专利名称：一种合成β－氟胺化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种有效的由氮杂环丙烷出发合成β-氟胺化合物的方法，该方法还可用于合成多种β-氟胺化合物。
背景技术：
有机单氟化合物与普通的化合物相比往往具有特殊的生理性质[(a)，Seebach，D.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1990，29，1320；(b)Filler，R.in OrganofluorineCompounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications；Filler，R.，Ed.；Studies in Organic Chemistry 48；Elsevier，New York，1993]，β-氟胺化合物就是这样一类化合物。β-氟胺化合物对人类及一些动物的中枢神经系统具有很强的生理活性[(a)Molloy，B.B.；Fuller，R.w.；Hauser，K.L.U.S.Patent Appl.162621；Chem.Abstr.1973，78，110850；(b)Fuller，R.W.；Molloy，B.B.；Biochemistry InvolvingCarbon-Fluorine Bond，American Chemical Society，Washington D.C，1976。(c)Alvernhe，G.；Laurent，A.；Haufe，G.J.Fluorine Chem.1986，34，147；(d)Hamman，S.；Beguin，C.G.；Charlon，C.；Luu-Duc，C.J.Fluorine Chem.1987，37，343；(e)Toulgui，C.；Chaabouni，M.M.；Baklouti，A.J.Fluorine Chem.1990，46，385.]。由于一般的单氟化试剂往往会和胺类化合物发生反应，所以有效的合成β-氟胺化合物的方法很少。而以氮杂环丙烷为原料，通过与氟化试剂的开环反应来合成β-氟胺化合物是制备此类化合物的有效方法之一。可是目前文献上关于氮杂环丙烷与氟化试剂的开环反应的报道也很少，而且所使用的氟化试剂都是高毒性，不易操作的氟化氢或氟化氢的复合盐体系。当使用这些氟化试剂时，由于其对玻璃仪器的强腐蚀性，所以在反应中必需使用聚四氟乙烯的反应器。如何寻找一种更有效的，易于操作而反应条件更为温和的氟化试剂体系，从而有效地实现与氮杂环丙烷的反应以制备β-氟胺化合物是这方面研究的重点和难点之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效的合成β-氟胺化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的由氮杂环丙烷出发合成β-氟胺化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的由氮杂环丙烷和氟化物的反应合成β-氟胺化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的季铵盐参与的氮杂环丙烷和氟化物的反应合成β-氟胺化合物的方法。
我们本发明的方法所合成的β-氟胺化合物分子通式是 其中R1，R2，R3，R4＝H，F，Cl，Br，I，C1-C16的烃氧基，C1-C16的烷基，烯基，炔基，环烷基，苄基，R6取代的芳基，R1和R2可以是同一个四元环到八元环的环烷基的两个次甲基或亚甲基，R3和R4可以是同一个四元环到八元环的环烷基的两个次甲基或亚甲基，环上无取代基或取代基为二甲叉基 亚乙基。所述的R6取代的芳基 其中R6＝H，F，Cl，Br，I，烷基，烃氧基，苯基，硝基，酯基，酰基或C12-C48的稠芳烃。
R5＝H，R6取代的芳基磺酰基，苄基，酰基(R7CO)，R6取代的芳基。酰基(R7CO)R7＝C1-C18的烷基、叔丁基氧基、R6取代的芳基。
本发明的β-氟胺化合物是以氮杂环丙烷为原料，在有机溶剂或水和有机溶剂的存在下，以季铵盐为催化剂，与多种氟化物或其水合物反应制得(所述的水合物推荐为二水合物)，可用下式表示 氮杂环丙烷的结构式为 开环试剂为MFn(M＝Li，Na，K，Cs，Ba，Ca，n＝1，2)，季铵盐为R8R9R10R11NX(R8R9R10R11可为烷基或R6取代的芳基，烷基为C1-C24的链烷基或环烷基；X＝HSO4，NO3，SO4，CO3，F)。氮杂环丙烷、开环试剂、季铵盐的摩尔比为1∶1-10∶0.01-4，推荐反应的摩尔比为氮杂环丙烷∶开环试剂∶季铵盐＝1∶1-4∶1-2。反应在温度为0℃至180℃，推荐反应温度为25-80℃。反应时间为1-360小时。其中R1、R2、R3、R4、X、Y同前所述。
本发明中所提到的烷基，烯基、炔基、烃氧基、酯基、酰基等，除非另外说明，均推荐碳数为1～18的基团，进一步推荐碳数为1～10的，尤其推荐碳数为1～4的。本发明中所提到的环烷基，除非另外说明，均指碳数为3～18的基团，进一步推荐碳数为3～10的，尤其推荐碳数为3～7的。本发明中所提到的芳基，除非另外说明，均指苯基、萘基、C5～C10的含N，O，S的杂环基，推荐为苯基。
本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二烷六环、乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为二氯甲烷——正己烷，异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明提供了一种有效的由氮杂环丙烷和氟化物的反应合成β-氟胺化合物的方法；提供了制备多种β-氟胺化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的氮杂环丙烷化合物，而所使用的氟化试剂毒性低，对玻璃仪器的腐蚀性弱，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为60％-98％)。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1四丁基硫酸氢铵参与的的氮杂环丙烷的氟开环反应研究在一干燥的反应管中依次加入氮杂环丙烷化合物(0.5mmol)，四丁基硫酸氢铵(170mg，0.5mmol)，二水合氟化钾(94mg，1mmol)，乙腈(2ml)，45℃下反应，反应结束，硅胶短柱过滤(CH2Cl2淋洗)，减压除去溶剂后柱层析分离得产物。P1N-(2-氟-环己基)-4`-甲基-苯磺酰胺，
固体，m.p.95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.05-1.25(m，4H)，1.26-1.44(m，1H)，1.45-1.62(m，1H)，1.87-2.08(m，2H)，2.38(s，3H)，3.02-3.21(m，1H)，4.06 and 4.23(a double multiplet，2JH-F＝50.1Hz，1H)，5.03(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H).7.71(d，J＝7.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-178.8(md，2JH-F 50.2Hz)；IR(film) ＝3304，2951，1598，1496cm-1；EI-MSm/z(％)271(M+，37)，210(100)，155(67)；Anal.for C13H17FNO2SCalcd.C，57.54；H，6.69；N，5.16.FoundC，57.49；H，6.73；N，4.96.
实施例2.四苯基硝酸铵参与的的氮杂环丙烷的氟开环反应研究在一干燥的反应管中依次加入氮杂环丙烷化合物(0.5mmol)，四苯基硝酸铵(386mg，1mmol)，LiF(31mg，1mmol)，丙酮(2ml)，45℃下反应，反应结束，硅胶短柱过滤(CH2Cl2淋洗)，减压除去溶剂后柱层析分离得产物。
P2N-(2-氟-环戊基)-4`-甲基苯磺酰胺 固体；m.p.75-77℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.35-1.42(m，1H)，1.61-2.09(m，5H)，2.41(s，3H)，3.56-3.68(m，1H)，4.71(d，J＝6.1 Hz，1H)，4.78 and4.96(a double multiplet，2JH-F＝51.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，2H)，7.78(d，J＝7.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-175.9(md，2JH-F 56.6Hz)；IR(film) ＝3265，3029，1597，1326cm-1；EI-MSm/z(％)257(M+，21)，210(52)，155(51)，91(100)；Anal.for C12H15FNO2SCalcd.C，56.01；H，6.27；N，5.44.FoundC，56.11；H，6.24；N，5.35.
实施例3四乙基硫酸氢铵参与的的氮杂环丙烷的氟开环反应研究在一干燥的反应管中依次加入氮杂环丙烷化合物(0.5mmol)，四乙基硫酸氢铵(106mg，0.5mmol)，CaF2(59mg，1mmol)，四氢呋喃(2ml)，45℃下反应，反应结束，硅胶短柱过滤(CH2Cl2淋洗)，减压除去溶剂后柱层析分离得产物。
P3N-(2-氟-环己基)-苯甲酰胺 固体；m.p.154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.20-1.50(m，2H)，1.52-1.91(m，4H)，2.13-2.34(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，4.40(ddt，2JH-F＝50.1Hz，3JH-H＝4.8，9.6Hz，1H)，6.16(br，1H)，7.41-7.75(m，3H)，7.76-7.79(m，2H)；19FNMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-179.0(md，2JH-F 52.1Hz)；IR(film) ＝3309，3032，1632，1537cm-1；EI-MSm/z(％)221(M+，0.26)，201(40)，105(100)；Anal.for C13H16FNOCalcd.C，70.56；H，7.29；N，6.33.FoundC，70.47；H，7.27；N，6.16.
实施例4四丁基氟化铵参与的的氮杂环丙烷的氟开环反应研究在一干燥的反应管中依次加入氮杂环丙烷化合物(0.5mmol)，四丁基氟化铵(262mg，1mmol)，KF，2H2O(94mg，1mmol)，二甲基甲酰胺(2ml)，45℃下反应，反应结束，硅胶短柱过滤(CH2Cl2淋洗)，减压除去溶剂后柱层析分离得产物。
P4N-(2-氟-环庚基)-4`-甲基苯磺酰胺 固体；m.p.64-66℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ 1.35-1.71(m，7H)，1.73-1.98(m，3H)，2.42(s，3H)，3.31-3.38(m，1H)，4.32(ddt，2JH-F＝47.8Hz，3JH-H＝3.9，7.3Hz，1H)，4.95(d，J＝6.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)；19F NMR(282 MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-169.9(md，2JH-F 47.9Hz)；IR(film) ＝3265，3066，2937，1898cm-1；EI-MSm/z(％)285(M+，20)，210(100)，155(78)；Anal.for C14H19FNO2SCalcd.C，58.92；H，7.06；N，4.91.FoundC，59.20；H，6.98；N，4.82.
P5N-(2-氟-蒈基)-4`-甲基苯磺酰胺 固体；m.p.130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ0.63-0.76(m，3H)，0.90(s，3H)，0.99(s，3H)，1.02-1.22(m，1H)，1.28(d，3JF-H＝7.5Hz，3H)，1.86-1.91(m，1H)，2.07-2.22(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，4.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-128.1(m)；IR(film) ＝3260，3017，1598，1463cm-1；EI-MSm/z(％)326(MH+，2.3)，306(32)，91(100)；Anal.for C17H24FNO2SCalcd.C，62.74；H，7.43；N，4.30.FoundC，62.96；H，7.41；N，4.15。
P6N-(2-氟环己基)-苯胺 液体；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.21-1.56(m，3H)，1.60-1.73(m，2H)，1.81-1.86(m，1H)，2.10-2.25(m，2H)，3.35-3.48(m，1H)，3.64-3.75(m，1H)，4.37(dddd，2JH-F＝50.1Hz，JH-H＝9.9，9.0，4.5Hz，1H)，6.67-6.74(m，3H)，7.15-7.28(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-178.4(md，2JH-F 52.1Hz)；IR(film) ＝3421，1603，1511cm-1；EI-MSm/z(％)193(M+，57)，132(100)；Anal.for C14H19FNO2SCalcd.C，74.58；H，8.74；N，7.25.FoundC，74.88；H，8.98；N，7.03.
P7N-苄基-2-氟环己胺
液体；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.05-1.42(m，3H)，1.44-1.55(m，1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，2.00-2.12(m，2H)，2.62-2，74(m，1H)，3.77(ABq，J＝13.2 Hz，1H)，3.90(ABq，J＝12.9Hz，1H)，4.34(dddd，2JH-F＝50.4Hz，JH-H＝11.1，9.0，4.8Hz，1H)，7.21-7.34(m，5H)；19F NMR(282 MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-179.0(md，2JH-F 51.0Hz)；IR(film) ＝3331，1604，1496cm-1；EI-MSm/z(％)207(M+，25)，146(55)，91(100)；Anal.for C14H19FNO2SCalcd.C，75.33；H，8.95；N，6.88.FoundC，75.12；H，9.19；N，7.12.
P8N-(2-氟-降冰片基)-4`-甲基苯磺酰胺 固体；m.p.112-114℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ1.10-1.42(m，8H)，1.70-1.74(m，2H)，2.35(s，3H)，2.86-2.88(m，1H)，3.53(m，1H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H).；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-179.9(md，2JH-F 47.9Hz)；IR(film) ＝3265，3066，2937，1898cm-1；EI-MSm/z(％)297(M+，25)，91(100)；Anal.for C15H20FNO2SCalcd.C，60.58；H，6.78；N，4.71.FoundC，60.39；H，6.96；N，4.83.
实施例5水和有机溶剂的混合溶剂中四丁基硫酸氢铵存在下KF与氮杂环丙烷的反应在一反应管中依次加入氮杂环丙烷化合物(0.5mmol)，四丁基硫酸氢铵(340mg，1mmol)，二水合氟化钾(188mg，2mmol)，H2O∶CH3CN(v∶v)＝1∶3，35℃下反应八天，往反应体系中加入10ml二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(10mlx2)萃取，有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，柱层析分离得产物。P9和P10N-(1-苯基-2-氟-乙基)-4`-甲基-苯磺酰胺和N-(2-氟-2-苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺 液体；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，3.21-3.51(m，2H)，4.41-4.45(m，1H)，4.55-4.63(m，2H)，4.82-4.87(m，1H)，5.17(d，J＝6.0Hz，1H)，5.48(ddd，2JF-H＝48.3Hz，JH-H＝8.4，3.6Hz，1H)，7.11-7.40(m，7H)，7.58-7.61(m，2H)，7.70-7.80(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-183.2(md，2JH-F 48.5Hz)，-223.5(m)；IR(film) ＝3303，1599，1328cm-1；EI-MSm/z(％)294(MH+，1)，293(M+，1)，260(38)，155(100)；Anal.for C19H23FNSO3Calcd.C，61.41；H，5.50；N，4.77.FoundC，61.23；H，5.46；N，4.51。P11和P12N-((1-丁基-2-氟-)-乙基)-4`-甲基-苯磺酰胺和N-((2-氟-2-丁基)-乙基)-4`-甲基-苯磺酰胺 液体；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ＝0.80(t，J＝6.9Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.14-1.32(m，6H)，2.44(s，3H)，2.98-3.35(m，2H)，3.41-3.50(m，1H)，4.28(ddd，2JF-H＝46.8Hz，JH-H＝9.6，3.6Hz，2H)，4.50-4.85(m，1H)，4.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.75-4.79(m，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-186.3(m)，-230.5(m)；IR(film) ＝3279，1599，1496cm-1；EI-MSm/z(％)273(M+，1)，240(73)，91(100)；Anal forC19H23FNSO3Calcd.C，57.12；H，7.37；N，5.12.FoundC，57.33；H，7.53；N，4.88。P13N-(2-氟-1，2-二苯基-乙基)-4`-甲基-苯磺酰胺 固体；m.p.213-214℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ＝2.34(s，3H)，4.65-4.77(m，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77(dd，2JF-H＝49.2Hz，JH-H＝3.3Hz，1H)，6.80-7.26(m，12H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-191.6(m)；IR(film) ＝3230，1600，1498cm-1；EI-MSm/z(％)237(M+，9)，135(100)；Anal for C19H23FNSO3Calcd.C，68.27；H，5.46；N，3.79.FoundC，68.05；H，5.27；N，3.54。
P14N-(3-氟-N，N-二甲基-3-苯基-2-(-4`-甲基-苯磺酰胺基))-丙酰胺 固体；m.p.189-191℃；1H NMR(300MHz，CDCl3，25℃，TMS)δ＝2.40(s，3H)，2.73(s，3H)，2.77(s，3H)，4.52-4.61(m，1H)，5.36(dd，2JF-H＝51.2Hz，JH-H＝7.5Hz，1H)，5.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.36(m，5H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3，25℃，CF3COOH)δ-180.6(m)；IR(film) ＝3221，1600，147cm-1；EI-MSm/z(％)264(M+，18)，91(100)；Anal forC18H21FN2SO3Calcd.C，59.32；H，5.81；N，7.69.FoundC，59.30；H，5.79；N，7.70。
权利要求
1.一种有效的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是以氮杂环丙烷为原料，以季铵盐为催化剂，与氟化物MFn或其水合物反应制得，可用下式表示 氮杂环丙烷的结构式为 开环试剂为MFn(M＝Li，Na，K，Cs，Ba，Ca，n＝1，2)，季铵盐为R8R9R10R11NX(R8R9R10R11可为烷基或R6取代的芳基，烷基为C1-C24的链烷基或环烷基；X＝HSO4，NO3，SO4，CO3，F，)；其中R1，R2，R3，R4＝H，F，Cl，Br，I，烃氧基，C1-C16的烷基，烯基，炔基，环烷基，苄基，R6取代的芳基。所述的R6取代的芳基 其中R6＝H，F，Cl，Br，I，C1-C18的烷基，烃氧基，苯基，硝基，酯基，酰基；或者R1，R2相连成为四到八元环，或者R3，R4相连成为四到八元环；环上无取代基或取代基为二甲叉基 亚乙基；R5＝H，R6取代的芳基磺酰基，苄基，酰基(R7CO)，R6取代的芳基。酰基(R7CO)R7＝C1-C18的烷基、叔丁基氧基、R6取代的芳基。
2.如权利要求1所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是氮杂环丙烷、开环试剂、季铵盐的摩尔比为1∶1-10∶0.01-4。
3.如权利要求1所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是反应在温度为0℃至180℃，反应时间为1-360小时。
4.如权利要求1所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是反应在有机溶剂或水和有机溶剂的存在下。
5.如权利要求4所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。
6.如权利要求4所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二烷六环、乙腈。
7.如权利要求1所述的合成β-氟胺化合物的方法，其特征是所得产物可以过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏加以分离。
全文摘要
本发明提供了一种有效的由氮杂环丙烷和氟化物的反应合成制备多种β－氟胺化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的氮杂环丙烷化合物，并具有所使用的氟化试剂毒性低，对玻璃仪器的腐蚀性弱，反应条件温和，操作简便的优点。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为60％－98％)。
文档编号C07B37/00GK1483720SQ0314176
公开日2004年3月24日 申请日期2003年7月23日 优先权日2003年7月23日
发明者侯雪龙, 范仁华, 戴立信 申请人:中国科学院上海有机化学研究所