专利名称：普鲁利沙星的制备方法
技术领域：
本发明涉及普鲁利沙星的新制备方法。该方法具有简单且更适宜工业生产的特点。
背景技术：
普鲁利沙星是已知化合物，其化学名称为6-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。中国专利申请号88107689.9公开了普鲁利沙星及其制备。但在工业化规模生产中，仍需要寻找新的制备普鲁利沙星的方法。
发明内容
本发明人经研究现发现一种新的适于工业化规模制备普鲁利沙星的方法，其包括将下面所示的式I化合物和式II化合物反应。
因此，本发明涉及制备普鲁利沙星的方法，其包括将式I化合物 与式II化合物在碱性物质存在下
进行反应。
根据本发明，本发明方法中所用的式I或式II化合物可从市场上购得或按文献已知方法如J.Med.Chem.，1992，35 4727-4738；J.HeterocyclicChem.，1992，28 1117-1123；J.Heterocyclic Chem.，1997，34 1773-1779；US 4843070及US 4554358制备。
进一步讲，本发明所用的式I化合物可用下面反应路线合成 式II化合物可由下面反应路线制备 根据本发明，本发明方法中所用的碱性物质可为无机碱或有机碱；无机碱举例有碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐，有机碱如二乙胺或三乙胺等。
具体实施例方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
制备例1式2化合物的制备 反应瓶中投入二氟苯胺(380克)，三乙胺(936克)，冰水冷却至10℃以下，开始滴加二硫化碳(252克)，滴毕，控温5-10℃，搅拌过夜，加入乙醚(1000毫升)析出淡黄色固体，过滤得700克式2化合物。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1制备例2式3化合物制备
往式2化合物(700克)，加入二氯甲烷(2000毫升)，搅拌均匀后，冰水冷至5℃，控温5-10℃，滴加氯甲酸乙酯(200克)，约2小时加毕，溶液由淡黄色悬浮液变为白色，继续搅拌20分钟，反应液倾入冰水(3000ml)，固体全溶，搅拌分层，水层用二氯甲烷(500毫升)提取一次，有机层合并，用3.6％盐酸(500ml)洗一次、水洗，干燥。减压蒸除溶剂，减压蒸馏收集68-70℃/4mmHg馏分得标题产物300克。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1制备例3式6化合物制备 氢氧化钾(146.2克)，二氧六环(3000毫升)，搅拌冷却至10℃以下，滴加丙二酸二乙酯(132.3克)，约40分钟滴完，析出固体，升温至50℃，反应2小时，冷却至10℃以下，滴加式3化合物(123克)，约0.5小时滴完，50℃反应15小时，冷却至10℃，滴加溴乙烷(290克)，约0.5小时滴完，继续搅拌5小时，升温至100℃，反应30分钟，稍冷，过滤，滤液减压浓缩，倾入冰食盐水(1000ml)，加入乙酸乙酯(900ml)，搅拌分液，水层用乙酸乙酯(270ml×2)提取，合并有机层，用饱和食盐水(500ml×2)洗涤，干燥，过滤，回收溶剂，残余物加入二甲苯(447ml)，回流48小时，稍冷，加入石油醚(410ml)，冷却过夜，过滤，石油醚洗，干燥，得式6化合物(50克)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1制备例4式7化合物制备 式6化合物(100克)，三乙胺(500毫升)、二氯甲烷(5000毫升)混合，冷至5℃以下，加入醋酐(40毫升)，搅拌2小时，倾入冰水(5000ml)。放置2小时，分液，水层用二氯甲烷(5000毫升)提取，有机层水洗，干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷，得95克式7化合物。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1制备例5式9化合物制备 式7化合物(130克)与正己烷(1100毫升)混合，升温至回流，滴加磺酰氯(170毫升)的正己烷(470毫升)溶液，约2小时加毕，回流3小时，减压浓缩至干，得淡黄绿色油状物，残余物加入四氢呋喃(1200毫升)，无水醋酸钠(111克)，回流4小时，冷至室温，倾入冰水(5000毫升)，过滤，水洗至中性，干燥得式9化合物(100克)。
TLC石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1制备例6式10化合物制备 式9化合物(200克)，叔丁醇(3500毫升)，氢氧化钾(300克)的水溶液(1000毫升)，混合，回流反应3小时，过滤加入冰水5000毫升，用浓盐酸调pH＝7，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体式10化合物(150克)TLC氯仿∶甲醇＝1∶1(2滴氨水)制备例7式11化合物制备 3-羟基-2丁酮(330克)，N，N-二甲基苯胺(660毫升)，二氯甲烷(600毫升)，混合，冰水冷至-10℃，控温-10--5℃，滴加三光气(380克)的二氯甲烷(1500毫升)，加毕控温0℃以下反应24小时，减压蒸除溶剂，残余物升温至160℃反应5小时，冷却，倾入冰水(3000毫升)，用乙醚(1000毫升×4)提取，有机层用水(100毫升×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，回收乙醚，得白色片状晶体式10′(85克)。
式10′(34.2克)，N-溴代琥珀酰亚胺(63.4克)，偶氮二异丁腈(2克)，四氯化碳(1500毫升)，混合，回流5小时，冷却，过滤滤去不溶物，有机层水洗，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物减压蒸馏收集118-120℃/5mmHg馏分得淡黄色液体式11化合物(45克)制备例8普鲁利沙星的制备 式11化合物(205克)，DMF(2000毫升)，冰水冷却下，滴加无水哌嗪(86克)的DMF(500毫升)，加毕，继续搅拌5分钟，加入10(265克)，碳酸氢钾(160克)，升温至室温反应6小时，过滤，反应液倾入冰水(10升)，过滤，水洗，干燥，得普鲁利沙星粗品(240克)。
粗品(240克)，悬于二氯甲烷(3000毫升)，回流1小时，过滤，加入硅胶(800克)，减压浓缩至干，过柱，先用乙酸乙酯，再用氯仿/甲醇＝100∶1，收集成品得普鲁利沙星(120克)，所得普鲁利沙星(120克)用乙腈(2400毫升)重结晶，得淡黄色精品95克，熔点220℃TLC氯仿∶甲醇＝5∶1实施例16-氟代-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁茂烷-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(普鲁利沙星)将2.05g 4-溴甲基-5-甲基-1，3-二噁茂烷-2-酮，0.5g碳酸氢钾悬浮于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，在冰水冷却下，滴加由0.86g无水哌嗪溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺的液体，加毕，继续搅拌20分钟，加入2.65g 6-氟代-1-甲基-4-氧代-7-氟-4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，碳酸氢钾2.0g，升温至40℃，搅拌6个小时，过滤，减压在50℃以下蒸出溶剂，用氯仿提取残留物，用水洗涤提取液并干燥，蒸去溶剂，所得固体用乙腈(1g固体用1.5ml乙腈)重结晶，得1.5g产物，熔点241-243℃(分解)。
元素分析值(％) C23H24FN3O6S计算值(％)C56.43H4.94N8.58实测值(％)C55.95H4.92N8.61核磁共振(CF3CO2D) ppm1. 2.35(3H，CH3)2. 3.45-4.35(8H，哌嗪环质子)3. 7.10(1H，8位质子)红外光谱(KBr)V(cm-1)2950 羧基1820，1730 羰基
权利要求
1.一种制备普利沙星(Prulifloxacin)的方法， 其特征在于该方法使下式II的化合物与下示I表示的化合物在碱类物质存在下进行反应， X为卤素。
2.权利要求1的方法，其中X为氟。
全文摘要
本发明涉及普鲁利沙星的新制备方法。该方法具有简单且更适宜工业生产的特点。
文档编号C07D513/00GK1478781SQ0314986
公开日2004年3月3日 申请日期2003年7月30日 优先权日2003年7月30日
发明者高杨, 高 杨 申请人:高杨, 高 杨