专利名称：用于天然类胡萝卜素物质合成的4－氯－3－甲基－2－丁烯基苯基硫醚、二(4－氯－3 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种用于类胡萝卜素物质合成的中间体的制备方法。更具体地说，当使用用于形成双键的砜化合物，通过Julia反应合成天然类胡萝卜素物质时，本发明的目的在于下式1所示的作为用于延长异戊二烯基单元的C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚的制备方法，下式2所示作为用于提供中间三烯部分的C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的制备方法，以及下式3所示作为二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚选择性氧化物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜的制备方法式1 式2 式3 现有技术通常为β-胡萝卜素、番茄红素以及虾青素的下式4所示的类胡萝卜素化合物作为显著影响活体组织的分化和生长的维他命A的前体。
通式4 而且，这些化合物可作为对人体无害的食用色料，并由于对癌症有预防作用，其可用于促进营养并保持健康。由于胡萝卜素化合物只能从绿-黄植物中少量提取，因此已对类胡萝卜素化合物有机合成方法有所研究。这些努力已进行了相当长时间。
在无数天然类胡萝卜素中，已开发出数种重要的类胡萝卜素化合物的有机合成方法。根据形成双键的方式，典型的合成可分为三种方法，例如，使用乙炔化物的Roche法，使用维悌希(Witting)反应的BASF AG法，以及使用砜化合物的Julia反应。具体地说，Roche法通过从乙炔化物得到所期望的碳链后，对三键部分氢化，以获得双键。然而，该法有许多制备步骤，并且形成较多生化活性相对低的顺式双键，因而是不利的。此外，BASF AG法使用维悌希反应制备具有双键的类胡萝卜素化合物，并具有制备工艺较简单和有效的优点。然而，上述方法具有缺点，如难以制备含有多烯的维悌希盐和难以处理反应副产物。最后，本发明人开发的是通过使用砜化合物形成双键以合成类胡萝卜素化合物的Julia法，其优点在于，使用相对稳定的砜化合物作为合成中间体，反应过程简单且副产物易于处理，被认为是一种极好的合成方法(J.Org.Chem.1999，64，8051-8053；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3627-3629；韩国延迟公开专利2002-59202)。
使用砜化合物，通过Julia反应合成类胡萝卜素化合物的方法的特征在于，如下面反应图解1中所示，两分子的C15砜化合物与上述式2所示作为C10-单元的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚偶合，形成类胡萝卜素化合物合成中所需的基本碳链，其按照Ramberg-B cklund反应，形成碳链的中间三烯部分，然后在形成双键时脱磺酸基，从而得到类胡萝卜素化合物
反应图解1 如下述的反应图解2中所示(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3627-3629；韩国延迟公开专利2002-59202)，作为C10-单元化合物的易制得的香叶基(geranyl)砜与式1中所示的作为C5异戊二烯基单元的4-卤代-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚发生偶合反应，提供适合在上文步骤之后进行的番茄红素合成中使用的C15砜化合物，反应图解2 如上述反应图解1和2所示，根据下述反应图解3的步骤提供作为C5-单元的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(式1)以及作为C10-单元的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(式2)，它由本发明人研制并可有效地用于类胡萝卜素化合物的合成
反应图解3 反应图解3中，异戊二烯氧化成异戊二烯一氧化物(其在Cu(I)催化剂存在下，与苯硫醇(PhSH)反应，进行开环反应，得到一种羟基-硫醚化合物)进行羟基的卤化，从而得到4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(式1)(Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3627-3629)。另外，异戊二烯一氧化物用氯化铜进行开环反应，形成氯代醛，两分子氯代醛与硫化钠(Na2S)偶合得到C10双醛化合物，然后通过醛-还原转化为相应的醇，之后醇化合物进行氯化，从而得到作为C10单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(式2)(J.Org.Chem.1999，64，8051-8053)。
然而，根据上述反应图解3的步骤，大规模生产作为C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(式1)和作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(式2)，其有下述缺陷第一，使用苯硫醇(PhSH)进行异戊二烯一氧化物的开环反应后，会产生相当多的苯硫醇的氧化物，苯基二硫醚(PhS-SPh)，并需额外进行硅胶柱色谱法，以移除上述氧化物；第二，使用氯化铜进行异戊二烯一氧化物开环反应得到的氯代醛化合物的产率低，而且也会产生副产物脱氯醛化合物，并且在加工过程中难以处理反应混合物以及副产物氯化亚铜；第三，还原C10二醛得到的醇的氯化问题在于处理反应混合物和除去副产物。
为了达到使用通式1和2所示化合物大规模合成类胡萝卜素产物的目标，需要开发一种简单有效的式1和2化合物的合成方法，同时克服上述问题。此外，在根据反应图解1合成类胡萝卜素化合物时，难以将中间的硫醚部分选择性氧化成砜基团，这是由于在碳链上存在大量的双键。因此，实现氧化的问题应得到解决。
发明内容
因此，本发明的目标在于解决现有技术中遇到的问题，并提供一种制备式1所示的作为C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚的方法。
本发明的另一目标是提供一种制备通式2所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的方法。
本发明的又一目标是提供了式3所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜。
本发明进一步的目标是提供一种制备二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜的方法。
本发明的一个实施方案提供了作为C5单元化合物的4-氯-3-甲基-丁烯基苯基硫醚(通式1)的制备方法，包括下列反应图解4中的步骤，该方法包括(1)从异戊二烯合成作为氯乙醇化合物的1-氯-2-甲基-3-丁烯基-2-醇(A)；(2)通过涉及1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)的烯丙型醇的烯丙位重排反应的卤化(溴化和碘化)，合成4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；以及(3)在碱存在下，使4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)与苯硫醇(PhSH)偶合，同时选择性离去比Cl活性高的X反应图解4 其中X表示Br或I。
本发明的另一实施方案提供了作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(式2)的制备方法，包括下面反应图解5所示的步骤，该方法包括(1)从异戊二烯合成作为氯乙醇化合物的1-氯-2-甲基-3-丁烯基-2-醇(A)；(2)通过涉及1-氯-2-甲基-2-丁烯(A)的烯丙型醇的烯丙位重排反应的卤化(溴化和碘化)，合成4-卤素-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；以及(3’)使两分子的4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯-(B)与硫化钠(Na2S)偶合，同时选择性离去比Cl活性高的X
反应图解5 其中X表示Br或I。
本发明的又一实施方案提供了下式3所示的作为新C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜化合物，作为上述式2所示作为C10-单元的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的选择性氧化物。
式3 本发明进一步的实施方案提供了式3所示的作为C10-单元的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜的制备方法，包括下面反应图解6所示的步骤，该方法包括在金属氧化物催化剂存在下，使用H2O2作为氧化剂，选择性氧化式2所示的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚反应图解6 本发明进一步的实施方案提供了用于合成类胡萝卜素化合物的C40三砜化合物的制备方法，包括下面反应图解7所示的步骤，该方法包括将作为C15-单元的砜化合物(C)脱质子，并将脱质子化的砜化合物和式3的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜反应
反应图解7 实施本发明的最佳方式基于本发明旨在制备用于天然类胡萝卜素物质合成的中间体，其提供了可行且更有效的制备方法，克服了作为C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(式1)，和作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(式2)的常规合成中的问题，并新提出了作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜(式3)以及其制备方法，用于解决在多烯存在下硫醚选择性氧化成砜的问题。
如下面反应图解4所示，4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(式1)的制备是通过(1)从异戊二烯形成氯醇以合成1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)；(2)通过卤化(溴化或碘化)将烯丙型醇1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)进行烯丙位重排，以合成4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；以及(3)在碱存在下，使4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)和苯硫醇(PhSH)偶合，同时选择性离去比Cl活性高的X反应图解4
其中，X表示Br或I。
如下面反应图解5所示，作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(通式2)通过如下步骤制备(1)从异戊二烯形成氯醇以合成1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)；(2)通过卤化(溴化或碘化)，将烯丙型醇1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)进行烯丙位重排，以合成4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；以及(3’)使2分子的4-卤素-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)与硫化钠(Na2S)偶合，同时选择性离去比Cl活性高的X反应图解5 其中，X表示Br或I。
上述反应的步骤(1)中，由异戊二烯形成氯乙醇化合物(A)的过程已在英国专利No.978892(1964)中公开，其涉及将CO2鼓入NaOCl水溶液的方法，并在俄国专利No.2047591(1995)中公开了使用含水的极性溶剂，使异戊二烯与NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)在室温(20-25℃)下反应的方法。前一种方法由于使用便宜的试剂因而更为经济，然而，就高反应效率而言，后一种方法有利。
本发明中，没有使用极性溶剂，在30-100℃下，在水存在下，稍微过量的异戊二烯(1.2当量)与NCS(1当量)反应，以高收率和高纯度获得氯乙醇化合物(A)，不需要再进行额外的提纯步骤。
在上述反应图解4和5中，涉及步骤(2)烯丙位重排的卤化作用可以使用PBr3、Br2/P、Br2/PPh3、NBS/PPh3、I2/PPh3、NIS/PPh3等。尤其，当在包含CuI、CuBr、CuCl和CuCN的铜(I)盐催化剂存在下使用以氯乙醇化合物(A)计0.4当量的PBr3时，则主要形成反式双键(8∶1或更多)。而且，不存在没有烯丙位重排的卤代化合物，也就是说，在铜(I)盐催化剂存在下，所得均为2-溴-1-氯-2-甲基-3-丁烯。
上述反应图解4的步骤(3)中，利用上述步骤(2)中获得的烯丙型二卤化合物(B)的两种卤素取代基Cl和X(Br或I)对苯硫醇(PhSH)亲核试剂的反应活性差别，当用苯硫醇引发二卤化合物(B)的偶合反应时，选择性离去X，合成式1所示的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚。就此而言，以化合物(B)计，优选加入作为亲核试剂的0.95当量苯硫醇和1当量三乙胺(Et3N)碱，且该步骤在0℃或更低的温度下进行，以提高反应选择性。
同样，上述反应图解5的步骤(3’)中，利用步骤(2)中获得的烯丙型二卤化合物(B)的两种卤素取代基Cl和X(Br或I)对Na2S亲核试剂的反应活性差别，当用S2-引发二卤化合物(B)的偶合反应时，选择性离去X，合成式1所示的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚。因此，1当量Na2S亲核试剂需使用2当量化合物(B)。至于C10-单元化合物的两个双键，反式-反式和反式-顺式之比为4∶1或更多。优选反应在低温下进行(0℃或更低)，以提高反应选择性，并使用THF或低级醇作为反应溶剂。
如下面反应图解6所示，将式2所示的二烯丙型硫醚进行选择性氧化，以提供式3所示的二烯丙型砜化合物反应图解6 当使用式2的二烯丙型硫醚合成类胡萝卜素化合物时，由于偶合的C40硫醚化合物中存在大量共轭双键，因此硫醚基团会发生不希望的非选择性氧化。因此，为解决硫醚的非选择性氧化，新提出了式3的二烯丙型砜化合物，由含有简单结构的式2的硫醚化合物的选择性氧化获得。至于将硫醚选择性氧化为砜，较好使用诸如V2O5、LiNbMoO6以及NaVO3的金属氧化物作为催化剂，且使用以式2化合物计为2当量的H2O2作为氧化剂。
照此，式2化合物中的双键和烯丙型氯化物在氧化条件下稳定。而且，与式2的二烯丙型硫醚化合物不同，对式3二烯丙型砜来说，具有反式双键的化合物可以通过重结晶分离。因此，当使用式3所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜合成类胡萝卜素化合物时，可以避免导致出现有问题的氧化。
此外，如下面反应图解7中所示，使C15砜化合物(C)脱质子化，然后与1/2当量(以砜化合物(C)计)式3所示的二烯丙型砜化合物反应，得到C40三砜化合物(D)，其可用于合成类胡萝卜素化合物反应图解7 C15砜化合物(C)的脱质子化是在碱例如NaH、NaNH2、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、Ph-Li、LDA(二异丙基氨基化锂)、EtONa、MeONa、EtOK、MeOK、t-BuOK等的作用下完成。砜化合物(C)与式3化合物的偶合反应在低温下进行，较好在-90-0℃之间，使用DMF或THF溶剂，得到C40三砜化合物(D)。如果温度高于0℃，由于碱的作用，式3化合物发生脱氯化氢反应，因此收率会降低。
本发明人已经报道过从化合物(D)合成作为类胡萝卜素化合物的β-胡萝卜素和番茄红素(J.Org.Chem.1999，64，8051-8053；韩国延迟公开专利No.2002-59202)。
已经一般性地描述了本发明，参照一些具体的实施例可以进一步理解本发明，本发明提供的实施例仅为了阐述的目的，而不是去限制，除非另有说明。
实施例1
1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)的合成向异戊二烯(24ml，0.24mol)和水(100ml)的混合物中加入NCS(N-氯代琥珀酰亚胺，26.7g，0.20mol)，之后将反应混合物在60℃下保持24小时并冷却至室温。生成的物质用二乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(18.8g，0.156mol，78％)，其已足够纯净，不需要进一步纯化。
1HNMRδ1.38(3H，s)，2.17(1H，br s)，3.53(1H，ABq型中A的双峰(d ofA of Abq)，Jd＝11.0，JAB＝12.1Hz)，3.57(1H，ABq型中B的双峰，Jd＝11.0，JAB＝12.1Hz)，5.21(1H，dd，J＝10.7，1.0Hz)，5.38(1H，dd，J＝17.3，1.0Hz)，5.92(1H，dd，J＝17.3，10.7Hz)ppm。
13C NMRδ25.3，54.0，72.5，114.7，141.9ppm实施例24-溴-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)的合成上面实施例1中得到的1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(23.5g，0.195mol)溶于无水二乙醚(100ml)，往其中加入CuBr(559mg，3.9mmol)，并在0℃下慎重地加入PBr3(6.5ml，78.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，用100ml二乙醚稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到4-溴-1-氯-2-甲基-2-丁烯(28.2g，0.146mol，75％)。照此，反式与顺式双键之比为8∶1或更多。此外，完全没有生成未经烯丙位重排的溴化作用带来的产物2-溴-1-氯-2-甲基-3-丁烯。
反式1H NMRδ1.85(3H，s)，3.98(2H，dd，J＝8.3，0.9Hz)，4.03(2H，s)，5.87(1H，dt，Jd＝0.9，Jt＝8.3Hz)ppm13C NMRδ14.1，27.3，50.6，125.3，137.8ppm顺式1H NMRδ1.92(3H，s)，4.00(2H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，4.10(2H，s)，5.73(1H，dt，Jd＝0.7，Jt＝8.3Hz)ppm实施例3式1所示的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚的合成将上面实施例2中得到的4-溴-1-氯-2-甲基-2-丁烯(10.7g，55.4mmol)溶于四氢呋喃(100)，在0℃下，依次加入苯硫醇(5.9ml，52.6mmol)和三乙胺(7.9ml，55.4mmol)。反应混合物在0℃下搅拌6小时，加入水，用二乙醚萃取并用1M HCl和水洗涤，无水硫酸钠干燥，干燥并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法提纯，得到4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(9.92g，46.5mmol，84％)。照此，反式与顺式双键比为8∶1。
反式1H NMRδ1.62(3H，s)，3.52(2H，d，J＝7.7Hz)，3.97(2H，s)，5.64(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18-7.40(5H，m)ppm顺式1H NMRδ1.83(3H，s)，3.56(2H，d，J＝7.7Hz)，3.87(2H，s)，5.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18-7.40(5H，m)ppm实施例4式2所示的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的合成将上面实施例2中得到的4-溴-1-氯-2-甲基-2-丁烯(15.6g，80.7mmol)溶于四氢呋喃(100)，在0℃下，加入Na2S(6.76g，40.3mmmol)。反应混合物在0℃下搅拌6小时，加入水，用二乙醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，干燥并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法提纯，得到二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(7.83g，32.7mmol，81％)。照此，双键结构中，反式-反式化合物与反式-顺式化合物之比为4∶1或者更多。
反式-反式1H NMRδ1.78(3H，s)，3.10(2H，d，J＝7.6Hz)，4.03(2H，s)，5.62(1H，t，J＝7.6Hz)ppm反式-顺式1H NMRδ1.83(3H，s)，3.12(2H，d，J＝8.1Hz)，4.01(2H，s)，5.44(1H，J＝8.1Hz)ppm实施例5式3中所示的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜的合成将上面实施例4中得到的式2的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚(170.86g，纯度70％，0.5mol)和200ml甲醇置于1L圆底烧瓶中，搅拌加入NaVO3(0.61g，5mmol)。保持反应温度为30℃，用5小时，向反应混合物中缓慢滴加30％过氧化氢水溶液(226.73g，2mol)。通过液相色谱法确定反应完成后，向反应混合物中加入500ml二氯甲烷和200ml水并搅拌，接着将有机层和水层分离。有机层用200ml水洗两次并用Na2SO4干燥，并用搅拌蒸发器将二氯甲烷蒸出，定量得到二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜(134g，纯度70％，产率100％)。-5℃下，用400ml甲醇结晶，得到反式结构的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜(40.2g，纯度95％，产率30％)。
反式-反式1H NMRδ1.87(3H，s)，3.74(2H，d，J＝7.7Hz)，4.08(2H，s)，5.69(1H，t，J＝7.7Hz)ppm13C NMRδ15.1，50.2，51.9，115.3，141.5ppm反式-顺式1H NMRδ1.74(3H，s)，3.71(2H，d，J＝8.6Hz)，4.08(2H，s)，5.29(1H，t，J＝8.1Hz)ppm实施例6二(11-苯磺酰基-11，12-二氢视黄基)砜(D-1)的合成 向500ml圆底烧瓶中，加入100ml DMF和t-BuOK(12.99g，0.11mol)并在25℃下搅拌。接着，25℃下，用30分钟，向烧瓶中缓慢滴加作为C15砜化合物(C-1)的3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基苯基砜溶液(35.15g，0.1mol，在100ml DMF中)，并在25℃下搅拌1小时，然后冷却至-10℃。之后，-10℃下，向烧瓶中进一步缓慢滴加通式3的C10砜溶液(18.08g，0.06mol，在100ml DMF中)2小时。1小时后，通过液相色谱法确定反应是否完成。然后，烧瓶中的温度提升至25℃并向烧瓶中加入300ml的水，接着搅拌烧瓶10分钟。照此，将过滤得到的结晶产物加入300ml的1M HCl水溶液中并搅拌10分钟得到酸化反应产物。之后，将过滤的结晶产物加入300ml甲醇中并搅拌10分钟，接着过滤得到结晶产物。用甲醇重复两次洗涤过程，最后得到C40三-砜(D-1)(37.71g)，产率85％。
1H NMRδ0.91(s，6H)，0.96(s，6H)，1.22(s，6H)，1.37-1.49(m，4H)，1.55-1.67(m，4H)，1.62(s，6H)，1.65(s，6H)，1.99(t，4H，J＝5.9Hz)，2.47(dd，2H，J＝13.0，11.3Hz)，3.05(d，2H，J＝13.0Hz)，3.47(d，4H，J＝4.5Hz)，4.06(dt，2H，Jd＝3.1Hz，Jt＝10.8Hz)，5.07(d，2H，J＝10.5Hz)，5.24(t，2H，J＝7.4Hz)，5.92(ABq型中的A，2H，J＝16.4Hz)，5.97(ABq型中的B，2H，J＝16.4Hz)，7.40-7.55(m，4H)，7.55-7.70(m，2H)，7.75-7.90(m，4H)ppm13C NMRδ12.3，17.0，19.1，21.5，28.7，28.8，32.8，34.0，37.3，39.3，51.0，63.4，114.1，121.0，128.8，129.0，129.3，129.7，133.7，135.5，137.1，137.2，140.8，142.8ppm实施例7二(5-苯磺酰基-3，7，11，15-四甲基-2，6，8，10，14-十六碳五烯基)砜(D-2)的合成 向1000ml的圆底烧瓶中，加入500ml THF和t-BuOK(34.33g，0.306mol)并在25℃下搅拌直至t-BuOK完全溶解。烧瓶冷却至-78℃，之后在30分钟内，向烧瓶中缓慢滴加作为C15砜化合物(C-2)的3，7，11-三甲基-2，4，6，10-十二碳四烯基苯基砜溶液(90.0g，纯度90％，0.235mol，在100ml THF中)，并在-78℃下搅拌1小时。之后，-78℃下，向烧瓶中进一步缓慢滴加式3的C10砜溶液(37.46g，0.118mol，在100ml THF中)2小时。1小时后，通过液体色谱法确定反应是否完成。然后，将1000ml的1M MCl水溶液和700ml乙酸乙酯作为萃取剂加入反应中，并搅拌预设的时间，使烧瓶内的温度提高到室温。回收有机溶剂层，先用1000ml饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，然后再用1000ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用硅胶色谱法提纯，最终得到C40三砜(D-2)(88.79g，纯度96％)，产率85％。
1H NMRδ1.29(6H，s)，1.61(6H，s)，1.62(6H，s)，1.69(6H，s)，1.75(6H，s)，2.09(8H，br s)，2.43(2H，dd，J＝13.5，11.2Hz)，3.02(2H，br d，J＝13.5Hz)，3.48(4H，d，J＝7.4Hz)，4.04(2H，ddd，J＝11.2，9.7，3.1Hz)，5.08(2H，d，J＝9.7Hz)，5.10(2H，br s)，5.23(2H，t，J＝7.4Hz)，5.85(2H，d，J＝10.9Hz)，6.05(2H，d，J＝15.2Hz)，6.33(2H，dd，J＝15.2，10.9Hz)，7.45-7.57(4H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.74-7.85(4H，m)ppm13C NMRδ12.5，16.9，17.0，17.7，25.7，26.6，37.7，40.1，51.3，63.5，114.1，121.2，123.7，124.7，126.8，128.9，129.2，131.9，132.8，133.7，137.3，140.9，141.5，142.7ppm
工业实用性如上所述，在使用砜化合物进行天然类胡萝卜素物质的合成中，本发明所述式1所示的作为C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚以及式2所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的制备方法是有利的，这归于其相对简单的工艺所带来的高制备效率，并适用于大规模生产，同时解决了常规合成方法中的问题。此外，为了解决硫醚基团的非选择性氧化，其在由两个C15砜(C)和式2化合物偶合得到的C40二丙烯基硫醚化合物中，可能会带来的问题，提供了二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜作为含有砜基团的新C10-单元化合物，并进一步提供了其制备方法。因此，通过本发明的方法，能够高效经济地制备不同的类胡萝卜素化合物。
本发明以说明性的方式进行了描述，且需要理解的是使用的术语是用于描述，而不是限制。在上述指导下可对本发明进行许多修改和变化。因此，需要理解的是，在所附的权利要求的范围中，本发明可不按照具体描述实施。
权利要求
1.一种制备4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚的方法，包括下述反应图解4所示的步骤，该方法中包括(1)从异戊二烯合成作为氯乙醇化合物的1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)；(2)通过涉及烯丙型醇1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)的烯丙位的重排卤化(溴化或碘化)，合成4-卤素-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；(3)在碱存在下，使4-卤-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)与苯硫醇(PhSH)偶合，同时选择性离去X，由此，提供了式1所示的作为C5-单元化合物的4-氯-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚反应图解4 其中X表示Br或I。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)在30-100℃下，在水中，通过异戊二烯和N-氯代琥珀酰亚胺的反应进行。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)在铜(I)盐催化剂存在下，使用PBr3进行。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)在三乙胺(Et3N)碱存在下，在0℃或更低下进行。
5.一种制备二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚的方法，包括下述反应图解5所示的步骤，该方法包括(1)从异戊二烯合成作为氯乙醇化合物的1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)；(2)通过涉及烯丙型醇1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(A)的烯丙位重排的卤化(溴化或碘化)，合成4-卤素-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)；(3’)使两分子4-卤素-1-氯-2-甲基-2-丁烯(B)与硫化钠(Na2S)偶合，同时选择性离去X，由此提供了式2所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚反应图解5 其中X表示Br或I。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)在30-100℃下，在水中，通过异戊二烯和N-氯代琥珀酰亚胺的反应进行。
7.权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)在铜(I)盐催化剂存在下，使用PBr3进行。
8.权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3’)在0℃或更低温度下使用THF或低级醇溶剂来进行。
9.式3所示的作为C10-单元的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜化合物式3
10.制备二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜化合物的方法，包括下面反应图解6所示的步骤，该方法包括在金属氧化物催化剂存在下，使用2当量或更多的H2O2作为氧化剂，对式2所示的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)硫醚进行选择性氧化，由此提供式3所示的作为C10-单元化合物的二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜反应图解6 <式2> <式3>
11.制备C40三砜(D)的方法，包括下面反应图解7所示的步骤，该方法包括将C15砜化合物(C)脱质子化；将脱质子化的砜化合物(C)和以砜化合物(C)计为1/2当量的式3二(4-氯-3-甲基-2-丁烯基)砜反应，由此提供作为C40化合物的三砜(D)反应图解7
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，所述脱质子化步骤在-90℃到0℃下，在DMF或THF溶剂中使用t-BuOK进行。
全文摘要
本发明公开了制备用于使用砜化合物合成天然类胡萝卜素物质的中间体的方法，由于工艺相对简单，因而具有高的制备效率，所以该方法是有利的。具体地说，其提供了作为用于延长碳链的C5－单元化合物的4－氯－3－甲基2－丁烯基苯基硫醚以及用于形成中间多烯部分的C10－单元化合物的二(4－氯－3－甲基－2－丁烯基)硫醚的制备方法。此外，还提供了二(4－氯－3－甲基－2－丁烯基)硫醚的选择性氧化物二(4－氯－3－甲基－2－丁烯基)砜及其制备方法。
文档编号C07C319/14GK1578765SQ02821785
公开日2005年2月9日 申请日期2002年10月30日 优先权日2001年10月31日
发明者具相湖, 梁在德, 金正洙, 李时俊, 朴民守 申请人:Sk株式会社, 具相湖