专利名称：手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法
技术领域：
本发明涉及一种手性配体用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法。
已经有些方法被用于Efavirenz(SustivaTM)的合成(Angew.Chem.Int.Ed.no.5，1999，711-713；Journal of Organic Chemistry vol.63，no.23，1998，8536-8543)。这些已经报道合成Efavirenz(SustivaTM)的方法中需使用大大过量的手性配体和大大过量的强碱(lithium alkyl和LHMDS)，且反应需在零下50度进行，条件苛刻，不易工业化。本发明涉及一种新的手性配体及其用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的用途。该工艺用于构建Efavirenz(SustivaTM)的季碳手性中心，产物的高光学活性及非常温和的反应条件使该工艺具有很好的工业化前景。
本发明提供了一类手性氨基醇配体的应用用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法。具体来说，涉及如下结构的手性氨基醇配体，(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或其对映体(1S，2S)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇，用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 或 其中R1，R2是氨基保护基，R3是烷基，烷氧基取代的烷基、硅氧基取代的烷基、酯基、羧基、羟甲基、环烷基、芳基或CH2OR4。所述的烷基，烷氧基取代的烷基、硅氧基取代的烷基、酯基、羧基推荐为C1～C20的，进一步推荐为C1～C4的；环烷基推荐为C3～C20的，进一步推荐为环丙烷。推荐R3为CH2OR4，其中R4为氧保护基。所述的芳基推荐为苯基。Z代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Z是H，吸电子基团或推电子基团，所述的吸电子基团推荐为卤代、NO2、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2或者AcO，所述的推电子基团推荐为烷氧基尤其是C1～C20的烷氧基(例如C1～C4的烷氧基)、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、烷基尤其是C1～C20的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，进一步推荐Z为H，F，Cl，Br，I，CH3SO2OH，PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2、or NO2。尤其推荐Z为H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2。推荐R1、R2＝Me.；Z＝NO2，进一步推荐R1＝R2＝Me；Z＝NO2；R3＝t-Butyloxymethyl尤其推荐R1、R2＝Me；Z＝NO2；R3＝t-Butyldimethylsilyloxymethyl或Triphenylmethyloxymethyl上述手性氨基醇配体用作不对称合成具有如下结构化合物的催化剂，得到相应的 或 式中Y代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Y是H、吸电子基团或推电子基团，所述的吸电子基团推荐为卤代、NO2、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2或者AcO，所述的推电子基团推荐为烷氧基尤其是C1～C20的烷氧基(例如C1～C4的烷氧基)、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、烷基尤其是C1～C20的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)，进一步推荐Y为H，Cl，Br，CH3SO2、CH3CH2SO2、NO2或者F，尤其推荐Y为Cl或者F。P是H或者氨基保护基，Rf是含氟烃基，推荐为C1-C20的含氟烷基，进一步推荐为C1-C4的含氟烷基，R是三烷基硅基，芳基、烷基或者环烷基，推荐为C1-C20的烷基或环烷基，进一步推荐为C1-C4的烷基或环丙烷，所述的芳基推荐为苯基、萘基、取代苯基、含N、S或O的杂芳基例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等；反应式例如下 包括如下步骤(a)将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或(1S，2S)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇，具有如下结构 或 其中R1，R2，R3，Z如前所述；与一种端炔以及金属盐混合于有机溶剂中，再加入有机碱，所述的端炔为 R如前所述；(b)加入如下结构的底物反应得到前述产物 式中Y、P、Rf如前所述；反应推荐加入质子源淬灭反应，然后分离得到产物。所述的质子源推荐饱和氯化铵水溶液，水，稀或者浓盐酸，或者柠檬酸水溶液。
上述方法中配体与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。
上述方法中金属盐与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。
上述方法中配体与端炔的摩尔比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。
上述方法中端炔与底物含氟烷基芳基酮的摩尔比推荐为0.1-3∶1，进一步推荐为0.5-3∶1，尤其推荐为1.2-1.5∶1。
所述的金属盐推荐为锌盐或铜盐，进一步推荐为Zn(II)或Cu盐，更进一步推荐为ZnCl2，ZnBr2，ZnF2，ZnI2，Zn(OTf)2，Zn(SO3CF2H)2，CuCl2，CuBr2，Cu(OTf)2CuCl，CuBr，CuI，CuOTf，尤其推荐为Zn(OTf)2或者Zn(SO3CF2H)2.
有机碱推荐为氮原子上含有孤对电子的胺，进一步推荐MeNiPr2，HNEt2，NiPr3，Pyridine，piperidine，EtNiPr2，NBu3，NEt3，尤其推荐为NEt3。
有机碱与底物含氟烷基芳基酮的反应摩尔配比1-4∶1，推荐为3∶1上述方法中有机溶剂推荐为非质子性溶剂或醚，进一步推荐为THF，dioxane，Et2O，benzene，DME，toluene，n-hexane，and cyclohexane或者它们的混合物，尤其推荐的溶剂为甲苯。
上述方法中反应温度为0℃与100℃之间，推荐为0℃与50℃，尤其推荐反应温度为20～40℃。上述方法中推荐的手性配体为如下结构的化合物 或 其中R4是氧保护基，R1，R2，Z如前所述。进一步推荐的手性配体为如下结构的化合物 或 其中R1，R2，R4如前所述，进一步推荐R1＝R2＝Me.尤其推荐的手性配体为如下结构的化合物或其对映体 上述手性配体 或其对映体的合成以 或其对映体为原料经过常规的上保护基方法进行保护得到 或相应的对映体。上保护基的方法参照T.W.Greene et al.，Protective groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.John Wiley1999。例如 中的2位氨基可以在有机溶剂中先用相应的脂肪醛或芳香醛缩合再用还原剂还原实现氨基的保护，其中还原剂例如甲酸、NaBH4、KBH4LiAlH4或Pd/C等；或者用R1X或R2X在有机溶剂中和碱的作用下进行氨基保护，其中X为卤素；用异丁烯在酸催化下实现端羟基的叔丁基保护，或者用R4Cl实现端羟基的R4保护，得到上述配体；上述反应条件为常规的反应条件，所述的碱为无机碱或有机碱，例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、NEt3等。所述的有机溶剂例如醇、卤代烷烃、醚等。具体例如，用甲醛和甲酸回流可以实现氨基双甲基保护，用苯甲醛缩合再用NaBH4还原可以实现氨基的苄基保护。
其他的配体可用常规方法制备或从市场上购买得到。推荐本发明将配体用于不对称合成具有如下结构化合物的工艺 反应式如下 式中P，Rf如前所述；进一步推荐本发明的配体用于不对称合成如下结构化合物的工艺，反应式如下 尤其推荐本发明的配体应用于合成如下结构化合物的工艺 包括如下步骤(a)推荐在20～40℃时，将手性配体(1R，2R)-2-N，N-氨基取代-1-(4-取代苯基)-1-乙醇，具有如下结构 其中R1，R2是氨基保护基，R3如前所述；R1，R2推荐为甲基，R3推荐为叔丁氧甲基，Z推荐为H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2；与端炔以及Zn(II)盐或Cu盐混合于有机溶剂中，推荐溶于非质子性溶剂，再加入一种有机碱，其中端炔如前所述，推荐为环丙基乙炔，铜盐或二价锌盐推荐为三氟甲磺酸锌，质子性溶剂推荐为甲苯，有机碱推荐为三乙胺，(b)加入有如下结构的底物，推荐反应10小时， (c)加入质子源淬灭反应；(d)分离得到产物.
除非另外说明，本发明所述的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为1到20个碳数，进一步推荐为1到4碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，R1和R2是任何合适的氨基保护基包括但不限于烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基等。上述氨基保护基推荐为C1-C20的烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基等。所述的烷基或苄基上的取代基推荐苯基、萘基、卤代、硝基、C1～C3羟基、C1～C3羟烷基、C1～C3烷氧基、CN等。P，R1和R2例如C1-C4的烷基，有C1-C4的烷基取代或无取代的苄基；对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基；2，4二氯苄基；2，4-二甲氧基苄基；或N-三甲基硅基保护基，其他的氨基保护基参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley1999，pp.494-653.推荐的氨基保护基为对甲氧基苄基。
本发明中，P是H或者任何合适的氨基保护基，氨基保护基如上所述。
本发明中，R4中的氧保护基是任何合适的氧保护基包括但不限于烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基等。上述氧保护基推荐为C1-C20的烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基。所述的烷基或苄基上的取代基推荐苯基、萘基、卤代、硝基、C1～C3羟基、C1～C3羟烷基、C1～C3烷氧基、CN等。R4例如C1-C4烷基、二苯甲基、叔丁基二甲基硅基、有C1-C4烷基取代或无取代的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对氯苄基、2，4二氯苄基、2，4-二甲氧基苄基对甲氧基苄基；对硝基苄基；对氯苄基；2，4二氯苄基；2，4-二甲氧基苄基；或叔丁基二甲基硅基保护基。其他的氧保护基参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley1999，pp.17-245.推荐的氧保护基为叔丁基。
本发明提供的配体可进一步应用于Sustiva的合成，合成方法为 本发明提供了氨基醇配体参与的炔铜或炔锌对含氟烷基芳基酮中间体的不对称加成的方法，得到产物炔丙醇，ee值高达99％，产物的高光学活性及非常温和的反应条件以及反应中的手性配体可很方便回收重复使用，这些优点使该工艺具有很好的工业化前景。当底物为三氟甲基芳基酮时，加成产物经简便的转化即生成产物HIV移酶抑制剂药物Sustiva。
(1R，2R)-3-(三苯基甲氧基)-2-N-苄基-N-甲氨基-1-(对硝苯基)-1-丙醇(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(380mg，1.2mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中，0℃下加入三苯基氯甲烷(334mg，1.2mmol)和Et3N(0.2mL)。搅拌过夜后分离得产品500mg。mp58.0-59.3℃；FTIR(KBr)3314，2926，1602，1521，1346cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.19(m，22H)，4.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.94(d，J＝13.0Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.06(m，1H)2.89(m，1H)，2.33(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.6，147.6，143.46，138.2，129.3，128.8，128.7，128.6，128.4，128.0，127.7 127.4，123.7，87.8，70.5，69.8，60.1，58.0，37.0；MS(EI)m/e 406(M+-152，24.9)，243(100)；Anal.calcd.for C15H24N2O4C，77.42；H，6.09；N，5.02.FoundC，77.26；H，6.06；N，4.65.
环丙基乙炔对2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮的加成25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.54g，10mmol)和Zn(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt3(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)，两小时后加入2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮(2.23g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(60％产率，90.1％ee).实施例13 环丙基乙炔对2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮的加成25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(2.96g，10mmol)和Zn(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中。再加入NEt3(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)，两小时后加入2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮(2.23g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(60％产率，99.1％ee).
权利要求
1.手性氨基醇配体在不对称合成中的应用，其特征是用作合成如下结构手性化合物的催化剂 或 其中P是H或氨基保护基，Rf是含氟烷基，R是三烷基硅基、烷基、环烷基或者芳基，Y代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Y是H、吸电子基团或推电子基团；所述的手性氨基醇配体是(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或其对映体(1S，2S)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇 或 其中R1，R2是氨基保护基，R3是烷基，烷氧基取代的烷基或硅氧基取代的烷基、酯基、羧基、羟甲基、环烷基、芳基或CH2OR4，其中R4为氧保护基；Z代表苯环上邻、间或对位的单取代或二取代，Z是H，吸电子基团或推电子基团；
2.如权利要求1所述，其特征是包括如下步骤(a)将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-取代苯基-1-乙醇或其对映体，具有如下结构 或 其中R1，R2，R3；Z如权利要求1所述(b)加入有如下结构的底物进行反应 得到相应的 或 式中P，Rf，Y如权利要求1所述。
3.如权利要求1或2所述，其特征是所述的氨基保护基包括烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基，所述的氧保护基包括烷基、取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基，所述的烷基或苄基上的取代基包括苯基、萘基、卤代、硝基、C1～C3羟基、C1～C3羟烷基、C1～C3烷氧基、CN，所述的吸电子基团为卤代、NO2、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2或者AcO，所述的推电子基团为烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、烷基。
4.如权利要求1或2所述，其特征是所述的氨基保护基为C1-C20的烷基、C1-C20的取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基；所述的氧保护基是C1-C20的烷基、C1-C20的取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基；所述的推电子基团为C1-C20的烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、C1-C20的烷基。R3是C1-C20烷基，C1-C20烷氧基取代的烷基或硅氧基取代的烷基、C1-C20酯基、C1-C20羧基、羟甲基、C3-C20环烷基、芳基或CH2OR4，R4是C1-C20的烷基、C1-C20的取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基；Rf是C1-C20的含氟烷基；所述的烷基或苄基上的取代基为苯基、萘基、卤代、硝基、C1～C3羟基、C1～C3羟烷基、C1～C3烷氧基、CN；R是三烷基硅基、C1-C20的烷基、C1-C20的环烷基或者芳基。
5.如权利要求1或2所述，其特征是所述的氨基保护基为C1-C4的烷基、C1-C4的取代烷基、苄基、取代苄基或N-三烷基硅基保护基；所述的氧保护基是C1-C4的烷基、C1-C4的取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基；所述的推电子基团为C1-C4的烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、NH2、C1-C4的烷基。R3是C1-C4烷基，C1-C4烷氧基取代的烷基或硅氧基取代的烷基、C1-C4酯基、C1-C4羧基、羟甲基、C1-C4环烷基、芳基或CH2OR4，R4是C1-C4的烷基、C1-C4的取代烷基、苄基、取代苄基或O-三烷基硅基保护基；Rf是C1-C4的含氟烷基；所述的烷基或苄基上的取代基为苯基、萘基、卤代、硝基、C1～C3羟基、C1～C3羟烷基、C1～C3烷氧基、CN；R是三烷基硅基、C1-C4的烷基、环丙烷基或者芳基；；
6.如权利要求1或2所述，其特征是反应后加入质子源淬灭反应，分离得到产物，手性配体通过碱中和水相再萃取进行回收使用。
7.如权利要求1或2所述，其特征是用于合成如下结构手性化合物 包括如下步骤(a)将手性配体(1R，2R)-2-N，N-取代氨基-1-(4-取代苯基)-1-乙醇，具有如下结构 其中R1，R2是氨基保护基，R4是氧保护基；Z是H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2；与端炔以及Zn(II)盐或Cu盐混合于有机溶剂中，所述的端炔为 R如前所述，再加入有机碱；(b)加入有如下结构的底物 (c)加入质子源淬灭反应；(d)分离得到产物，水相碱中和回收配体。
8.如权利要求1或2所述，其特征是金属盐、有机碱、配体与底物三氟甲基酮的反应摩尔配比为0.1～3∶1-4∶0.1-3∶1；
9.如权利要求1或2所述，其特征是所述的金属盐为包括ZnCl2，ZnBr2，ZnF2，ZnI2，Zn(OTf)2，Zn(SO3CF2H)2，CuCl2，CuBr2，Cu(OTf)2，CuCl，CuBr，Cu(OTf)，CuI在内的Zn(II)或Cu盐中的一种，所述有机碱为N原子上含有孤对电子的胺。
全文摘要
本发明提供了一类手性配体(1R，2R)－2－N，N－取代氨基－1－(4－取代苯基)－1－乙醇或其对映体用作炔铜或炔锌对三氟甲基芳基酮的不对称加成的催化剂的方法，其结构通式如上，其中R
文档编号C07C213/00GK1449865SQ0311702
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者姜标, 司玉贵 申请人:中国科学院上海有机化学研究所