专利名称：氮杂环丁酮化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及作为碳青霉烯类化合物的重要合成中间体的氮杂环丁酮化合物。
背景技术：
制备重要的抗菌物质1β-甲基碳青霉烯类(カルバペネム)衍生物时使用的4位侧链的1’位具有β-甲基的氮杂环丁酮化合物的重要合成中间体(3S，4R)-3-[(R)-1-羟基乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-取代的氧羰基-2-氧代-丙基]-氮杂环丁烷-2-酮[A] [式中，R表示烷基、可以具有取代基的苄基、可以具有取代基的芳基。]的制备方法，已知例如有特开昭57-123182号公报记载的下述反应路线1
所表示的制备方法；特开昭64-25779号公报记载的下述反应路线2 表示的制备法；特开平6-321946号公报记载的下述反应路线3 表示的制备方法；以及特开昭58-103358号公报、特开平6-199780号公报、特开昭61-275284号公报记载的下述反应路线4
表示的制备方法等。
但是，这些制备方法均具有以下所述的问题，不能说充分进行。
即，在反应路线1～3的方法中，使用高价的起始原料，并且因工序数多而使得操作麻烦，无论是收率还是价格均不理想。
另外，在反应路线4的方法中，通过比较短的工序制备，但由于必须使用不稳定的甲硅烷烯醇醚，因此难以说是工业的方法，并且也难以说是经济的方法。
发明的公开本发明的目的是解决上述的现有方法存在的问题，提供在温和的条件下、工序短、收率好、并且选择性地得到所需的在1’-β位具有甲基的碳青霉烯类抗菌剂的合成中间体的方法。
本发明涉及通式[1]表示的化合物 (式中，R1、R2、R3和X与下同。)的制备方法，其特征在于，使下面通式[2]表示的化合物
(式中，R1表示氢原子或羟基保护基，L表示离去基团)与下面通式[3]表示的化合物 (式中，R2表示氢原子或碳数为1～4的低级烷基，R3表示碳数为1～12的烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的碳数为7～15的芳烷基、或者可以具有取代基的5～8员环的脂环基，X表示氧原子或硫原子)在下面通式[4]MYn(R4)m(4)(式中，M表示金属原子，Y表示卤素原子，R4表示碳数为1～4的低级烷基、碳数为1～4的低级烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、烷基磺酰二氧基、芳磺酰二氧基、烷基磺酰氧基、芳磺酰氧基、环戊二烯基、或者五甲基环戊二烯基，n和m为0～4的整数，并且n+m为M的原子价)表示的金属化合物及碱的存在下发生反应。
即，本发明人为达到上述目的进行了努力研究，结果发现，仅通过使上面通式[2]表示的化合物与上面通式[3]表示的重氮化合物在特定的金属化合物和碱的存在下进行反应，就可以选择性地且收率良好地制备所需的具有1’-β构型的氮杂环丁酮化合物[1]，从而完成了本发明。
本发明提供不必将重氮化合物变换为甲硅烷烯醇醚，仅通过使上面通式[2]表示的化合物与上面通式[3]表示的重氮化合物在特定的金属化合物和碱的存在下进行反应，就可以在温和的条件下选择性地制备所需的具有1’-β构型的氮杂环丁酮化合物[1]的方法，该方法工序短、收率好。
实施发明的最佳方式在本发明的制备方法中使用的前述通式[2]表示的化合物中，作为R1表示的羟基保护基，例如列举肽化学和β-内酰胺化合物的领域中通常使用的所有羟基保护基。
即，例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(2，3-二甲基-2-丁基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基等的三(碳数为1～6的烷基)甲硅烷基，例如二甲基异丙苯基甲硅烷基等的二(碳数为1～6的烷基)-碳数为6～18的芳基-甲硅烷基，例如叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基等的二(碳数为6～18的芳基)-碳数为1～6的烷基-甲硅烷基，例如三苯基甲硅烷基等的三(碳数为6～18的芳基)甲硅烷基，例如三苄基甲硅烷基、三(对二甲苯基)甲硅烷基等的三(碳数为7～19的芳烷基)甲硅烷基等的三取代的甲硅烷基；例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基等的可以由碳数为1～4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或硝基等取代其1～3个氢原子的碳数为7～19的芳烷基；例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等的可以由碳数为1～4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)或卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)、或者三(碳数为1～4的烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)等取代其1～3个氢原子的碳数为1～6的烷氧羰基；例如，苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄基氧羰基等的可以由碳数为1～4的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)或者硝基取代其1～3个氢原子的碳数为7～10的芳烷基氧羰基；例如，乙烯基氧羰基、烯丙基氧羰基等的碳数为2～6的链烯基氧羰基；例如，甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、4-甲苯甲酰基、4-甲氧苯酰基、4-硝基苯甲酰基等的可以由卤素原子(例如氟、氯、溴、碘等)或硝基等取代其1～3个氢原子的酰基；例如四氢吡喃基、四氢呋喃基等的环状保护基等。
这些保护基中优选例如碳数为7～19的芳烷基氧羰基(例如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基等)、碳数为2～6的链烯基氧羰基(例如烯丙基氧羰基)、三(碳数为1～6的烷基)甲硅烷基等，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基等。
另外，L表示的离去基团例如有酰氧基(例如，烷酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷氧羰基氧基、芳烷氧羰基氧基、烷氧基烷酰氧基、氨基甲酰基氧基等)、烷酰硫基、芳酰硫基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤原子等。
作为L是烷酰氧基时的具体例子，可以列举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、α-氟乙酰氧基、α-氯乙酰氧基、α-溴乙酰氧基、α-碘乙酰氧基、α，α-二氟乙酰氧基、α，α-二氯乙酰氧基、α-氰基乙酰氧基等的可以由1～3个卤素、氰基等取代基取代的直链烷酰氧基、异丁酰氧基、环己基羰氧基等的支链或环状烷酰氧基等。
作为L是芳酰氧基时的具体例子，可以列举苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基、糠酰氧基(フルフロイルオキシ)等的可以具有杂原子的单环或多环芳酰氧基。
作为L是芳基烷酰氧基时的具体例子，可以列举苯基乙酰氧基等。
作为L是烷基磺酰氧基时的具体例子，可以列举甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
作为L是芳基磺酰基时的具体例子，可以列举苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
作为L是烷氧羰基氧基时的具体例子，可以列举甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基等。
作为L是芳烷氧羰基氧基时的具体例子，可以列举苄氧羰基氧基等。
作为L是烷氧基烷酰氧基时的具体例子，可以列举甲氧基乙酰氧基、乙氧基乙酰氧基等。
作为L是氨基甲酰氧基时的具体例子，可以列举N-甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基等。
作为L是烷酰硫基时的具体例子，可以列举乙酰硫基、丙酰硫基等。
作为L是芳酰硫基时的具体例子，可以列举苯甲酰硫基、萘甲酰硫基等。
作为L是烷硫基时的具体例子，可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基等。
作为L是芳硫基时的具体例子，可以列举苯硫基、萘硫基等。
作为L是烷基亚磺酰基时的具体例子，可以列举甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、正丁亚磺酰基等。
作为L是芳基亚磺酰基时的具体例子，可以列举苯亚磺酰基、对甲苯亚磺酰基等。
作为L是烷基磺酰基时的具体例子，可以列举甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基等。
作为L是芳基磺酰基时的具体例子，可以列举苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为L是卤素原子时的具体例子，可以列举氟、氯、溴、碘等。
这些离去基团中，特别优选乙酰氧基等。
本发明的制备方法中使用的前述通式[3]表示的化合物中，作为R2表示的碳数为1～4的低级烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
另外，作为优选的R2，可以列举氢原子或甲基。
在通式[3]中，作为R3表示的碳数为1～12的烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
作为R3表示的碳数为2～5的链烯基的具体例子，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基烯丙基等。
作为R3表示的可以有取代基的苯基的取代基，可以列举碳数为1～4的低级烷基、碳数为1～4的低级烷氧基、硝基、卤素原子等。
此时，作为取代基的碳数为1～4的低级烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，作为碳数为1～4的低级烷氧基的具体例子，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作为卤素原子的具体例子，可以列举氟、氯、溴、碘等。
作为R3表示的可以有取代基的碳数为7～15的芳烷基的取代基，可以列举碳数为1～4的低级烷基、碳数为1～4的低级烷氧基、硝基、卤素原子等。
此时，作为取代基的碳数为1～4的低级烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，作为碳数为1～4的低级烷氧基的具体例子，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。另外，作为卤素原子的具体例子，可以列举氟、氯、溴、碘等。
另外，作为可以有取代基的碳数为7～15的芳烷基的具体例子，可以列举苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、α-苯丙基、β-苯丙基、γ-苯丙基、萘甲基等。
作为R3表示的可以有取代基的5～8员环的脂环基的具体例子，可以列举环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。另外，作为取代基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳数为1～4的低级烷基。
其中，作为特别优选的R3，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等碳数为1～4的低级烷基；苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基等可以具有取代基(硝基、甲氧基等)的碳数为7～15的芳烷基；乙烯基、烯丙基等碳数为2～5的链烯基等。
本发明的制备方法中使用的前述通式[4]表示的金属化合物中，作为M表示的金属原子，可以列举有机合成化学、碳-碳键生成反应等中一般使用的金属原子，更具体地，例如，钛、锆等IUPAC的周期表第4族的金属；硅、锡等IUPAC周期表第14族的金属；硼、铝(アルニウム)等IUPAC周期表第13族的金属；钪、钇、镧系元素(镧、铈、镨、钕、钐、钆、镝、铒、镱)等周期表第3族的金属；铁、钌等周期表第8族的金属；锌等周期表第12族的金属等。
通式[4]中，Y表示的卤素原子可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
通式[4]中，作为R4表示的碳数为1～4的低级烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，另外，作为碳数为1～4的低级烷氧基的具体例子，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
另外，作为R4表示的可以具有取代基的苯氧基的取代基，可以列举碳数为1～4的低级烷基、碳数为1～4的低级烷氧基、卤素原子等。
这里，作为取代基的碳数为1～4的低级烷基的具体例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，另外，作为碳数为1～4的低级烷氧基的具体例子，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，另外，作为卤素原子的具体例子，可以列举氟、氯、溴、碘等。
作为R4表示的烷基磺酰二氧基的具体例子，可以列举，甲磺酰二氧基、乙磺酰二氧基、三氟甲磺酰二氧基等。
作为R4表示的芳基磺酰二氧基的具体例子，可以列举，苯磺酰二氧基、对甲苯磺酰二氧基等。
作为R4表示的烷基磺酰氧基的具体例子，可以列举甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。
作为R4表示的芳基磺酰氧基的具体例子，可以列举苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。
作为通式[2]表示的化合物的制备方法，没有特别的限定，例如可以通过J.Am.Chem.Soc.，112卷，7820～7822页(1990)、TetrahedronLetters，32卷，2145～2148页(1991)、Tetrahedron Letters，32卷，5991～5994页(1991)等中记载的方法或依照这些方法的方法加以合成。
作为通式[2]表示的化合物的具体例子，可以列举4-乙酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-乙酰氧基-3-[1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-乙酰氧基-3-[1-三乙基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-乙酰氧基-3-[1-三甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-乙酰氧基-3-[1-二甲基癸基(テキシル)甲硅烷基氧乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-乙酰氧基-3-[1-羟乙基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-α-氯乙酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-异丁酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-丙酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-苯甲酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-对甲苯硫基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-苯硫基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-对甲苯亚磺酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-苯亚磺酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-对甲苯磺酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-苯磺酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-氯-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-溴-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-碘-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮，4-氰基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮等。
作为这些化合物中的优选化合物，可以列举例如，4-乙酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮和4-α-氯乙酰氧基-3-[1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮等。
作为通式[3]表示的重氮化合物的制备方法，没有特别的限定，但例如可以通过特开昭58-103385号公报、特开昭61-275284号公报所记载的方法或根据这些方法的方法进行合成。
作为通式[3]表示的重氮化合物的具体例子，可以列举例如，
2-重氮基-3-氧代丁酸甲酯2-重氮基-3-氧代戊酸甲酯2-重氮基-3-氧代己酸甲酯2-重氮基-3-氧代丁酸乙酯2-重氮基-3-氧代戊酸乙酯2-重氮基-3-氧代己酸乙酯2-重氮基-3-氧代丁酸正丙酯2-重氮基-3-氧代戊酸正丙酯2-重氮基-3-氧代己酸正丙酯2-重氮基-3-氧代丁酸异丙酯2-重氮基-3-氧代戊酸异丙酯2-重氮基-3-氧代己酸异丙酯2-重氮基-3-氧代丁酸正丁酯2-重氮基-3-氧代戊酸正丁酯2-重氮基-3-氧代己酸正丁酯2-重氮基-3-氧代丁酸叔丁酯2-重氮基-3-氧代戊酸叔丁酯2-重氮基-3-氧代己酸叔丁酯2-重氮基-3-氧代丁酸苄酯2-重氮基-3-氧代戊酸苄酯2-重氮基-3-氧代己酸苄酯2-重氮基-3-氧代丁酸对硝基苄酯2-重氮基-3-氧代戊酸对硝基苄酯2-重氮基-3-氧代己酸对硝基苄酯2-重氮基-3-氧代丁酸对甲氧基苄酯2-重氮基-3-氧代戊酸对甲氧基苄酯2-重氮基-3-氧代己酸对甲氧基苄酯2-重氮基-3-氧代丁酸乙烯酯2-重氮基-3-氧代戊酸乙烯酯2-重氮基-3-氧代己酸乙烯酯
2-重氮基-3-氧代丁酸烯丙酯2-重氮基-3-氧代戊酸烯丙酯2-重氮基-3-氧代己酸烯丙酯等。
作为这些化合物中的优选化合物，例如可以列举2-重氮基-3-氧代戊酸叔丁酯、2-重氮基-3-氧代戊酸苄酯、2-重氮基-3-氧代戊酸对硝基苄酯、2-重氮基-3-氧代戊酸烯丙酯等。
本发明中使用的通式[4]表示的金属化合物可以以市售品直接使用，根据需要可以对其进行提纯。
作为通式[4]表示的金属化合物的具体例子，例如，可以列举，TiCl4、TiCl3(OCH3)、TiCl3(OC2H5)、TiCl3(O-正丙基)、TiCl3(O-异丙基)、TiCl3(O-丁基)、TiCl3(O-异丁基)、TiCl3(O-仲丁基)、TiCl3(O-叔丁基)、TiCl2(O-甲基)2、TiCl2(O-乙基)2、TiCl2(O-正丙基)2、TiCl2(O-异丙基)2、TiCl2(O-丁基)2、TiCl2(O-异丁基)2、TiCl2(O-仲丁基)2、TiCl2(O-叔丁基)2、Ti(Cp)2Cl2、Ti(Cp*)2Cl2、TiBr4、TiI4等的钛化合物；ZnCl2、ZnBr2、ZnI2等的锌化合物；ZrCl4、ZrCl3(O-甲基)、ZrCl3(O-乙基)、ZrCl3(O-正丙基)、ZrCl3(O-异丙基)、ZrCl3(O-正丁基)、ZrCl3(O-异丁基)、ZrCl3(O-仲丁基)、ZrCl3(O-叔丁基)、Zr(Cp)2Cl2、Zr(Cp*)2Cl2、ZrBr4、ZrI4等的锆化合物；AlCl3、Al(O-甲基)3、Al(O-乙基)3、Al(O-正丙基)3、Al(O-异丙基)3、AlCl2Me、AlClMe2、AlMe3、AlCl2Et、AlClEt2、AlEt3、AlBr3、AlI3等的铝化合物；SnCl4、SnBr4、SnI4、Sn(OSO2CF3)2等的锡化合物；FeCl3、FeBr3、FeI3等的铁化合物；(C2H5)2O·BF3、(CH3)2BOSO2CF3、(C2H5)2BOSO2CF3、(Pr)2BOSO2CF3、(Bu)2BOSO2CF3等的硼化合物；(CH3)3SiOSO2CF3、(CH3)3SiCl等的硅化合物；ScF3、ScCl3、ScBr3、ScI3、Sc(O-异丙基)3、Sc(OSO2CH3)3等的钪化合物；YF3、YCl3、YBr3、YI3、Y(O-异丙基)3、Y(OSO2CH3)3等的钇化合物；LaF3、LaCl3、LaBr3、LaI3、La(O-异丙基)3、La(OSO2CH3)3等的镧化合物；CeF3、CeCl3、CeBr3、CeI3、Ce(O-异丙基)3、Ce(OSO2CH3)3等的铈化合物；PrF3、PrCl3、PrBr3、PrI3、Pr(O-异丙基)3、Pr(OSO2CH3)3等的镨化合物；NdF3、NdCl3、NdBr3、NdI3、Nd(O-异丙基)3、Nd(OSO2CH3)3等的钕化合物；SmF3、SmCl3、SmBr3、SmI3、Sm(O-异丙基)3、Sm(OSO2CH3)3等的钐化合物；GdF3、GdCl3、GdBr3、GdI3、Gd(O-异丙基)3、Gd(OSO2CH3)3等的钆化合物；DyF3、DyCl3、DyBr3、DyI3、Dy(O-异丙基)3、Dy(OSO2CH3)3等的镝化合物；ErF3、ErCl3、ErBr3、ErI3、Er(O-异丙基)3、Er(OSO2CH3)3等的铒化合物；YbF3、YbCl3、YbBr3、YbI3、Yb(O-异丙基)3、Yb(OSO2CH3)3等的镱化合物等。
另外，上述的Cp表示环戊二烯基，Cp*表示五甲基环戊二烯基。
这些金属化合物中更优选TiCl4(四氯化钛)、ZnCl2(二氯化锌)、ZrCl4(四氯化锆)、AlCl3(三氯化铝)、SnCl4(四氯化锡)、(C2H5)2O·BF3(三氟化硼乙醚络合物)、(CH3)3SiOSO2CF3(三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯)、(CH3)3SiCl(三甲基甲硅烷基氯化物)等。
这些金属化合物可以单独使用，或者两种或更多种适当组合使用。
作为本发明的制备方法中使用的碱，可以列举如伯胺、仲胺、叔胺、吡啶类等。
碱为伯胺时的具体例子有乙胺、丙胺、丁胺、苯胺、苄胺等。
碱为仲胺时的具体例子有二乙胺、二正丙基胺、二异丙基胺、甲基异丙基胺、乙基异丙基胺、二正丁基胺、二异丁基胺、二仲丁基胺、二叔丁基胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、咪唑、二苄基胺等。
碱为叔胺时的具体例子有三甲胺、三乙胺、三丙胺、三异丙基胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、三苄基胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N，N，N，N-四甲基乙二胺、N，N，N，N-四甲基-1，3-丙二胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
碱为吡啶类时的具体例子有吡啶、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、喹啉、异喹啉等。
这些碱中，例如，三乙胺、三正丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N，N-二甲基氨基吡啶等，因其具有通用性、反应的选择性及收率也高，所以更加优选。
这些碱可以单独使用，也可以两种或更多种适当组合使用。本发明使用的碱可以直接使用市售品，根据需要也可以进行纯化。
为实施本发明的制备方法，希望在氩气或氮气等惰性气氛下，在有机溶剂中进行。在这样的条件下，通过首先使通式[3]表示的重氮化合物与通式[4]表示的金属化合物及碱反应，然后使通式[2]表示的化合物与其反应，可以制备通式[1]表示的氮杂环丁酮化合物。
作为反应中使用的有机溶剂，只要是不影响反应的惰性溶剂即可，可以列举如戊烷、己烷、庚烷等烃类溶剂、环己烷、甲基环己烷等脂环烃类溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二溴乙烷等卤代烃类溶剂、苯、氯苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、1，3-二氧戊烷、1，4-二氧六环等醚类溶剂、乙腈、丙腈等腈类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂等。
这些溶剂可以单独使用，或者两种或更多种适当组合使用。
这些溶剂中的优选溶剂有卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂等，其中从通用性、反应的选择性及收率高方面更优选二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃等。
这些溶剂的使用量没有特别的限制，但相对于通式[2]表示的化合物，通常在约1～50倍体积、优选约5～20倍体积的范围内。
反应温度通常采用-70～100℃左右、优选约-70～0℃左右的范围，通过在保持前述温度的同时进行约5分钟～5小时左右、优选约10分～3小时左右的反应，可以使反应平稳进行。
在本发明中，相对于1摩尔通式[2]表示的化合物，通式[3]表示的重氮化合物的使用量采用约0.5～5倍摩尔左右、优选约0.7～4倍摩尔左右的范围。
在本发明中，相对于1摩尔通式[2]表示的化合物，通式[4]表示的金属化合物的使用量采用约0.5～2.5倍摩尔左右、优选约0.7～2倍摩尔左右的范围。
本发明中，相对于1摩尔通式[2]表示的化合物，碱的使用量采用约1～8倍摩尔左右、优选约1.4～4倍摩尔左右。
上述反应中R2为甲基等的烷基时，根据通式[3]表示的重氮化合物与通式[4]表示的金属化合物的种类和各种反应条件，生成的α-体和β-体的比例在某种程度上会有所不同，但目标β-体的含量通常为不低于约85％。
通过公知的后处理方法，即例如溶剂萃取、转溶、结晶、重结晶、各种色谱法等，可以由通过上述反应得到的反应液得到所需的氮杂环丁酮化合物。
由通过本发明的制备方法得到的通式[1]表示的氮杂环丁酮化合物，通过公知的制备方法，可以容易地得到通式[B] (式中，R1表示烷基，R3与前同)表示的碳青霉烯类。
实施例以下通过实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
另外，各实施例中的缩写如下所述TBDMSO叔丁基二甲基甲硅烷基氧基OAc乙酰氧基，PNB对硝基苄基实施例1(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-对硝基苄基氧羰基-2-氧代-丙基]-氮杂环丁烷-2-酮的制备
在氮气氛下，将2-重氮基-3-氧代丁酸-对硝基苄酯2.22g(8.0mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)冷却到-40℃，加入四氯化钛0.39mL(3.55mmol)，在-40℃搅拌30分钟后，加入三丁胺1.81mL(7.57mmol)，再在-40℃搅拌30分钟。然后，在该反应液中滴加(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮574mg(2.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，再在-40℃搅拌1小时。将反应混合物注入10％碳酸氢钠水溶液中停止反应，从有机层取样并水洗。用高效液相色谱分析的结果是，β∶α＝95∶5。用无水硫酸镁干燥所得的有机层后，馏去溶剂，用色谱法纯化残渣，得到β-甲基衍生物(标题化合物)757mg(收率75％)。
该化合物的物性值与特开昭61-275284号记载的物性值一致。
实施例2(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-对硝基苄基氧羰基-2-氧代-丙基]-氮杂环丁烷-2-酮的制备在氮气氛下，将2-重氮基-3-氧代丁酸-对硝基苄酯1.66g(6.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)冷却到-40℃，加入四氯化钛0.66mL(6.0mmol)，在-40℃搅拌30分钟后，加入N-乙基哌啶1.65mL(12.0mmol)，再在-40℃搅拌30分钟。然后，在该反应液中滴加(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-氮杂环丁烷-2-酮1.72g(6.0mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，再在-40℃搅拌1小时。在反应混合物中加入1M盐酸10mL，停止反应，从有机层取样并水洗。用高效液相色谱分析的结果是，β∶α＝98∶2。用无水硫酸镁干燥所得的有机层后，馏去溶剂，用色谱法纯化残渣，得到β-甲基衍生物(标题化合物)2.09mg(收率69％)。
实施例3、4除使用下表1所示的各种金属化合物代替实施例1中的四氯化钛外，按照与实施例1同样的方法进行反应和后处理，各自以下述的收率和生成比得到了与实施例1同样的氮杂环丁酮化合物。结果如表1所示。
表1
实施例5除使用四氯化钛和三甲基甲硅烷基氯化物作为实施例1中的金属化合物以外，按照与实施例1同样的方式进行反应和后处理，得到了与实施例1同样的氮杂环丁酮化合物，收率68％，β-体∶α-体(生成比)＝95∶5。
实施例6除将实施例1中的反应温度-40℃设定为5℃，使用三乙胺代替三丁胺作为碱以外，按照与实施例1同样的方式进行反应和后处理，得到了与实施例1同样的氮杂环丁酮化合物，收率69％，β-体∶α-体(生成比)＝95∶5。
比较例1除不使用实施例1中的碱以外，按照与实施例1同样的方式进行反应时，完全没有得到目标产物。
实施例7～9除使用下表2所示的各种反应溶剂代替实施例1中的二氯甲烷以外，按照与实施例1同样的方式进行反应和后处理，各自以下述的收率和生成比得到了与实施例1同样的氮杂环丁酮化合物。结果如表2所示。
表2
实施例10～13
除在实施例1中使用将2-重氮基-3-氧代丁酸-对硝基苄酯(上述化学式中R＝对硝基苄基的化合物)的对硝基苄基用下表3所示的各种取代基置换的化合物作为重氮化合物以外，按照与实施例1同样的方式进行反应和后处理，得到的各种氮杂环丁酮化合物中，以高选择性获得了β-甲基体。结果如表3所示。
表3
参考例1(1R，5R，6S)-对硝基苄基-2-二苯基磷酰基氧基-6-[(R)-1-羟基乙基]-1-甲基-碳青霉烯-3-羧酸酯的制备
在氮气气流下，将(3S，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基]-4-[(R)-1-甲基-3-重氮基-3-对硝基苄基氧羰基-2-氧代-丙基]-氮杂环丁烷-2-酮149.7g(314mmol)溶于甲醇750mL中后，加入2M盐酸水溶液44.5mL，在室温搅拌22.5小时。加入乙酸乙酯1.1L进行搅拌后，对有机层取样，并水洗。用无水硫酸镁干燥得到的有机层后，馏去溶剂，得到脱甲硅烷基产物107.6g。将所得到的脱甲硅烷基产物107.6g溶于乙酸乙酯1.1L中，加入辛酸铑(Rh2(Oct)4)0.65g，在50℃搅拌2.5小时。馏去溶剂，将得到的残渣溶于乙腈550mL中，冷却到-10℃后，顺序加入氯磷酸二苯酯77.8g、二异丙基乙胺39.2g，并在-10℃搅拌3小时。馏去溶剂，将得到的残渣溶于乙酸乙酯2.2L中。将得到的有机层水洗后，馏去溶剂，加入庚烷使结晶。过滤结晶并干燥，得到标题化合物137.9g。
该化合物的物性值与Heterocycles，21卷，29-40页(1984)和特开平6-321946号记载的该化合物的物性值一致。
工业实用性本发明提供在温和条件下、工序少、收率好、且选择性地制备氮杂环丁酮化合物的制备方法，其中，氮杂环丁酮化合物是用于工业上制备1β-甲基碳青霉烯衍生物的重要合成中间体，并且1β-甲基碳青霉烯衍生物适合用于制备用作抗菌物质的碳青霉烯类抗生物质。本发明在该方面取得了显著的效果。
权利要求
1.下式[1]表示的化合物的制备方法， 式中，R1、R2、R3和X与下式中相同，其特征在于，使下式[2]表示的化合物与下式[3]表示的化合物在下面通式[4]表示的化合物及碱的存在下发生反应， 式中R1表示氢原子或羟基保护基，L表示离去基团， 式中，R2表示氢原子或碳数为1～4的低级烷基，R3表示碳数为1～12的烷基、碳数为2～5的链烯基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的碳数为7～15的芳烷基、或者可以具有取代基的5～8员环的脂环基，X表示氧原子或硫原子，MYn(R4)m(4)式中，M表示金属原子，Y表示卤素原子，R4表示碳数为1～4的低级烷基、碳数为1～4的低级烷氧基、可以具有取代基的苯氧基、烷基磺酰二氧基、芳磺酰二氧基、烷基磺酰氧基、芳磺酰氧基、环戊二烯基、或者五甲基环戊二烯基，n和m为0～4的整数，并且n+m为M的原子价。
2.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中M表示的金属原子为周期表第4族的金属原子。
3.权利要求2所述的制备方法，其中，周期表第4族的金属原子为钛或锆。
4.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中，M表示的金属原子为周期表第14族的金属原子。
5.权利要求4所述的制备方法，其中周期表第14族的金属原子为硅或锡。
6.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中，M表示的金属原子为周期表第13族的金属原子。
7.权利要求6所述的制备方法，其中，周期表第13族的金属原子为硼或铝。
8.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中，M表示的金属原子为周期表第3族的金属原子。
9.权利要求8所述的制备方法，其中，周期表第3族的金属原子为钪、钇或镧系元素。
10.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中，M表示的金属原子为周期表第8族的金属原子。
11.权利要求10所述的制备方法，其中，周期表第8族的金属原子为铁或钌。
12.权利要求1所述的制备方法，其中，通式[4]中，M表示的金属原子为周期表第12族的金属原子。
13.权利要求12所述的制备方法，其中周期表第12族的金属原子为锌。
14.权利要求1～13任一项所述的制备方法，其中碱为伯胺、仲胺、叔胺和/或吡啶类。
全文摘要
本发明的目的是提供解决以往的问题，可以在温和条件下、工序少且收率好、选择性地得到所需的在1’－β－位具有甲基的碳青霉烯类抗菌剂的合成中间体的方法。本发明涉及具有1’－β构型的氮杂环丁酮化合物的制备方法，其特征在于，在特定的金属化合物和碱的存在下，进行上式表示的反应(式中，R
文档编号C07B61/00GK1610663SQ03801808
公开日2005年4月27日 申请日期2003年2月17日 优先权日2002年3月25日
发明者松本崇司, 村山俊幸, 诸井隆 申请人:高砂香料工业株式会社