专利名称：嘧啶化合物的利记博彩app
背景技术：
白细胞间介素-12(IL-12)是由两种亚单位(p35和p40)组成的杂二聚细胞因子(p70)，并且在免疫应答方面起着重要的作用，它是通过在先天抵抗力与抗原特异继承免疫性之间架桥而起作用的，参见Trinchieri的Immunol Today，14335(1993)。例如，它会促进1型T-辅助细胞(Th1)的应答，并因此促进细胞介导的免疫作用，参见Chan等人的J Exp Med，173869(1991)；Seder等人的Proc Natl Acad Sci USA9010188(1993)；Manetti等人的J Exp Med 1771199(1993)；和Hsieh等人的Science 260547(1993)。过量生成IL-12会导致过度的Th1应答，并可能引起炎性病症，比如胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、或者脓毒症。参见，例如，Gately等人的Annu Rev Immunol.16495(1998)；和Abbas等人的Nature383787(1996)。因此，抑制IL-12的过量生成是治疗刚才提到的那些疾病的方法。参见Trembleau等人的Immunol.Today 16383(1995)；和Adorini等人的Chem.Immunol.68175(1997)。例如，通过调整IL-12的生成可以抑制IL-12的过量生成以及因此引起的过度的Th1型应答。可以使用下调IL-12的化合物来治疗炎性疾病。参见Ma等人的Eur Cytokine Netw 954(1998)。
发明概述一个方面，本发明的特征在于式(I)的嘧啶化合物
其中R1是 [以下称作NC(RaRb)]、芳基、或杂芳基；各个R2和R4独立地是Rc、卤素、硝基、氰基、异硫硝基(isothionitro)、SRc、或ORc；或者R2和R4一起是羰基；R3是Rc、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R5是H或烷基；n是0、1、2、3、4、5、或6；X是O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Y是共价键、CH2、C(O)、C＝N-Rc、C＝N-ORc、C＝N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Z是N或CH；U和V中的一个是N，另一个是CRc；W是O、S、S(O)、S(O2)、NRc或NC(O)Rc；其中，各个Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、杂芳基；各个Rc和Rd独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、或烷羰基。要说明的是，上述任何取代基中所示的左边的原子离嘧啶环最近。还要说明，当n是2或更大的数时，刚刚所述的嘧啶化合物可以具有两个或多个不同的C(R2R4)部分，或者当嘧啶化合物中含有超过一个含Rc的取代基时，Rc部分可以相同或不同。相同的规则适用于其他类似的情况。还要说明的是，Rc可以是单价或二价取代基。
关于式(I)，本发明嘧啶化合物的一个子集的特征在于R1是NC(RaRb)。在这些化合物中，U可以是N，V可以是CH，Z可以是N，W可以是O。另外，X可以是O或NRc；Rc可以是H、甲基、乙基或乙酰基；Y可以是共价键、O、S、或CH2，n可以是0、1、2、3、或4。在某些实施方案中，R3是芳基、杂芳基(如吡啶基)、ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、或C(O)RcRd。在其他实施方案中，R3是 或 其中，各个A和A’独立地是O、S或NH；各个Re和Rf独立地是H、烷基、芳基、或杂芳基；m是1或2。
在嘧啶化合物的该子集中，Ra或Rb优选是 或 其中，B是NRi、O或S；B’是N或CRi；Rg是H、卤素、CN、烷基、环基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是H、卤素、CN、烷基、芳基、杂芳基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；Ri是H、烷基、或烷羰基；p是0、1或2；q是0、1、2、3或4。
Ra或Rb优选是 或 其中，Rg是H、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、卤素或甲氧基羰基；Rh是F、Cl、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、或S(O2)NH2；Ri是H、甲基、乙基或乙酰基；q是0、1或2。
本发明嘧啶化合物的另一子集，其特征在于R1是芳基或杂芳基。在这些化合物中，U可以是N，V可以是CH，Z可以是N，W可以是O。另外，X可以是O或NRc；Rc可以是H、甲基、乙基或乙酰基；Y可以是共价键、O、S、或CH2，n可以是0、1、2、3、或4。在某些实施方案中，R3是芳基、杂芳基(例如吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基)、ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、或C(O)RcRc。在其他实施方案中，R3是 或 其中，各个A和A’独立地是O、S或NH；各个Re和Rf独立地是H、烷基、芳基、或杂芳基；m是1或2。
在嘧啶化合物的该第二子集中，R1优选是 其中，D是O、S或NRm；Rj是苯并、卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；Rm是H、烷基、或烷羰基；r是0、1或2。优选，R1是 Rj是甲基、乙基、丙基、或苯并；r是0、1或2。
式(I)化合物的第三子集，其特征在于R1是NC(RaRb)；各个R2和R4均是H；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、或烷羰基；R5是H或烷基；n是0、1、2、3、4、5、或6；X是NRc；Y是共价键、CH2、C(O)、C＝N-Rc、C＝N-ORc、C＝N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Z是N或CH；U和V中的一个是N，另一个是CRc；W是O、S、S(O)、S(O2)、NRc或NC(O)Rc；其中，各个Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、杂芳基；Rc是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、或烷羰基。
在嘧啶化合物的该第三子集中，优选，Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是任选被Rg和Rhp取代的芳基或杂芳基；Rg是卤素、CN、烷基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。优选，Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是 (例如， 如3-甲基苯基)其中，Rg是H、烷基、烷氧基、甲氧基羰基、或卤素；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，X是NH；Y是O；n是2，或R3是杂芳基(例如吡啶基或1-氧吡啶基)或杂环基(如1H-吡啶-2-酮)。在其他实施方案中，U是N；V是CH；R3是杂芳基或杂环基。优选，X是NH；Y是O；n是2，Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是 其中，Rg可以是CN、羟烷基、烷氨基、烷氨基羰基、烷氧基羰基(如C(O)CH3)、或当R3是杂芳基(如吡啶基)时是卤素(F、Cl、Br或I)，或Rg可以是卤素(如I)、烷基(如甲基)、或当R3是杂环基(如1H-吡啶-2-酮)时是烷氧基羰基(如甲氧基羰基)。
上述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环基、和杂环基既包括取代的又包括未取代的部分。术语″取代的″是指各自替代氢原子的一个或多个取代基(其可以相同或不同)。取代基的实例包括但是不局限于卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、烷基氨基、芳氨基、二烷基氨基、二芳基氨基、氰基、硝基、巯基、羰基、脲基、氨基甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基、杂环基，其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基、和杂环基任选被烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、或者硝基取代。
这里使用的术语″烷基″是指包含1-6个碳原子的直链或者支链的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、和正戊基。类似地，术语″烯基″或者″炔基″是指包含1-6个碳原子的直链或者支链的烯基或者炔基。
术语″芳基″是指具有至少一个芳香环的烃环系(单环或者双环)。芳基部分的实例包括但是不局限于苯基、萘基、和芘基。
术语″杂芳基″是指具有至少一个芳香环的烃环系(单环或者双环)，其中所述芳香环包含有至少一个杂原子，如O、N或S作为环系的一部分，其余部分是碳。杂芳基部分的实例包括但是不局限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、和吲哚基。
术语″环基″和″杂环基″是指含有4-14个环原子的部分或者完全饱和的单环或者双环环系。杂环环包含一个或多个杂原子(如O、N或S)作为环系的一部分，其余部分是碳。环基和杂环基环的实例是环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1，4-氧氮杂(1，4-oxazepane)，和1H-吡啶-2-酮。
术语″硫烷基″是指硫基。
以下列出本发明示范性的化合物N-{2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物1)N-(2-正丁氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物2)N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物3)N-[2-(2-[1，3]二氧六环-2-基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物4)N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-肼(化合物5)3-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇(化合物6)3-{2-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇(化合物7)N-[2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物8)N-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物9)N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物10)N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基-丙基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物11)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物12)N-(3-乙基苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物13)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基-丙基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物14)N-(6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-N’-(1-间甲苯基-亚乙基)-肼(化合物15)N-[1-(1H-吲哚-3-基)-亚乙基]-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物16)3-甲基-苯甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟(化合物17)1H-吲哚-3-甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟(化合物18)N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼(化合物19)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼(化合物20)丁基-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-胺(化合物21)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼(化合物22)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-苯基嘧啶-4-基)肼(化合物23)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(2-苯基-6-硫代吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼(化合物24)(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺(化合物25)(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-胺(化合物26)3-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丙酸乙酯(化合物27)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4基}-肼(化合物28)1-2-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮(化合物29)N-(3-碘-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物30)N-(3-氟-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物31)N-(3-氯-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物32)N-(3-溴-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(化合物33)3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物34)1-(2-{4-[N’-(3-碘-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮(化合物35)3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸N-甲基酰胺(化合物36)(3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯基)-甲醇(化合物37)N，N-二乙基-4-{4-[N”-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酰胺(化合物38)4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(化合物39)4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺(化合物40)4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基丁酰胺(化合物41)它们的结构如下所述化合物1
化合物2 化合物3 化合物4
化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9
化合物10 化合物11 化合物12 化合物13 化合物14
化合物15 化合物16 化合物17 化合物18 化合物19
化合物20 化合物21 化合物22 化合物23 化合物24
化合物25 化合物26 化合物27 化合物28 化合物29
化合物30 化合物31 化合物32 化合物33 化合物34
化合物35 化合物36 化合物37 化合物38 化合物39
化合物40 化合物41 另一方面，本发明的特征在于包含有药学上可接受的载体和有效量的至少一种本发明的嘧啶化合物的药物组合物。
再一方面，本发明的特征在于治疗与过量生成IL-12有关的病症(例如，类风湿性关节炎、脓毒症、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、或者胰岛素依赖型糖尿病)的方法。该方法包括给予需要这种治疗的患者(例如，人或者动物)有效量的一种或多种本发明的嘧啶化合物。该方法也可以包括识别需要治疗上述疾病或者病症的患者的步骤。这种识别可以在患者或者健康专业人员的判断之中，并且可以是主观的(例如意见)或者客观的(例如，可通过试验或者诊断方法测定出来)。
本发明的嘧啶化合物包括化合物本身，以及如果可适用的话包括其盐和其潜药。这种盐，例如，可以在化合物上的带正电荷的取代基(例如，氨基)和阴离子之间形成。适当的阴离子包括但是不局限于氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟醋酸根和醋酸根。同样，化合物上的带负电荷的取代基(例如，羧酸根)也可以与阳离子形成盐。适当的阳离子包括但是不局限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵基阳离子，如四甲基铵离子。潜药的实例包括酯及其他药学上可接受的衍生物，其在给予患者时，能够提供上述嘧啶化合物(参见Goodman和Gilman的《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological basis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.编辑，1992，″药物的生物转化″(Biotransformation of Drugs))。
另外，本发明的一些嘧啶化合物具有一个或多个双键，或者一个或多个不对称中心。这种化合物可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、单一的非对映体、非对映体混合物、和顺式或者反式或者E-或者Z-二重异构体的形式存在。
此外，上述嘧啶化合物也包括其N-氧化物。术语″N-氧化物″是指一个或多个氮原子，当存在于嘧啶化合物中时，呈N-氧化物的形式，即N→O。
本发明预计的取代基和变量的组合只是为了形成稳定的嘧啶化合物。这里使用的术语″稳定″是指化合物具有的稳定性足以使得其能够制备，并且化合物的完整性能保持充分的一段时间以便用于本发明详细描述的目的(例如，治疗与过量生成IL-12有关的病症，比如类风湿性关节炎、脓毒症、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、或者胰岛素依赖型糖尿病)。
用于治疗与过量生成IL-12有关的病症的包含一种或多种上述嘧啶化合物的组合物，以及这种组合物在制备刚才描述用途的药物方面的应用也在本发明的范围内。
本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中显而易见。
本发明的详细说明上述化合物可以通过本领域熟知的方法，以及这里公开的合成路线制备。例如，嘧啶化合物可以通过使用2，4，6-三氯-嘧啶作为原料而制备。
三个氯基团可以被各种取代基代替。更具体地说，第一个氯基(例如，在6位上的氯基)可以与例如吗啉反应形成吗啉基嘧啶。2-芳基和2-烷基嘧啶二氯化合物也可以通过使脒与丙二酸酯反应，随后用氯化氧磷处理得到。第二个氯基团可以通过与亲核试剂比如醇，在碱例如氢化钠的存在下反应而被取代。在其他的实例中，其中Y是CH2的式(I)化合物(如，化合物1)，可以通过使嘧啶氯化物与格利雅试剂、有机锡试剂、有机铜试剂、有机硼酸、或者有机锌试剂在作为催化剂的有机钯化合物的存在下反应得到。可以制备其异构体形式。希望的异构产物可以通过，例如高效液相色谱法而与其他异构体分离开来。第三个氯基与例如肼进行置换反应，偶合的肼部分的伯胺再与醛，例如吲哚-3-醛反应形成腙键。这样，得到了本发明的嘧啶化合物。如果喜欢的话，也可以通过类似的反应制备其他类型的键。嘧啶基中间体上的敏感部分和亲核试剂在偶联之前可以进行保护。
用于上述合成路线的化学品可以包括，例如，溶剂、反应物、催化剂、和保护基与脱保护基团试剂。上述方法也可以另外包括，在这里具体描述的步骤前后加入或者除去适当的保护基的步骤，以便能够最终合成嘧啶化合物。另外，为了得到希望的化合物，各种合成步骤可以以选择的顺序或次序进行。用于合成可适用的嘧啶化合物的合成化学转化与保护基方法学(保护和脱保护)在本领域中是已知的，包括，例如在以下文献中所述的内容R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3Ed.，John Wiley andSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopediaof Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)以及其后续版。
这样得到的嘧啶化合物可以进一步通过快速柱层析、高效液相色谱法、或者结晶法纯化。
包含有效量的一种或多种本发明的嘧啶化合物和药学上可接受的载体的药物组合物也在本发明的范围内。此外，本发明包括对需要治疗与过量生成IL-12有关的疾病(例如，类风湿性关节炎、脓毒症、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、或者胰岛素依赖型糖尿病)的患者给予有效量的这种化合物的方法。″有效量″是指能给受治疗的患者带来治疗效果所需要的化合物的量。用于动物和人的剂量(以每平方米体表的毫克数计)的相互关系参见Freireich等人的Cancer Chemother Rep，50219(1966)。体表面积可以近似地由患者的高度和重量确定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。有效量的本发明的嘧啶化合物，其范围可以为约0.001毫克/公斤-约1000毫克/公斤。如本领域技术人员所知，有效剂量也将根据待治疗的疾病、给药途径、赋形剂用量、以及与其他治疗法，例如与其他试剂共同使用的可能性而变化。
为了实施本发明的方法，嘧啶化合物作为药物组合物的一个组分可以经口、经肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠给药、经鼻、经口腔、经阴道或者通过植入储存器给药。这里使用的术语″肠胃外″包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、患部内和颅内注射或者输液。
可注射的无菌组合物，例如，可注射的无菌水质或油质悬浮液，可以根据本领域已知的方法使用适当的分散剂或者润湿剂(比如，Tween80)和助悬剂配制。可注射的无菌制剂也可以为可注射的无菌溶液或者悬浮液形式，它们处于无毒的不经肠道可接受的稀释剂或者溶剂中，例如为1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是甘露糖醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油类通常用作溶剂或者悬浮介质(例如，合成的甘油单或者二酯)。脂肪酸，比如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备可注射的制剂，与药学上可接受的天然油类，比如橄榄油或者蓖麻油一样，特别是其聚氧乙烯化物形式。这些油溶液或者悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或者分散剂，或者羧甲基纤维素或者类似的分散剂。通常用于制备药学上可接受的固体、液体或者其他剂型的其他通用的表面活性剂，比如Tweens或者Spans或者其他类似的乳化剂或者生物利用度增强剂也可以用于本发明的制剂。
用于口服的组合物可以是任何经口可接受的剂型，其包括但不限于胶囊、片剂、乳液和水悬剂、分散剂及溶液。在用于口服的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于口服的胶囊剂形式，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水悬剂或者乳液经口给药时，活性成分可以悬浮或者溶于与乳化剂或者助悬剂结合的油相中。如果希望的话，可以加入某些甜味剂、调味剂或者着色剂。经鼻气雾剂或者吸入组合物可以根据药物制剂领域公知的的方法制备，并可以在生理盐水中制成溶液，其中使用苯甲醇或者其他适当的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟烃和/或领域已知的其他增溶或者分散剂。本发明的嘧啶化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。
药物组合物中的载体必须是在与该制剂活性成分相容的意义上是″可接受的″(并且优选能够使之稳定)，而且对于接受治疗的患者来说是无害的。例如，可以使用诸如环糊精等能与本发明的化合物形成特定的更易溶的络合物的增溶剂，或者一种或多种增溶剂作为传递嘧啶化合物的药物赋形剂。其他载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁纤维素、月桂基硫酸钠、和D & C Yellow #10。
嘧啶化合物的生物学活性可以通过大量基于细胞的试验来评价。一种这类试验可以使用人体外周血单核细胞(PBMC)或者人体单核细胞的细胞系(THP-1)来进行。在试验化合物的存在下，该细胞受到人体干扰素-γ(IFNγ)与脂多糖的组合物或者IFNγ与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Cowan I的组合物的刺激。抑制产生IL-12的水平可以通过确定p70的量来测定，测定通过使用具有抗-人体IL-12抗体的夹心法酶联免疫吸附测定法试验(sandwich ELISA)进行。之后可以确定试验化合物的IC50。具体地说，用试验化合物培养PBMC或者THP-1细胞。使用MTS[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑]的生物还原来评价细胞的生存能力(Promega，Madison，WI)。
也可以通过动物研究评价嘧啶化合物。例如，一种这类研究涉及到试验化合物治疗大鼠佐剂性关节炎(即，与过量生成IL-12有关的病症)的能力。
即使不进行进一步的描述，我们也相信，上述说明书已经能足以实施本发明。因此，以下的具体实施方案仅仅是以实施例的方式阐明本发明，无论如何，它们不以任何方式构成对所公开内容其余部分的限定。这里提到的所有出版物均全文在此引入作为参考。
实施例1制备化合物1N-{2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼向3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基碘化物(1.224克，4.0毫摩尔)在20毫升干燥THF中形成的溶液中加入高活性锌(THF悬浮液，得自Aldrich的Rieke金属，5.2毫升，0.05g/mL，4.0毫摩尔)，得到混合物。混合物在室温下搅拌过夜。将2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(0.932克，4.0毫摩尔)和反式-苄基(氯)-二(三苯基膦)钯(II)(0.03克，0.04毫摩尔)加入到混合物中，在60℃下搅拌2天。常规的后处理之后，通过快速层析纯化法将4-氯-2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-6-吗啉代嘧啶(0.34克，0.90毫摩尔，22.4％)与2-氯-4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-6-吗啉代嘧啶(0.45克，1.19毫摩尔，30％)分离开来。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.70-6.80(m，3H)；6.32(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.73-3.78(m，4H)；3.60-3.64(m，4H)；2.76(d，J＝7.8Hz，2H)；2.63(d，J＝7.5Hz，2H)；和2.01-2.12(m，2H).
MS(ESI)m/z 380.2(M+H).
之后，使4-氯-2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-6-吗啉代嘧啶(0.34克，0.90毫摩尔)与肼(0.29克，9毫摩尔)反应得到2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-4-肼基-6-吗啉代嘧啶，白色固体(0.30克，0.80毫摩尔，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.73-6.80(m，3H)；5.88(s，1H)；5.74(s，1H)；3.87(s，3H)；3.85(s，3H)；3.76-3.79(m，4H)；3.69(d，J＝0.6Hz，2H)；3.56-3.60(m，4H)；2.64(d，J＝7.5Hz，4H)；和2.00-2.15(m，2H).
MS(ESI)m/z 374.2(M-H).
将含有2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基]-4-肼基-6-吗啉代嘧啶(0.177克，0.50毫摩尔)、吲哚-3-甲醛(0.073克，0.50毫摩尔)、和AcOH(20毫克，催化剂)的5毫升甲醇溶液在70℃下搅拌4小时。除去溶剂，使用快速层析纯化粗的残余物，得到化合物1，浅棕色固体(0.21克，0.42毫摩尔，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.57(brs，1H)；8.45(br s，1H)；8.29-8.32(m，1H)；8.00(s，1H)；7.39-7.43(m，2H)；7.23-7.34(m，2H)；6.74-6.80(m，3H)；6.30(s，1H)；3.86(s，3H)；3.85(s，3H)；3.78-3.84(m，4H)；3.67-3.70(m，4H)；2.63-2.71(m，4H)，和2.03-2.13(m，2H).
MS(ESI)m/z 501.2(M+H).
实施例2制备化合物2N-(2-正丁氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼在-78℃下，向2，4，6-三氯嘧啶(25克，136毫摩尔)的CH2Cl2(500毫升)溶液中慢慢地加入吗啉(11.89毫升，136毫摩尔)，随后加入DIPEA(25毫升，143毫摩尔)。所得反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后升温到室温。反应混合物用水洗涤。得到的有机相经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。粗的残余物，2，4-二氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶，用EtOAc重结晶，得到白色晶体(24.7克，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.40(s，1H)；和4.0-3.5(m，8H).
MS(ESI)m/z 234.0(M+H).
在0℃和N2保护下，向正丁醇(0.633克，8.54毫摩尔)的无水DMF(50毫升)溶液中快速加入NaH(0.307克，12.8毫摩尔)。得到的悬浮液在0℃下搅拌0.5小时。把2，4-二氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶(2克，8.54毫摩尔)加入到悬浮液中。悬浮液升温到室温并搅拌12小时之后，反应混合物用冰/盐水急冷，用200毫升EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。粗的残余物用快速层析(二氧化硅；EtOAc/己烷1/6)纯化，得到1.4克2-正丁氧基-4-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶(白色固体，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.20(s，1H)；4.26(t，J＝6.6Hz，2H)；3.78-3.70(m，4H)；3.66-3.56(m，4H)；1.80-1.68(m，2H)；1.54-1.40(m，2H)；和0.96(t，J＝6.9，3H).
MS(ESI)m/z 272.1(M+H).
向2-正丁氧基-4-氯-6-(吗啉-4-基)嘧啶(1.38克，5.1毫摩尔)的二氧六环(50毫升)溶液中加入无水肼(1.6毫升，50毫摩尔)。得到的反应混合物加热到95℃，并在N2下搅拌12小时。冷却到室温后，反应混合物用冰-盐水急冷，用EtOAc(200毫升)萃取。有机萃取液用盐水、水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂。粗残余物用甲醇重结晶，得到2-正丁氧基-4-肼基-6-(吗啉-4-基)嘧啶，白色晶体(1.10克，81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)5.89(br s，1H)，5.49(s，1H)，4.26(t，J＝6.6，2H)，3.84-3.78(m，6H)，3.62-3.47(m，4H)，1.82-1.67(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，和0.96(t，J＝6.9，3H)；MS(ESI)m/z 268.2(M+H).
向2-正丁氧基-4-肼基-6-(吗啉-4-基)嘧啶(200毫克，0.748毫摩尔)的甲醇(20毫升)溶液中，顺序加入吲哚-3-甲醛(108.6毫克，0.748毫摩尔)和乙酸(1滴)。得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。形成白色沉淀，收集并用2毫升甲醇洗涤，得到200克化合物2(68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.36 (br s，1H)，8.30(dd，J＝6.6，1.8，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，6.13(s，1H)，4.26(t，2H，J＝６.6)，3.84-3.78(m，4H)，3.70-3.64(m，4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.54-1.42(m，2H)，和0.96(t，J＝6.9，3H)；MS(ESI)m/z 395.2(M+H).
实施例3制备化合物3N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼将4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌(50毫升，0.5M的THF溶液，25毫摩尔)，2，4-二氯-6-吗啉代嘧啶(4.68克，20.0毫摩尔)和反-苄基(氯)二(三苯基膦)钯(II)(0.15克，0.2毫摩尔)的THF溶液的混合物(总体积为80毫升)在60℃下搅拌2天。常规的后处理之后，进行快速层析纯化，得到4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-6-吗啉代嘧啶，白色固体(2.073克，6.60毫摩尔，33.0％)。
在-78℃下，向4-氯-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-6-吗啉代嘧啶(1.108克，3.54毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中慢慢地加入二异丁基氢化铝(DIBAL)溶液(4.72毫升，1.5M，甲苯溶液，7.08毫摩尔)。加料结束后，使得到的反应混合物慢慢升温到0℃，并在0℃下保温10分钟。常规的后处理之后，进行快速层析，得到4-氯-2-(4-羟丁基)-6-吗啉代嘧啶(0.76克，2.80毫摩尔，79％)，淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.33(s，1H)，3.76-3.79(m，4H)；3.61-3.68(m，6H)；2.76(t，J＝7.8Hz，2H)；1.81-1.91(m，2H)；和1.60-1.74(m，3H).
MS(ESI)m/z 370.2(M+H).
按照典型的方法，使4-氯-2-(4-羟丁基)-6-吗啉代嘧啶(0.542克，2.00毫摩尔，1.00当量)与肼和吲哚-3-甲醛反应，得到化合物3，灰白色固体(0.75克，1.90毫摩尔，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.47(s，1H)；10.64(s，1H)；8.25(s，1H)；8.18(d，J＝6.6Hz，1H)；7.71(s，1H)；7.43(d，J＝8.4Hz，1H)；7.17-7.20(m，2H)；6.16(s，1H)，4.37(t，J＝4.8Hz，1H)；3.72(br s，4H)；3.55(br s，4H)；3.41-3.45(m，2H)；2.49-2.54(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)；和1.42-1.53(m，2H).
MS(ESI)m/z 395.1(M+H).
实施例4制备化合物4N-[2-(2-[1，3]二氧六环-2-基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼按类似于实施例1所述的方式制备化合物4。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.46(s，1H)；10.64(s，1H)；8.25(s，1H)；8.18(d，J＝6.6Hz，1H)；7.71(s，1H)；7.43(d，J＝6.0Hz，7.5Hz，1H)；7.16-7.19(m，2H)；6.15(s，1H)，4.58(t，J＝5.1Hz，1H)；4.00(dd，J＝11.4Hz，4.5Hz，2H)；3.64-3.72(m，6H)；3.54(br s，4H)；2.50-2.59(m，2H)；1.80-1.94(m，3H)，和1.33(d，J＝9.6Hz，1H).
MS(ESI)m/z 437.2(M+H).
实施例5制备化合物5N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-肼按照合成N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼(化合物3)的方法，合成4-氯-2-(3-羟丙基)-6-吗啉代嘧啶(0.81克，3.15毫摩尔)，用氢化钠(0.48克，6.30毫摩尔)甲基化10分钟，并在0℃下，在30毫升THF中，用MeI(0.895克，6.30毫摩尔)甲基化5小时，得到4-氯-2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉代嘧啶，无色粘性油(0.792克，3.03毫摩尔，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)6.32(s，1H)，3.75-3.79(m，4H)；3.61-3.64(m，4H)；3.44(t，J＝6.6Hz，2H)；3.34(s，3H)；2.78(t，J＝7.8Hz，2H)；和2.00-2.09(m，2H).
MS(ESI)m/z 262.1(M+H).
按照典型的方法，顺序用肼和吲哚-3-甲醛处理4-氯-2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉代嘧啶(0.783克，3.00毫摩尔)，得到0.89克化合物5(2.26毫摩尔，75％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.46(s，1H)10.64(s，1H)；8.26(s，1H)；8.17-8.20(m，1H)；7.72(d，J＝2.4Hz，1H)；7.43(dd，J＝6.0Hz，2.4Hz，1H)；7.15-7.21(m，2H)；6.16(s，1H)，3.70-3.73(m，4H)；3.52-3.56(m，4H)；3.37(t，J＝6.9Hz，2H)，3.23(s，3H)；2.50-2.57(m，2H)，和1.88-1.97(m，2H).
MS(ESI)m/z 395.2(M+H).
实施例6制备化合物63-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇按类似于实施例2所述的方式制备化合物6。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.48(s，1H)；10.68(s，1H)；8.26(s，1H)；8.15-8.18(m，1H)；7.73(d，J＝2.1Hz，1H)；7.42-7.44(m，1H)；7.16-7.20(m，2H)；6.04(s，1H)，4.53(t，J＝5.1Hz，1H)；3.65-3.71(m，4H)；3.48-3.56(m，6H)；3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，和1.76-1.85(m，2H).
MS(ESI)m/z 413.1(M+H).
实施例7制备化合物73-{2-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基硫烷基}-丙烷-1-醇按类似于实施例2所述的方式制备化合物7。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.34(s，1H)；10.48(s，1H)；8.45(d，J＝7.8Hz，1H)；8.25(s，1H)；7.64(d，J＝2.7Hz，1H)；7.40(d，J＝8.1Hz，1H)；7.05-7.19(m，2H)；6.08(s，1H)，4.60(t，J＝5.1Hz，1H)；3.50-3.68(m，10H)；3.20-3.30(m，2H)；和1.78-1.86(m，2H).
MS(ESI)m/z 413.1(M+H).
实施例8制备化合物8N-[2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷-4-基甲氧基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.38(br s，1H)；8.30(dd，J＝7.2，1.8，1H)，8.02(br s，1H)；8.00(s，1H)；7.44-7.41(m，2H)；7.32-7.26(m，2H)；6.14(s，1H)；4.51-4.42(m，2H)；，4.22-4.12(m，2H)；3.96-3.91(m，1H)；3.84-3.79(m，4H)；3.70-3.64(m，4H)；1.47(s，3H)；和1.38(s，3H).
MS(ESI)m/z 453.2(M+H).
实施例9制备化合物9N-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物9。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.43(bs，1H)；8.30(d，J＝7.5Hz 1H)；8.2(bs，1H)；8.02(d，J＝2.7Hz，1H)；7.46-7.40(m，2H)；7.30-7.26(m，2H)；6.82(d，J＝1Hz，3H)；4.45(d，J＝3.6Hz，1H)；4.45(t，J＝5.2Hz，2H)；3.87(d，J＝3.9Hz，3H)；3.86(d，J＝3.9Hz，3H)；3.81(s，4H)；3.67(s，4H)；和3.04(t，J＝5.0Hz，2H).
MS(ESI)m/z 503.2(M+H).
实施例10制备化合物10N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.3(bs，1H)；8.66(s，1H)；8.55-8.53(m，1H)；8.28-8.26(m，1H)；8.04(s，1H)；7.62-7.57(m，1H)；7.41-7.10(m，6H)；6.08(s，1H)；4.64(t，J＝6.6Hz，2H)；3.76(s，4H)；3.62(s，4H)；和3.26(t，J＝6.6Hz，2H).
MS(ESI)m/z 444.2(M+H).
实施例11制备化合物11N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基丙基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例1所述的方式制备化合物11。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.47(s，1H)；10.65(s，1H)；8.50(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(s，1H)；8.20-8.18(m，1H) 7.72-7.68(m，2H)；7.45-7.42(m，1H)；7.29-7.18(m，4H)；6.17(s，1H)；3.73(s，4H)；3.5(s，4H)；2.79(t，J＝7.5Hz，2H)；2-58-2.51(m，2H)；和2.18-2.06(m，2H).
MS(ESI)m/z 442.2(M+H).
实施例12制备化合物12N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物12。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.55-8.48(m，2H)；7.71(s，1H)；7.65-7.55(m，1H)；7.49-7.42(m，2H)；7.30-7.15(m，4H)；6.08(s，1H)；4.64(t，J＝6.6Hz，2H)；3.81-3.75(m，4H)；3.64-3.61(m，4H)；3.25(t，J＝7.0Hz，2H)；和2.38(s，3H).
MS(ESI)m/z 419.2(M+H).
实施例13制备化合物13N-(3-乙基苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物13。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.58-8.50(m，1H)；8.43(s，1H)；7.95(s，1H)；7.64-7.58(m，2H)；7.30-7.25(m，1H)；7.18-7.05(m，3H)；6.07(s，1H)；4.65(t，J＝6.9Hz，2H)；3.80-3.76(m，4H)；3.64-3.61(m，4H)；3.26(t，J＝6.9Hz，2H)；2.40(q，J＝7.6Hz，2H)；和1.45(t，J＝7.6Hz，3H).
MS(ESI)m/z 433.3(M+H).
实施例14制备化合物14N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基丙基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例1所述的方式制备化合物14。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.6(bs，1H)；8.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.76(s，1H)；7.56(t，J＝6Hz，1H)；7.49-7.47(m，2H)；7.28(m，1H)；7.18-7.06(m，3H)；6.26(s，1H)；3.81-3.79(m，4H)；3.69-3.67(m，4H)；2.89(t，J＝7.8Hz，2H)；2.71(t，J＝7.5Hz，2H)；2.39(s，3H)；和2.22(t，J＝7.5Hz，2H).
MS(ESI)m/z 417.2(M+H).
实施例15制备化合物15N-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-N’-(1-间甲苯基-亚乙基)-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物15。
1H NHR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.56(bs，1h)，7.66-7.46(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，7.16-7.14(m，2H)，6.44(s，1H)，4.69(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80-3.77(m，4H)，3.63-3.60(m，4H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H).
MS(ESI)m/z 433.2(M+H).
实施例16制备化合物16N-[1-(1H-吲哚-3-基)-亚乙基]-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物16。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.35(bs，1H)；8.54(dd，J＝0.9，4.2Hz，1H)；8.33(d，J＝7.5Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.58(t，J＝7.2Hz，1H)；7.36-7.33(m，2H)；7.27-7.120(m，4H)；6.49(s，1H)；4.68(t，J＝7.2Hz，2H)；3.76-3.73(m，4H)；3.60-3-57(m，4H)；3.50(s，3H)；和3.33-3.28(t，J＝7.0Hz，2H).
MS(ESI)m/z 458.2(M+H).
实施例17制备化合物173-甲基-苯甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟按类似于实施例2所述的方式制备化合物17。
1H NMR.(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.56-8.53(m，1H)；8.45(s，1H)；7.62-7.50(m，3H)；7.38-7.26(m，3H)；7.18-7.10(m，1H)；6.17(s，1H)；4.68(t，J＝6.9Hz，2H)；3.80-3.76(m，4H)；3.67-3.64(m，4H)；3.29(t，J＝6.9Hz，2H)；和2.41(s，3H).
MS(ESI)m/z 420.1(M+H).
实施例18制备化合物181H-吲哚-3-甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟按类似于实施例2所述的方式制备化合物18。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)11.82(bs，1H)；8.81(s，1H)；8.50(d，J＝4.5Hz，1H)；8.04(d，J＝6.9Hz，1H)；7.93(s，1H)；7.72(t，J＝6.9Hz，1H)；7.49(d，J＝6.9Hz，1H)；7.33(d，J＝7.8Hz，1H)；7.30-7.18(m，3H)；6.22(s，1H)；4.57(t，J＝6.3Hz，2H)；3.67(s，4H)；3.56(s，4H)；和3.15(t，J＝6.3Hz，2H).
MS(ESI)m/z 445.2(M+H).
实施例19制备化合物19N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物19。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)9.20(br s，1H)；8.30(br s，1H)；8.29(t，J＝3.3Hz，1H)；8.18-8.12(m，2H)；7.44-7.41(m，2H)；7.26-7.18(m，5H)；6.08(s，1H)；4.66(t，J＝4.8Hz，2H)；4.29(t，J＝5.0Hz，2H)；3.80-3.76(m，4H)；和3.67-3.62(m，4H).
MS(ESI)m/z 460.2(M+H).
实施例20制备化合物20N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼按类似于实施例2所述的方式制备化合物20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.55(s，1H)；8.34(br s，1H)；8.30-8.23(m，1H)；7.78(s，1H)；7.50-7.47(m，2H)；7.32-7.24(m，1H)；7.20-7.17(m，3H)；6.14(s，1H)；4.66(t，J＝5.0Hz，2H)；4.35(t，J＝4.8Hz，2H)；3.83-3.80(m，4H)；3.68-3.65(m，4H)；和2.40(s，3H).
MS(ESI)m/z 435.2(M+H).
实施例21制备化合物21丁基-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-胺按类似于实施例2所述的方式制备化合物21。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δppm8.41(bs，1H)，8.33-8.30(m，1H)，8.19(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，5.96(s，1H)，4.65(t，J＝4Hz，1H)，3.83-3.80(m，4H)，3.65-3.62(m，4H)，3.36(dd，J＝6.3，13.5Hz，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.35-1.33(m，4H)，0.92-0.87(m，3H).
MS(ESI)m/z 408.2(M+H).
实施例22制备化合物22N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼在0℃和N2保护下，向3-羟基吡啶(950毫克，10毫摩尔)的无水THF(50毫升)溶液中加入NaH(60％，油中)(480毫克，12毫摩尔)。悬浮液在0℃下搅拌0.5小时，加入2，4，6-三氯嘧啶(1.84克，10毫摩尔)。悬浮液升温到室温并搅拌2小时之后，反应混合物通过冰/盐水急冷，用EtOAc(300毫升)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。粗产物在硅胶柱上经快速层析纯化(EtOAc-己烷，1∶7)。在0℃下慢慢地将产物(1.80g，7.4mmol)的CH2Cl2((150毫升)溶液加入到吗啉(2.5g，28mmol)中。反应混合物在0℃搅拌1小时，在室温下再搅拌1小时。混合物用水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，存在三种异构体。异构体通过在硅胶柱上用快速层析分离(EtOAc-己烷，1∶7和1∶3)，得到4-[6-氯-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-吗啉(320mg，14.7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.51(d，1H，J＝2.7Hz)，8.44(dd，1H，J＝1.5，J＝3.3Hz)，7.53-7.49(m，1H)，7.34-7.3(m，1H)，6.25(s，1H)，3.71-3.67(m，4H)，3.51-3.48(m，4H).
MS(ESI)m/z 293.1.
在氮气保护下，向4-[6-氯-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-吗啉(295mg，1毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入肼(0,320毫升，10毫摩尔)。混合物在70℃下加热15分钟。冷却到室温后，反应混合物通过冰-盐水急冷，通过EtOAc(100毫升)萃取。有机相用盐水(10毫升)和水(10毫升×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并在硅胶柱上通过快速层析纯化(CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH，95∶5)，得到[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼(180毫克)，收率为62％。
M/Z(M+1)289-2向[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼(145毫克，0.5毫摩尔)和间甲基苯甲醛(72毫克，0.6毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入乙酸(1滴)。反应混合物在室温下搅拌12小时，沉淀出白色固体。所得沉淀通过过滤收集，用少量甲醇洗涤，得到125毫克化合物22，收率为64％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.71(s，1H)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)，8.44(dd，1H，J＝1.5，3.2Hz)，7.78(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.17(s，1H)，3.76-3.73(m，4H)，3.57-3.54(m，4H)，2.38(s，3H).
MS(ESI)m/z 391.2.
实施例23制备化合物23N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-苯基嘧啶-4-基)肼将苯甲脒盐酸盐(7.06克，0.045摩尔)和甲基丙二酸二甲酯(6.0克，0.041摩尔)溶于甲醇(100毫升)中。加入甲醇钠(21.5毫升，0.099摩尔，25重量％的甲醇溶液)，该溶液在室温下搅拌18小时。减压下将溶剂的体积降低到约50毫升，然后倾倒在冰水上。该溶液用HOAc中和，得到白色沉淀。收集该沉淀，干燥，获得白色固体(6.1克，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.68(s，3H)，7.70-7.87(m，3H)，8.21(d，J＝8.4Hz).
MS(ESI)m/z 203.1(M+H)+将5-甲基-2-苯基嘧啶-4，6二醇(3.3克，0.016摩尔)和POCl3加热到60℃，加热3小时。使该溶液冷却到室温，然后倾倒在冰上。所得白色沉淀过滤，干燥，得到希望的化合物，白色固体(810毫克，21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.40(s，3H)，7.51-7.56(m，3H)，8.23(d，8.4Hz).
MS(ESI)m/z 239.1(M+H)+将4，6-二氯-5-甲基-2-苯基嘧啶(2.5克，0.010摩尔)和吗啉(2.93克，0.031摩尔)溶于THF(50毫升)中并加热回流3小时。使该溶液冷却，然后加入EtOAc(100毫升)和水(100毫升)。EtOAc层用水洗涤(3×100毫升)，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。所得固体不经进一步纯化即使用(2.66克，92％)。
MS(ESI)m/z298.1(M+H)+将4-(6-氯-5-甲基-2-苯基嘧啶-4-基)吗啉(439毫克，1.51毫摩尔)溶于THF(50毫升)中。加入肼(0.25毫升，7.96毫摩尔)，并将溶液加热回流18小时。使反应冷却，在减压下除去溶剂。加入EtOAc(100毫升)和水(100毫升)。EtOAc层用水(3×100毫升)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压除去溶剂，得到白色固体(374毫克)。将该固体再溶解于THF(50毫升)中，加入间甲基苯甲醛(157毫克，1.31毫摩尔)。将溶液加热回流4小时，然后使其冷却。减压除去溶剂，然后加入EtOAc(100毫升)和水(100毫升)。EtOAc层用水洗涤(3×100毫升)，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用25％的EtOAc/己烷洗脱，得到纯的希望的产物，黄色固体(313毫克，53％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，3.35(m，4H)，3.75-3.78(m，4H)，7.20(d，J＝6.9Hz)，7.33(t，J＝6.9Hz)，7.47-7.52(m，5H)，8.19(s，1H)，8.35-8.38(m，2H)，10.60(s，1H).
MS(ESI)m/z 388.3(M+H)+实施例24制备化合物24N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(2-苯基-6-硫代吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼按类似于实施例23所述的方式制备化合物24。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，2.76(s，4H)，4.07(s，4H)，6.36(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz)，7.32(t，J＝8.1Hz)，7.47-7.57(m，5H)，8.09(s，1H)，8.30-8.31(m，1H)，11.02(s，1H).
MS(ESI)m/z 389.1.
实施例25制备化合物25(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺在室温和N2保护下，向2-(吡啶-3-基氧)-乙醇(3.48克，25毫摩尔)的无水THF(40毫升)溶液中加入2，4，6-三氯嘧啶(4.56克，25毫摩尔)，随后分步加入NaH(60％的油悬浮液，1.1克，27.5毫摩尔)。搅拌30分钟之后，用水急冷反应，水层用EtOAc萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥。使用快速层析(二氧化硅；二氯甲烷/丙酮/甲醇3/1/0.1)纯化得到4，6-二氯-2-和2，6-二氯-4-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶的混合物(3.72克，52％)，(NMR比例为1∶1.2)，油状物。
向上述混合物(3.72克，13毫摩尔)的1，4-二氧六环(20毫升)溶液中加入DIPEA(2.49毫升，14.3毫摩尔)，随后加入2，3-二甲基-5-氨基吲哚(2.08克，13毫摩尔)，混合物回流1小时。减压除去溶剂，使用柱层析(二氧化硅；二氯甲烷/丙酮/甲醇3/1/0.1)分离反应混合物，得到{6-氯-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺(2.07克，39％)。也得到{4-氯-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺和{2-氯-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺的混合物(2.5克，47％)，并用于另一个反应。
将{6-氯-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺(2.07克，5.05毫摩尔)和吗啉(1.32毫升，15.15毫摩尔)的1，4-二氧六环溶液在110℃下加热24小时。减压除去溶剂，使用快速层析(二氧化硅；二氯甲烷/丙酮/甲醇3/1/0.1)对反应混合物进行纯化，得到化合物25(2克，86％)，无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.34(br s，1H)，8.23(dd，1H，J＝3.6，2.1)，7.96 (brs，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.98(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.60(brs，1H)，5.36(s，1H)，4.65(t，2H，J＝5.1Hz)，4.34(t，2H，J＝5.1Hz)，3.66(m，4H)，3.42(m，4H)，2.37(s，3H)，和2.20(s，3H).
MS(ESI)m/z 461.5(M+H).
实施例26制备化合物26(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-胺如实施例24所述进行{4-氯-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺和{2-氯-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺的混合物(2.5g，47％)和(2.5克，6.1毫摩尔)与吗啉的反应。通过快速层析纯化，用乙醚-戊烷重结晶，得到0.3克化合物26。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.36(br s，1H)，8.24(m，1H)，7.85(m，1H)，7.70(brs，1H)，7.26-7.14(m，4H)，6.78(brs，1H)，5.42(s，1H)，4.68(t，2H，J＝5.1)，4.31(t，2H，J＝5.1)，3.70(m，4H)，3.54(m，4H)，2.35(s，3H)，和2.18(s，3H).
MS(ESI)m/z 461.5(M+H).
实施例27制备化合物273-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丙酸乙酯按类似于实施例1所述的方式制备化合物27。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)8.22(s，1H)；7.69(s，1H)；8.07(s，1H)；7.47(m，2H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.17(d，J＝7.5Hz，1H)；6.23(s，1H)；4.13(q，J＝7.2Hz，2H)；3.78-3.81(m，4H)；3.62-3.65(m，4H)；2.98(t，J＝7.2Hz，2H)；2.77(t，J＝7.2Hz，2H)；2.39(s，3H)；和1.24(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ESI)m/z 398.2(M+H).
实施例28制备化合物28N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4基}-肼向4-[6-氯-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-吗啉(1.61克，5.0毫摩尔)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入甲醇(10毫升)，随后一次性加入MCPBA(70％，1.43克，5.8毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌过夜，得到透明溶液。将溶液倒入饱和的NaHCO3水溶液(35毫升)中，然后分离有机相，用10％的Na2S2O3水溶液(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，得到纯产物，4-{6-氯-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-吗啉，白色固体，(1.46克，86.7％)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)，J(Hz)8.25-8.23(m，1H)；7.41-7.7.38(m，1H)；7.20-7.16(m，2H)；6.14(s，1H)；4.71(t，J＝6.0，2H)；3.77-3.73(m，4H)；3.63-3.55(m，4H)；和3.40(t，J＝6.0，2H).
在氮气保护下，将无水肼(0.640毫升，20毫摩尔)加入到4-{6-氯-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-吗啉(1.35克，4.0毫摩尔)的二氧六环(15毫升)溶液中。得到的混合物在95-100℃加热2小时。冷却之后，真空蒸发溶剂直到开始沉淀出白色固体(到原始体积的-半)，然后加入H2O(15毫升)。所得沉淀通过过滤收集，并用水洗涤(直到pH值为中性)。得到{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基)-嘧啶-4-基}-肼(1.02克)，收率76.7％。
1H-NMR(DMSO-d6)(ppm)，J(Hz)8.25(bs，1H)；7.66(s，1H)；7.44.7.41(m，1H)；7.33-7.25(m，2H)；5.59(s，1H)；4.46(t，J＝6.0，2H)；3.64-3.61(m，4H)；3.41-3.38(m，4)；和3.17(t，J＝6.，2H).
向{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼(820毫克，2.46毫摩尔)和间甲基苯甲醛(97％，320毫克，2.58毫摩尔)的甲醇(7毫升)溶液中加入乙酸(2滴)。反应混合物回流加热15分钟。冷却到室温时，形成沉淀，通过过滤收集固体，用少量甲醇和乙醚洗涤，干燥，得到950毫克(89％)N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼，白色固体(熔点187-188℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)10.86(s，1H)；8.28-8.26(m，1H)；7.98(s，1H)；7.50-7.43(m，3H)；7.33-7.26(m，3H)；7.17(d，J＝7.8Hz，1H)；6.05(s，1H)；4.53(t，J＝6.3Hz，2H)；3.68-3.64(m，4H)；3.54-3.50(m，4H)；3.21(t，J＝6.3，2H)；和2.33(s，3H).
ESMSC23H26N6O3的计算值434.21；测量值457.2(M+Na)+实施例29制备化合物291-(2-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮
如以上流程图所示，1-(羟乙基)-1H-吡啶-2-酮(1.5克，10.7毫摩尔)与4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)-吗啉在氢化钠的存在下在DMF中偶合。加入水之后，滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到差不多是希望的差向异构体(1.7克，47％)。得到的差向异构体与3.5当量的肼在二氧六环中回流。向反应混合物中加入水，形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用水洗涤3次，干燥，得到肼衍生物(1.7克，85％)。与间甲基苯甲醛缩合得到标题化合物(2.1克，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(s，1H) 7.41(td，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.39(d，J＝9.3Hz，1H)，6.20(t，J＝6.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.43(t，J＝5.1Hz，2H)，4.22(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.52(m，4H)，2.34(s，3H).
ESMSC23H26N6O3的计算值434.21；测量值457.2(M+23)+实施例30制备化合物30N-(3-碘-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按照类似于实施例29所述的方式制备化合物30。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.78-7.70(m，3H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.08(s，1H)，4.55(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.53(m，4H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H).
ESMSC22H23IN6O2的计算值530.09；测量值531.1(M+1)+实施例31制备化合物31N-(3-氟-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按照类似于实施例29所述的方式制备化合物31。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.51(d，J＝3.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.72(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.57(brd，J＝9.9Hz，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，7.20(brt，J＝7.8Hz，1H)；6.11(s，1H)，4.54(t，J＝6.8Hz，2H)，3.65(m，4H)，3.54(m，4H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H).
ESMSC22H23FN6O2的计算值422.19；测量值445.2(M+23)+实施例32制备化合物32N-(3-氯-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按照类似于实施例29所述的方式制备化合物32。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.54(m，4H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H).
ESMSC22H23ClN6O2的计算值438.16；测量值461.2(M+23)+实施例33制备化合物33N-(3-溴-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼按照类似于实施例29所述的方式制备化合物33。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.51(d，J＝4.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.72(t，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.24(dd，J＝7.2，4.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.53(m，4H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H).
ESMSC22H23BrN6O2的计算值482.11；测量值505.10(M+23)+实施例34制备化合物343-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸甲酯按照类似于实施例29所述的方式制备化合物34。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.10(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.0，4.5Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，3.15(t，J＝6.6Hz，2H).
ESMSC24H26N6O4的计算值462.20；测量值463.3(M+1)+实施例35制备化合物351-(2-{4-[N’-(3-碘-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮按照类似于实施例29所述的方式制备化合物35。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.61(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.41(td，J＝7.9，2.1Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(t，J＝6.7Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.43(t，J＝5.3Hz，2H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.53(m，4H)，3.14(t，J＝6.6Hz，2H).
ESMSC22H23IN6O3的计算值546.09；测量值569.2(M+23)+实施例36制备化合物363-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸N-甲基酰胺按照类似于实施例29所述的方式制备化合物36。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.6(s，1H)，8.41(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.11(s，1H)，8.0(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝6.0，4.5Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.5-3.0(m，7H).
ESMSC24H27N7O3的计算值461.2；测量值485.1(M+Na)+实施例37制备化合物37(3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯基)-甲醇按照类似于实施例29所述的方式制备化合物37。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.51(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.73(td，J＝7.8 and 1.8Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.39-7.32(m，3H) 7.24(dd，J＝6.3and 4.8Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.25(t，J＝5.7Hz，1H)，4.54(t，J＝6.8Hz，2H)；4.53(d，J＝6.5Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.53(m，4H)，3.14(t，J＝6.9Hz，2H).
ESMSC23H26N6O3的计算值434.49；测量值435.2(M+1)+通过以下方法制备化合物38-41。
按照从4-氰基丁酸酯(6.49克，43.9毫摩尔)开始的方法制备4-脒基(carbamimidoyl)-丁酸乙酯盐酸盐，并在乙醇钠的存在下与丙二酸二乙酯偶合，得到希望的二羟基嘧啶(1.27g，15％)。用三氯氧磷处理所述二羟基嘧啶，得到二氯衍生物(0.88克，60％)，之后它与DIPEA和吗啉在THF中反应转化为吗啉衍生物(0.89克，85％)。二氯衍生物与4当量的肼在二氧六环中回流，得到肼衍生物(0.52克，59％)，其与间甲基苯甲醛缩合，得到腙(0.61克，88％)。用KOH在甲醇中对腙进行水解，形成酸4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酸(0.47克，82％)。
向该酸的溶液中加入EDC、DMAP和适当的胺的DMF溶液。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，并在二氯甲烷和水层之间分配。二氯甲烷层液用水、盐水洗涤两次，干燥。得到的酰胺(收率70-80％)通过柱层析分离。
实施例38制备化合物38N，N-二乙基-4-{4-[N”-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.38(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.47(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.78(m，4H)，3.66(m，4H)，3.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.39(m，4H)，2.13(qv，J＝7.4Hz，2H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H).
ESMSC24H34N6O2的计算值438.27；测量值439.30(M+1)+实施例39制备化合物394-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮1H NMR(CDCl3)δ8.36(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.46 (m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.80(m，4H))，3.65(m，6H)，3.46(t，J＝4.9Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.42-2.34(m，8H)，2.30(s，3H)，2.11(qv，J＝7.5Hz，2H).
ESMSC25H35N7O2的计算值465.29；测量值466.30(M+1)+实施例40制备化合物404-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺1H NMR(CDCl3)δ8.59(brs，1H)，7.92(s，1H)，7.60(m，2H)，7.37(m，2H)，7.22-7.11(m，4H)，7.00(m，1H)，6.15(s，1H)，4.36(d，J＝5.7Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.25(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(qv，J＝6.8Hz，2H).
ESMSC26H31N7O2的计算值473.25；测量值474.30(M+1)+实施例41
制备化合物414-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基丁酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.68(brs，1H)，8.43(d，J＝4.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(d，J＝6.9Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.77(m，4H)，3.64(m，4H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46(t，J＝6.9Hz，2H)，2.37(s，3H)，，2.15(qv，J＝6.9Hz，2H).
ESMSC25H29N7O2的计算值459.24；测量值460.30(M+1)+实施例42.体外试验试剂金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Cowan I(SAC)得自Calbiochem(La Jolla，CA)，脂多糖(LPS，Serratia marscencens)得自Sigma(St.Louis，MO)。人体与小鼠的重组IFNγ分别购自BoehringerMannheim(Mannheim，Germany)和Pharmingen(San Diego，CA)。
人体体外试验使用Ficoll-Paque(Pharmacia Biotech，Uppsala，Sweden)离心分离人体PBMC，并在补充有10％胎牛血清(FCS)、100U/mL青霉素、以及100μg/mL链霉素的RPMI培养基中制备。将PBMC放入96孔板中，浓度为5×105个细胞/孔，并通过加入IFNγ(30U/mL)预处理22小时，通过加入LPS(1μg/mL)或者IFNγ(100U/mL)进行刺激，然后再加入SAC(0.01％)进行刺激。将试验的嘧啶化合物溶于二甲亚砜中并加入到96孔板的各孔中。把所有培养物，包括不含化合物的对照物中最终的DMSO浓度都调节到0.25％。将人体的THP-1细胞植入孔中，通过加入IFNγ(100U/mL)预处理22小时，在不同浓度嘧啶化合物的存在下加入SAC(0.025％)进行刺激。18小时后，取无细胞的上层清液测定细胞因子。使用MTS的生物还原评价细胞的生存能力。细胞存活率通过测定用化合物处理的组与不含化合物的对照物中吸光率的比例来估算。
使用具有抗人抗体的夹心法酶联免疫吸附测定法(sandwichELISA)，即，来自R&D Systems(Berkeley，CA)的人体IL-12 p40 ELISA试剂盒，和来自Endogen(Cambridge，MA)的人体IL-12 p70或者IL-10ELISA试剂盒，来测定上层清液中IL-12 p40，IL-12 p70，或者IL-10的量。试验根据厂家的说明书进行。
鼠科体外试验用结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)H37Ra(Difco，Detroit，MI)使Balb/c小鼠(Taconic，Germantown，NY)免疫。采集5天脾细胞，并在补充有10％FCS和抗生素的RPMI培养基中制备，置于平底96孔板中，浓度为1×106个细胞/孔。然后在试验化合物的存在下用IFNγ(60ng/mL)和SAC(0.025％)[或者LPS(20μg/mL)]的组合对脾细胞进行刺激。24小时后，取无细胞的上层清液测定细胞因子。化合物的制备和细胞生存能力的评价如上所述进行。使用Endogen公司的ELISA试剂盒，根据厂家的说明书，测定小鼠的IL-12 p70，IL-10，IL-1B以及TNFα。
在人体PBMC或者THP-1细胞上测试嘧啶化合物的生物学活性。出人意料的是，一些试验化合物的IC50值低到＜1nM。
实施例43体内试验治疗大鼠的佐剂性关节炎通过皮内注射(尾巴端部)0.1毫升10mg/mL悬浮在弗氏不完全佐剂中的由研磨的、热杀的结核分枝杆菌H37Ra制成的细菌悬液而使雌性Lewis大鼠产生佐剂性关节炎(AA)。给大鼠经口服用试验化合物，一天一次，共服用12天，从产生关节炎的下一天开始。在关键阶段(免疫后10-25天)，通过肉眼可见的检查和对各种动物关节炎指数的说明监测多发性关节炎的进展。
根据以下流程评定多发性关节炎的强度(a)根据出现关节红斑、肿胀、畸形对每一爪记录为0-3级0为没有红斑或者肿胀；0.5为在至少一个关节中可测量到肿胀；1为有轻微的肿胀和红斑；2为在跗骨和腕骨都出现肿胀和红斑；3为关节僵硬且发生似骨畸形。所有的4个爪的最大分数为12。(b)身体其他部分的级别对于每一个耳朵，0.5是指出现红色，如果有肿块出现，另加一个0.5；1是指结缔组织发生肿胀(鞍鼻)；如果尾部存在肿块或者扭结也是1。最大可能的关节炎指数为16。
口服本发明的嘧啶化合物(例如，化合物12)可重现性地降低关节炎分值，并以依赖于剂量的方式延迟多发性关节炎的进展。用于这一模型的关节炎分数反映出所监测结构的炎症状态，因此，其结果表明了试验化合物在减轻该方面病状的能力。
在用二硝基苯磺酸诱导的炎症性肠部综合症模型大鼠中治疗克罗恩氏病使用Wistar源雄性或者雌性大鼠，其重量为200±20克，使用前已被绝食24小时。通过结肠内法滴注2，4-二硝基苯磺酸(DNBS，25mg，在0.5毫升乙醇中，浓度为30％)，随后通过套管轻轻地注入空气(2毫升)以保证溶液留在结肠内而导致产生末梢结肠炎。在DNBS滴注之前24小时和2小时，以经口方式给予试验化合物和/或载体，然后每天给药，共计5天。一个对照组类似地只用载体处理，而另一个则用载体加上DNBS处理。在最后一次剂量的试验化合物给药之后24小时时，将动物杀死，取出每一个结肠并称重。然后对每一个动物根据以下表达式计算结肠-体重比结肠(g)/BW×100。载体对照组+DNBS组相对于载体对照组的比例的净增加用作比较试验物质治疗组的基础，并以″％减除″来表示。本发明的嘧啶化合物(如，化合物12)可重现性地具有约30％的减除。相对于载体处理的对照组来说，结肠-体重比降低30％或者更多被认为是很重要的。
以经口方式用试验物质处理的大鼠表现出显著降低的炎症性反应。这些实验重复三次，结果可重现。
在CD4+CD45RbhighT细胞重组的SCID结肠炎模型小鼠中克罗恩氏病的治疗从正常的雌性BALB/c小鼠制备脾细胞。为了细胞纯化，使用以下抗小鼠抗体来标记非CD4+T细胞B220(RA3-6B2)、CD11b(M1/70)、和CD8α(53-6.72)。所有的抗体均得自BioSource(Camarillo，CA)。M450抗大鼠IgG-涂覆的磁珠(Dynal，Oslo，Norway)用来使抗体结合在一起，使用MPC-1磁选机实现负性选择。然后，为了进行细胞分选，用FITC-共轭的CD45RB(16A，Pharmingen，SanDiego，CA)和PE-接合的CD4(CT-CD4，Caltag，Burlingame，CA)标记富集的CD4+细胞。操作时，CD4+CD45RBhigh细胞定义为染有CD45Rb的CD4+细胞的上部40％，它们在无菌条件下通过流细胞计数法分选。收集的细胞以4×106个/毫升的浓度再悬浮于PBS中，并且把100μl的这种悬浮液通过腹膜内注射法注入到雌性C.B-17 SCID小鼠身上。本发明的嘧啶化合物(如，化合物12)和/或载体经口给药，一天一次，每周5天，从注射后的第二天开始。对移植的SCID小鼠每周都称重，并监测其临床状况。
将结肠组织样品固定在10％的福尔马林缓冲剂中，并嵌入石蜡中。切开分别从上行、横向、和下行结肠中收集的切面(4μm)，用苏木精和曙红着色。通过用组织学检查法检查末梢结肠切面确定结肠炎的严重程度，从而以0-3的尺度将结肠发炎的程度分为四个标准等级。小囊伸长、细胞渗透、杯状细胞排除、和小囊脓肿数目。
从新近得到的结肠样品分离出LP淋巴细胞。除去付给者的斑片之后，把结肠在不含Ca/Mg的HBSS中洗涤，切成0.5厘米的小片，并在包含有EDTA(0.75mM)、DTT(1mM)、和抗生素(二性霉素2.5μg/mL、庆大霉素50μg/mL，得自Sigma公司)的HBSS中温育两次，温度为37℃，时间为15分钟。之后，该组织进一步在37℃下，在包含0.5mg/mL胶原酶D、0.01mg/mL脱氧核糖核酸酶I(Boehringer Manheim)、和抗生素的RPMI中消化。然后，将LP细胞在40-100％的Percoll梯度(Pharmacia，Uppsala，Sweden)上分层，富集有淋巴细胞的种群与细胞在40-100％的界面上分离开来。
为了测定细胞因子的生成情况，将48孔板在4℃用10μg/mL的鼠科抗CD3ε抗体(145-2C11)涂覆过夜，其中所述抗体处于碳酸酯缓冲剂中(pH值为9.6)。然后，在预涂的孔中，在1μg/ml可溶的抗CD28抗体(37.51)存在下，在0.5ml的完全培养基中培养5×105个LP细胞。纯化的抗体得自Pharmingen。48小时之后除去培养物上层清液，并测定细胞因子的生成。使用Endogen(Cambridge，MA)的ELISA试剂盒，根据厂家的说明书测定鼠科IFNγ。
组织分析表明，与载体对照相比，口服本发明的嘧啶化合物(如，化合物12)能减少结肠发炎情况。抑制效果依赖于剂量，在10mg/kg的剂量下有大幅度的削减。计算的结肠-体重比与组织学分数相一致，这表明，用试验化合物处理有减弱作用。此外，从对抗CD3抗体和抗CD28抗体作出响应的LP细胞的细胞因子分析表明，从载体对照得到的LP细胞产生的IFNγ量增加，而用试验物质处理却可大大地降低IFNγ的生成。这些结果清楚地说明了试验物质在治疗由克罗恩氏病代表的炎症性肠病方面的潜力。
其他实施方案该说明书中公开的所有特征可以以任何组合方式结合。该说明书中公开的每一特征都可代以起相同作用的可选特征、等价物或类似的目的。因此，除非另外清楚说明，公开的每一特征都只是通用系列等价物或者类似特征的实例。
由上面的说明，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的主要特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种变化和改进以使其适合各种各样的用途和状况。例如，可以制备出与本说明书中所述嘧啶化合物结构类似的化合物，对其抑制IL-12的活性进行筛选，并用于实施本发明。
权利要求
1.一种式(I)的化合物 其中R1是 芳基、或杂芳基；各个R2和R4独立地是Rc、卤素、硝基、氰基、异硫硝基、SRc、或ORc；或者R2和R4一起是羰基；R3是Rc、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R5是H或烷基；n是0、1、2、3、4、5、或6；X是O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Y是共价键、CH2、C(O)、CN-Rc、C＝N-ORc、C＝N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Z是N或CH；U和V中的一个是N，另一个是CRc；W是O、S、S(O)、S(O2)、NRc或NC(O)Rc；其中，各个Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、杂芳基；各个Rc和Rd独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、或烷羰基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是
3.权利要求2的化合物，其中U是N，V是CH。
4.权利要求2的化合物，其中Z是N，W是O。
5.权利要求2的化合物，其中X是O或NRc。
6.权利要求2的化合物，其中Y是共价键、O、S、或CH2，n是0、1、2、3、或4。
7.权利要求6的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
8.权利要求6的化合物，其中R3是ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、或C(O)NRcRd。
9.权利要求6的化合物，其中R3是 或 其中，各个A和A’独立地是O、S或NH；各个Re和Rf独立地是H、烷基、芳基、或杂芳基；和m是1或2。
10.权利要求2的化合物，其中Ra或Rb中的一个是 或 其中B是NRi、O或S；B’是N或CRi；Rg是H、卤素、CN、烷基、环基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是H、卤素、NO2、CN、烷基、芳基、杂芳基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；Ri是H、烷基、或烷羰基；p是0、1或2；q是0、1、2、3或4。
11.权利要求10的化合物，其中Ra或Rb中的一个是 或 其中Rg、Rh、Rl和q如权利要求10中定义；Ra或Rb中的另一个是H或烷基。
12.权利要求11的化合物，其中Rg是H、甲基、乙基、丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基或卤素；Rh是F、Cl、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、或S(O2)NH2；Ri是H、甲基、乙基或乙酰基；q是0、1或2。
13.权利要求12的化合物，其中U是N，V是CH，Z是N，W是O。
14.权利要求13的化合物，其中X是NRc；Rc是H、甲基、乙基或乙酰基。
15.权利要求14的化合物，其中Y是共价键、O、S、或CH2，n是0、1、2、3、或4。
16.权利要求15的化合物，其中R3是Rc、ORc、SRc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd。
17.权利要求16的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、羟基、烷氧基或杂芳氧基。
18.权利要求1的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R1是 其中，D是O、S或NRm；Rj是苯并、卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；Rm是H、烷基、或烷羰基；r是0、1或2。
20.权利要求19的化合物，其中X是NRc；Rc是H、甲基、乙基或乙酰基。
21.权利要求20的化合物，其中U是N，V是CH，Z是N，W是O。
22.权利要求21的化合物，其中Y是共价键、O、S、或CH2，n是0、1、2、3、或4。
23.权利要求22的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
24.权利要求22的化合物，其中R3是ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、或C(O)NRcRd。
25.权利要求22的化合物，其中R3是 或 其中，各个A和A’独立地是O、S或NH；各个Re和Rf独立地是H、烷基、芳基、或杂芳基；m是1或2。
26.权利要求22的化合物，其中R1是 其中，Rm是H、烷基或烷羰基；Rj是甲基、乙基、丙基、或苯并；r是1或2。
27.权利要求1的化合物，其中R1是 各个R2和R4均是H；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、或烷羰基；X是NRc。
28.权利要求27的化合物，其中X是NH。
29.权利要求27的化合物，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是任选被Rg和Rhq取代的芳基或杂芳基；Rg是卤素、CN、烷基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
30.权利要求29的化合物，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是 其中，Rg是H、烷基、烷氧基、甲氧基羰基、或卤素；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
31.权利要求27的化合物，其中U是N，V是CH，Z是N，W是O。
32.权利要求31的化合物，其中R3是杂芳基或杂环基。
33.权利要求32的化合物，其中R3是吡啶基。
34.权利要求32的化合物，其中R3是1-氧吡啶基。
35.权利要求32的化合物，其中R3是1H-吡啶-2-酮。
36.权利要求32的化合物，其中n是2，Y是O。
37.权利要求36的化合物，其中X是NH。
38.权利要求37的化合物，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是 其中，Rg是H、烷基、烷氧基、甲氧基羰基、或卤素；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
39.权利要求38的化合物，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是 其中，Rg如权利要求38中定义。
40.权利要求1的化合物，其中化合物是N-{2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-正丁氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-[2-(2-[1，3]二氧六环-2-基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-肼，3-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，3-{2-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，N-[2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷-4-基甲氧基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-乙基苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基-丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基)-N’-(1-间甲苯基-亚乙基)-肼，N-[1-(1H-吲哚-3-基)-亚乙基]-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-甲基苯甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，1H-吲哚-3-甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼丁基-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-胺，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-苯基嘧啶-4-基)肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(2-苯基-6-硫代吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-胺，3-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丙酸乙酯，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4基}-肼，1-2-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，N-(3-碘-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氟-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氯-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-溴-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸甲酯，1-(2-{4-[N’-(3-碘-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸N-甲基酰胺，(3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯基)-甲醇，N，N-二乙基-4-{4-[N”-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基丁酰胺。
41.一种含有药学上可接受的载体和有效量的下式(I)化合物的药物组合物 其中R1是 芳基、或杂芳基；各个R2和R4独立地是Rc、卤素、硝基、氰基、异硫硝基、SRc、或ORc；或者R2和R4一起是羰基；R3是Rc、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R5是H或烷基；n是0、1、2、3、4、5、或6；X是O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Y是共价键、CH2、C(O)、C＝N-Rc、C＝N-ORc、C＝N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、或NRcZ是N或CH；U和V中的一个是N，另一个是CRc；W是O、S、S(O)、S(O2)、NRc或NC(O)Rc；其中，各个Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、杂芳基；各个Rc和Rd独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、或烷羰基。
42.权利要求41的药物组合物，其中R1是 各个R2和R4均是H；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、或烷羰基；X是NRc。
43.权利要求42的药物组合物，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是任选被Rg和Rhq取代的芳基或杂芳基；Rg是卤素、CN、烷基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
44.一种治疗与过量生成白细胞间介素-12有关的病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的下式(I)的化合物 其中R1是 芳基、或杂芳基；各个R2和R4独立地是Rc、卤素、硝基、氰基、异硫硝基、SRc、或ORc；或者R2和R4一起是羰基；R3是Rc、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R5是H或烷基；n是0、1、2、3、4、5、或6；X是O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Y是共价键、CH2、C(O)、C＝N-Rc、C＝N-ORc、C＝N-SRc、O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；Z是N或CH；U和V中的一个是N，另一个是CRc；W是O、S、S(O)、S(O2)、NRc或NC(O)Rc；其中，各个Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、杂芳基；各个Rc和Rd独立地是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、或烷羰基。
45.权利要求44的方法，其中所述病症是类风湿性关节炎、脓毒症、克罗恩氏病、多发性硬化、牛皮癣、或者胰岛素依赖型糖尿病。
46.权利要求44的方法，其中R1是 各个R2和R4均是H；R3是H、烷基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、或烷羰基；X是NRc。
47.权利要求46的方法，其中Ra或Rb中的一个是H或烷基；另一个是任选被Rg和Rhq取代的芳基或杂芳基；Rg是卤素、CN、烷基、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、羟烷基、烷氨基、或烷氨基羰基；Rh是卤素、CN、羟基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、或杂芳氧基；q是0、1、2、3或4。
48.权利要求44的方法，其中化合物是N-{2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-正丁氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-[2-(2-[1，3]二氧六环-2-基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-肼，3-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，3-{2-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，N-[2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷-4-基甲氧基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-乙基苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基-丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基)-N’-(1-间甲苯基-亚乙基)-肼，N-[1-(1H-吲哚-3-基)-亚乙基]-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-甲基苯甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，1H-吲哚-3-甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼丁基-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-胺，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-苯基嘧啶-4-基)肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(2-苯基-6-硫代吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-胺，3-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丙酸乙酯，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4基}-肼，1-2-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，N-(3-碘-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氟-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氯-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-溴-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸甲酯，1-(2-{4-[N’-(3-碘-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸N-甲基酰胺，(3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯基)-甲醇，N，N-二乙基-4-{4-[N”-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基丁酰胺。
49.权利要求45的方法，其中化合物是N-{2-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-正丁氧基-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(2-(4-羟丁基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-[2-(2-[1，3]二氧六环-2-基-乙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[2-(3-甲氧基丙基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-肼，3-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，3-{2-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基硫烷基}-丙烷-1-醇，N-[2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷-4-基甲氧基)-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基]-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-{2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基}-N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-乙基苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(3-吡啶-2-基-丙基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基)-N’-(1-间甲苯基-亚乙基)-肼，N-[1-(1H-吲哚-3-基)-亚乙基]-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-甲基苯甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，1H-吲哚-3-甲醛O-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基乙氧基)-嘧啶-4-基]-肟，N-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-肼丁基-{4-[N’-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-胺，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(吡啶-3-基氧)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(5-甲基-6-吗啉-4-基-2-苯基嘧啶-4-基)肼，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-(2-苯基-6-硫代吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-肼，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{6-吗啉-4-基-2-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-胺，(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-{4-吗啉-4-基-6-[2-(吡啶-3-基氧)-乙氧基]-嘧啶-2-基}-胺，3-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丙酸乙酯，N-(3-甲基-苯亚甲基)-N’-{6-吗啉-4-基-2-[2-(1-氧-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶-4基}-肼，1-2-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，N-(3-碘-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氟-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-氯-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，N-(3-溴-苯亚甲基)-N’-[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸甲酯，1-(2-{4-[N’-(3-碘-苯亚甲基)-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基氧}-乙基)-1H-吡啶-2-酮，3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯甲酸N-甲基酰胺，(3-{[6-吗啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-亚肼基甲基}-苯基)-甲醇，N，N-二乙基-4-{4-[N”-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基甲基丁酰胺，4-{4-[N’-(3-甲基-苯亚甲基)肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶-2-基}-N-吡啶-4-基丁酰胺。
全文摘要
本发明的特征在于式(I)的嘧啶化合物，其中R
文档编号C07D401/14GK1599726SQ02823951
公开日2005年3月23日 申请日期2002年11月27日 优先权日2001年11月30日
发明者小野光则, 孙利军, 特雷莎·普热沃克, 章世杰, 叶连娜·科斯季科, 英伟文, 和田裕美子, 古屋圭三, 武亚明, 周丹, 辰田宽昭 申请人:辛塔医药品有限公司