作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶的利记博彩app

专利名称：作为促肾上腺皮质激素释放因子配体的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶化合物；涉及其药用组合物以及这些化合物作为CRF受体配体在治疗各种CRF相关的疾病中的用途。
背景技术：
促肾上腺皮质激素释放因子(本文中称为CRF)为一种含41个氨基酸的肽，其为阿黑皮素原(POMC，一种前粘液腺的分泌物衍生的肽)的主要生理学调节剂[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)804851(1983)；W.Vale等，Science 2131394(1981)]。CRF除了在粘液腺中起内分泌物的作用外，其免疫组织化学定位表明该种激素在中枢神经系统中具有广阔的外下丘脑(extrahypothalamic)分布，并产生宽的与大脑中的神经递质或神经调质的作用一致的自动、电生理学和行为效果波谱(spectrum)[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.239(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.53189(1985)]。还证明CRF在整合免疫系统对生理学、心理学和免疫学的应激物的响应中发挥了重要作用[J.E.Blalock，Physiological Reviews 691(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41527(1987)]。
临床数据提供了证据表明CRF在精神病和神经病上发挥作用，这些疾病包括抑郁症、由焦虑引起的疾病和进食障碍。还认为CRF在早老性痴呆症、帕金森病、享廷顿舞蹈病、进行性核上麻痹和肌萎缩侧硬化中具有病原学和病理生理学上的作用，这是由于这些疾病与中枢神经系统中的CRF神经元的机能障碍相关[参见E.B.DeSouza，Hosp.Practice 2359(1988)对此所作的综述]。
患有情感障碍或大抑郁症时，在没有服用药物的个体中的脑脊髓液(CSF)中的CRF浓度显著提高[C.B.Nemeroff等，Science 2261342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 2886(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25355(1989)]。另外，自杀者额皮的CRF受体密度则显著降低，这与CRF分泌过多一致[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45577(1988)]。同时，在抑郁症患者中还观察到相应于CRF(静脉注射给药)的麻痹的(blunted)肾上腺促肾上腺皮质激素(ACTH)[P.W.Gold等.，Am J.Psychiatry 141619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.3141129(1986)]。临床前期对大鼠和非人灵长目的研究为CRF分泌过多将导致产生如人抑郁症状的综合征的假设提供了又一证明[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 461047(1989)]。已经初步证明三环抗抑郁剂可改变CRF水平并由此调节大脑中CRF受体的数量[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 253(1989)]。
还认为CRF在与焦虑症相关的疾病病原学中起一起作用。CRF在动物体内产生焦虑效果，苯并二氮杂_/非苯并二氮杂_抗焦虑药和CRF的相互作用已在各种行为焦虑模型中得到证实[D.R.Britton等，Life Sci.31363(1982)；C.W.Berridge和A.J.Dunn Regul.Peptides1683(1986)]。在各种行为模式中使用公认的CRF受体拮抗剂α-螺旋状羊CRF(9-41)进行初步研究表明该拮抗剂产生了″抗焦虑状″效果，该效果与苯并二氮杂_性质类似[C.W.Berridge和A.J.DunnHorm.Behav.21393(1987)，Brain Research Reviews 1571(1990)]。
神经化学、内分泌物和受体结合研究均表明CRF和苯并二氮杂_抗焦虑药间的相互作用，还提供CRF涉及这些疾病的证据。在对大鼠的冲突测试[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]和在声音惊吓[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88147(1986)]测试中均显示甲氨二氮_减弱了CRF的″抗焦虑药″效果。在自发冲突测试中没有产生行为活性的苯并二氮杂_受体拮抗剂(Ro15-1788)逆转了CRF在剂量依赖方式中的作用，而苯并二氮杂_反激动剂(FG7142)增强了这种CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]。
虽然标准抗焦虑药和抗抑郁药产生疗效的作用机理和部位仍待说明，但是在这些疾病中可观察到它们参与CRF分泌过多产生的抑郁症。重要的是初步研究已证实CRF受体拮抗剂(α-螺旋状CRF9-41)在各种行为模式中的作用表明CRF拮抗剂产生与苯并二氮杂_类似的″抗焦虑药类″作用[参见G.F.Koob和K.T.Britton在Corticotropin-Releasing FactorBasic and Clinical Studies of aNeuropeptide(促肾上腺皮质激素释放因子神经肽的基础和临床研究)中的综述，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRC出版社，221页(1990)]。
还认为CRF在心血管或与心脏相关的疾病以及由于紧张产生的胃肠疾病中起作用，其中所述疾病如高血压、心动过速和充血性心肌衰竭、中风、急性肠综合征、手术后肠梗阻和精神病理学失调和压力导致的结肠过敏[综述参见E.D.DeSouza，C.B.Nemeroff编辑的Corticotropin-Releasing FactorBasic and Clinical Studies of aNeuropeptide(促肾上腺皮质激素释放因子神经肽的基础和临床研究)，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff编辑，CRC出版社，221页(1990)和C.Maillot，M.Million，J.Y.Wei，A.Gauthier，Y.Tache，Gastroenterology，119，1569-1579(2000)]。
有人提出CRF的过度表达或表达不足将引起多种内科疾病。如可治疗的疾病如但不限于情感障碍、焦虑症、抑郁症、头痛、急性肠综合征、创伤后紧张病、核上麻痹、免疫抑制、早老性痴呆症、胃肠病、神经性厌食或其它进食障碍、药瘾、药或酒精脱瘾综合征、炎症、心血管或心脏相关疾病、生育问题、人免疫缺陷病毒感染、出血紧张、肥胖、不育症、头和脊柱带损伤、癫痫症、中风、溃疡、肌萎缩侧硬化、低血糖、高血压、心动过速和充血性心肌衰竭、中风、骨质疏松症、早产、身体矮小、紧张引发的发热、溃疡、腹泻、手术后肠梗阻和精神病理学失调和压力导致的结肠过敏[综述参见J.R.McCarthy，S.C.Heinrichs和D.E.Grigoriadis，Cuur.Pharm.Res.，5，289-315(1999)；P.J.Gilligan，D.W.Robertson和R.Zaczek，J.MedicinalChem.，43，1641-1660(2000)，G.P.Chrousos，Int.J.Obesity，24，Suppl.2，S50-S55(2000)；E.Webster，D.J.Torpy，I.J.Elenkov，G.P.Chrousos，Ann.N.Y.Acad.Sci.，840，21-32(1998)；D.J.Newport和C.B.Nemeroff，Curr.Opin.Neurobiology，10，211-218(2000)；G.Mastorakos和I.Ilias，Ann.N.Y.Acad.Sci.，900，95-106(2000)；M.J.Owens和C.B.Nemeroff，Expert Opin.Invest.Drugs，8，1849-1858(1999)；G.F.Koob，Ann.N.Y.Acad.Sci.，909，170-185(2000)]。
最近的研究表明CRF-1拮抗剂可用作头发生长刺激质。PCT公开WO2002/19975公开了为了研究CRF拮抗剂刺激KBM-2细胞生产而进行的细胞培养测试。因此，CRF拮抗剂可用于治疗脱发。
以下公开均描述的CRF拮抗剂化合物；但是，它们均没有提供本发明的化合物WO95/10506、WO99/51608、WO97/35539、WO99/01439、WO97/44308、WO97/35846、WO98/03510、WO99/11643、PCT/US99/18707、WO99/01454和WO00/01675。即使最近对CRF拮抗剂化合物作出研究，还是需要研制出其它多种治疗各种CRF相关疾病的CRF受体配体。
发明概述本发明为一类作为CRF受体配体的新化合物或由其形成的药学上可接受的盐，所述化合物可由下式(I)和(II)表示
其中X为N或CR1；条件是当X为N时，R1不可为-NR9R10或-NR9COR9；W为＝O、＝S、-H或(-H，-H)；Y为-C(＝O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝；RY每次出现时独立选自H、甲基、乙基和C1-C2卤代烷基；B为R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基各自任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10，-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2a为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C3烷氧基、环丙基氧基-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(H)CF3；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中在任何环烷基环上的一个碳可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者，R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5或N；A2为CR5或N；R5每次出现时独立选自-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，这些基团各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-N29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
本发明的详细描述本发明为一类作为CRF受体配体的新化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可由下式(I-a)和(II)表示 其中X为N或CR1；条件是当X为N时，R1不可为-NR9R10或-NR9COR9；W为O、S、H或(-H，-H)；Y为CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2、N、NH、NCH3、O或CH；
B为R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-N9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、N9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者，R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；和其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5或N；A2为CR5或N；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-N6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-N29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
本发明优选的化合物为式(I-a)的化合物和其药学上可接受的盐和前药，其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基各任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NHR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；
杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
本发明的更优选的化合物为式(I-a)的化合物和其药学上可接受的盐和前药，其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1为卤素；R3为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷氧基；A1为CH；A2为CH；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基。
本发明甚至更优选的化合物为式(I-a)的化合物和其药学上可接受的盐和前药，其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1为卤素；R3为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷氧基；A1为CH；A2为CH；和R10每次出现时独立选自C1-C4烷基。
本发明特别优选的化合物为式(I-a)的化合物，其药学上可接受的盐和前药，所述化合物为5-氯-1-(1-环丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
本发明优选化合物的另一个实施方案为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中W为(-H，-H)；Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-OCH2-；R1为H、卤素、-CN、C1-C2卤代烷基、-OR10、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基和C4-C6环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选被以下基团取代F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R2a为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R3为C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、环丙基、环丁基、F、Cl、Br、-CF3、氰基、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7和-CO2H；或者，R3为-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4为-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；其中C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5；A2为CR5；R5每次出现时独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C10环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基或丁基；R8每次出现时独立为甲基、乙基、丙基或丁基；R9和R10每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基或丁基；R11每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基、丁基或-NR6R7；R12每次出现时独立为甲基、乙基、丙基或丁基；和n为0、1或2。
本发明的优选化合物为式(I-b)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为H、卤素、-CN、C1-C2卤代烷基、-OR10或C1-C3烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C7环烯基烷基；其中各C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C7环烯基烷基任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4为-H、-OR10、-CN、-NR9R10、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-SR12、-S(O)R12或-S(O)2R12；R5每次出现时独立为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C4-C5环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11或-S(O)2R11；R6和R7每次出现时独立为H、甲基或乙基；R8每次出现时独立为甲基或乙基；R9和R10每次出现时独立选自H、甲基或乙基；R11每次出现时独立为甲基、乙基或-NR6R7；和R12每次出现时独立为甲基或乙基。
本发明的更优选的化合物为式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
本发明甚至更优选的化合物为式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本发明特别优选的化合物为式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物为
本发明的更优选的化合物为式(I-d)的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；
R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
本发明甚至更优选的化合物为式(I-d)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本发明特别优选的化合物为式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物为
3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
本发明的更优选的化合物为式(I-e)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和
R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
本发明甚至更优选的化合物为式(I-e)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本发明特别优选的化合物为式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物为3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；
3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2-(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-(1-环丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；和3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
本发明优选化合物的第二个实施方案为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或前药 其中X为N；
W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-N6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；
R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；
R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
本发明更优选化合物的第二个实施方案为式(II)的化合物和其药学上可接受的盐和前药，其中X为N；W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1为C1-C6烷基；R2为H、卤素、CN或-COR10；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素或C1-C6卤代烷氧基；A1和A2为CH；和R10为H。
本发明特别优选化合物的第二个实施方案为式(II)的化合物、其药学上可接受的盐和前药，所述化合物为
本发明优选化合物的第三个实施方案为式(II)的化合物和其药学上可接受的盐和前药，其中X为CR1；W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；
杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
本发明第四个实施方案提供了一种包括式(I)、(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供一种包括式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的第五个实施方案提供一种治疗患有以下疾病的哺乳动物的方法情感障碍、焦虑、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后紧张综合征、核上麻痹(supranuclear palsy)、免疫抑制、早老性痴呆症、胃肠疾病、神经性厌食症或其它进食障碍、药瘾、药物或酒精脱瘾综合征、炎症、心血管或与心脏相关的疾病、生育问题、人免疫缺陷病毒感染、出血紧张(hemorrhagic stress)、肥胖、不孕症、头和脊柱损伤、癫痫症、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化或低血糖；所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效剂量的本发明所提供的药物组合物。
本发明的一个优选的实施方案提供了一种治疗患有焦虑症或抑郁症的哺乳动物的方法。
本发明的一个更优选的实施方案提供了一种治疗患有焦虑症的哺乳动物的方法。
本发明的一个更优选的实施方案提供了一种治疗患有抑郁症的哺乳动物的方法。
本发明的第五个实施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在治疗中的用途。
本发明的一个优选的实施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在治疗焦虑症或抑郁症中的用途。
本发明的第六个实施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在制备用于治疗焦虑症或抑郁症的药物中的用途。
定义本发明的许多化合物可以具有一个或多个不对称中心或平面。除非另有声明，否则所有的手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均包括在本发明的范围内。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本发明所描述的化合物中，所有此类稳定的异构体均在本发明所考虑的范围内。本发明的化合物可以被分离为旋光或外消旋形式。本领域熟知如何制备旋光形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从旋光原料合成来制备。除非特别指明了具体的立体化学或异构形式，否则本发明将包括某种结构的所有手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式，以及所有的几何异构体形式。
在此使用的术语″取代的″意指在指定的原子上的任何一个或多个氢被选自指定的基团所置换，前提是不得超过指定的原子的正常价数，并且所述取代产生了稳定的化合物。当一个取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上的两个氢被置换。未取代原子带有与它们的价态相等的全部氢原子。可允许各种取代基和/或变量的组合，只要这样的组合得到稳定的化合物。术语“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指在对反应混合物进行分离以得到有用的纯度，以及配制成有效的治疗药物的过程中保持足够的稳定性的化合物。
当任何变量(如R5)可任选被多于一个(如1至3个)的取代基取代时，取代基每次出现时的选择均与其它每次出现时的选择无关。由此，例如当变量R5任选被1至3个定义的取代基所取代时，则所述变量R5可被0、1、2或3个定义的取代基取代，并且那些定义的取代基独立选自所定义的马库什基团的各种可能取代基。另外，各种取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物。
同样，当一组取代基(如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烷基烷基)可任选被多于一个(如1至3个)取代基取代时，则该组的各确定的取代基可任选按照定义进行取代。由此，如本文所用的“C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和/或C4-C7环烷基烷基可任选被1至3个定义的取代基取代”是指C1-C6烷基可任选按照定义进行取代、C2-C6烯基可任选按照定义进行取代、C2-C6炔基可任选按照定义进行取代等。各种取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这样的组合得到稳定的化合物。
当与取代基相连的键显示为与连接环上两个原子的键交叉时，则这个取代基可以连接在该环的任何原子上。当列出一个取代基而未指定该取代基通过何种原子连接于给定结构式的化合物的其它部分上时，则该取代基可以通过其中的任何原子连接。允许取代基和/或变量的各种组合，只要这样的组合产生稳定的化合物即可。
在此使用的“烷基”将包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基；例如“C1-C6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和正己基。除非另有声明，否则优选的“烷基”为“C1-C4烷基”。另外，除非另有声明，否则“丙基”指正丙基或异丙基；“丁基”指正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在此使用的“烯基”将包括直链或支链构型的烃链，并且在沿着该链的任何稳定点上可以存在一个或多个不饱和碳-碳键。例如“C2-C6烯基”包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
在此使用的“炔基”将包括直链或支链构型的烃链并且在沿着该链的任何稳定点上可以存在一个或多个碳-碳三键，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示通氧桥连接的具有规定碳原子数的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。“烷氧基烷基”表示具有规定碳原子数的通过以上定义的烷基连接的以上定义的烷氧基。例如“C2-C6烷氧基烷基”包括(C1-C5烷氧基)甲基、(C1-C4烷氧基)乙基、(C1-C3烷氧基)丙基、(C1-C2烷氧基)丁基和(C1烷氧基)戊基。例如“C2-C6烷氧基烷基”包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
在此使用的“卤基”或“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基；除非另有声明，否则优选的卤基为氟基、氯基和溴基。
“卤代烷基”将包括具有规定碳原子数、且被1或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂族烃基(例如-CvFw，其中v＝1至3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”是指通过氧桥连接的、具有规定碳原子数的如上定义卤代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“环烷基”将包括具有规定碳原子数的饱和环基团。例如，“C3-C6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“环烷基烷基”表示具有规定碳原子数的、通过如上定义的烷基连接的如上定义的环烷基。例如“C4-C8环烷基烷基”包括但不限于(C3-C6环烷基)甲基、(C3-C6环烷基)乙基、(C3-C5环烷基)丙基和(C3-C4环烷基)丁基。例如“C4-C8环烷基烷基”包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丙基戊基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基等。
“环烯基”将包括具有规定碳原子数的部分不饱和的环基团。例如“C5-C10环烯基”包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环己-1，3-二烯基、环庚烯基等。“环烯基烷基”表示具有规定碳原子数的、通过以上定义的烷基连接的如上定义的环烯基。
在此使用的术语“芳基”或“C6-C10芳基”是指6元碳苯环或其它具有规定碳原子数的芳族衍生物的稠合6元碳环(参见如Hawley′sCondensed Chemical Dictionary(13版)，R.J.Lewis编辑，J.Wiley &Sons，Inc.，New York(1997))。芳基包括但不限于苯基，萘基，二氢化茚基和茚基。优选的“芳基”为苯基。除非另有声明，“芳基”可为非取代的或被0至3个选自以下的取代基取代H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H或CO2CH3。
在本文中所用的术语“杂环”或“杂环基”指稳定的5至7元单环或7至14元双环环体系，所述环体系可以是饱和、部分饱和(部分不饱和)，并且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成。双环杂环将包括与苯环稠合的饱和或部分饱和的单环杂环。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以通过任何杂原子或碳原子与其侧链相连，得到稳定的结构。在此描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要该取代能够得到稳定的化合物即可。如果有特别指明，那么杂环中的氮可任选被季铵化。当杂环中的S和O的原子总数超过1时，优选这些杂原子不相邻，即是在杂环中不存在S-S、S-O或O-O键。优选杂环中S和O的原子总数不超过1。
本文中所用的术语“杂芳基”是指稳定的5至6元单环或9至10元双环环体系，除非在权利要求书中另有声明，否则所述环体系为完全不饱和(芳族)，并且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成。氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。所述杂芳基可以通过任何杂原子或碳原子与其侧链相连，得到稳定的结构。在此描述的杂芳基环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要该取代能够得到稳定的化合物即可。如果有特别指明，那么杂芳基环中的氮可任选被季铵化。当杂芳基中的S和O的原子总数超过1时，优选这些杂原子不相邻，即是在杂芳基中不存在S-S、S-O或O-O键。优选杂芳基中S和O的原子总数不超过1。
杂环(杂环基)和杂芳基的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基_啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4噻二唑基、二硫杂蒽(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基。
在本文中使用的式(I-a)、(I)或(II)的化合物含有下式的双环基团 其中如在权利要求书中定义的W可为＝O、＝S、-H或(H、H)；和如在权利要求书中定义的Y可为-C(＝O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝。本领域的技术人员会理解双环基团上的点划线不可能形成两个双键。例如当W为＝O或＝S(与双环形成C＝O或C＝S键)，则Y不为-N＝或-CH＝。当W为-H(与双环形成C-H键)，则Y为-N＝或-CH＝。最后，当W为(H，H)，则W与双环基团形成两个C-H键，即-CH2-部分，并且Y不为-N＝或-CH＝。允许取代基和/或变量的各种组合，只要这样的组合产生稳定的化合物即可。
当W为(H，H)的实例包括但不限于分别被RY、R4和R5取代的以下基团 和 当W为(H，H)和A1和/或A2为N的实例包括但不限于分别被RY、R4和R5取代的以下基团 和 当W为C＝O时的实例包括但不限于分别被RY、R4和R5取代的以下基团 和 当W为C＝S时的实例包括但不限于分别被RY、R4和R5取代的以下基团 和 当W为-H时的实例包括但不限于分别被R4和R5取代的以下基团
和 “药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过将母体化合物制备成其酸或碱的盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由如非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括由无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。药学上可接受的盐为化合物的那些适用于与人类和动物的组织接触，没有产生过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症的、利益/风险比合理相当的形式。
通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物可以合成本发明化合物的药学上可接受的盐。一般而言，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或者两者的混合物中反应，可以制备此类盐；一般而言，优选非含水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页，该文献通过引用结合到本文中来。
“前药”意指包括任何共价连接的载体，当将此类前药给予哺乳动物患者时，可以在体内释放出式(I-a)和(II)的活性母体药物。式(I-a)和(II)化合物的前药通过对所述化合物上的官能团进行修饰来制备，这种修饰在常规操作下或在体内可以裂解得到所述母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团连接的化合物，当将所述化合物的前药给予哺乳动物患者时，所述基团裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于式(I-a)和(II)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“治疗有效量”的本发明化合物是指足于对抗不正常的CRF水平或治疗宿主的情感障碍、焦虑症或抑郁症等综合征的量。
本发明提供的化合物可例如通过但不限于以下列出的合成方案(方案1-3)制备。
方案1 使4，6-二氯嘧啶1与杂环胺2偶合得到相应的加合物3，反应在加热条件下，在如THF、二甲氧基乙烷、乙醚、DMF或DMSO等溶剂中，通过如氢化钠，六甲基二甲硅烷基氨基化钠、钾或锂，金属钠或钾，二异丙基氨基化锂或相关碱等碱；或如HCl或对甲苯磺酸等酸的作用下进行。将伯胺或仲胺加入3中得到氨基嘧啶4。可通过卤化剂如Cl2、Br2、I2、N-氯、N-溴或N-碘琥珀酰亚胺在5位上未取代的嘧啶类似物(R2＝H)的5位上进行卤化得到化合物5(R2＝卤素)。接着通过CuCN或CuCN/NaCN的作用，将所得的化合物5的5-碘嘧啶(R2＝I)进一步转化为相应的化合物6的5-氰基衍生物(R2＝CH)。可将氰基还原得到化合物7的5-甲酰基或5-氨基甲基衍生物(R2＝CHO、R4＝OMe)。
可在如AlCl3、TiCl4或SnCl4等路易斯酸存在下，通过二氯甲基甲基醚的作用将化合物4(R2＝H、R4＝Cl)的嘧啶上的5位直接甲酰化，得到化合物5(R2＝CHO、R3＝Cl)。通过如NaBH4等还原剂的作用将化合物5和7的5-甲酰基嘧啶进一步转化为相应的5-羟甲基衍生物。
式(II)的化合物可按照方案2合成。
在碱、酸或加热催化下，将适当取代的、具有邻位-Br、-I或-OSO2CF3基团的苯胺与化合物1的嘧啶偶合得到化合物9的偶合产物。在胺碱(如三乙胺或吡啶)存在下，9的中心氮与肉桂酰氯在非质子溶剂中反应得到10。
接着该化合物可进行钯催化的闭环反应(参见Larock，R.C等，Tetrahedron Let.，1987，44，5291)，得到化合物11，该产物经水解得到式(II)的化合物(W＝O、Y＝CH2)。
或者，可按照Tamura，Y.等，Synthesis，1981，534的描述，由中间体化合物12合成得到13，该产物再经脱硫作用(参见Tamura Y.等Chem.Pharm.Bull.1984，32，1995)得到式(II)的化合物。
方案2 式(II)的类似物可按照方案3描述的转化得到。
方案3 使用如(但不限于)Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPH3)2Br2、Pd(PPh3)4等合适的钯催化剂使化合物16与适当取代的乙炔反应(参见Heck，R.F.等Acc.Chem.Res.，1979，12，146)，可得到相应的具有乙炔芳基的化合物17。根据初始时乙炔上的取代基，可将化合物17转化为2-烷基吲哚类似物(式(II)，其中W＝H，Y＝CH)或吲哚满酮(式II，其中W＝H，Y＝CH)。
本发明的吡嗪酮可按照本文列出的通用方案4-10之一制备得到。
方案4 其中R1＝卤素和W＝H2式(I-A)中R1＝卤素的化合物可按照方案4所示的途径制备。氢化物盐与甲醛和适当取代的胺反应得到相应的氨基乙腈(化合物20)，经纯化为其盐酸盐形式。或者，可通过在碱(如叔胺)或无机碱(如碳酸钾)，在有机溶剂中使胺H2NR3与卤代乙腈(如氯乙腈)反应得到相同的化合物20，该化合物用无机酸处理，经分离得到其与该无机酸形成的盐的形式。用草酰卤R1COCOR1(如草酰氯或草酰溴)处理化合物20的胺盐得到二卤代化合物21，该反应如Vekemans，J.；Pollers-Wieers，C.；Hoornaert，G.J.Heterocyclic Chem.20，919(1982)中的描述。可在非质子有机溶剂中，在如NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2或NaN(SiMe3)2等强碱存在下，或在酸催化下使化合物21与化合物22的仲胺偶合得到式(I-a)的化合物。
方案5 其中R1＝烷基或取代的烷基W＝H2式(I-a)中R1＝烷基或取代烷基的化合物可按照方案5所示的途径进行制备。在方案5中，在如NaH等碱存在下使方案4的中间体化合物21(其中R1＝X″＝卤素)与烷基硫醇或芳基硫酚(HSR″)反应得到化合物23的加合物，随后可如Hirota，K.；Kitade，Y.；Kanbe，Y.；Maki，Y.；J.Org.Chem.57，5268，(1992)中的描述，在钯催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，用三烷基铝处理该产物得到化合物24。在加热、碱或酸催化条件下使所得化合物24与化合物22的仲胺进行缩合得到式(I-a)的化合物。或者，可用氧化剂如KMnO4将中间体化合物24氧化得到相应的砜，随后用化合物22的仲胺缩合得到(I-a)。使用适当取代的烷基铝或通过向单转化那些取代的烷基化物可得到式(I-a)中R1为取代烷基的化合物，参见Ratovelomanana，V.；Linstrumelle，G.；Tet.Letters 52，6001(1984)及其中所引用的参考文献。或者，可按照方案5所描述的将23转化为24的相同合成方法，由方案6所示的式(I-a)中R1＝卤素的化合物直接合成式(I-a)中R1＝烷基或取代烷基的化合物。
方案6 其中 其中R1＝卤素R1＝烷基或取代的烷基W＝H2W＝H2在方案7中，使方案4所描述的氨基乙腈盐20与草酰卤·酯30反应得到相应的酰胺31，该产物接着可转化为相应的亚氨酸酯盐32。该产物可用碱，如碳酸钾或Et3N处理环化得到吡嗪二酮化合物33。该产物可用卤化剂，如POX″3、草酰卤或SOX″2转化为相应的卤化物36。或者，可用甲磺酸酐、甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐将33转化为相应的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。随后，可在方案4所描述的条件下，将36与化合物22的仲胺偶合得到相应的化合物37的加合物。
方案7 可在钯催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，通过式23的化合物与合适的乙烯基铝或硼试剂的偶合，接着使用本领域技术人员已知的方法将乙烯基进一步转化来合成式(I-a)中R1＝COR10或CO2R10的化合物。
在式(I-a)化合物中，当R1＝取代的N时可按照方案8的途径，通过使式32化合物与胺反应形成相应的酰胺化物34，随后将34环化、卤化并按照上述方案7的描述，用合适的仲胺22取代来引入。
方案8 式(I)中R1＝卤素的化合物可按照方案9所示制备。使合适的氰化物盐与醛和适当取代的胺反应得到相应的化合物41氨基乙腈，经纯化后为其盐酸盐。或者，可在碱如叔胺或无机碱如碳酸钾，在有机溶剂中，通过使胺H2NR3与适当取代的卤代乙腈(如2-溴丙腈)反应合成相同的化合物41，随后将该产物用无机酸处理，经分离得到其与该无机酸形成的盐。用草酰卤R1COCOR1(如草酰氯或草酰溴)处理化合物41的胺盐得到二卤代化合物42，该反应如Vekemans，J.；Pollers-Wieers，C.；Hoornaert，G.J.Heterocyclic Chem.20，919(1982)中的描述。可在非质子有机溶剂中，在如NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2或NaN(SiMe3)2等强碱存在下，或在酸催化下使化合物42与化合物22的仲胺偶合得到式(I)的化合物。
方案9 其中R1＝卤素和W＝H2在式(I-a)和(I)的化合物中，当其中R1、R2或R3为与按照方案4-9的方法不相容的官能团时，可由其中这些干扰官能团R1、R2或R3采用本领域技术人员已知的方法进行保护的前体来制备(参见T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991)；或由可经受随后的经标准方法转化成所需官能团的反应的带有R1、R2或R3基团的前体来制备(参见J.March，AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，New York，1992)。
或者，式(I)中R1＝卤素的化合物可按照方案10所示进行制备。方案4所述的氨基乙腈盐20与草酰卤·酯30的反应得到相应的酰胺31，该产物转化为相应的亚氨酸酯盐32可在酸(如盐酸)和醇存在下进行，在醇中R′为在合成后面的程序中可使用不破坏分子结构完整性的条件除去的保护基团。可用的保护基团的实例包括但不限于甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基和甲氧基甲基。亚氨酸盐32可在用碱如碳酸钾或Et3N处理下环化得到式33的吡嗪二酮。随后可使用本领域技术人员已知的适合于所选的保护基的条件除去R′(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991)。可在如Br2/HOAc或NBS存在的条件下，将中间体43溴化，得到式44的化合物。式44化合物上的溴基团可或无需被置换。如果需要重新官能化该基团，可用其它卤化物，如NaF、KF、LiF、NaCl、KCl、LiCl、NaI、KI或LiI等试剂处理。或者，可用其它亲核试剂如-ORa(其中Ra＝C1-C3烷基)，-NRaRb(其中Ra和Rb独立为H或C1-C3烷基)或-SRa(其中Ra＝C1-C3烷基)进行处理。如果所述溴基团被-SRa置换，所得的硫醚可被氧化为亚砜或砜。另外，所述溴基团可被H2S置换。所得的硫醇随后可被氧化形成磺酸，该产物可在本领域技术人员已知的有机合成化学条件下被转化成磺酰胺。所述溴化物还可用各种试剂如(但不限于)KCN、NaCN和ZnCN/PdL4处理而被转化为腈。可用卤化剂，如(但不限于)POCl3、POBr3、(COCl)2、(COBr)2、SOCl2或SOBr2处理所得的产物45形成方案7中所述的式42的化合物。随后在方案4中所述条件下，使42与式22的仲胺偶合，得到相应的式I的加合物。随后可使用方案5或6的条件将式I的R1转化为烷基，条件是R2a非溴或碘的基团。
方案10 其中R1＝卤素或烷基和W＝H2中间体化合物22二氢吲哚或取代的二氢吲哚为本领域所熟知和/或通过本领域技术人员熟知的方法合成得到。例如，授权于6/12/2001的US 6,245,769(通过引用结合到本文中来)公开了取代的二氢吲哚及其合成方法的实例。
其中Y＝-OCH2-的中间体化合物22可如方案11所描述进行制备。可在有机溶剂中，用亲核试剂如(但不限于)碱金属醇盐(甲醇钠、钾或锂)，钠或钾的氰化物、硫化物、卤化物盐或碱金属氢氧化物处理适当的原料如4-氟-2-硝基苯酚得到产物47。可在适合于所选条件的有机溶剂中，用如(但不限于)H2/Pd/C、SnCl2·2H2O或铁催化剂(优选H2/Pd/C)还原47的硝基，得到氨基苯酚48。可在有机溶剂如丙酮、乙腈、四氢呋喃、二噁烷或DMF中，用碱如(但不限于)碱金属碳酸盐、碱金属醇盐或碱金属六甲基二甲硅烷基氨基化物(优选碳酸钾)和二溴乙烷处理所得产物48得到式49的化合物。这些产物可用如(但不限于)三溴化吡啶鎓、N-溴化琥珀酰亚胺、溴、N-氯化琥珀酰亚胺、碘或一溴化碘等卤化剂处理得到相应的式22的卤化产物。如果需要，可用如(但不限于)ZnCN/PdL4，或ROH和Pd(OAc)2/L或Ni(COD)2/L等试剂处理将R5上的卤基重新官能化，分别得到芳基氰化物或形成芳基醚。还可通过用Boc基团保护苯胺氮，用正丁基锂或类似碱处理Boc保护的产物，接着通过如甲基碘等烷基化剂的加成反应并除去Boc保护基，还可将R5转化为烷基，得到式22的化合物。
方案11 其中W＝H2，Y＝-OCH2-按照方案1-11合成下表所列的各种类似物；以及本发明所考虑的各种化合物。
表1

表2
表2A
表2B
表3
表4
本发明还提供了包含本发明的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述载体本领域通常接受的用于将生物活性剂传递给动物，尤其是哺乳动物的溶媒。药学上可接受的载体按照本领域普通技术人员所确定和考虑的诸多因素进行配制。这些因素包括但不限于待配制活性剂的类型和性质；接受含所述试剂的组合物的患者；所述组合物的给药途径；以及目标的治疗情况。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体溶媒，以及各种固体和半固体剂型。这些载体可包括除所述活性剂外的各种不同的成分和添加剂，这些其它的成分出于本领域普通技术人员熟知的各种目的而包含在所述制剂中，如为了稳定所述活性剂。合适的药学上可接受的载体及其选择所考虑的因素的描述参见各种容易得到的文献，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，该文献的内容通过引用结合到本文中来。
因此，本发明还提供了一种治疗患有由CRF过度表达引起的疾病(如上所述)的患者的方法，所述方法包括给予所述患者本发明所提供的药物组合物。这些组合物通常包括治疗有效量，即是有效改善、减轻或抑制由CRF过度表达引起的疾病的量的本发明化合物。这种量通常为每千克接受所述组合物的患者体重约0.1至1000mg所述化合物。治疗有效量可遵循本领域普通技术人员认可的任何给药方案给药。
可例如通过各种肠胃外给药方式给药。适合肠胃外给药的药物组合物包括各种水性溶媒，如葡萄糖水溶液和盐水；乙二醇溶液也是可用的载体，优选含有所述活性成分的水溶性盐、合适稳定剂，并且如果需要还含有缓冲物质。抗氧化剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或结合使用)为合适的稳定剂，还可用柠檬酸及其盐以及EDTA。另外，肠胃外用溶液可含有防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
或者，组合物可以固体剂型，如胶囊剂、片剂和散剂的形式给药；或以液体剂型，如酏剂、糖浆剂和/或混悬剂的形式给药。明胶胶囊可用于包囊所述活性成分和合适的载体，如但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物。类似的稀释剂可用于制备扁平片剂。片剂和胶囊均可制成缓释剂型以在一段时间内连续释放出药物。扁平片剂可为糖包衣或薄膜包衣以掩盖任何不愉快的味道，或用于使活性成分与大气隔离，或使片剂在肠胃道中作选择崩解。
下面通过实施例对本发明作出描述，本领域技术人员会理解这并不是对本发明的限定，本发明受随后的权利要求书的限定。
实施例实施例14-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙基)-2-甲基嘧啶部分A将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(5g，30.70mmol)，3-戊胺(5.5mL，46.90mmol)和二异丙基乙胺(5.5mL，31.60mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加热回流7小时。使反应液在乙酸乙酯(250mL)和水(30mL)间分配，将乙酸乙酯依次用水和盐水洗涤，干燥并真空汽提得到7g粗产物，该产物未经进一步纯化而直接用于下一反应步骤中。
部分B将4-氯-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(2.1g，10mmol)和5，7-二氯二氢吲哚(2g，10.6mmol)的乙二醇溶液(16mL)在190℃下加热4小时。使反应混合液在乙酸乙酯(100mL)和0.5N NaOH(50mL)间分配，水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析(30％乙酸乙酯/己烷，接着为50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化，得到产物，该产物在乙醚/己烷中结晶(2.1g，产率57％)。
实施例25-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在20℃下，将4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(140mg，0.38mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(60mg，0.45mmol)在无水乙腈(5mL)中搅拌20小时。将反应混合液真空汽提，剩余物经硅胶柱层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物5-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(150mg，产率99％)。
实施例35-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在20℃下，将4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.15g，3.14mmol)和三溴吡啶鎓(1.16g，3.63mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中搅拌16小时。将反应混合液用饱和硫代硫酸钠水溶液(6mL)猝灭，用乙酸乙酯(200mL)稀释。将所述乙酸乙酯依次用水和盐水洗涤，干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物5-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.30g，93％产率)。
实施例44-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶在20℃下，将4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(365mg，1mmol)与碳酸氢钠(110mg，1.3mmol)和I2(304mg，1.2mmol)在水(20mL)和二氯甲烷(2mL)的两相混合液中搅拌16小时。将反应液用饱和硫代硫酸钠(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空汽提得到题述化合物。粗产物可未经纯化而直接用于下一反应中。
实施例55-氰基-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在140℃下，将4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶(450mg，0.92mmol)与CuCN(111mg，1.23mmol)和NaCN(84mg，1.70mmol)在5mL DMF中加热6小时。将所述反应液倒入20mL 9∶1氯化铵/氢氧化铵中，搅拌20分钟。将产物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将乙酸乙酯依次用水(20mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到80mg题述化合物，mp163-165℃。
实施例64-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶0℃下，往三氯化铝(736mg，5.44mmol)的三氯甲烷(5mL)悬浮液中加入依次加入4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.46g，4mmol)的三氯甲烷溶液和Cl2CHOMe(0.4mL，4.4mmol)。将反应液在0℃下搅拌2小时，并在20℃下搅拌16小时。然后再加入Cl2CHOMe(0.2mL，2.2mmol)，继续搅拌所述反应液26小时。将混合液倒入冰/水(50mL)中猝灭，随后用1N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取(2次，每次100mL)，将合并的有机萃取液依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到产物4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶(470mg，产率30％)。
实施例74-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羟甲基-2-甲基嘧啶在0℃下搅拌4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶(50mg，0.13mmol)与NaBH4(7mg，0.2mmol)的无水乙醇(2mL)溶液2小时。使反应液在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)间分配，并将乙酸乙酯用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液得到产物，4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羟甲基-2-甲基嘧啶(40mg，产率80％)。
实施例534-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A将7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐(4.45g，20.2mmol)和无水四氢呋喃(168mL)的混合液冷却至0℃，同时经注射器(1.0M)加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃(39.0mL，39.0mmol)溶液。接着分等份加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶(3.00g，18.4mmol)。将反应混合液保持在0℃下1小时。移去冷浴，静置升温至室温过夜。加入另一等分的双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液(9.2mL，9.2mmol)，再搅拌1.5小时。再加入一等份的双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠的四氢呋喃溶液(4.6mL，4.6mmol)，室温下搅拌2小时。将反应混合液用水猝灭用乙酸乙酯萃取。合并有机液并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到黄色固体物(6.82g)。APCI-MS对C19H25ClN4O的计算值(360.17)(M+H)+＝361.4，100％；363.5，32％。
部分B将得自部分A的产物(200mg，0.64mmol)和1-乙基-丙胺(0.60mL，5.12mmol)在80℃油浴中搅拌7天。粗产物经硅胶层析纯化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液为洗脱液，得到题述化合物(137mg)。元素分析，对C19H25ClN4O的计算值C，63.24；H，6.98；N，15.52。实测值C，63.39；H，7.06；N，15.44。
实施例594-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A将4，6-二氯-2-甲基嘧啶(6.16g，37.8mmol)、1-乙基丙胺(6.6mL，56.7mmol)、N，N′-二异丙胺(6.8mL，38.9mmol)和乙醇(50mL)的混合液加热回流7小时。加入水(80mL)，用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体物(8.24g)。
部分B将得自部分A的产物(4.1g，19.2mmol)、5-甲氧基-7-氯-二氢吲哚(3.7g，20.2mmol)和乙二醇(20mL)在190℃下加热11小时。加入0.5N氢氧化钠水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制油状物经硅胶层析纯化，使用30-50％乙酸乙酯/己烷的梯度溶液为洗脱液，得到深绿色泡沫。再将产物经层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶3∶2至4∶5∶1)为洗脱液，得到深绿色泡沫(3.60g)。APCI-MS对C19H25ClN4O的计算值(360.17)(M+H)+＝361.1，100％；363.1，39％。
部分C将得自部分B的产物(3.60g，9.98mmol)溶解在二氯甲烷(4.0mL)和H2O(14.0mL)中。接着在10-15℃下依次加入碳酸氢钠(1.09g，12.97mmol)和碘(2.56g，10.08mmol)。将反应混合液静置升温至室温过夜。加入饱和硫代硫酸钠溶液(125mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制固体物经硅胶层析纯化，使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度溶液为洗脱液，得到白色固体物(2.53g)。
部分D将得自部分C的产物(2.53g，5.20mmol)、CuCN(0.61g，6.76mmol)、NaCN(0.46g，9.36mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)在140℃油浴中加热过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制固体物经硅胶层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到题述化合物(1.91g)。mp192-194℃。
元素分析，对C20H24ClN5OC，62.25；H，6.278；N，18.15。实测值C，61.88；H，6.18；N，17.88。
实施例604-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶部分A将得自实施例59，部分D的产物(100mg，0.26mmol)溶解在无水乙醚(3.0mL)中，冷却至-78℃。经注射器往所述反应混合液中缓慢加入1.0M二异丁基氢化铝的己烷溶液(0.52mL，0.52mmol)。在1.5小时内将所述溶液静置升温至室温。加入水和1.0M盐酸(3mL)。搅拌所述反应混合液30分钟。水相用1.0N氢氧化钠溶液碱化，用乙醚萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制固体物经硅胶层析纯化，使用20％乙酸乙酯为洗脱液，得到黄色固体物(70mg)。将所述固体物在乙醚/二氯甲烷/己烷中重结晶，得到黄色固体物(21mg)。再次将产物经硅胶层析纯化，使用30％乙醚/己烷为洗脱液，得到题述化合物(11mg)。mp178-179℃。ESI-HRMS对C20H26ClN4O2(M+H)+的计算值389.1745。实测值389.1759。
实施例704-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在实施例59部分A和B中描述的相同方法制备题述化合物。
APCI-MS对C19H25C1N4O2的计算值(376.17)(M+H)+＝377.2，75％；379.2，29％。
实施例744-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-碘-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在实施例59部分A，B和C中描述的相同方法制备题述化合物。mp150-152℃。APCI-MS对C19H24ClIN4O2(502.06)的计算值(M+H)+＝503.0，100.0％；505.1，35％。
实施例754-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶按照实施例59的相同方法制备题述化合物。mp182-183℃。元素分析对C20H24ClN5O2的计算值C，59.77；H，6.029；N，17.43。实测值C，59.40；H，6.00；N，17.13。
实施例764-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲酰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶按照制备实施例60产物的相同方法制备题述化合物。mp150-153℃。元素分析对C20H25ClN4O3的计算值C，59.33；H，6.22；N，13.84。实测值C，59.34；H，6.35；N，13.59。
实施例864-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在实施例59部分A和B中描述的相同方法制备题述化合物。
APCI-MS对C20H27ClN4O2的计算值(390.18)(M+H)+＝391.2，100％；393.2，33％。
实施例914-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-5-碘-2-甲基嘧啶将得自实施例86的产物(1.97g，5.04mmol)、碳酸氢钠(0.55g，6.55mmol)、水(7mL)和二氯甲烷(2mL)搅拌并冷却至10-15℃。缓慢分批加入碘(1.29g，5.09mmol)。使所得反应混合液缓慢升温至室温。搅拌两天。加入焦亚硫酸氢钠和乙酸乙酯的溶液。搅拌10分钟。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，使用10％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到题述化合物(939mg)。mp127-128℃。
元素分析对C20H26ClIN4O2的计算值C，46.48；H，5.07；N，10.84。实测值C，46.56；H，5.02；N，10.66。
实施例924-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶将得自实施例91部分A的产物(912mg，1.76mmol)、氰化铜(I)(205mg，2.29mmol)、氰化钠(155mg，3.17mmol)和无水二甲基甲酰胺(11mL)在140℃油浴加热下搅拌过夜。将反应混合液在乙酸乙酯和水间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2×)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，使用30％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到题述化合物(156mg)。mp137-139℃。元素分析对C21H26ClN5O2的计算值C，60.64；H，6.30；N，16.84。实测值C，60.85；H，6.30；N，16.71。
使用以下条件分离实施例92的对映异构体柱AD@27C，使用二乙胺/异丙醇/己烷(1/100/900)为洗脱液，1.5mL/min，260NM，收集#139.2mg，EE＝＞99％，收集#236.8mg，EE＝＞99％得到纯的对映异构体[a]23D10.8°(c 0.196，三氯甲烷)；[a]23D+9.8°，(c＝0.190，三氯甲烷)。
实施例3094-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丁基氨基)-2-甲基嘧啶部分A将得自实施例53部分A的产物(200mg，0.64mmol)和2-氨基戊烷(0.45g，5.12mmol)在80℃油浴加热下搅拌过夜。粗产物经硅胶层析纯化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液为洗脱液，得到题述化合物(187mg)。元素分析对C19H25ClN4O的计算值C，63.24；H，6.98；N，15.52。实测值C，62.92；H，7.03；N，15.54。
实施例3104-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A得自实施例53部分A的产物(400mg，1.29mmol)、2-丁胺(0.13mL，1.29mmol)和乙醇(3mL)加热回流约7小时。将反应混合液浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液为洗脱液，得到题述化合物(309mg)。mp102-105℃。
元素分析对C18H23ClN4O的计算值C，62.33；H，6.68；N，16.15。实测值C，62.50；H，6.77；N，16.04。
实施例3114-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-环丁基)乙基氨基]-2-甲基嘧啶部分A得自实施例53部分A的产物(200mg，0.64mmol)、2-氨基(1-甲基)环丙烷盐酸盐(0.34g，2.56mmol)、N，N′-二异丙基乙胺(0.83mL，4.76mmol)和无水甲腈(0.5mL)在80℃的油浴加热下搅拌7天。加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化得到题述化合物(0.47mg)。mp125-128℃。
实施例4015-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。mp168-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.82-4.78(m，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H)；HRMS(ESI)对C17H19N3OCl3的计算值(M+H)+386.0594；实测值m/z 386.0614。
实施例4025-氯-1-(1-环丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.32(1H，m)，0.51(2H，m)，0.78(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05(1H，m)，1.86(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.9Hz)，4.06(1H，m)，4.33(2H，t，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz).MS(APCI+)m/z 398(M+H)+.
实施例4045-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.83(2H，m)，3.12 (2H，t，J＝8.1Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，4.34(2H，t，J＝7.9Hz)，4.93(1H，m)，7.05(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz).MS(APCI+)m/z 402(M+H)+.
实施例4105-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.89-4.82(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.39-3.27(m，2H)，3.25(s，3H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H21N3O2Cl3的计算值(M+H)+416.0699；实测值m/z 416.0717。
实施例4135-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮往按照方案4所描述制备的3，5-二氯-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-]吡嗪酮(1.0g)和按照US 6,245,769所描述制备的7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐(0.92g)在无水四氢呋喃(25mL，0℃)中搅拌加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(1.0M的THF溶液，11.9mL，滴加)。将反应混合液升温至环境温度并搅拌18小时。加入水，混合液用三等份的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)为洗脱液，得到题述化合物(329mg)。
mp131-133℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.83(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.34(2H，t，J＝7.7Hz)，4.94(1H，m)，6.74(2H，s)，6.99(1H，s).MS(APCI+)m/z 398(M+H)+.
实施例4205-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(3H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.85(1H，br)，6.74(3H，s).MS(APCI+)m/z 412(M+H)+.
实施例4315-氯-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp164-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(s，1H)，6.66(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.82-4.80(m，1H)，4.39(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.84-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C19H25N3O2Cl的计算值(M+H)+362.1635；实测值m/z 362.1648。
实施例4335-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.82(2H，m)，2.06(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.36(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(3H，s)，4.38(2H，t，J＝7.7Hz)，4.97(1H，m)，6.59(1H，s)，6.67(1H，s)，6.92(1H，s).MS(APCI+)m/z378(M+H)+.
实施例4405-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，1.98(2H，M)，2.06(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.29(3H，s)，3.35(2H，m)，3.79(3H，s)，4.38(2H，t，J＝7.7Hz)，4.89(1H，br)，6.48(1H，s)，6.60(1H，s)，6.63(1H，s).MS(APCI+)m/z392(M+H)+.
实施例4413-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.81(brs，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.11(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.89(s，6H)；HRMS(ESI)对C18H22N3O2BrCl计算值(M+H)+426.0584；实测值m/z 426.0606。
实施例4435-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.82(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.5Hz)，7.00(1H，s).MS(APCI+)m/z 442(M+H)+.
实施例4505-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制备实施例413产物的类似方法制备题述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(3H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.85(1H，br)，6.75(1H，s)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz).MS(ESI+)m/z 454(M+H)+.
实施例4513-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮
按照在XXXII(实施例481，部分B)描述的类似方法，使用5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(实施例507)为原料制备题述化合物。
mp137-139℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.82(brs，1H)，4.31(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.83-1.74(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，6H)；HRMS(ESI)对C18H22N3OCl2的计算值(M+H)+366.1140；实测值m/z 366.1156。
实施例4813-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮 部分A.5-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(甲硫基)-2(1H)-吡嗪酮(XXXI)的制备将按照在US 6159980(实施例84，部分A)中描述的条件制备的3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(XXX)(3.23g，10mmol，通过引用结合到本文中来)和硫代甲醇钠(701mg，10mmol)的THF溶液(50mL)在25℃下搅拌72小时。将反应混合液用水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)稀释。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗制剩余物。经快速柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到白色固体状的产物XXXI(2.30g，82％)。
部分B.1-(1-乙基丙基)-5-甲基-3-(甲硫基)-2(1H)-吡嗪酮(XXXII)的制备。
0℃下，往XXXI(2.0g，6.9mmol)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(484mg，0.7mmol)的THF溶液(40mL)中滴加入三甲基铝(6.2mL，12.4mmol，2M/甲苯)，进行处理。将所得反应液回流4h，冷却至0℃，用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗制剩余物。经快速柱层析纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到浅黄色固体状的产物XXXII(1.14g，73％)。
部分C.1-(1-乙基丙基)-5-甲基-3-(甲磺酰基)-2(1H)-吡嗪酮(XXXIII)的制备。
25℃下往XXXII(200mg，0.9mmol)的THF溶液(25mL)中分批加入固体状的OxoneTM(1.1g，1.8mmol)进行处理。在25℃下搅拌反应混合液16小时，用水(20mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到黄色油状的产物XXXIII(153mg，67％)。
部分D.3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮(481)的制备。
按照在实施例413描述的类似方法，使用XXXIII和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备实施例481的产物。
mp138-140℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.90-4.79(brs，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.05(t，J＝7.9Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82-1.71(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，6H)；HRMS(ESI)对C20H28N3O2的计算值(M+H)+342.2182；实测值m/z342.2196。
实施例5015-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp143-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.77-6.72(m，2H)，4.96-4.89(m，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.07(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H20N3O2Cl2的计算值(M+H)+368.0933；实测值m/z 368.0927。
实施例5023-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp155-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，4.99-4.87(m，1H)，4.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C20H22N3O2BrCl的计算值(M+H)+412.0427；实测值m/z 412.0448。
实施例5035-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp176-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98-4.91(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H23N3O2Cl的计算值(M+H)+348.1479；实测值m/z 348.1490。
实施例5045-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-1-(1-甲基丙基)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp177-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16 d，J＝1.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.98-4.86(m，1H)，4.33(t，J＝8.1Hz，2H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)对C16H17N3OCl3的计算值(M+H)+372.0437；实测值m/z 372.0428。
实施例5055-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp133-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81-4.78(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.11(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C18H22N3O2Br2的计算值(M+H)+470.0079；实测值m/z 470.0084。
实施例5065-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝1.9Hz，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C19H25N3O2Br的计算值(M+H)+406.1130；实测值m/z 406.1125。
实施例5075-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。mp158-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C17H19N3OBrCl2的计算值(M+H)+430.0089；实测值m/z 430.0109。
实施例5085-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp118-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.71(s，2H)，4.34-4.24(m，2H)，4.09-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.81(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.44(m，2H)，0.34-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)对C19H22N3O2Cl2的计算值(M+H)+394.1089；实测值m/z 394.1099。
实施例5093-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.10-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.09(t，J＝7.9Hz，2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.86(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.35-0.24(m，1H)；HRMS(CI)对C19H22N3O2BrCl的计算值(M+H)+438.0584；实测值m/z 438.0570。
实施例5105-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp160-162℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.29-4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.08-1.00(m，1H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.82-0.75(m，1H)，0.57-0.47(m，2H)，0.36-0.29(m，1H)；
HRMS(ESI)对C20H25N3O2Cl的计算值(M+H)+374.1635；实测值m/z 374.1617。
实施例5115-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp166-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.92-1.76(m，1H)，1.05-1.00(m，1H)，0.94-0.86(m，3H)，0.80-0.71(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)，0.33-0.21(m，1H)；HRMS(ESI)对C18H19N3OCl3的计算值(M+H)+398.0594；实测值m/z 398.0575。
实施例5125-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 部分A将二氢吲哚(2.2g，18.04mmol)的二氯甲烷溶液(160mL)与三溴吡啶噁(12g，37.6mmol)一起搅拌在25℃下16小时。将反应液用饱和亚硫酸氢钠(50mL)和水(50mL)猝灭。分离出二氯甲烷，用硫酸镁干燥并真空汽提。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到5，7-二溴二氢吲哚(4.2g，产率84％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.11(s，1H)，3.96(s br，1H)，3.63(t J＝9Hz，1H)，3.13(t J＝9Hz，2H).
部分B按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp164-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.99(app.q，J＝8.3Hz，1H)，3.08(t，J＝7.9Hz，2H)，1.94-1.69(m，2H)，1.02-0.92(m，1H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，0.78-0.68(m，1H)，0.50-0.39(m，2H)，0.29-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)对C18H19N3OBr2Cl的计算值(M+H)+485.9583；实测值m/z 485.9592。
实施例5135-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.07-0.97(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.27(m，1H)；HRMS(ESI)对C19H21N3O2Cl2F的计算值(M+H)+412.0995；实测值m/z 412.1019。
实施例5145-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.71(s，2H)，4.34-4.24(m，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.08(t，J＝7.9Hz，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.06-0.99(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.43(m，2H)，0.34-0.24(m，1H)；HRMS(ESI)对C19H22N3O2Cl2的计算值(M+H)+394.1089；实测值m/z 394.1088。
实施例5153-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.76(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.10-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.09(t，J＝7.9Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.86(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.44(m，2H)，0.35-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)对C19H22N3O2BrCl的计算值(M+H)+438.0584；实测值m/z 438.0605。
实施例5165-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp156-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.2Hz，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，4.10-4.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.93-1.73(m，2H)，1.06-0.99(m，1H)，0.95-0.87(m，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.23(m，1H)；HRMS(ESI)对C20H25N3O2Cl的计算值(M+H)+374.1635；实测值m/z 374.1634。
实施例5175-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp157-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.08-3.99(m，0.5H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，2.42-2.36(m，0.5H)，2.16-2.00(m，1H)，1.94-1.74(m，1H)，1.07-0.99(m，1H)，0.94-0.86(m，3H)，0.80-0.71(m，1H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.20(m，1H)；HRMS(ESI)对C18H19N3OCl3的计算值(M+H)+398.0594；实测值m/z 398.0602。
实施例5185-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，4.06(app.q，J＝8.0Hz，1H)，3.15(t，J＝8.1Hz，2H)，1.99-1.74(m，2H)，1.11-0.99(m，1H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88-0.73(m，1H)，0.57-0.46(m，2H)，0.39-0.27(m，1H)；HRMS(CI)对C18H19N3OBr2Cl的计算值(M+H)+485.9583；实测值m/z 485.9604。
实施例5195-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.07-0.99(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)对C19H21N3O2Cl2F的计算值(M+H)+412.0995；实测值m/z 412.1001。
实施例5205-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp93-95℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.56(m，3H)，3.36(s，3H)，3.12(t，J＝8.1Hz，2H)，0.90-0.86(m，3H)；HRMS(ESI)对C16H17N3O2Cl3的计算值(M+H)+388.0386；实测值m/z 388.0358。
实施例5215-氯-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氢吲哚为原料制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.14-5.09(m，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.34(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS(CI)对C16H16N3O2Br2Cl的计算值(M+H)+474.9298；实测值m/z 474.9285。
实施例5225-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp140-142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.97-4.85(m，1H)，4.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.65(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.72(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H21N3O3Cl2F的计算值(M+H)+416.0944；实测值[m/z]416.0955。
实施例5233-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp102-104℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(CI)对C18H22N3O3BrCl的计算值(M+H)+442.0533；实测值m/z 442.0532。
实施例5245-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp143-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.65(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.10(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.70(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2Cl3的计算值(M+H)+402.0543；实测值m/z 402.0568。
实施例5255-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp122-123℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(s，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.2Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，4.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.66(dd，J＝10.7，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.3，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.74(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；
HRMS(ESI)对C18H22N3O3Br2的计算值(M+H)+486.0028；实测值m/z 486.0018。
实施例5265-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp116-118℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，4.38(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.04(t，J＝7.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.92-1.72(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C19H25N3O3Br的计算值(M+H)+422.1079；实测值m/z 422.1097。
实施例5275-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(t，J＝8.1Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2BrCl2的计算值(M+H)+446.0038；实测值m/z 446.0008。
实施例5285-溴-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(s，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝8.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，1.96-1.77(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H21N3O3BrClF的计算值(M+H)+460.0439；实测值m/z 460.0460。
实施例5293-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp100-102℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H22N3O3BrCl的计算值(M+H)+442.0533；实测值m/z 442.0516。
实施例5305-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp143-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.93-4.88(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.65(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.90-1.70(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2Cl3的计算值(M+H)+402.0543；实测值m/z 402.0520。
实施例5315-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.93-4.89(m，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2BrCl2的计算值(M+H)+446.0038；实测值m/z 446.0050。
实施例5325-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-异丙基-2-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp94-96℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.22-2.14(m，2H)，2.05(s，3H)，1.00(d，J＝7.0Hz，6H)，0.90(d，J＝7.0Hz，6H)；HRMS(ESI)对C21H29N3O2Cl的计算值(M+H)+390.1948；实测值m/z 390.1958。
实施例5333-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，4.36(t，J＝7.7Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(s，3H)；HRMS(CI)对C16H17N3O2SBrCl的计算值(M+)428.9913；实测值m/z 428.9899。
实施例5345-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp111-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.40(t，J＝7.7Hz，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)；HRMS(CI)对C17H20N3O2SCl的计算值(M+)365.0965；实测值m/z365.0967。
实施例5355-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp127-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.36(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16(s，3H)；HRMS(CI)对C15H14N3OSCl3的计算值(M+)388.9923；实测值m/z388.9920。
实施例5365-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮 部分A将1-乙基丙胺(1.97g，22.6mmol)的乙腈溶液(50mL)用碳酸钾(9.3g，67.7mmol)、2-溴丙腈(3.0g，22.6mmol)和KI(4.13g，24.9mmol)处理。将混合液在55℃下加热20小时，随后冷却至室温并经硅藻土滤垫过滤。浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析(2％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化得到黄色油状的2-(1-乙基丙氨基)-丙腈(1.04g，产率36％)。
部分B将得自部分A的2-(1-乙基丙氨基)-丙腈(1.0g，7.92mmol)的甲苯溶液(36mL)用草酰氯(4.1mL，47.5mmol)处理，并将反应混合液在50℃下加热20小时。将反应混合液冷却至室温并浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液→20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色无定形固体状的3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮(696mg，产率35％)
1H NMR(CDCl3)δ4.11-4.01(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，6H)；LRMS(APCI)m/z 248.9[(M+H)+对C9H13N2OCl2的计算值248.1]。
部分C将得自部分B的3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮(80mg，0.321mmol)和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚(61.9mg，0.337mmol)的THF溶液(1.6mL)冷却至0℃，用六甲基二甲硅烷基氨基化钠(353μL，0.353mmol，1M的THF溶液)处理。将反应混合液升温至室温并搅拌过夜。将所述混合液转移至装有饱和碳酸氢钠的分液漏斗中，水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液→40％乙酸乙酯的己烷溶液)得到棕色油状的目标化合物(22mg，17％产率)1H NMR(CDCl3)δ6.72(s，2H)，4.27(t，J＝7.88Hz，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.77(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，1.95-1.81(m，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，6H)；HRMS(ESI)m/z 396.1259[(M+H)+，对C19H24N3O2Cl2的计算值396.1246]。
实施例5375-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-环丁基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例536描述的类似方法，使用1-(1-环丁基丙基)-3，5-二氯-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料进行制备，得到黄色无定形固体状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.79(s，3H)，3.62-3.55(m，1H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.42-2.35(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，5H)，1.58-1.50(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS[(ESI)m/z 422.1420[(M+H)+，对C21H26N3O2Cl2的计算值422.1402]。
实施例5383-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C16H17N3OBrCl2的计算值(M+H)+415.9932；实测值m/z 415.9943。
实施例5393-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-乙基-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在XXXII(实施例481，部分B)描述的类似方法，使用5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(实施例507)为原料，并以三乙基铝代替三甲基铝制备题述化合物。
mp136-137℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.90-4.79(m，1H)，4.30(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，2.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C19H24N3OCl2的计算值(M+H)+380.1296；实测值m/z 380.1280。
实施例5403-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp156-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.27(t，J＝7.9Hz，2H)，3.07(t，J＝8.1Hz，2H)，1.78-1.51(m，4H)，0.81(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C17H19N3OBrCl2的计算值(M+H)+430.0089；实测值m/z 430.0106。
实施例5416-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-(1-乙基丙基)-4，5-二氢-5-氧代-2-吡嗪甲腈 用氮气将5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(实施例507)(100mg，0.23mmol)、氰化锌(32mg，0.28mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(32mg，25μmol)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)脱气，并用微波加热至175℃下5分钟。将反应混合液用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥过滤并真空浓缩得到粗制剩余物。经HPLC纯化(反相C18，95％水的乙腈溶液，含0.1％三氟乙酸至5％水的乙腈溶液，含0.1％三氟乙酸，流速18ml/min，保留时间38.4min)，得到黄色固体状的产物(18mg，21％)。
mp197-199℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，3.15(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)对C18H19N4OCl2的计算值(M+H)+377.0936；实测值m/z 377.0910。
实施例5423-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，4.05(app.q，J＝8.2Hz，1H)，3.14(t，J＝7.9Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.07-1.00(m，1H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.75(m，1H)，0.55-0.48(m，2H)，0.35-0.28(m，1H)；HRMS(ESI)对C18H19N3OBrCl2的计算值(M+H)+442.0089；实测值m/z 442.0102。
实施例5433-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp126-127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝1.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.05-1.00(m，1H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.77(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.34-0.30(m，1H)；HRMS(ESI)对C18H19N3OBrCl2的计算值(M+H)+442.0089；实测值m/z 442.0093。
实施例5445-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp126-128℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.74(s，2H)，5.00-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝8.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)对C18H22N3O3Cl2的计算值(M+H)+398.1038；实测值m/z 398.1064。
实施例5455-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp62-64℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.3，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.6Hz，1H)，3.3 6(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C19H25N3O3Cl的计算值(M+H)+378.1584；实测值m/z 378.1604。
实施例5461-[6-氯-4-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈 按照在实施例541描述的类似方法，使用3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮(实施例523)为原料制备题述化合物。
mp141-142℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.41(t，J＝8.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.68(dd，J＝10.7，5.2Hz，1H)，3.59(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.95-1.75(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；
HRMS(CI)对C19H21N4O3Cl的计算值(M+H)+388.1302；实测值m/z 388.1298。
实施例5475-溴-3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(s，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，3.66(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，1.85-1.74(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2Br2Cl的计算值(M+H)+489.0543；实测值m/z 489.9534。
实施例5483-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氢吲哚为原料制备题述化合物。
mp121-122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.18(s，1H)，6.99(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.60(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.06(t，J＝8.1Hz，2H)，1.83-1.65(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)对C17H19N3O2BrCl2的计算值(M+H)+446.0038；实测值m/z 446.0048。
实施例5495-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氢吲哚盐酸盐为原料制备题述化合物。
mp115-117℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.66(m，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.38(t，J＝8.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)对C19H25N3O3Br的计算值(M+H)+422.1079；实测值m/z 422.1096。
实施例5503-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 部分A将6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(6.19g，37.9mmol)的二氯甲烷溶液(76mL)用三溴吡啶鎓(25.42g，79.7mmol)处理。将反应混合液在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)和水(50mL)猝灭。分离出二氯甲烷，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(2.93g，产率32％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s 1H)，6.55(s，1H)，3.71(s，3H)，3.37-3.33(t，J＝6.6，2H)，2.78-2.74(t，2H)，1.97-1.89(m，2H)；LRMS(AP+)(M+H)+对C10H12NOBr的计算值241.1实测值241.0。
部分B按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物。mp125-126℃；HRMS(ESI)对C19H24N3O2BrCl的计算值(M+H)+440.0740；实测值m/z 440.0750。
实施例5513-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物，mp127-129℃；HRMS(ESI)对C20H24N3O2BrCl的计算值(M+H)+452.0740；实测值m/z 452.0766。
实施例5523-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物。mp118-119℃；HRMS(ESI)对C20H24N3O2BrCl的计算值(M+H)+452.0740；实测值m/z 452.0734。
实施例5533-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物。mp146℃；HRMS(ESI)对C18H22N3O3BrCl的计算值(M+H)+442.0533；实测值m/z 442.0557。
实施例5545-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物。mp102-103℃；HRMS(ESI)对C19H24N3O3Br2的计算值(M+H)+500.0185；实测值m/z 500.0205。
实施例5553-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉为原料制备题述化合物。mp93-94℃；HRMS(ESI)对C19H24N3O3BrCl的计算值(M+H)+456.0690；实测值m/z 456.0670。
实施例5563-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
中间体5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的合成 部分A将5-氟-2-硝基苯酚(5.00g，31.8mmol)和甲醇(120mL)合并，将混合液用甲醇钠(4.6ml，190.8mmol，25％重量的甲醇溶液)处理。将反应混合液在60℃下加热40小时。将混合液转移至装有1N冷盐酸的分液漏斗中，将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到黄色固体状的5-甲氧基-2-硝基苯酚(5.0g，产率93％)mp93.0-94.0℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.03(d，J＝10.3Hz，1H)，6.55-6.51(m，2H)，3.89(s，3H).
部分B将得自部分A的产物(3.0g，17.7mmol)溶解在甲醇(120mL)中。将反应容器抽真空，用氮气吹扫，随后加入10％Pd/C(600mg)。将所述混合液置于充满H2气氛的Parr摇瓶中1小时。催化剂经硅藻土滤垫过滤除去，浓缩滤液得到棕色固体状的2-氨基-5-甲氧基苯酚(2.52g，产率100％)，该产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.9Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，3.73(s，3H).
部分C往剧烈搅拌着的得自部分B的产物(12.34g，88.69mmol)的无水丙酮溶液(355mL)中依次加入碳酸钾(9.00g，68.70mmol)和1，2-二溴乙烷(2.50mL，28.75mmol)。加入3等份的碳酸钾(9.00g、68.70mmol)和1，2-二溴乙烷(2.50mL，28.75mmol)，期间各间隔30分钟。随后将反应混合液在加热回流过夜。接着将反应混合液冷却至室温，经硅藻土滤垫过滤，浓缩滤液并经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯·40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色油状的7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.60g，产率31％)，并回收原料(2.5g，回收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42-6.35(m，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38-3.35(m，2H)；LRMS(APCI)m/z 166.0(M+H)+，对C9H12NO2的计算值166.2]。
部分D将得自部分C的产物(4.60g，27.85mmol)和三溴吡啶鎓(9.80g，30.63mmol)在二氯甲烷(280mL)的混合液在室温下搅拌6.5小时。将反应混合液用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭。水层用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化(10％乙酸乙酯-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到浅黄色油状的5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.34g，产率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，6.40(d，J＝2.9Hz，1H)，4.25-4.22(m，2H)，3.71(s，3H)，3.46-3.42(m，2H).
实施例556的合成3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮(67.9mg，0.275mmol)和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(67g，0.275mmol)在THF(1.4mL)中合并。将混合液冷却至0℃，用NaHMDS(302μL，0.302mmol，1M的THF溶液)处理。移开冷浴，将反应混合液在室温下搅拌过夜。将反应混合液倒入装有饱和碳酸氢钠的分液漏斗中，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱层析(10％乙酸乙酯→30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝1.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.45(d，J＝1.3Hz-1H)，4.31-4.00(m，5H)，3.75(s-3H)，1.89-1.74(m，2H)，1.05-1.02(m，1H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90-0.75(m，1H)，0.52-0.49(m，2H)，0.35-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 453.0459[M+，对C19H21N3O3BrCl的计算值453.0455]。
实施例5575-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例413描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氢吲哚盐酸盐为原料进行制备，得到黄色油状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，2H)，6.67(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.90-1.70(m，6H)，1.55-1.43(m，1H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 408.1270[(M+H)+，对C20H24N3O2Cl2的计算值408.1246]。
实施例5583-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到棕色油状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.50-3.88(m，4H)，3.76(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.85-1.65(m，6H)，1.50-1.40(m，1H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 468.0665[M+，对C20H24N3O3BrCl的计算值468.0690]。
实施例5593-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-氯-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到黄色油状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.88(s br，1H)，4.40-4.00(m，4H)，3.76(s，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.96-1.60(m，6H)，1.56-1.36(m，1H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 424.1199[(M+H)+，对C20H24N3O3Cl2的计算值424.1195]。
实施例5603-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(s，1H)，6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.45(d，J＝2.9Hz，1H)，4.44-3.89(m，5H)，3.75(s，3H)，1.96-1.70(m，2H)，1.12-1.00(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.84-0.72(m，1H)，0.56-0.44(m，2H)，0.35-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 454.0518[(M+H)+，对C19H22N3O3BrCl的计算值454.0533]。
实施例5613-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，5.09-4.86(m，1H)，4.50-3.84(m，4H)，3.76(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，3.34(s，3H)，1.92-0.76(m，5H)；HRMS(ESI)m/z 457.0410[M+，对C18H21N3O4BrCl的计算值457.0404]。
实施例5623-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.45(d，J＝2.9Hz，1H)，5.08-4.86(m，1H)，4.52-3.84(m，4H)，3.76(m，3H)，3.68-3.52(m，2H)，3.34(m，3H)，2.00-0.80(m，5H)；HRMS(ESI)m/z 458.0457[(M+H)]+，对C18H22N3O4BrCl的计算值458.0482]。
实施例5633-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.74(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，5.24-5.10(m，1H)，4.52-3.86(m，4H)，3.76(s，3H)，3.57(d，J＝3.7Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 444.0339[(M+H)+，对C17H20N3O4BrCl的计算值444.0326]。
实施例5645-氯-1-(1-环丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例aaa描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.46-6.41(m，2H)，4.92-4.82(m，1H)，4.34-4.31(m，2H)，4.20-4.16(m，2H)，3.76(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.96-1.40(m，7H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 390.1595[(M+H)+，对C20H25N3O3Cl的计算值390.1584]。
实施例5655-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，6.44-6.41(m，2H)，4.33-4.30(m，2H)，4.18-4.08(m，3H)，3.75(s，3H)，1.92-1.78(m，2H)；1.10-1.00(m，1H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.77(m，1H)，0.60-0.48(m，2H)，0.38-0.20(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 376.1452[(M+H)+，对C19H23N3O3Cl的计算值376.1428]。
实施例5663-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在实施例556描述的类似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪为原料进行制备，得到油状的题述化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H)，5.08-4.86(m，1H)，4.50-3.88(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，3.36(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 501.9992[(M+H)+，对C18H22N3O4Br2的计算值501.9977]。
应用用于评价生物活性的CRF-R1受体结合测试。
以下为对用于标准结合测试的含克隆的人CRF-R1受体的细胞膜的分离的描述，以及对该测试的描述。
信使RNA分离自人海马。使用Oligo(dt)12-18将mRNA反转录，并通过PCR(聚合酶链式反应)将编码区域从起始密码子至终止密码子扩增。将所得的PCR片断克隆到pGEMV的EcoRV部位中，在该部位使用XhoI+XbaI将插入片断进行改良(reclaimed)，并克隆至载体pm3ar的XhoI+XbaI部位(该部位包含CMV启动子，SV40′t′剪接和较早的poly A信号(一种复制的Epstein-Barr病毒源)，以及匀霉素可选择的标记)。将所得表达载体(称为phchCRFR)转染至293EBNA细胞中，并在400μm匀霉素中选择保留有游离体的细胞。将经过在匀霉素中选择4周后存活的细胞混合，在悬浮液中生长并用于产生用于以下所述的结合测试的膜中。随后将含约1×108所述悬浮的细胞的各等分试样离心以形成颗粒，将所得颗粒冷冻。
为进行结合测试，将上述含用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻颗粒在10ml冰冷冻的组织缓冲液(50mM HEPES缓冲液，pH7.0，含10mM MgCl2，2mM EGTA，1μg/1抑肽酶，1μg/ml亮抑蛋白酶肽和1μg/ml胃蛋白酶抑制剂)中均化。将均化液在40,000×g中离心12分钟，再将所得的颗粒在10ml组织缓冲液中均化。再于40,000×g下离心12分钟后，再将所述颗粒悬浮于浓度为360μg/ml的蛋白中，已备测试。
在96孔板上进行结合测试，各孔具有300μl的容量。往各孔中加入50μl受测药物稀释液(药物最终浓度为10-10-10-5M)，100μl125I-羊-CRF(125I-O-CRF)(最终浓度150pM)和150μl上述细胞均化液。随后将所述板在室温下培养2小时，接着经GF/F过滤器(采用0.3％聚乙烯亚胺预浸渍)将培养液过滤，使用适当的细胞收集器收集。用冰冻的测试缓冲液洗涤过滤器两次，移开各过滤器，在γ计数器上估计它们的放射性。
采用迭代曲线拟合程序LIGAND分析各受测药物稀释液对125I-O-CRF结合到细胞膜的抑制曲线[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107220(1980)]，该曲线得到抑制Ki值，可用于估计生物活性。
如果每种化合物抑制CRF的Ki值小于约10000nM，则可认为该化合物具有活性。优选化合物的抑制CRF的Ki值小于约1000nM。更优选化合物的抑制CRF的Ki值小于约100nM。
在评价生物活性的CRF-R1受体结合测试中，本发明化合物的抑制CRF的Ki值小于约10000nM。
用于评价生物活性的另一种CRF-R1受体结合测试。
以下为对用于标准结合测试的含克隆的人CRF-R1受体的细胞膜的分离的描述，以及对该测试本身的描述。
信使RNA分离自人海马。使用Oligo(dt)12-18将mRNA反转录，并通过PCR(聚合酶链式反应)将编码区域从起始密码子至终止密码子扩增。将所得的PCR片断克隆到pGEMV的EcoRV部位中，在该部位使用XhoI+XbaI将插入片断进行改良(reclaimed)，并克隆至载体pm3ar的XhoI+XbaI部位(该部位包含CMV启动子，SV40′t′剪接和较早的poly A信号(一种复制的Epstein-Barr病毒源)，以及匀霉素可选择的标记)。将所得表达载体(称为phchCRFR)转染至293EBNA细胞中，并在400μm匀霉素中选择保留有游离体的细胞。将经过在匀霉素中选择4周后存活的细胞混合，在悬浮液中生长并用于产生用于以下所述的结合测试的膜中。
使用标准磷酸钙方法，用编码人CRF-R1基因的载体转染HEK293 EBNA-1细胞(HEK 293E，Invitrogen，CA)。所述载体序列包括复制的oriP源(使得游离体继续存在于表达EBNA-1基因的细胞中)以及用于抗匀霉素的基因。转染后，将细胞聚集并置于含用于选择表达CRF-R1的细胞的匀霉素的培养基中。分离后，在放射配体结合测试和官能基测试中估计细胞集合体CL0138。这些细胞保存在Dulbecco改性的Eagle培养基(DMEM)中，该培养基含10％v/v胎牛血清(FBS)、2mM L-谷酰胺和400μg/mL匀霉素。将由该细胞系制备的细胞颗粒用于CRF1竞争结合测试中。随后将各含约1×108悬浮的细胞的等分试样离心以形成颗粒，在-80℃下冷冻并保存。
将上述含用hCRFR1受体转染的293EBNA细胞的冷冻颗粒或大鼠额皮组织(解剖自冷冻的大鼠大脑)制备为用于结合测试的表达CRF1的膜源。将组织或颗粒的细胞在冰中解冻，并使用BrinkmanPolytron(PT-10，设置为6每10秒)将其在组织缓冲液中均化(含50mMHEPES，10mM MgCl2，2mM EGTA和各1μg/ml的抑肽酶、亮抑蛋白酶肽和胃蛋白酶抑制剂，pH7.0，23℃)。将均化液在48,000×g中离心12分钟，所得的颗粒通过一次再悬浮和离心步骤洗涤。得自大鼠额皮的膜按照类似方式制作，不同之处在于还采用了多一次的洗涤/离心循环。将最终的颗粒悬浮在组织缓冲液中，使用二金鸡宁酸(BCA)测试法(Pierce，Rockford，IL)，以牛血清白蛋白为标准物测定蛋白质浓度。
对前面所述的测定化合物对CRF1受体的结合亲和力的方法(Arvantis等，1999；Rominger等，1998)进行修改，然后用于平衡竞争结合试验中。所有的小分子配体最初在100％DMSO中制备，浓度为10-2M，随后稀释在测试缓冲液中，该缓冲液除包含0.15mM杆菌肽和0.1％w/v卵清蛋白外，其余与所述组织缓冲液相同。在一次性聚丙烯96孔板上进行竞争测试，总体积为300μL。反应通过加入50μL浓度为12的竞争化合物(最终浓度为10-11至10-5M)、100μL含放射配体[125I]羊CRF的测试缓冲液(最终浓度150pM)和150μL膜均化液(含5-10μg蛋白质)。在23℃下培养所述反应混合液至平衡2小时。在用于CRF1受体的10μM DMP 696或SC241存在下确定特异结合。通过经GF/C玻纤快速过滤(在0.3％v/v聚乙烯亚胺中预浸渍)，使用96-孔细胞收集器收集，接着用0.3mL冷洗涤缓冲液(PBS，pH7.0，含0.01％Triton X-100)洗涤2-3次来结束竞争结合测试。干燥过滤器，在γ计数器或96孔Packard Top计数器(效率80％)中计数。CRF1对来自大鼠额皮膜的竞争结合以类似的方式进行，但[125I]羊CRF的放射配体浓度(最终浓度约200pM)和膜蛋白(40-65μg/孔)不同。
通过提高受测药物的浓度对[125I]羊CRF结合到细胞膜的抑制作用通过对迭代非线性回归曲线拟合程序Prism(GraphPad Prism，SanDiego，CA)的竞争方程的拟合数据进行分析，以得到CRF1受体配体的结合亲合性(IC50或Ki)。如果每种化合物抑制[125I]羊CRF结合的Ki值小于约10000nM，则可认为该化合物具有活性。
对CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制作用对CRF-刺激的腺苷酸环化酶活性的抑制作用的测试可按照G.Battaglia等人，Synapse 1572(1987)描述的方法来实施。简要地说，测试在37℃下的200mL缓冲液中进行10分钟，该缓冲液含100mMTris-HCl(pH7.4 37℃)，10mM MgCl2，0.4mM EGTA，0.1％BSA，1mM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)，250单位/ml磷酸肌酸激酶，5mM肌酸磷酸酯，100mM鸟嘌呤核苷5′-三磷酸酯，100nM OCRF，拮抗剂肽(浓度10-9至10-6M)和0.8mg初始的湿重组织(约40-60mg蛋白质)。通过加入1mM ATP/32P]ATP(约2-4mCi/管)引发反应，通过加入100ml50mM Tris-HCl，45mM ATP和2％月桂基硫酸钠终止反应。为了监控cAMP的回收率，加入1μl[3H]cAMP(约40,000dpm)至各管中以进行分离。通过依次在Dowex和铝柱上洗脱将[32P]cAMP从[32P]ATP分离。
体内生物学测试本发明化合物的体内活性可使用任何一种有效并为本领域所接受的生物学测试方法来进行评价。这些测试方法的例子包括AcousticStartle测试、Stair Climbing测试和Chronic Administration测试。用于测试本发明化合物的各种模型参见C.W.Berridge和A.J.Dunn.Brain Research Reviews 1571(1990)。
可在任何啮齿动物或小哺乳动物上进行化合物的测试。
本发明的化合物可用于治疗患有抑郁症、情感障碍和/或焦虑的患者中由于不正常的促肾上腺皮质素释放因子相关的不平衡。
本发明的化合物在给药后，通过活性试剂与哺乳动物体内的试剂作用部位接触来治疗这些不正常状态。所述化合物可以任何常规方式给药，这些方式包括与药物，以单独治疗药物或联合治疗药物的方式给药。它们可单独给药，但通常是与药物载体一起给药，其中药物载体的选择以给药途径和标准药物实践为根据。
所给予的剂量根据用途和已知的各种因素而不同，例如具体药物的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率和所需要的治疗效果。为了用于治疗所述疾病或病症，本发明化合物经口给药的日剂量为每千克体重0.002至200mg活性成分。通常分剂量为0.01至10mg/kg，每日分成1至4次给药，或以缓释剂型给药将能有效地获得所需的药理学效果。
适合给药的剂型(组合物)为每单位剂型包含约1mg至约100mg活性成分。在这些药物组合物中，活性成分通常的存在量为约0.5至95％重量，基于组合物的总重量计算。
所述活性成分可以固体剂型口服给予，如胶囊剂、片剂和散剂，或者以液体剂型口服给予，例如酏剂、糖浆剂和/或混悬剂。本发明的化合物也可以无菌液体剂型胃肠外给药。
明胶胶囊包含活性成分和适合的载体，例如但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸或纤维素衍生物等。可以使用类似的稀释剂制成压缩片。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产品，以便在若干小时内持续释放药物。压缩片剂也可以为糖包衣或膜包衣片剂，目的是遮蔽任何令人不愉快的气味，或用于避免活性成分与空气接触，或者进行肠溶包衣以便在胃肠道选择性崩解。
口服给药的液体剂型可含有着色剂或矫味剂，增加患者的顺从性。
一般来说，水、药学上可接受的油、盐水、葡萄糖水溶液和有关糖溶液以及各种二元醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为胃肠外溶液的合适载体。胃肠外给药的溶液剂优选包含所述活性成分的水溶性盐、合适的增溶剂，需要的话，包含奶油物质。抗氧化剂(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)为合适增溶剂，可以使用一种抗氧化剂或多种抗氧化剂混合使用。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA。此外，胃肠外溶液剂可包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
合适的药用载体见Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.Osol，该书为药学领域标准参考书。
可用于给予本发明化合物的有效药用剂型举例说明如下胶囊剂可如下制备各种单位胶囊充填标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊充填有100mg活性成分粉，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊可以制备活性成分在可消化油(例如大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物，利用正压置换泵注射入明胶形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。然后应当洗涤并干燥胶囊。
片剂可用常规方法制备众多片剂，其剂量单位为100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以适当包衣增强口感或延迟吸收。
本发明化合物还可用作神经病学功能、机能障碍和疾病的生物化学研究的试剂或标准物。
虽然已采用某些优选的实施方案对本发明作出描述和举例说明，但其它实施方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的。因此，本发明并不限于这些具体描述和举例说明的实施方案，而是在不偏离本发明的精神下可作出各种修改或变化。本发明的范围如附加的权利要求书的描述。
权利要求
1.一种具有下式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X为N或CR1；条件是当X为N时，R1不可为-NR9R10或-NR9COR9；W为＝O、＝S、-H或(-H，-H)；Y为-C(＝O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝；RY每次出现时独立选自H、甲基、乙基和C1-C2卤代烷基；B为R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基各自任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2a为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C3烷氧基、环丙基氧基-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(H)CF3；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中在任何环烷基环上的一个碳可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者，R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5或N；A2为CR5或N；R5每次出现时独立选自-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，这些基团各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中W为(-H，-H)；Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-OCH2-；R1为H、卤素、-CN、C1-C2卤代烷基、-OR10、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基和C4-C6环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选被以下基团取代F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R2a为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R3为C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、环丙基、环丁基、F、Cl、Br、-CF3、氰基、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7和-CO2H；或者，R3为-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4为-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；其中C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5；A2为CR5；R5每次出现时独立选自-H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C10环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基或丁基；R8每次出现时独立为甲基、乙基、丙基或丁基；R9和R10每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基或丁基；R11每次出现时独立为H、甲基、乙基、丙基、丁基或-NR6R7；R12每次出现时独立为甲基、乙基、丙基或丁基；和n为0、1或2。
3.权利要求2的式(I-b)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、卤素、-CN、C1-C2卤代烷基、-OR10或C1-C3烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C7环烯基烷基；其中各C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6环烯基或C6-C7环烯基烷基任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4为-H、-OR10、-CN、-NR9R10、-S(O)2NR9R10、-NO2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-SR12、-S(O)R12或-S(O)2R12；R5每次出现时独立为-H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4环烷基、C4-C5环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11或-S(O)2R11；R6和R7每次出现时独立为H、甲基或乙基；R8每次出现时独立为甲基或乙基；R9和R10每次出现时独立选自H、甲基或乙基；R11每次出现时独立为甲基、乙基或-NR6R7；和R12每次出现时独立为甲基或乙基。
4.权利要求3的式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
5.权利要求4的式(I-c)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
6.权利要求2的化合物，所述化合物选自1)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；2)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3)5-氯-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；4)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5)3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮；6)3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮；7)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；8)-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；9)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；10)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；11)5-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；12)5-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；13)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；14)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；15)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；16)5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；17)5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；18)5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；19)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；20)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；21)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；22)5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；23)5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；24)5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；25)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；26)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；27)5-氯-3-(5，7-二溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；28)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；29)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；30)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；31)5-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；32)5-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮33)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；34)5-溴-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；35)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；36)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；37)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基)-2(1H)-吡嗪酮；38)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；39)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；40)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；41)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；42)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮；43)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-环丁基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮；44)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮；45)3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-乙基-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；46)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；47)6-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-(1-乙基丙基)-4，5-二氢-5-氧代-2-吡嗪甲腈；48)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；49)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；50)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；51)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；52)1-[6-氯-4-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-3，4-二氢-3-氧代吡嗪基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；53)5-溴-3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)-丙基]-2(1H)-吡嗪酮；54)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和55)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
7.权利要求2的式(I-d)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
8.权利要求7的式(I-d)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
9.权利要求7的化合物，所述化合物选自3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
10.权利要求2的式(I-e)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2卤代烷基；R3为C1-C6烷基，任选被1或2个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基和-CF3；R4为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；和R5每次出现时独立为-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
11.权利要求10的式(I-e)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3为丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-环丙基-丙基-、1-环丙基-丁基-、1-环丙基-戊基-、1-环丁基-丙基-、1-环丁基-丁基-、1-环丁基-戊基、1-环丙基-1-(CF3)-甲基-、1-环丙基-2-(CF3)-乙基-、1-环丙基-3-(CF3)-丙基-、1-环丁基-1-(CF3)-甲基-、1-环丁基-2-(CF3)-乙基-或1-环丁基-3-(CF3)-丙基-；R4为H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、异丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出现时独立为-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
12.权利要求10的化合物，所述化合物选自3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-环丁基丙基)-2-(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-环丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-(1-环丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-[(1R)-1-环丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；和3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
13.权利要求1的式(I-a)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐 其中X为N或CR1；条件是当X为N时，R1不可为-NR9R10或-NR9COR9；W为O、S、H或(-H，-H)；Y为CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2、N、NH、NCH3、O或CH；B为R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R-、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者，R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；和其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CR5或N；A2为CR5或N；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(CI-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
14.权利要求13的式(I-a)的化合物 其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基各任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；或者R3为-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b独立选自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基和C6-C10环烯基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NHR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹淋基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
15.权利要求14的式(I-a)的化合物，其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1为卤素；R3为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷氧基；A1为CH；A2为CH；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基。
16.权利要求15的式(I-a)的化合物，其中W为(-H，-H)；Y为CH2；R1为卤素；R3为C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷氧基；A1为CH；A2为CH；和R10每次出现时独立选自C1-C4烷基。
17.权利要求16的化合物，所述化合物选自5-氯-1-(1-环丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
18.权利要求13的式(II)的化合物 其中X为N；W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
19.权利要求18的化合物，其中X为N；W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1为C1-C6烷基；R2为H、卤素、CN或-COR10；R4和R5每次出现时独立选自-OR10、卤素或C1-C6卤代烷氧基；A1和A2为CH；和R10为H。
20.权利要求19的化合物，所述化合物选自1)4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；2)5-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；3)5-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；4)4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶；5)5-氰基-4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；6)4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶；7)4-(5，7-二氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羟甲基-2-甲基嘧啶；8)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；9)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；10)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶；11)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；12)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-5-碘-2-甲基嘧啶；13)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；14)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；15)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-碘-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；16)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；17)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲酰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；18)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丁氨基)-2-甲基嘧啶；19)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丙氨基)-2-甲基嘧啶；和20)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-环丁基)乙氨基)-2-甲基嘧啶。
21.权利要求13的化合物，其中X为CR1；W为(-H，-H)；Y为CH2；B为NHR3；R1每次出现时独立选自H、卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C8环烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C8环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2为H、卤素、CN、C1-C4卤代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基任选被以下基团取代卤素、-CN、C1-C4卤代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3为C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基；其中任何环烷基环上的一个碳原子可被O、S或NR9置换；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10环烯基或C6-C10环烯基烷基任选被1、2或3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、杂芳基和杂环基；R4每次出现时独立选自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、卤素、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和杂芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任选被以下基团取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或卤素；A1为CH；A2为CH；R5每次出现时独立为-H、C1-C10烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C4-C12环烷基烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基和C4-C12环烷基烷基任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烯基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，邻位原子上的两个R5基团可形成部分饱和或不饱和的5-7元稠合环，任选含有1-2个-O-或-SOn-或1-3个N杂原子，条件是该环不含任何S-S、O-O、S-O或N-S键；所述5-7元稠合环任选被以下基团取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C8环烷基烷基、C1-C4卤代烷基、-NO2、卤素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出现时独立为H、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7为哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉；R8每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基或杂芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R11每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；芳基为苯基或萘基，各任选被1至5个每次出现时独立选自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；杂环基为饱和或部分饱和的杂芳基，任选被1至3个每次出现时独立选自以下基团的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C4卤代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C4-C12环烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出现时独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7环烷基烷基；R32每次出现时独立为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基；和n为0、1或2。
22.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物及药学上可接受的载体。
23.一种治疗患有以下疾病的哺乳动物的方法情感障碍、焦虑、抑郁症、头痛、过敏性肠综合征、创伤后紧张综合征、核上麻痹、免疫抑制、早老性痴呆症、胃肠疾病、神经性厌食症或其它进食障碍、药瘾、药物或酒精脱瘾综合征、炎症、心血管或与心脏相关的疾病、生育问题、人免疫缺陷病毒感染、出血紧张、肥胖、不孕症、头和脊柱损伤、癫痫症、中风、溃疡、肌萎缩性侧索硬化或低血糖；所述方法包括给予所述哺乳动物剂量的权利要求22的药物组合物。
24.权利要求23的方法，其中所述哺乳动物患有情感障碍、焦虑或抑郁症。
全文摘要
本发明提供了式(I)和(II)的新的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶这些化合物可特别用作CRF受体配体，因此，可用于治疗各种与神经病学相关的疾病，如情感障碍、焦虑和抑郁症。
文档编号C07D413/04GK1527710SQ02814090
公开日2004年9月8日 申请日期2002年5月14日 优先权日2001年5月14日
发明者A·G·阿瓦尼蒂斯, P·J·吉利甘, R·A·哈茨, A G 阿瓦尼蒂斯, 吉利甘, 哈茨 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司