2H)，4.16-3.85(m，2H)，3.85-3.70(m，2H)，3.39-3.26(m，2H)，3.17-3.01(m，2H)；MS(ES)m/z376(M++1)。
实施例893-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例55描述的方法采用5-硝基羟吲哚和1-1-[(5-溴-6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪制备标题化合物。硅胶柱层析纯化产物，氯仿/甲醇(8∶2)为洗脱剂，得到碱形式的标题化合物1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(br s，1H)，8.47(br s，1H)，8.24(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，3.12(m，4H)，2.50(t，J＝5Hz，4H)，2.26(s，3H)。该碱溶解在氯仿中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液处理，该盐酸盐真空干燥，在甲醇中重结晶，得到标题化合物。产率9.5％。
实施例903-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例55描述的方法采用5-三氟甲基羟吲哚制备标题化合物。产率8％1H NMR(D2O，400MHz)7.87(s，1H)，7.64(d，J＝9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.44(d，J＝9Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.06-3.85(m，4H)，3.41-3.26(m，4H)。
实施例912-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐按照实施例55描述的方法采用6-氰基羟吲哚(1.5当量)和1-(6-氯代吡啶-3-磺酰基)-4-甲基哌嗪(1当量，在Thunus L.，AnalesPharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203中作了描述)制备标题化合物。用硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(76∶23∶1)，得到标题化合物的碱形式。碱溶解在丙酮/氯仿/甲醇中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液处理。将所得的盐酸盐干燥得到24mg(产率5.1％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.87(s，1H)，11.00(s，1H)，10.21(s，1H)，8.62(s，1H)，7.83(s，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.81-3.67(m，2H)，3.57-3.38(m，2H)，3.22-3.05(m，2H)，2.97-2.85(m，2H)，2.77(s，3H)。
实施例92N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐向6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯(100mg，0.3mmol)在甲苯(5ml)中的混悬液中加入2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷(78mg，0.61mmol)，并将该混合物在氮气保护下冷却到0℃。在5分钟之内逐滴加入三甲基铝(0.6ml，2M的己烷溶液，1.2mmol)，将该反应物加热至70℃过夜。用水和饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用氯仿提取。合并有机层，硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(80∶19∶1)，收集含产品的部分，真空蒸发，并置真空干燥箱内于25℃干燥过夜。残余物溶解在氯仿/甲醇中，用5M的在乙醚中的HCl溶液溶液处理。将所得的盐酸盐真空干燥得到30mg(产率20％)橙色固体的标题化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.65(s，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.53(d，J＝8Hz，1H)，3.66-3.52(m，4H)，3.49-3.41(m，1H)，3.13-3.02(m，2H)，2.23-2.16(m，1H)，2.05-1.88(m，2H)，1.87-1.76(m，1H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)。
以下的实施例93-97，按照实施例92描述的方法制备实施例936-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐起始原料4-(2-氨乙基)吗啉。将所形成的盐酸盐在甲醇中重结晶。产率4.1％1H NMR(D2O，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，4.05-3.75(m，4H)，3.65-3.62(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)。
实施例946-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺盐酸盐起始原料1-甲基-4-(甲氨基)哌啶。将所形成的盐酸盐在甲醇中重结晶。产率3.3％MS(ES)m/z 410(M++1)。
实施例955-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐起始原料4-(1-吡咯烷基)哌嗪。将所形成的盐酸盐在甲醇中重结晶，产率5.2％MS(EI，70eV)m/z(相对强度)435(M+，1)，298(6)，282(7)，207(5)，174(14)，154(17)，124(17)，110(100)，98(75)，84(26)，70(61)，52(23)。
实施例963-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐起始原料3-(二甲氨基)吡咯烷。将形成的盐酸盐在甲醇中重结晶，产率1.5％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.22(s，1H)，8.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.91(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，4.05-3.83(m，2H)，3.82-3.70(m，2H)，3.66-3.54(m，1H)，2.80(br s，6H)，2.40-2.29(m，1H)，2.23-2.10(m，1H)。
实施例97N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐起始原料3-(二甲氨基)吡咯烷，产率3.2％.1H NMR(D2O，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.60(d，J＝9Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，4.51-4.40(m，1H)，3.27-3.12(m，2H)，2.88-2.77(m，6H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)。
实施例986-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐将6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯(200mg，0.61mmol)的2-吡咯烷-1-基-乙胺(1.5ml)溶液在一密闭容器中于120℃加热24小时，将该混合物冷却到室温，用水和饱和的碳酸氢钠溶液稀释反应混合物，接着用氯仿萃取，分层，真空蒸发溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(100∶15∶1.5)，得到90mg(37％产率)碱形式的标题化合物。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐MS(ES)m/z 396(M++1)。
实施例993-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富马酸盐按照实施例92描述的方法采用6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯(1当量)、三甲基铝(4当量)、N-甲基哌嗪(2当量)和作为溶剂的苯制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(100∶12∶1.2)。产率69％碱形式的标题化合物。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐MS(ES)m/z382(M++1)。
实施例1006-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐按照实施例98描述的方法采用6-(2-羟基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯和2-吡咯烷-1-基-乙胺制备标题化合物。产率13％的标题化合物1H NMR(碱形式，CDCl3，300MHz)δ10.8(br s，1H)，8.80-8.52(m，2H)，8.18-7.86(m，3H)，7.35-7.18(m，1H)，6.98(d，J＝7Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.60-3.35(m，2H)，2.83(m，6H)，1.80(br s，4H)。
实施例1016-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐向冰浴的5-氰基羟吲哚(200mg，1.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(60mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌25分钟后，加入6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺(303mg，1mmol)。将该反应混合物于130℃加热1小时，然后冷却到室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(500∶35∶3.5到500∶50∶5)。真空挥干溶剂，残余物在乙酸乙酯中搅拌过夜，过滤并干燥得到160mg(38％产率)碱形式的标题化合物。将该碱溶于氯仿/甲醇溶液中，用盐酸的乙醚溶液处理即得标题化合物MS(ES)m/z 426(M++1)。
实施例1026-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐按照实施例101描述的方法采用6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羟吲哚制备标题化合物。粗产物先用以氯仿/甲醇/浓氨水(100∶10∶1)为洗脱剂的硅胶柱纯化，接着再用以氯仿/甲醇/浓氨水(100∶7∶0.7)为洗脱剂的另一硅胶柱纯化。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐20％MS(ES)m/z 386(M++1)。
实施例1036-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富马酸盐按照实施例101描述的方法采用6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羟吲哚制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇/浓氨水(100∶10∶1)MS(ES)m/z414(M++1)。将该碱溶解在氯仿(15ml)和甲醇(2ml)的混合溶剂中，加入富马酸的甲醇(2ml)溶液。再加入乙醚(20ml)，将生成的沉淀过滤并干燥，得到标题化合物，产率10％MS(ES)m/z 414(M++1)。
实施例1046-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐按照实施例101描述的方法采用6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺和5-氰基羟吲哚制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/浓氨水(100∶18∶1.8)为洗脱剂。产率50％MS(ES)m/z 426(M++1)。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐。
实施例1052-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富马酸盐按照实施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂和5-氰基羟吲哚制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/浓氨水(100∶15∶1.5)为洗脱剂。产率50％MS(ES)m/z 412(M++1)。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐。
实施例1062-羟基-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈按照实施例101描述的方法采用4-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]吗啉和5-氰基羟吲哚制备标题化合物。反应混合物用水淬灭，溶剂在真空中蒸发，加入水并过滤该混合物。所得的固体依次用水、甲醇、乙酸乙酯和乙醚洗涤得到标题化合物。产率44％MS(ES)m/z 385(M++1)。
实施例1073-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐按照实施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3二氢-2H-吲哚-2-酮制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/浓氨水(50∶3∶0.3)为洗脱剂。将该碱溶解在氯仿/甲醇中，用在乙醚中的HCl溶液(1M)处理后即转变成盐酸盐。产率35％的标题化合物MS(ES)m/z 470(M++1)。
实施例1083-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富马酸盐按照实施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/浓氨水(100∶7∶0.7)为洗脱剂。按照实施例103描述的方法将此碱转变成富马酸盐。产率8％的标题化合物MS(ES)m/z 456(M++1)。
实施例1093-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇按照实施例101描述的方法采用1-[(6-氯代吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(在Thunus L.，Anales Pharmaceutiques Francaises1977，35，197-203中作了描述)和5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备标题化合物。粗产物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇/浓氨水(100∶10∶1)为洗脱剂，然后再在乙酸乙酯中研制。产率1％的标题化合物MS(ES)m/z 441(M++1)。
实施例1103-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐向氢化钠(60％在油中的分散体，0.048g，1.19mmol，预先用己烷洗涤)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)混悬液中加入5-硝基羟吲哚(0.185g，1.04mmol)。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入2-氯-5-(吗啉-4基甲基)吡啶1-氧化物(0.16g，0.7mmol)。将所得的反应混合物在氮气保护下于130℃搅拌30分钟。真空除去溶剂，并将残留的油状物用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇(10∶1)为洗脱液进行洗脱，得到N-氧化物产品。将该N-氧化物溶解在氯仿中(2ml)，加入三氯化磷(0.385g，2.80mmol)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氢钠进行提取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到黄红色的油，用硅胶柱层析纯化，氯仿/甲醇(10∶1)为洗脱液洗脱，得到10mg(4％产率)碱形式黄色固体的标题化合物。将该碱(10mg，0.028mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)的混合溶剂中，在0℃用1M的在乙醚中的HCl溶液处理。过滤收集生成的橙黄色晶体，并用乙醚洗涤，得到2mg(16％产率)标题化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.23(s，1H)，10.83(br s，1H)，8.36(s，2H)，8.10(dd，J＝10,2Hz，1H)，7.94(dd，J＝9,2Hz，1H)，7.87(d，J＝10Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.02(d，J＝13Hz，2H)，3.77(t，J＝12Hz，2H)，3.38(d，J＝11Hz，2H)，3.14(d，7＝10Hz，2H)。
药理试验GSK3β亲近闪烁检测对ATP竞争的测定GSK3β亲近闪烁检测在透明底的微量板(Wallac，Finland)上用10种不同浓度的抑制剂将竞争试验重复进行两次。在含有1mU重组人GSK3β(DundeeUniversity，UK)、12mM吗啉代丙磺酸(MOPS)、pH7.0、0.3mMEDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％的布里杰35(一种天然洗涤剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl的分析缓冲液中加入生物素化多肽底物生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(Astra Zeneca，Lund)，使其最终浓度达到1μM。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和未标记的ATP(最终浓度为1μM，分析体积为25μl)来引发反应。在室温下保温20分钟，加入25μl含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg链霉抗生物素包被的亲近闪烁检测(SPA)小珠(Amersham，UK)的终止液来终止每一反应。6小时后，在液体闪烁计数仪(1450 MicroBetaTrilux，Wallac)上测定放射活性，使用GraphPad Prism，USA，通过非线性回归对抑制曲线进行分析。用于GSK3β的ATP的Km值为20μM，所述GSK3β用来计算各化合物的抑制常数(Ki)值。
使用了下述简略语MOPS 吗啉代丙磺酸EDTA 乙二胺四乙酸BSA 小牛血清白蛋白ATP 三磷酸腺苷SPA 亲近闪烁检测GSK3 糖原合酶激酶3MP-Carbonate 大孔三乙铵甲基聚苯乙烯碳酸盐PS-Diisopropylethylamine N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯PS-Thiophenol 3-(3-巯基苯基)丙酰胺甲基聚苯乙烯
PS-Isocyanate 聚苯乙烯甲基异氰酸酯结果本发明化合物通常的Ki值在约0.0013约10,000nM范围内，其它的Ki值在约0.001到约1000nM之间，进一步的Ki值在约0.010nM到约300nM范围之内。
权利要求
1.通式Ia和Ib化合物 其中P表示含一个或两个杂原子的5元或6元芳香杂环，其中杂原子独立地选自N、O和S且至少一个原子为N；R1是氢；R2和R3独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、CHO、C0-6烷基OR4、OC1-6烷基OR4、C0-6烷基SR4，OC1-6烷基SR4、(CO)R4、(CO)OR4、O(CO)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基氰基、C0-6烷基氰基、C1-6烷基CO2R4、OC1-6烷基CO2R4、O(CO)OR4、OC1-6烷基COR4、C1-6烷基COR4、NR4OR5，C0-6烷基NR4R5，OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基CONR4R5，OC1-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)R5，C0-6烷基NR4(CO)NR4R5，O(CO)NR4R5，NR4(CO)OR5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，OC1-6烷基(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO2)R5，OC1-6烷基NR4(SO2)R5，C0-6烷基(SO)NR4R5，OC1-6烷基(SO)NR4R5，SO3R4，C0-6烷基NR4(SO2)NR4R5，C0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基NR4(SO)R5，OC0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SO2R4，C0-6烷基SOR4，OC1-6烷基SOR4和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8，SO2NR9R10，SO2R11或NR12R13；且其中R6连接到R8，R10，R11和R13上；R7，R9和R12各自独立地为氢或C1-6烷基；R8，R10，R11和R13为C1-6烷基；R6为苯基或5元、6元或7元含一个或两个独立地选自N，O和S杂原子的杂环基，所述杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C，N，O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，所述苯基或杂环基可以被一个或两个选自W的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；R4选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR14R15，含有一个或两个独立地选自N，O，S杂原子的5-或6-元杂环基，其中所述杂环基可任意被Y基团取代；R5选自氢，C1-6烷基，C2-6炔基，C0-6烷基C3-6环烷基，C0-6烷基芳基，C0-6烷基杂芳基和C1-6烷基NR14R15，且其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元、7元杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；且其中R2至R5定义的任何C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基可被一个或多个基团Z取代；R14和R15独立地选自卤素、C1-6烷基和C0-6烷基C3-6环烷基，且其中R14和R15可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；W和Z独立地选自氧、卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、5元或6元含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的杂环基、苯基和杂芳基，其中杂环基、苯基或杂芳基可任选地被基团Y取代；Y选自氧、卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基C3-6环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR16R17、NR16R17，CONR16R17，NR16(CO)R17，O(CO)C1-6烷基，(CO)OC1-6烷基，COR16，(SO2)NR16R17、SO2R16，SOR16，(CO)C1-6烷基NR16R17，(SO2)C1-6烷基NR16R17、苯基、C0-6烷基芳基和杂芳基，其中苯基、C0-6烷基芳基和杂芳基可任选地被卤素、硝基、CN、OR16、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基取代；R16和R17独立地选自氢和C1-6烷基和其中R16和R17可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基；其中，所述化合物为游离碱或其药学上可接受的盐的形式。
2.权利要求1的化合物，其中P为含一个或两个氮原子的6元杂芳环。
3.权利要求1的化合物，其中P为吡啶。
4.权利要求1的化合物，其中P为嘧啶。
5.权利要求1-4中任何一项权利要求的化合物，其中所述化合物为式Ia化合物。
6.权利要求1-5中任何一项权利要求的化合物，其中R2和R3独立地选自卤素、硝基、C0-6烷基杂芳基、三氟甲基、C0-6烷基氰基、C0-6烷基NR4R5、C0-6烷基CONR4R5、OC1-6烷基NR4R5，C0-6烷基(SO2)NR4R5，和基团X1R6，其中X1为直连键；R6为含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元杂环基，其中杂环基可被一个或两个取代基W取代；优选被C1-6烷基取代；m为0、1、2；且n为1或2。
7.权利要求1-6中任一项权利要求的化合物，其中R4独立地选自氢、C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C1-6烷基NR14R15和含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基，其中所述的杂环基可任选地被基团Y取代；R5选自氢、C1-6烷基；其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元或7元的杂环基，其中杂环基可任选地被基团Y取代；其中R2-R5中定义的任何C1-6烷基、C0-6烷基芳基可被一个或多个基团Z取代；R14和R15独立地为C1-6烷基，且其中R14和R15可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元的杂环基；Z独立地选自卤素、C1-6烷基、CN、NR16R17；Y选自C1-6烷基、C0-6烷基芳基、NR16R17、苯基，其中苯基可任选地被硝基和三氟甲基取代；R16和R17为C1-6烷基，其中R16和R17可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元的杂环基；
8.权利要求1-3和权利要求5-7中的任一项权利要求的化合物，其中P为吡啶；R2为CN；R3为C0-6烷基NR4R5；其中R4和R5可一起形成含一个或多个独立地选自N、O和S杂原子的4元、5元、6元或7元的杂环基。
9.化合物2-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]异烟酰胺；2-羟基-3-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲基)乙基]-N-甲基烟酰胺盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-[5-(吖丁啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氰乙基)(乙基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(4-氯苄基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[(2-氟甲基)(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-(5-{[甲基(苯基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-{5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈；3-(5-{[环己基(甲基)氨基]甲基}吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈；2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；6-氯-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-[5-(吗啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇；6-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2基-]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐；5-溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；5，6-二溴-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲腈盐酸盐；3-{5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐2-羟基-3-(5-{[4-(甲基丁基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-{5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基1H-吲哚-2-醇盐酸盐；5-(2-呋喃)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-{3-溴-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈盐酸盐；N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)烟酰胺盐酸盐；5-硝基-3-{5-[(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-(5-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；N-[2-(二甲氨基)-1-甲基乙基]-6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酰胺盐酸盐；6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-5-硝基-1H-吲哚-2-醇富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；6-(5-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺富马酸盐；2-羟基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-甲腈富马酸盐；2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-甲腈；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇盐酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噻唑-4-基)-1H-吲哚-2-醇富马酸盐；3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-5-(1，3-噁唑-5-基)-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇盐酸盐。
10.一种药物制剂，其包括治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-9中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
11.权利要求10的药物制剂，该药物制剂用于预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3相关的疾病。
12.权利要求1-9中任一项权利要求的化合物，该化合物用于治疗。
13.权利要求1-9中任一项权利要求的化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3相关的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-9中任一项权利要求的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型额颞痴呆、Guam型帕金森氏痴呆综合征、艾滋病性痴呆、神经纤维缠结病变、和拳击员痴呆的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病为阿耳茨海默氏病。
16.权利要求1-9中任一项权利要求的化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化症、皮质基底退化、唐氏综合症、杭廷顿氏舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发的药物和避孕药中的用途。
17.权利要求1-9中任一项权利要求的化合物在制备用于预防和能减退、与年龄相关的认知机能衰减、非痴呆性的认知障碍、轻微的认知机能衰减、轻微的神经认知机能衰减、晚年健忘症、记忆功能障碍和认知机能障碍、血管性痴呆、雷维小体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发中的用途。
18.一种预防和/或治疗与糖原合成酶激酶-3相关的疾病的方法，包括给予需要预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式Ia或Ib化合物。
19.一种预防和/或治疗痴呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森氏型额颞痴呆、Guam型帕金森氏痴呆综合征、艾滋病性痴呆、与神经纤维缠结病变相关的疾病和拳击员痴呆的方法，包括给予需要预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式Ia或Ib化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病为阿耳茨海默氏病。
21.一种预防和/治疗肌萎缩性侧索硬化症、皮质基底退化、唐氏综合症、杭廷顿氏舞蹈病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、Pick病、Niemann-Pick病、中风、头部损伤和其它慢性神经变性疾病、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发和药物避孕的方法，包括给予需要预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式Ia或Ib化合物。
22.一种预防和/或治疗前痴呆状态、轻微的认知机能障碍、与年龄有关的记忆功能减退、与年龄相关的认知机能衰减、非痴呆性的认知障碍、轻微的认知机能衰减、轻微的神经认知机能衰减、晚年健忘症、记忆功能障碍和认知机能障碍、血管性痴呆、雷维小体痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发的方法，包括给予需要预防和/或治疗的包括人在内的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-9中任一项的式Ia或Ib化合物。
23.制备权利要求1的式Ia化合物的方法，包括a)式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa，XXI，XXIII)与式C化合物(例如，式III，V，IX，XII，XIII化合物)在合适的溶剂中，在+10℃至+150℃之间的温度下反应生成式Ia化合物，其中，L1为离去基团如卤素，例如氟、氯或溴；R1、R2和m按权利要求1的定义； b)式XXV化合物与式C化合物(例如，式III，V，IX，XII，XIII化合物)在合适的溶剂中，在+10℃至+150℃之间的温度下反应生成式Ia化合物，其中，hal为卤素，例如氟、氯或溴；R1、R2和m按权利要求1的定义； c)式XXVII化合物与合适的胺HNR4R5反应生成式Ia化合物，其中R4是C1-6烷基； 该反应按下列方式进行i)在适当的溶剂中，在合适的试剂存在下，式XXVII的化合物与合适的胺R4R5NH于0℃至回流之间的反应温度下反应，或；ii)式XXVII化合物与合适的纯胺R4R5NH在含碱或不含碱的适当的溶剂中于-20℃至150℃之间的温度下反应；d)在适当的溶剂中0℃至+100℃之间的温度下用合适的试剂将式XXVIII化合物的N-氧化物还原生成式Ia化合物；
24.制备权利要求1的式Ib化合物的方法，包括在适当的溶剂中，在合适的氟化试剂和合适的碱存在下，于-40℃至+80℃之间的反应温度下，将式Ia化合物氟化生成式Ib化合物；
25.通式XXV化合物 其中Halo为卤素；R3选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
26.权利要求25的化合物，其中R3为C0-6烷基NR4R5；且n为1。
27.化合物1-[(6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；2-氯-5-(吗啉-4-基甲基)吡啶1-氧化物；2-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-甲基-1，4-二氮杂；2-氯-5-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；2-氯-5-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-苯基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]哌嗪；3-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基](乙基)氨基]丙腈；N-(4-氯苄基)-N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-(2-呋喃甲基)-N-甲胺；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-甲基-N-苯胺；5-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氯吡啶1-氧化物；2-氯-5-[(3-甲基哌啶-1-基)甲基]吡啶1-氧化物；N-[(6-氯-1-氧代吡啶-3-基)甲基]-N-环己基-N-甲胺；2-氯-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶1-氧化物；
28.式B化合物(XV，XVIII，XVIIIa XXI，XXIII)， 其中P表示含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂芳环，其中至少一个杂原子选自氮，L1为离去基团如卤素，例如氟、氯或溴；其中R3选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
29.权利要求28的化合物，其中P为吡啶或嘧啶环且L1为离去基团如卤素，例如氯；R3选自C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5和C0-6烷基NR4R5；n为1。
30.化合物2-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]异烟酰胺；1-(2-氯异烟酰基)-4-甲基哌嗪；6-氯-N-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基烟酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧]乙基}吗啉；1-苄基-4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(3-甲基丁基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-异丙基哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-乙基哌嗪；1-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪；6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基吡啶-3-磺酰胺；6-氯-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]吡啶-3-磺酰胺；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基-1，4-二氮杂；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉；
31.式C(III，V，IX，XII，XIII)化合物 其中R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
32.权利要求31的化合物，其中R1为氢；R2选自卤素和基团X1R6，其中X1为直连键；R6为含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基；m为1或2。
33.化合物5，6-二溴-1，3-二氢吲哚-2-酮；5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-噻吩-2-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(2-呋喃基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噁唑-5-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；5-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
34.式XXVII化合物 其中R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
35.权利要求34的化合物，其中R1为氢；R2选自硝基和氰基；m为1。
36.化合物6-(2-羟基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯；6-(2-羟基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯；其中所述化合物为游离碱或其盐的形式。
37.式XXVIII化合物 其中R1为氢；R2选自卤素、硝基、C1-6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-6烷基NR4R5、C0-6烷基氰基、C0-6烷基CONR4R5、C0-6烷基(SO2)NR4R5、C0-6烷基NR4R5和基团X1R6，其中X1为直连键、O、CONR7R8、SO2NR9R10、SO2R11或NR12R13；R7、R9和R12各自独立地为氢或C1-3烷基；R8、R10、R11和R13为C0-4烷基；R6为苯基或含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元、6元或7元杂环基，杂环基可以是饱和的或不饱和的，或所述的苯基或5元、6元或7元杂环基可任选地与含独立地选自C、N、O和S原子的5元或6元饱和或不饱和环稠和，且苯基或杂环基可被一个或两个选自W的取代基取代；且R6与R8、R10、R11和R13连接。
38.权利要求37的化合物，其中R1为氢；R2为基团X1R6，其中X1为直连键；R6为含一个或两个独立地选自N、O和S杂原子的5元或6元杂环基；m为1。
39.化合物3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇；3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2基-]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇；5-(2-呋喃基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-氧代吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇；其中所述化合物为游离碱或其盐的形式。
40.化合物5-(羟甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；2-氧代二氢吲哚-5-甲醛；5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；其中所述化合物为游离碱或其盐的形式。
41.权利要求25-40中任一项的化合物在制备权利要求1-9中任一项的式Ia或Ib化合物中的用途。
全文摘要
本发明提供式Ia和式Ib的新化合物及它们的制备方法和用于该制备中的新的中间体，还提供含所述治疗活性化合物的药物制剂和所述活性化合物在治疗上的用途。
文档编号C07D213/61GK1642938SQ03807389
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月28日 优先权日2002年3月28日
发明者S·贝里, S·赫尔贝里, M·奈勒夫, Y·薛 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司