专利名称：制备降雪花胺以及其异构体、盐和水合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备具有下列通式A的降雪花胺(Norgalanthamin)、降雪花胺衍生物[＝(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6H-苯并呋喃(benzofuro)[3a，3，2-ef][2]苯并氮杂-6-醇、10-脱甲基雪花胺、N-脱甲基雪花胺、N-降雪花胺]和其异构体及其具有通式B的盐和水合物的方法。
属于通式(A)和(B)的化合物是制备还可用于治疗中枢神经系统(ZNS)的疾病(例如阿耳茨海默氏病)的合成的雪花胺衍生物的关键的中间产物。
通式(A)和(B)的化合物是已知的，并且例如可以由天然产物获得，对此参见Sener.Bilge；Konukol，Sakine；Kruk，Cornelis；Pandit，Upendra K.Alkaloids from Amaryllidaceae.III.Alkaloids from thebulbs of Pancratium maritimum，Nat.Prod.Sci.1998，4，148-152Eichhorn.Jorg；Takada.Takeshi；Kita，Yasuyuki；Zenk，Meinhart H.Biosynthesis of the Amaryllidaceae alkaloidgalanthamine.Phytochemistry 1998，49，1037-1047Almanza.Giovanna R.；Fernandez.Juan M.；Wakori，Edith W.T.；Viladomat，Francese Codina，Carles；Bastida，Jaume.Alkaloids from Narcissus cv.Salome.Phytochemistry 1996，43，1375-1378Latvala.Anita；Oenuer，Mustafa A.；Goezler，Tekant；Linden，Anthony；Kivcak，Bijen；Hesse，Manfred.Alkaloids of Galanthuselwesii.Phytochemistry 1995，39，1229-1240Kreh，Mirko；Matusch，Rudolf.O-Methyloduline andN-demethylmasonine，alkaloids from Narcissus pseudonarcissus.Phytochemistry 1995，38，1533-1535Bastida.Jaume；Viladomat，Francesc；Bergonon，Salvador；Fernandez，Juan marcos；Codina，Carles；Rubiralta，Mario；Quirion，Jean Charles.Narcissus alkaloids.Part 19.Alkaloidsfrom Narcissus leonensis.Phytochemistry 1993，34，1656-1658Weniger，B.；Italiano，L.；Beck，J.-P.；Bastida，J.；Bergonon，S.；Codina，C.；Lobstein，A.；Anton，R.Cytotoxic activity ofAmaryllidaceae alkaloids.Planta Med.1995，61，77-79Bastida，J.；Viladomat，F.；Llabres，J.M.；Quiroga，S.；Codina，C.；Rubiralta，M.Narcissus alkaloids.Part IX.Narcissusnivalisa new source of galanthamine.Planta Med.1990，56，123-124Kihara Masaru；Koike，Tomomi；Imakura，Yasuhiro；Kida，Kiyoshi；Shingu，Tetsuro；Kobayashi，Shigeru.Alkaloidalconstituents of Hymenocallis rotata Herb.(Amaryllidaceae).Chem.Pharm.Bull.1987，35，1070-1075Kobayashi，Shigeru；Ishikawa，Hideki；Kihara，Masaru；Shing，Tetsuro；Uyeo，Shojiro.Isolation of N-demthylgalanthamine fromthe bulbs of Crinum asiaticum L.var.japanicum Baker(Amaryllidaceae).Chem.Pharm.Bull.1976，24，2553-2555此外，还已知通过雪花胺的脱甲基化来合成通式A或B的化合物。
因此，在WO-A1-9703987中描述了通过N-氧化物的分解使雪花胺脱甲基化的二步法。
此外，在Tetrahedron Lett.1997，38，5151，Mary，Aude；Renko，Dolor Zafiarisoa；Guillou，Catherine；Thal，Claude“SelectiveN-demethylation of galanthamine to norgalanthamine via a nonclassical Polonovski reaction”中描述了通过与碳酸衍生物反应使雪花胺脱甲基化的二步法。
由US-A-5958903已知通过与偶氮二羧酸酯反应并且随后皂化使雪花胺二步脱甲基化。
此外，N-脱甲基化反应是一种生物碱的常规反应，其中特别地采用下列试剂的N-脱烷基化反应是已知的·BrCN/ZnSeiler，Max.P.；Hagenbach，Alexander；Wuethrich，Hans-Juerg；Markstein，Rudolf.J.Med.Chem.1991，34，303-307·氯甲酸氯乙酯Ghosh，Debasis；Snyder，Scott E.；Watts，Val J.；Mailman，Richard B.；Nichols，David E.J.Med.Chem.1996，39，549-555·NaOCl，相转移催化剂，再者NaOHRobson，Claire；Meek，Michelle A.；Grunwaldt，Jan-Dierk；Lambert，Peter A.；Queener，Sherry F.J.Med.Chem.1997，40，3040-3048·N-碘琥珀酰亚胺Stenmark，Heather G.；Brazzale，Antony；Ma，Zhenkun.J.Org.Chem.2000，65，3875-3876·氯甲酸甲酯Kim，J.C.Org.Prep.Proced.Int.1977，9，1
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因此，本发明的任务是提供一种制备降雪花胺、降雪花胺衍生物以及其异构体的方法，该方法同样可以在工业规模上经济地进行。而且同时也可以获得具有高纯度的产物。
本发明涉及通过相应的通式(1)的雪花胺化合物的脱甲基化反应来制备具有通式A的降雪花胺、降雪花胺衍生物及其异构体以及其具有式B的盐和水合物的方法。
本发明方法一个有利的方案将借助于下面的合成图来说明
在这种情况下，每种通式(1)的雪花胺化合物通过氧化反应被转化为通式(2)的中间产物，即所谓的N-氧化物中间产物。
适合作为氧化剂的例如是过氧化氢或取代的过苯甲酸。特别优选地是间氯过苯甲酸(mCPBA)。
随后，获得易分离的通式(B)的降雪花胺的盐，例如氯化物、草酸盐或硫酸盐，并且通过沉淀将其从反应混合物中分离出。分离出的盐已经具有高的HPLC-纯度，然而可以通过进一步的再结晶使其更加纯化。总体而言，该方法也适合于在工业规模上实施，因为大规模的借助于盐沉淀的纯化步骤仅意味着相对低的花费。
借助于下面的举例性的实施例来进一步详细描述本发明有利的方案。
实施例1制备盐酸降雪花胺(B，X＝HCl)在搅拌下，将2.10千克(7.3摩尔)(-)-雪花胺溶解在12.6升氯仿中。在30至120分钟内，在该溶液中逐份地这样加入1.93千克(8.5摩尔)间氯过苯甲酸(mCPBA)(75.6％)，即该溶液的温度保持在15至50℃之间。在无温度调节下搅拌1至2小时之后，将反应混合物冷却至0至10℃。在40至50分钟内这样滴加0.20千克(0.73摩尔)七水合硫酸铁(II)于7.30升水中的溶液，即该反应混合物的温度保持在0至10℃之间。在全部加入之后，将反应混合物再在0至10℃下搅拌10分钟。随后，在加入1.05升浓盐酸之后，在真空中蒸除10.0升氯仿。将该反应混合物在30至40℃下各用9.40升MTBE萃取三次，以便除去苯甲酸。将含水相在0至10℃下搅拌5至24小时。吸滤产生的沉淀物，并用2.0升MTBE洗涤，并在50℃下，在真空中干燥。
产率1.87千克(80.5％理论值)HPLC纯度95.4％熔点173-180℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.70(b，1.5H)，6.92-6.79(m，2H)，6.15(d，1H)，5.87(m，1H)，4.50(m，1H)，4.48-4.03(m，5H)，3.75(s，3H)，2.50-1.80(m，5H)；13C NMR(DMSO-d6)δ147.36s，145.37s，133.67s，130.30d，126.55d，123.33s，122.76d，112.69d，87.24d，60.33d，56.54q，49.97t，48.03s，45.14t，35.08t，31.63t.
实施例2制备草酸降雪花胺(B，X＝草酸)同实施例1，使用草酸-二水合物以代替HCl，由此分离出形成的降雪花胺的草酸盐。
产率75％理论值HPLC纯度96％熔点233-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ6.85-6.75(m，2H)，6.11(d，J＝10.31Hz，1H)，5.86(dd，J＝10.31，4.4Hz，1H)，4.54(b，1H)，4.47(d，J＝15.7Hz，1H)，4.24(d，J-15.1Hz，1H)，4.09(b，1H)，3.79(s，3H)，3.55-3.40(m，2H)，2.54-2.46(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.16-1.82(m，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ164.9(s)，146.5(s)，144.5(s)，132.9(s)，129.5(d)，125.7(d)，122.8(s)，121.7(d)，111.7(d)，86.4(d)，59.6(d)，55.7(q)，49.4(t)，47.2(s)，44.4(t)，34.4(t)，30.8(t)；C16H19NO3*C2H2O4*0.5H2O的分析计算值C，58.06；H，5.95；N，3.76。
实测值C，57.91；H，5.88；N，3.69。
实施例3
盐酸降雪花胺的纯化(B，X＝HCl)将5.20千克(16.8摩尔)的(-)-降雪花胺-HCl作为原料加入10.4升水中，并在搅拌下在回流温度下使之溶解。在回流温度下搅拌10至15分钟之后，冷却至0至10℃，并在该温度下搅拌1至24小时。吸滤沉淀物，并用1.0升水洗涤，并在50℃下在真空中干燥80至120小时。
产率3.96千克(76.2％理论值)HPLC纯度98.9％下面进行采用最近的现有技术(其教导在WO-A1-9703987中)的对比例。
1)制备N-氧化物-中间产物(2)在WO-A1-9703987中选择N-氧化物-形成作为标准方法。不经详细说明可以认为该中间产物的经制备并随后-如下所述的-进行的昂贵的纯化过程。
2)借助于FeSO4-还原反应由(2)制备化合物B
与WO-A1-9703987中的方法相比，本发明方法的优势在于由于与WO-A1-9703987相比使用1/6的溶剂量反应体积明显降低。
由于仅使用5％的七水合硫酸铁，与WO-A1-9703987相比反应化合物中包含的铁残余物明显降低。
在加工时，将反应化合物浓缩至总体积的50％。在WO-A1-9703987中甚至进行了二次的蒸发至干燥在工业规模上几乎是不可能的。
通式(B)的本方法产物例如通过冷却作为晶体盐酸盐从含水的反应混合物中沉淀出，相反根据WO-A1-9703987形成难以进一步加工的“白色泡沫”。
通过从水中的简单再结晶便可以将通式(B)的产物的纯化至纯度等级＞98％。与WO-A1-9703987相反，该产物昂贵的柱色谱纯化法是不需要的。
总之，本发明的方法由于其低的铁残余量和降低的溶剂量特别适合于在工业规模上进行，而且同时还获得了令人满意的纯度等级。
此外本发明还涉及借助于催化脱甲基化反应由相应的雪花胺衍生物(1)制备降雪花胺、降雪花胺衍生物以及其具有通式B的异构体的方法。在这种情况下，反应混合物包含适合的溶剂或溶剂混合物(在每种情况下均包含甲醇)。用在溶剂混合物中饱和的含氧气体混合物(优选空气)处理在适合载体(优选碳酸钙)上的作为催化剂的过渡金属(优选钯)。此外，在特别有利的方式中采用由3至30体积％氧气和惰性气体例如氮气或氩气组成的气体混合物。随后从反应混合物中分离出催化剂，并获得以晶体形式存在的通式(B)的产物，例如作为草酸-盐或盐酸-盐。本发明的该方案的优点在于，与已知的方法相比，工艺过程一步完成，并且无需使用危险的或有毒的试剂。
借助于下面的反应图以及实施例详细说明本发明的该方案 实施例4制备(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮杂-6-醇，盐酸降雪花胺(B)将10克雪花胺游离碱、8克在碳酸钙上的钯(10％，Fluka)加入敞口的2升三颈烧瓶中，加入1升经碳酸钾蒸馏的甲醇，将该混合物用磁力搅拌器搅拌，并用油浴加热至50℃。在搅拌7小时之后，冷却该反应混合物，并除去催化剂。将通过滗析除去催化剂的溶液在旋转蒸发器上在50℃浴温度下蒸发至干燥，将残余物溶解在100毫升2N盐酸中，用30％苛性碱调节至碱性，并各用30毫升氯仿振摇萃取3次。将合并的有机相在旋转蒸发器上在50℃的浴温度下蒸发至干燥。将残余物收集在300毫升乙酸乙酯中，用10％醚化的盐酸酸化，并过滤除去残余物。在用20毫升乙酸乙酯充分洗涤之后，在60℃下和25毫巴下干燥盐酸降雪花胺(B，X＝HCl)。
产率9.4克(95％理论值)HPLC-纯度87.3％熔点166-171℃。
实施例5制备(4aS，6R，8aS)-4a，5，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-6H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]-苯并氮杂-6-醇，降雪花胺(A)从草酸盐或盐酸盐中分解出降雪花胺(A)将降雪花胺-盐(草酸盐B，X＝HCl或盐酸盐B，X＝草酸)分布在CH2Cl2和浓NH4OH溶液之间，并将含水相用CH2Cl2萃取尽。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂，因此获得无色晶体状的A，其产率是95至99％。
熔点145-146℃；DCCHCl3∶MeOH∶浓NH4OH溶液＝90∶8.5∶1.5；1H NMR(CDCl3)δ6.65-6.52(m，2H)，6.06-5.92(m，2H)，4.57(b，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.95(d，J＝5.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.34(ddd，J＝14.6，J＝3.5Hz，J＝3.5Hz，1H)，3.18(ddd，J＝13.2，J＝11.4，J＝2.6Hz，1H)，2.66(ddd，J＝15.7，J＝1.63，J＝1.63Hz，1H)，2.27(b，2H)，1.98(ddd，J＝15.7，J＝5.0，J＝2.4Hz，1H)，1.88-1.61(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ146.2(s)，143.9(s)，133.1(s)，133.0(s)，127.6(d)，127.0(d)，120.5(d)，111.0(d)，88.5(d)，61.9(d)，55.8(q)，53.8(t)，48.7(s)，47.0(t)，40.3(t)，29.9(t)；C16H19NO3的分析计算值C，70.31；H，7.01；N，5.12。
实测值C，70.05；H，7.01；N，4.97。
总而言之，已经陈述了采用本发明的方法在工业规模上通过相应的雪花胺化合物的N-脱甲基化反应来制备降雪花胺、降雪花胺衍生物和其异构体以及其盐和水合物的可能性。在此，在本发明的方案中，相应的雪花胺化合物(1)通过氧化性脱甲基化反应被转化为通式(2)的N-氧化物-中间产物。随后将该通式(2)的中间产物转化为降雪花胺、降雪花胺衍生物以及其异构体的通式(B)的盐或水合物或者通式(A)的游离碱。优选形成盐，例如氯化物，草酸盐和硫酸盐，其可以以简单的方式通过沉淀从反应混合物中分离出。如果需要，以简单的方式通过再结晶进行进一步的纯化是可能的。
已经描述了本发明的另一方案，即根据本发明通过一步催化甲基化反应由通式(B)的雪花胺化合物制备降雪花胺、降雪花胺衍生物和其异构体以及其盐和水合物。在这种情况下，在一步反应中相应的降雪花胺、降雪花胺衍生物以及其异构体以其盐的形式或作为游离碱而被获得。
权利要求
1.制备通式(A)的降雪花胺、降雪花胺衍生物及其异构体以及其通式(B)的盐和水合物的方法， 其中使相应的通式(1)的雪花胺化合物脱甲基化。
2.权利要求1的方法，其特征在于，该脱甲基化反应是氧化性脱甲基化反应。
3.权利要求2的方法，其特征在于，使用过氧化物作为氧化剂。
4.权利要求3的方法，其特征在于，所述的过氧化物是取代的和/或未取代的过苯甲酸，特别是间氯过苯甲酸(nCPBA)。
5.权利要求2至4之一的方法，其特征在于，通过氧化性脱甲基化形成通式(2)的N-氧化物-中间产物，
6.权利要求5的方法，其特征在于，由通式(2)的N-氧化物-中间产物形成通式(A)或(B)的化合物。
7.权利要求6的方法，其特征在于，以其盐形式存在的通式(B)的化合物优选是通过加入盐酸和/或草酸形成的。
8.权利要求6的方法，其特征在于，以其硫酸盐形式存在的通式(B)的化合物是通过加入0.1至2.0等摩尔量的硫酸铁，特别是七水合硫酸铁形成的。
9.权利要求7或8的方法，其特征在于，通式(B)的化合物的盐是通过从一种或多种溶剂中再结晶出而形成的。
10.权利要求1的方法，其特征在于，所述的脱甲基化反应在催化剂的存在下进行。
11.权利要求10的方法，其特征在于，在催化剂存在下进行的该反应是一步反应。
12.权利要求10或11的方法，其特征在于，催化剂是钯。
13.权利要求10至12之一的方法，其特征在于，使用带载体材料，优选碳酸钙，的催化剂。
14.权利要求11的方法，其特征在于，催化的N-甲基化反应在至少包含甲醇的溶剂混合物中进行。
15.权利要求10至14之一的方法，其特征在于，在脱甲基化反应中，使用优选3至30体积％氧气和惰性气体优选氮气或氩气的混合物。
全文摘要
本发明涉及在工业规模上可实施的制备通式(A)的降雪花胺、降雪花胺衍生物及其异构体以及其通式(B)的盐和水合物的方法，所提供的制备通式(A)和(B)的化合物的方法是使相应的雪花胺化合物氧化性脱甲基化或催化脱甲基化。
文档编号C07D491/06GK1646536SQ03806822
公开日2005年7月27日 申请日期2003年1月9日 优先权日2002年3月25日
发明者U·乔迪斯, M·特鲁, M·赫恩沙尔, J·弗罗里驰, L·克佐里尼尔, B·卡尔兹, T·卡尔兹, P·库恩哈克尔 申请人:萨诺化学萨物股份公司