专利名称：合成氧取代的苯并环庚烯的方法及其在制备组织选择性雌激素时作为有用中间产物的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于制备苯并环庚烯C的中间产物以及新方法。根据本发明之制备所述新中间产物的方法由经济的起始物开始，使中间步骤具有高产率和高纯度，无需色谱纯制步骤，而且可应用于工业规模的生产。
背景技术：
通式A的化合物(WO 00/03979)是具有强烈的抗雌激素性作用的化合物。在此情况下，它们是选择性的雌激素，其作用是以组织选择性的方式发生。该雌激素作用特别是发生在骨上。该类化合物的优点是在子宫以及肝脏中没有雌激素性作用或者仅有极小的雌激素性作用。
该化合物还可具有抗雌激素活性，这可例如在抗子宫发育试验或者在肿瘤模型中进行检测。
具有此等作用模式的化合物被称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)。该类化合物中最著名的代表是雷洛昔芬，其现在已被批准为用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的药物。
因为通常情况下它们是大剂量的化合物，提供更大量的活性成分是必须的。因此，特别希望能够简单且经济地合成该类物质。
在WO 00/03979中描述了通式A化合物的制备
在此，SK、R1和R2代表特殊的侧链基团，它们更为具体地描述在上述申请中。
发明内容
本发明的目的是提供更为有效地制备式C化合物(WO 00/03979中的实施例9)的方法。形成目标化合物C的反应描述在WO 00/03979中，具体如下(参见实施例8和9) WO 00/03979中描述的合成方法具有非常多的步骤，而且包含数个色谱纯制步骤。将该方法扩大至产生数百千克的化合物C是极为困难的。
因此，工业规模的生产需要开发出更短、更有效的制备如WO 00/03979所述的、特别是实施例9中描述的通式A化合物(在此称为C)的组织选择性雌激素的合成方法。
相对于WO 00/03979中公开的合成方法，根据本发明之用于制备化合物C的新方法具有以下特征能够大大减少中心中间体B的多个步骤。在此情况下，与此相关的在最终产物C中的步骤顺序未改变。
基于简化的实施步骤(数个单锅法)，在制备C时仅必须分开8个中间步骤。
下表显示了新方法与旧方法的对比。
*J.Med.Chem.(15)1972，23-27在此也被考虑**包括制备苯基硼酸***参见本申请的实施例1本发明方法的另一个优点在于，产物以高纯度累积，无需色谱纯制步骤。
另外，根据本发明的方法允许通过使用根据本发明的通式I中间体引入额外的被R2取代的芳香基。
其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代。
本发明的目的是通过制备通式(I)化合物而实现的 其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代。
在制备这些通式I的中间体后，可继续进行反应，以形成如WO 00/03979中所述的通式A的最终产物。
通式I的化合物是如下制备的通式II的甲基醚
其中L、X和Ar与通式I中的定义相同，在由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶(比例为1∶1-1∶1.5)组成的试剂的作用下，选择性脱除甲基醚。所用试剂的量可在1-6当量之间(相对于三溴化硼以及相对于待脱除的芳香甲基醚)。
反应优选在非质子性溶剂中进行，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷，但优选在二氯甲烷中进行，反应温度为-30℃至50℃，优选为10-30℃。
在更高级的芳香烷基醚存在时，芳香甲基醚脱除的高选择性是令人惊奇的。在此情况下，酚产物以高纯度和非常好的产率得到。
对于本领域技术人员而言，使用BBr3来脱除芳香甲基醚是已知的(Synthetic Communications，9(5)，407-410(1979))。如果不添加二甲基吡啶，脱除是以非选择性的方式进行(脱除所有的芳香醚)。只有组合2，6-二甲基吡啶才能产生令人惊奇的选择性。
通式II的化合物是如下制备的通式III的化合物 其中Ar代表任选被最多3个取代基取代的芳香或杂芳香基团，R代表全氟化C1-C8-烷基，优选CF3、C4F9或C8F17，根据本领域技术人员已知的钯催化的Suzuki偶联方法(J.Org.Chem.1999，64，6797-6803/Chem.Rev.1995，95，2457-2483/Pure Appl.Chem.1991，63，419-422/Synlett 1990，221-223/JOC 1993，58，2201-2208)，与通式IV的苯基硼酸反应， 其中L和X与通式I中的定义相同。
为此目的，可使用市售的Pd催化剂，如Pd(PPh3)4或Pd(C12)(PPh3)2(对于其他的催化剂，例如参见Chemicals for Research，Metals，Inorganics andOrganometallics in STREM-Katalog No.18，1999-2001)。
通式III的化合物是如下制备的按照本领域技术人员已知的用于制备烯醇三氟甲磺酸酯的方法(J.Amer.Chem.Soc.；EN；96；1974；1100-1110/Chem.Ber.；GE；110；1977；199-207/Tetrahedron Lett.；EN；23；1；1982；117-120/Synthesis；EN；1；1981；29-30/Tetrahedron Lett.；EN；40；29；1999；5337-5340)，使通式V的酮 其中Ar与通式I中的定义相同，与通式VI的试剂反应，R-SO2Nu (VI)其中R与通式III中的定义相同，以及Nu代表离去基团，例如F、Cl、I或R-SO3。
已证明九氟丁基磺酰氟与DBU在THF中的组合在0℃下是特别有利的。由此得到的九氟磺酸酯具有令人惊奇的稳定性，而且如果需要的话，可以固体的形式分离。但是，粗产物溶液通常都进一步反应。通式VI的化合物可市售得到(Aldrich、Fluorochem等)。
通式IV的化合物可根据本领域技术人员已知的用于由卤芳香化合物制备苯基硼酸的方法(Houben Weyl，″Methoden der organischen Chemie″，Volume 13/3a，pp.637ff.(1982)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)由通式VII的化合物制得 其中L和X与通式I中的定义相同，以及Hal代表卤原子，如Cl、Br、I。
已证明使用n-丁基锂用于卤素金属交换是有利的。接着，锂化合物与B(OMe)3反应，然后用酸进行水解，以形成所希望的苯基硼酸衍生物。
通式VII化合物的制备是根据本领域技术人员熟知的由相应的卤代酚和对称或不对称二卤代烷烃(如5-溴-1-氯戊烷)制备酚醚的方法(Mol.Cryst.Liq.Cryst.；EN158；1988；209-240/Synth Commun.；EN；28；16；1998；3029-3040/J.Chem.Soc.Perkin Trans.2；EN；1989；2041-2054)来进行的。所述相应的酚和二卤化物都可市售得到。
通式V酮的制备描述在以下文献中Indian J.Chem.，Vol 25B，August1986，pp.832-837，其中Ar代表苯基基团。该文献中描述的制备该中间体的方法非常长，而且在工业规模应用时具有非常大的困难。
但是，特别是在工艺实施以及扩大规模时，根据本领域技术人员已知的Friedel-Crafts闭环方法(Chem.Rev.70，553(1970))由通式VIII化合物制备通式V的化合物已被证明是非常有利的 其中Ar与通式I中的定义相同。
在80-120℃下使用多磷酸是特别优选的。多磷酸可市售得到或也可新制得。
通式VIII化合物的制备是按照本领域技术人员已知的方式通过催化氢化(Houben Weyl，″Methoden der organischen Chemie，″Volume 4/1c Part 1，pp.14ff(1980)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York)由通式IX的化合物来进行 通式VIII的化合物可由3-甲氧基苯甲醛在单锅反应中制得， 其通过碱催化的反应与乙醛反应，形成3-甲氧基-肉桂醛(Organic Reactions，Vol.16(1968)，pp.1ff/Justus Liebigs Ann.Chem.；412；1917；322)， 然后无需分离在随后的Knoevenagel反应中与通式X的化合物反应(OrganicReactions，Vol.15(1967)，pp.204ff.)， 其中Ar与通式I中的定义相同。
通式X的化合物可市售得到(例如Aldrich，Fluka等)或可根据本领域技术人员已知的用于制备芳基乙酸的方法容易地制得(J.Amer.Chem.Soc.；78；1956；6037/Can.J.Chem.；EN；70；3；1992；992-999/J.Amer.Chem.Soc.；EN；112；5；1990；1894-1896/Recl.Trav.Chim.Pays-Bas；70；1951；977，983/J.Amer.Chem.Soc.；69；1947；1797)。
已证明在制备肉桂醛时使用无机碱如NaOH或KOH(优选KOH)是有利的。该反应是在1-30℃的温度下于水中进行的。可使用最高至5当量的乙醛。已证明特别有利的是小批量地添加乙醛和碱并在每一次进一步添加之前同时等待10-30分钟。
对于Knoevenagel反应，优选醋酸酐以及作为碱的三乙胺。反应温度在60℃至回流之间。
根据本发明的方法还适合于制备通式XI的化合物 式中Ar、L和X与通式I中的定义相同，
其中替代通式VII的卤代酚由通式XII的相应卤代烷烃-卤代芳香化合物类似地开始并处理 通式XII的化合物在文献中是已知的，而且部分可市售得到。
优选的基团L例如可以是-C2H4-、-C3H6-、CH2-CH(CH3)-CH2、-C4H8-、-C5H10-、-C6H12-、-C7H14-、-C8H16-。特别优选的是-C5H10基团。
X优选代表氯原子。
基团Ar的一些例子如下所示 在此特别优选的是苯基、吡啶基和噻吩基。
具体实施例方式
将通过以下实施例更为具体地说明本发明。
实施例1实施例1a(2Z，4E)-5-(3-甲氧基苯基)2-苯基戊二烯-2，4-二烯酸将310ml的20％氢氧化钾水溶液添加至750g(5.5mol)3-甲氧基苯甲醛在3750ml水中的溶液内。接着在30分钟的时间内滴加溶解在450ml水中的160ml乙醛，但内部温度不超过30℃。该过程重复7次(首先310ml的20％KOH水溶液，然后160ml的乙醛/450ml的水/30分钟)。
在最后一次添加完成后，在室温下搅拌30分钟。添加3750ml的甲基-叔丁基醚，然后充分搅拌15分钟。分离有机相，然后与250ml的冰乙酸/250ml的水混合。搅拌5分钟。添加1500ml的水，然后再搅拌5分钟。分离有机相，然后在真空下蒸发至干。
向残留物(桔红色油状物)中添加748.80g(5.5mol)的苯基乙酸、1000ml的乙酸酐和1470ml的三乙胺，并加热4小时至100℃。
在15mbar下蒸馏出溶剂，然后使其达到室温。将残留物溶解在2500ml的甲基-叔丁基醚中。冷却至0℃，并缓慢地滴加600ml的浓盐酸。接着向其中添加2000ml的水，并搅拌5分钟。分离有机相，然后与1100ml的50％氢氧化钠水溶液混合。再添加830ml的水。充分并剧烈地搅拌30分钟，分离含水相(在含水相中的产物)。用1100ml的氢氧化钠溶液和830ml的水使有机相重新吸附沉淀。分离含水相，并与第一个含水相混合。
将1700ml的甲基-叔丁基醚添加至如此合并的含水相中，然后充分并剧烈地搅拌5分钟。分离含水相，并用浓盐酸调节pH为1.5。沉淀的酸用4000ml的甲基-叔丁基醚萃取。有机相在真空下蒸发至干。接着，添加2000ml的乙醇，然后在真空下蒸馏出大约1000ml的乙醇。重新添加1000ml的乙醇，而沉积的沉淀物在0℃下进行吸附沉淀1小时。
过滤出沉淀物，并用350ml的冷乙醇重新洗涤。在真空下于40℃干燥淡黄色的固体。
产率1094g(理论值的71％)亮黄色固体元素分析
实施例1b5-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-戊酸将1000g(3.567mol)实施例1a的标题化合物溶解在8L的四氢呋喃中，然后添加75g的钯催化剂(10％Pd/C)。在室温下氢化(2bar)。
过滤出催化剂，用500ml的四氢呋喃重新洗涤，然后在真空下将溶液蒸发至干。
产率1015g(理论值的100％)无色粘稠油元素分析
实施例1c7-甲氧基-2-苯基-1-苯并环庚酮将5.6kg的115％多磷酸添加至560g(1.97mol)实施例1b的标题化合物中，然后加热3小时至95℃。
使其冷却至50℃，并将仍温热的溶液倾倒在9L的冰水中。接着添加5000ml的甲基-叔丁基醚，并剧烈搅拌10分钟。分离有机相，而含水相用1500ml的甲基-叔丁基醚重新进行洗涤。
合并的有机相用4000ml的水洗涤1次，然后用1200ml的5％氢氧化钠水溶液洗涤。分离有机相，然后与280g的活性炭混合。回流2小时。过滤出活性炭，用少量的甲基-叔丁基醚重新洗涤，滤液在真空下蒸发至干。
产率456.5g(理论值的87％)无色油状物，其在放置下结晶。
元素分析
实施例1d4-[(5-氯戊基)氧基]苯基硼酸将1000g(5.78mol)的4-溴苯酚、1125.7g(6.069mol)的1-溴-5-氯戊烷和1118.3g(8.092mol)的碳酸钾添加在4000ml的二甲基甲酰胺中，然后在60℃下搅拌5小时。
冷却至20℃，然后添加3500ml的甲苯。过滤沉淀出的盐。该盐分别用3500ml的甲苯重新洗涤3次。
DMF/甲苯滤液与4000ml的水混合，然后进行吸附沉淀共5分钟。分离甲苯相，而含水相用3000ml的甲苯重新洗涤1次。
合并甲苯相，然后用4000ml的5％氢氧化钠水溶液进行吸附沉淀。分离甲苯相，用4000ml的水洗涤，然后在真空下蒸发至干。
将残留物溶解在9L的四氢呋喃中，然后冷却至-65℃(内部温度)。接着缓慢滴加2860ml的n-丁基锂溶液(1.6mol己烷溶液)，但温度不超过-60℃。在-65℃下再搅拌30分钟。
向其中滴加1291g的硼酸三甲酯，并在-65℃下再搅拌2小时。接着加热至-20℃。
进行后处理时，小心地滴加由2200ml的水/甲醇1∶1组成的溶液，使得温度不超过-15℃。添加完成后，小心地添加11升的2N盐酸，并在0℃下搅拌1小时。使其达到室温，分离有机相，而含水相用5000ml的甲醇-叔丁基醚萃取1次，然后再用2000ml的甲醇-叔丁基醚萃取。
合并有机相并用11L的2N氢氧化钠溶液进行吸附沉淀(30分钟)。分离含水相(产物)，并用3000ml的甲基-叔丁基醚洗涤2次。添加6N盐酸，由此将含水相的pH值调节为1，然后添加6000ml的甲基-叔丁基醚，并在室温下搅拌2小时。
分离有机相，用3000ml的水洗涤1次，然后在真空下蒸发至干。
产率1219.5g(理论值的87％)的玫瑰色固体元素分析
实施例1e5-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-2-甲氧基-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯将81.67g(306.64mmol)实施例1c的标题化合物溶解在400ml的四氢呋喃/甲基-叔丁基醚中，然后将溶液冷却至3℃。向其中添加56.02g的二氮杂二环十一烷DBU(367.97mmol)，其中将温度维持在3℃。用40ml的THF淋洗。接着向其中添加111.46g的全氟丁烷-1-磺酰氟(367.97mmol)(3℃)，用40.86ml的甲基-叔丁基醚淋洗，在添加期间温度不应超过8℃。在3℃下搅拌12小时。在10℃下将290ml的10％碳酸钾溶液(3.5倍于反应物)添加至反应溶液中，然后搅拌5分钟。分离有机相，然后在真空下蒸发浓缩至大约500ml的体积。在下一步中即使用如此得到的粗九氟磺酸酯溶液。
在室温下将78.08g实施例1d的标题化合物(321.97mmol)溶解在390ml的MTB中，然后添加310ml的2M碳酸钾水溶液。添加1.076g的二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.533mmol，0.005MEq)在10ml甲基-叔丁基醚中的悬浮液。向其中添加以上制得的九氟磺酸酯溶液，然后回流30分钟。冷却至室温，然后与455ml的2N氢氧化钠水溶液混合。在室温下搅拌15分钟。在室温下使有机相与455ml的2N HCl搅拌15分钟。分离有机相并与15g的活性炭混合。短暂回流，然后在硅藻土上过滤仍温热的溶液。接着分别用100ml的甲基-叔丁基醚淋洗2次。滤液在40℃和真空下蒸发浓缩。将455ml的甲醇添加至残留物中，在室温下使所形成的沉淀物进行吸附沉淀6小时。将悬浮液冷却至5℃，过滤，然后用100ml的冷甲醇淋洗。在40℃于真空下进行干燥。
产率112.4g(82％理论值的)无色结晶固体元素分析
实施例1f5-{4-[(5-氯戊基)氧基]苯基}-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在室温下将127.51g的三溴化硼(508.93mmol)溶解在650ml的二氯甲烷中。在0℃下向其中缓慢添加57.26g的2，6-二甲基吡啶(534.37mmol)在320ml二氯甲烷中的溶液(注意将温度保持在0℃)。冷却至0℃。加热至20℃，然后滴加65.00g(145.4mmol)实施例1e的标题化合物溶解在300ml的二氯甲烷中的溶液，而且在此情况下，内部温度不应超过20℃。在20℃下再搅拌4小时。将溶液冷却至0℃，小心地滴加由10ml水和65ml四氢呋喃组成的溶液，同时剧烈搅拌。
向反应溶液中小心地添加另外1250ml的水，并在20℃下再搅拌30分钟。分离有机相，而含水相随后用325ml的二氯甲烷重新萃取。分离有机相。合并两个有机相，然后与13g的NaHCO3和312ml的水混合。有机相在20℃下与NaHCO3溶液一起搅拌30分钟。分离有机相，然后在真空下蒸发浓缩至大约300ml(甚至在达到所希望的体积之前就开始结晶)。使晶体悬浮液与300ml的丙酮混合，然后在40℃/300mbar下蒸馏出大约320ml的溶剂。在0℃下搅拌1小时。过滤出晶体，然后用少量的冷丙酮洗涤。蒸发浓缩后，由母液得到另一份晶体。
产率51.6g(82％理论值的)无色结晶粉末元素分析
实施例1g5-(4-{5-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)sulfanyl]戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇在1000ml的甲基乙基酮(MEK)中使100g(230.9mmol)实施例1f的标题化合物和132.1g(881.1mmol)的碘化钠回流16小时。在减压下蒸馏出大约650ml的溶剂，然后与1500ml的水混合。在室温下搅拌15分钟，过滤沉积的沉淀物，然后用由冷240ml的乙醇/160ml的水组成的混合物洗涤。将仍然潮湿的沉淀物溶解在1200ml的四氢呋喃中。在常压下，蒸馏出400ml的四氢呋喃，然后添加400ml的甲醇。
向该溶液中添加在单独的烧瓶中如下制备的另一个溶液在氮气氛中将64.8g(274.2mmol)的4，4，5，5，5-五氟戊基硫代乙酸酯溶解在300ml的甲醇中，然后在室温下向其中添加51ml的30％甲醇钠溶液(在MeOH中)。在室温下搅拌30分钟。
在合并两个溶液后，在室温下再搅拌1小时。
进行后处理时，在真空下蒸发浓缩至残留体积最多为约350ml。将800ml的水添加至残留物中，然后在10℃下搅拌30分钟。过滤，并用由360ml的水/40ml的甲醇组成的混合物重新洗涤。接着在40℃和真空下干燥。
产率124.1g(91％理论值的)无色细晶体粉末元素分析
实施例1h5-(4-{5-[(RS)-(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚硫酰基]戊基氧基}-苯基)-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇将100g(169.3mmol)实施例1g的标题化合物溶解在800ml的丙酮/500ml的甲醇中。小心添加175ml的水。添加36.20g(169.3mmol)的高碘酸钠，然后在室温下搅拌16小时。
添加1000ml的二氯甲烷和1300ml的水，并在室温下充分搅拌30分钟。分离有机相，然后在真空下蒸发浓缩至原始体积的一半。将950ml的甲苯添加至残留物中，并在常压下小心蒸馏出低沸点成分(二氯甲烷、甲醇)。加热至蒸除大约50ml的甲苯。达到室温，产物由此结晶出来。在10℃下搅拌30分钟，并过滤出沉积的沉淀物。用少量的冷甲苯重新洗涤2次，然后在50℃和真空下干燥。
产率99.6g(97％理论值的)无色晶体粉末元素分析
证实制备通式I之中间化合物的其他实施例在下表中显示了其他实施例的产率和元素分析。这些化合物可类似于实施例1中描述的方法来制备。
类似于实施例1a，使用其他芳基乙酸替代苯基乙酸
类似于实施例1b进行双键系统的卤化
类似于实施例1c，进行苯并环庚酮中的闭环
类似于实施例1e，通过九氟磺酸酯进行Suzuki偶联
类似于实施例1f，用BBr3/2，6-二甲基吡啶进行甲基醚脱除
权利要求
1.制备通式I化合物的方法， 其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代；该方法的特征在于，用由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶组成的试剂脱除通式II化合物中的芳香甲基醚
2.制备通式II化合物的方法。 其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，该方法的特征在于，在钯催化(Suzuki偶联)下使通式III的化合物 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，R代表全氟化直链C1-C8-烷基，优选为CF3、C4F9或C8F17，与通式IV的化合物反应， 其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br。
3.制备通式III化合物的方法， 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，R代表全氟化直链C1-C8-烷基，优选为CF3、C4F9或C8F17，该方法的特征在于，在非质子性溶剂中通过使用无机或有机碱使通式V的化合物 其中Ar具有以上定义，与通式VI的化合物反应，R-SO2Nu (VI)其中R代表全氟化直链C1-C8-烷基，优选为CF3、C4F9或C8F17，Nu代表离去基团，如F、Cl、I或R-SO3。
4.制备通式V化合物的方法， 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，该方法的特征在于，使通式VIII的化合物与多磷酸反应 其中Ar具有以上定义。
5.制备通式VIII化合物的方法， 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，该方法的特征在于，用催化剂对通式IX的化合物进行氢化
6.制备通式IX化合物的方法， 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，该方法的特征在于，在碱催化下由3-甲氧基苯甲醛和乙醛制备3-甲氧基肉桂醛，随后与通式X的芳基乙酸进行Knoevenagel缩合反应， 其中Ar具有以上定义。
7.如权利要求1-6之一所述的方法，其中Ar代表以下基团之一
8.如权利要求7所述的方法，其中Ar代表苯基、吡啶基或噻吩基。
9.通式II的化合物 其中L代表直链或支链的C2-C10亚烷基链，X代表Cl或Br，Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代。
10.通式III的化合物 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代，R代表全氟化C1-C8-烷基，优选CF3、C4F9或C8F17。
11.通式VIII的化合物 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代。
12.通式IX的化合物 其中Ar代表芳香或杂芳香基团，其可任选地被最多3个取代基取代。
13.如权利要求9-12之一所述的化合物，其中Ar代表以下基团
14.如权利要求13所述的化合物，其中Ar代表苯基、吡啶基或噻吩基。
15.制备通式A化合物的方法， 其中SK、R1和R2与WO 00/03979中对这些基团的定义相同，该方法的特征在于，根据权利要求6制备通式IX的化合物，根据权利要求5进行氢化，同时得到通式VIII的化合物，根据权利要求4用多磷酸进行环化，同时得到通式V的化合物，根据权利要求3与通式VI的化合物反应，同时得到通式III的化合物，根据权利要求2与通式IV的化合物反应，同时得到通式II的化合物，根据权利要求1脱除通式II化合物中的甲基醚，同时得到通式I或通式XI的化合物，然后类似于WO 00/03979中的方法对通式I或通式XI的相关化合物进行处理，以形成通式A的化合物(相应于WO 00/03979中的式I)。
16.如权利要求15所述的方法，其是用于制备以下化合物
17.如权利要求9-14之一所述的化合物在制备通式A的组织选择性雌激素中作为中间体的应用。
18.如权利要求16所述的应用，其是用于制备以下化合物
19.如权利要求2所述的方法，其中所用的钯-催化剂复合物在复合物中包含Pd(O)或Pd(II)。
20.化合物 其中X代表氯原子或溴原子。
21.化合物
22.化合物
23.化合物
24.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶组成的试剂在温和且选择性脱除芳香甲基醚中的应用。
25.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶组成的试剂在温和且选择性脱除芳香甲基醚并同时保留在起始化合物中存在的高级芳香醚的方法中的应用。
26.由三溴化硼和2，6-二甲基吡啶组成的试剂。
全文摘要
本发明涉及用于制备苯并环庚烯C的中间产物以及新方法。根据本发明之制备所述化合物的新中间产物的方法由经济的起始物开始，使中间步骤具有高产率和高纯度，无需色谱纯制步骤，而且应用于工业规模的生产。
文档编号C07D233/56GK1602298SQ02824518
公开日2005年3月30日 申请日期2002年10月14日 优先权日2001年10月12日
发明者约翰内斯·普拉策克, 沃尔夫冈·贝克曼, 延斯·盖斯勒, 霍尔格·基尔施泰因, 乌尔里希·尼德巴拉, 埃克哈德·奥托, 西格马尔·拉道, 克劳迪娅·舒尔茨, 托马斯·韦萨 申请人:舍林股份公司