专利名称：醛糖还原酶抑制剂与环加氧酶-2抑制剂的组合的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及包含哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂化合物与环加氧酶-2抑制剂的药物组合物和试剂盒、治疗或预防哺乳动物由糖尿病引起的某些并发症的治疗方法和治疗或预防哺乳动物心肌组织缺血的治疗方法。
背景技术：
醛糖还原酶参与调节醛糖、例如葡萄糖和半乳糖还原为它们对应的多元醇，例如山梨糖醇和半乳糖醇。本发明的式I和式II磺酰基哒嗪酮化合物可用作醛糖还原酶抑制剂，用于治疗和预防人与其他哺乳动物的糖尿病并发症，这些并发症与患病人与其他哺乳动物某些组织(例如神经、肾、晶状体和视网膜组织)中多元醇水平增加有关。
法国专利公报No.2647676公开了具有取代的苄基侧链和苯并噻唑侧链的哒嗪酮衍生物，它们是醛糖还原酶的抑制剂。
美国专利No.4,251,528公开了各种芳族碳环氧代酞嗪基乙酸化合物，它们具有醛糖还原酶抑制性质。
被普通转让的美国专利No.4,939,140公开了杂环氧代酞嗪基乙酸化合物。
普通转让的美国专利No.4,996,204公开了吡啶并哒嗪酮乙酸化合物，它们可用作醛糖还原酶抑制剂。
美国专利No.5,834,466公开了限制或减少由心脏组织代谢与离子异常引起的缺血损伤程度的方法，这种异常是由缺血发作所导致的，该方法用一种化合物治疗，例如醛糖还原酶抑制剂，它降低NADH/NAD+之比，刺激糖酵解作用生成ATP。
发明概述本发明的一个方面是药物组合物，包含第一化合物，选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是试剂盒，包含第一剂型，包含第一化合物，选自式I化合物
和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，和Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；第二剂型，包含第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和容器。
本发明的另外一方面是治疗方法，包含向需要治疗或预防糖尿病并发症的哺乳动物给以第一化合物，所述第一化合物选自式I化合物 和式II化合物
或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基，吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、憾唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；
R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
本发明的进一方面是治疗方法，包含向需要治疗或预防心肌组织缺血的哺乳动物给以第一化合物，所述第一化合物选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；
R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
在本发明组合物、试剂盒和方法方面的优选实施方式中，所述第一化合物是这样的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氢；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1可选地独立地被至多总计两个取代基取代，取代基各自独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基和苯基各自可选地独立地被至多三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羟基取代，或其前体药物或所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。在更优选的实施方式中，Het1是吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1可选地独立地被至多总计两个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和苯基；所述苯基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯和(C1-C6)烷基。
在本发明组合物、试剂盒和方法方面的另一优选实施方式中，所述第一化合物选自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-氟-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3’，5’-双-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；
6-(联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-羟基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
在本发明组合物、试剂盒和方法方面的另一优选实施方式中，所述第二化合物选自celecoxib、rofecoxib和etoricoxib或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
在本发明组合物方面的优选实施方式中，该组合物进一步包含赋形剂、稀释剂或载体。
在本发明组合物和试剂盒方面的优选实施方式中，所述第一化合物的含量是醛糖还原酶抑制量。
在本发明组合物和试剂盒方面的优选实施方式中，所述第二化合物的含量是环加氧酶-2抑制量。
在本发明治疗方法方面的优选实施方式中，所述哺乳动物是人。
在包含给以第一化合物和第二化合物的本发明治疗方法方面的优选实施方式中，所述第一化合物的给药量是醛糖还原酶抑制量。
在包含给以第一化合物和第二化合物的本发明治疗方法方面的优选实施方式中，所述第二化合物的给药量是环加氧酶-2抑制量。
在包含向需要治疗或预防心肌组织缺血的哺乳动物给以式II化合物的本发明治疗方法方面的优选实施方式中，所述式II化合物的给药量是醛糖还原酶抑制量。
术语“亚烷基”表示饱和的烃(直链或支链的)，其中从每个末端碳上除去一个氢原子。这类基团的例证(假定所指定的长度涵盖特定的实例)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。
术语“芳基”表示含碳芳族环。芳基的实例包括苯基和萘基。
本文所用的术语“本发明化合物”表示式I化合物、式II化合物、环加氧酶-2抑制剂，包括这类化合物的前体药物和这类化合物与前体药物的药学上可接受的盐。术语“式I化合物”、“式II化合物”和“环加氧酶-2抑制剂”意味着包括这类化合物的前体药物和这类化合物与前体药物的药学上可接受的盐。
本文所用的术语“(C1-Ct)烷基”——其中下标“t”表示大于1的整数——表示具有1至t个碳原子的饱和一价直链或支链脂族烃基团。
本文涉及本发明化合物所用的表达方式“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的阳离子盐。表达方式“药学上可接受的阳离子盐”打算定义但不限于这样的盐，例如碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、铝盐、铵盐、和有机胺的盐，有机胺例如苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、乙醇胺、二乙胺、哌嗪、三乙醇胺(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)和普鲁卡因。
本发明式I和式II化合物的药学上可接受的盐可以容易地这样制备，使所述化合物的游离酸形式与适当的碱在助溶剂中反应，碱通常为一当量。优选的助溶剂包括乙醚、二甘醇二甲醚和丙酮。优选的碱包括氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苯乍生、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪和三乙醇胺。通过浓缩至干或者加入非溶剂，分离盐。在很多情况下，盐可以这样制备，将酸的溶液与不同阳离子盐(例如乙基己酸钠或钾、油酸镁)的溶液混合，并采用助溶剂，如上所述，从中沉淀出所需阳离子盐，或者可以通过浓缩分离。
术语“前体药物”表示体内转化为具有特定药物活性的化合物的化合物。这类化合物包括N-烷基衍生物和O-烷基衍生物。例如，这类化合物包括式I与式II化合物的N-烷基衍生物和式I与式II互变异构化合物的O-烷基衍生物。
术语“硫基”、“亚磺酰基”和“磺酰基”分别表示S、SO、SO2。
术语“DMF”、“DMSO”和“THF”分别表示N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃。
如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子键合或者连接在指定底物上而没有表示具体的连接点，那么表示所有可能的连接点，无论通过碳原子还是——例如——通过三价氮原子。例如，术语“吡啶基”表示2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”表示2-或3-噻吩基，等等。
本领域技术人员将会认识到，本发明的化合物可以存在若干互变异构型。所有这类互变异构型都被视为本发明的一部分。例如，式II化合物羰基部分的所有互变异构型都包括在本发明中。而且，例如式I化合物和式II化合物的所有烯醇-酮形式都包括在本发明中。
本领域技术人员还将会认识到，本发明的化合物可以存在若干非对映异构与对映异构型。所有非对映异构与对映异构型和其外消旋混合物都包括在本发明中。
本领域技术人员将进一步会认识到，式I与式II化合物可以存在结晶形式，表现为水合物，其中水分子结合在其晶体结构内，和溶剂化物，其中溶剂分子结合在其中。所有这类水合物和溶剂化物形式都被视为本发明的一部分。
本发明还包括同位素标记的化合物，若非这样一个事实，它们等同于式I和式II所述的那些，即，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。另外，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I和式II化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的方法时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
发明的详细说明一般而言，本发明式I和式II化合物可以通过这样的方法制备，这些方法包括类似于化学领域已知的过程，特别是基于本申请说明书所含有的描述的教导。下列反应流程阐述本发明式I和式II化合物的某些制备方法。其他方法如实验部分所述。
流程1
按照流程1，式I化合物——其中R1和R2是如上所定义的，R3是Het1——可以从对应的式1-2哒嗪和式1-1杂环硫醇制备。在(C1-C6)链烷醇中，使流程1-1——其中式I化合物的R3是Het1——与碱反应，例如碱金属(C1-C6)醇化物，得到所述硫醇的碱金属盐。优选的碱金属(C1-C6)醇化物包括但不限于甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。蒸发过量溶剂后，在芳族烃溶剂或溶剂系统中，例如甲苯、苯或二甲苯，使所得所述硫醇的碱金属盐与式1-2化合物——其中Z1和Z2各自独立地选自氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苄氧基，所述苄氧基或苯氧基可选地被一个或两个氯或甲基取代——反应。将反应物搅拌过夜，得到式1-3化合物。反应通常是在环境压力和所用溶剂的回流温度下进行的。式1-3化合物还可以这样制备，在反应惰性溶剂中，例如极性非水性溶剂，其中含有碱金属或碱土金属氢化物或碱金属或碱土金属(C1-C4)醇化物，使化合物1-2——其中R1、R2、Z1和Z2是如上所定义的——与式1-1化合物反应。优选的这类溶剂包括但不限于乙腈和醚溶剂，例如二甘醇二甲醚、四氢呋喃(THF)和二甲基甲酰胺(DMF)。优选的这类碱金属或碱土金属氢化物包括但不限于氢化钠。优选的碱金属或碱土金属(C1-C4)醇化物包括但不限于叔丁醇钾。优选的金属氢化物是氢化钠。特别优选的溶剂是DMF。式1-3化合物还可以这样制备，在反应惰性溶剂中，例如DMF、THF、二甘醇二甲醚或二噁烷，其中含有碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，使式1-1化合物与式1-2化合物——其中各变量是如上所定义的——反应。该反应通常是在环境压力和约60℃与约120℃之间的温度下进行的。式1-3化合物可以被氧化，分别得到式1-4a和/或1-4b亚砜或磺酰基化合物。优选的工艺是在有或没有有机酸的存在下，例如甲酸或乙酸，将式1-3化合物用30％过氧化氢氧化。另一种优选的氧化工艺牵涉过酸的使用，以对应的有机酸作为溶剂。还有另一种优选的工艺是在卤化碳溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，将式1-3化合物用过酸氧化，例如间氯过苯甲酸(MCPBA)。无论如何，反应都是在环境压力和约20℃与约-40℃之间的温度下进行的，并小心地监测反应，避免氮原子被过度氧化生成N-氧化物。氧化反应通常在三至六小时内完成，并经过亚砜1-4a，但是有时可能在三小时之前完成，这是由本领域技术人员决定的。如果反应是在约20℃与约30℃之间的温度下进行的，并且在一至三小时之间终止，那么可以利用本领域技术人员熟知的分离工艺分离亚砜1-4a。然后无需溶剂或在反应惰性溶剂中，例如二噁烷、四氢呋喃或二乙醚，可以将所得式1-4b砜用无机酸水解，例如但不限于浓盐酸，得到式I化合物。水解反应一般是在环境压力和所用溶剂的回流温度下进行的。
流程1A 按照流程1A，式I化合物还可以这样制备，颠倒流程1最后两步的顺序，也就是先生成式I氧代化合物，再经由式1-6亚砜氧化式1-5硫化物为式I砜。因而，按上述方式水解式1-3化合物，得到式1-5哒嗪酮化合物，然后按上述方式氧化，得到式I化合物。如流程1所述水解式1-4a化合物，也可以制备式1-6化合物。
流程2 按照流程2，式I化合物可以这样制备，使式Het1-Z3化合物——其中Z3是溴、碘或酸性氢——与适合的有机金属碱反应，生成式Het1-Z4化合物——其中Z4是对应于有机金属碱的阳离子。Het1-Z4可以继而与式2-3氟磺酰基哒嗪化合物，生成式2-4磺酰基哒嗪，后者可以水解生成式I化合物。在其中Z3是酸性氢的情况下，该氢将是足够酸性的，以便所述氢可通过与碱的反应被除去，例如但不限于(C1-C6)烷基锂、二异丙氨基化锂(LDA)或苯基锂。因而，使式2-1化合物——其中Z3是溴、碘或足够酸性的氢——与碱反应，例如但不限于(C1-C6)烷基锂、二异丙氨基化锂(LDA)或苯基锂，制得式2-2化合物——其中Z4是锂。足够酸性的氢是这样一种氢，它可以从Het1-Z3中被上面提到的碱除去。反应是在反应惰性溶剂中进行的，例如醚或烃溶剂，或这类溶剂的混合物。优选的溶剂包括但不限于二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反应是在约-78℃至约0℃的温度和环境压力下进行的。使式2-2化合物与式2-3化合物——其中Z2是氯、(C1-C6)烷氧基、苯氧基或苄氧基，所述苯氧基或苄氧基可选地被一个或两个氯或甲基取代——反应，生成式2-4化合物——其中Z2是如上所定义的。反应是在反应惰性溶剂中进行的，例如醚或烃溶剂，或这类溶剂的混合物。优选的溶剂包括但不限于二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反应是在约-78℃至约0℃的温度和环境压力下进行的。化合物2-4水解生成式I化合物，如上所述。
按照流程2，式2-4化合物可以这样制备，利用标准格利雅反应条件使式2-2化合物——其中Z4是MgBr或MgI——反应，例如使式2-1化合物——其中Z3是溴或碘——与镁反应，生成式2-2化合物，使后者优选地就地与式2-3化合物——其中Z2是如上所定义的——反应。反应一般是在反应惰性溶剂中进行的，例如醚或烃溶剂，或这类溶剂的混合物。优选的溶剂包括但不限于二乙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、苯和甲苯或其混合物。反应温度从约-10℃至约40℃。式2-2格利雅试剂的生成可以按照本领域技术人员熟知的方法容易实现。
流程3 按照流程3，式I化合物——其中R1、R2、Z2和Het1是如上所述的，R3是CHR4-Het1——可以这样制备，使式3-1化合物与式3-2化合物反应，然后进一步修饰。因而，使式3-1化合物——其中L是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基，其中所述苯磺酰氧基的苯基可以可选地被一个硝基、氯、溴或甲基取代——与式3-2化合物——其中Z2是如上所述的——反应，生成式3-3化合物。反应是这样进行的，在反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺，在约室温至约90℃的温度下。反应是在环境压力下进行的。然后氧化式3-3化合物，分别生成式3-4a和/或3-4b的亚砜或磺酰基化合物，也就是在反应惰性溶剂中，使所述式3-3化合物与氧化剂反应，例如间氯过苯甲酸(MCPBA)，或者在乙酸中与过氧化氢反应。如上流程1所述停止氧化反应，可以分离式3-4a亚砜。在使用MCPBA时，优选的反应惰性溶剂包括这样的溶剂，例如二氯甲烷和氯仿。反应通常是在室温下进行的。在使用过氧化氢作为氧化剂时，反应是如上所述进行的。如此制备的式3-4b化合物可以按照上述流程1所述条件水解生成式I化合物。
流程4 按照流程4，式I化合物——其中R1、R2和Z是如上所定义的，R3是-NR6R7——可以从式2-3化合物制备。因而，在过量HNR6R7或叔胺的存在下，例如但不限于三乙胺或二异丙基乙胺，在反应惰性溶剂中，使式2-3化合物与式HNR6R7胺——其中R6和R7是如上所定义的——反应，生成式3-1化合物。该反应优选的反应惰性溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃和二噁烷。反应优选地是在约0℃至约100℃的温度下进行的。如此制备的式3-1化合物可以水解生成式I化合物，如上所述。
流程5 按照流程5，式II化合物可以这样制备，使式5-1二氯哒嗪化合物或式5-2氯哒嗪酮化合物与Y-X-SO2H的碱或碱金属盐——例如式5-3 Y-X-SO2Na——反应，其中R1、R2、X和Y是如本文所定义的。反应可以在水或水与水可混溶性溶剂的混合物中进行，水可混溶性溶剂例如二噁烷或四氢呋喃(THF)。反应通常是在环境压力和约80℃与所用溶剂的沸点之间的温度下进行的。
流程6 式II化合物还可以按照流程6步骤制备。在流程6的步骤1中，使式6-1化合物——其中R1、R2、X和Y是如本文所定义的，Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可选地被氯、溴或甲基单-或二-取代——与式6-2硫醇化合物反应，生成式6-3硫基化合物。
在流程6步骤1的一种方法中，使式6-1化合物与式6-2硫醇的碱金属盐反应。碱金属盐是这样制备的，使式6-2硫醇与碱金属(C1-C6)醇化物在(C1-C6)烷基-OH中反应。优选的是(C1-C6)醇化物和(C1-C6)烷基-OH对应于式6-1化合物的Z。例如，在Z是OMe时，优选的醇化物是碱金属甲醇化物，优选甲醇钠，优选的(C1-C6)烷基-OH是甲醇。可以使用叔丁醇钾与链烷醇和Z任意组合。优选的金属氧化物是甲醇钠和乙醇钠。从生成式6-2硫醇化合物的碱金属盐的反应中蒸发除去过量的醇，使所得碱金属盐与式6-1化合物一起在芳族烃溶剂中回流过夜，优选甲苯，生成式6-3化合物。
在流程6步骤1的另一种方法中，式6-3化合物可以这样制备，在含有碳酸钠或碳酸钾的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，使式6-1化合物与式6-2化合物反应。反应优选地是在环境压力和约60℃与约120℃之间的温度下进行的。
在流程6步骤1的进一步方法中，在极性非水性溶剂(例如乙腈)或醚溶剂(例如二甘醇二甲醚、四氢呋喃或DMF)中，其中含有碱金属或碱土金属氢化物，优选氢化钠，或叔丁醇钾，使式6-1化合物——其中Z是O-(C1-C6)烷基——与式6-2化合物反应。优选的溶剂是DMF。
流程6的式6-1化合物——其中Z是O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可选地被氯、溴或甲基单-或二-取代——可以这样制备，使式5-1化合物 与HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph的钠盐反应。钠盐可以这样制备，在约0℃至约50℃的温度下，使HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph酌情与钠金属反应。氧化物还可以这样制备，可选地在反应惰性溶剂中，优选苯、甲苯、THF或乙醚，在约0℃与约室温之间的温度下，使HO-(C1-C6)烷基、HO-Ph或HO-CH2-Ph与氢化钠反应。
在流程6的步骤2中，氧化式6-3化合物，生成式6-4磺酰基化合物。可选地在甲酸、乙酸或过酸的存在下，例如间氯过苯甲酸(MCPBA)，在卤化碳溶剂(例如二氯甲烷)中，可以将式6-3化合物用30％过氧化氢氧化。反应优选地是在环境压力和约20℃与约40℃之间的温度下进行的，在约三至约六小时内反应完全。应当小心地监测反应，避免氮原子被过度氧化为N-氧化物。已生成的N-氧化物可以这样转化为还原的哒嗪化合物，优选地在约100℃下，使N-氧化物与亚磷酸三乙酯、亚硫酸钠或亚硫酸钾反应约四小时。
将流程6步骤3的式6-4化合物用无机酸水解，例如浓盐酸，单独的或者在醚溶剂，例如二噁烷中，得到式II化合物。步骤3的反应优选地是在环境压力和所用溶剂的回流温度下进行的。
流程7 流程7提供另一种制备式II化合物的方法。流程7中，使式5-2氯哒嗪酮化合物与式6-2硫醇化合物反应，生成式7-1亚磺酰基哒嗪酮化合物。反应优选地是这样进行的，在碱或碱金属醇化物的存在下，例如叔丁醇钾，在反应惰性极性溶剂中，例如DMF或乙腈，在约室温至约100℃下。可选地在乙酸或过酸，优选间氯过苯甲酸(MCPBA)的存在下，在卤化碳溶剂，例如二氯甲烷中，将所得式7-1化合物用过氧化氢氧化，生成式II化合物。
流程8 式II化合物——其中X是CHR21，其中R21是氢或甲基——可以按照流程8制备。在流程8的步骤1中，在碱，优选碳酸钠、碳酸钾或氢化钠的存在下，使式8-1化合物——其中Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph1、O-CH2-Ph1，其中Ph1是苯基，可选地被氯、溴或甲基单-或二-取代——与Y-X-L——其中L是离去基团，优选Cl、Br、I、OSO2CH3、OSO2CF3或OSO2Ph2，其中Ph2是苯基，可选地被Br、Cl或OCH3单取代——反应，生成式6-3化合物。当碱是碳酸钠或碳酸钾时，反应溶剂优选为丙酮。不过，如果碱是氢化钠，使用DMF或乙腈作为反应溶剂。反应优选地是在环境压力和约室温与约100℃之间的温度下进行的。步骤2和3类似于流程6的步骤2和3，是按相同方式进行的。
式II化合物——其中X和Y一起构成-CH2C(O)Ar——可以按照流程8制备，在步骤1中使式8-1化合物与LCH2C(O)Ar反应，生成式6-3化合物。反应是这样进行的，在碱的存在下，优选碳酸钠或碳酸钾，在反应惰性溶剂中，例如二甲基甲酰胺。反应温度优选地从约室温至约80℃。流程8的步骤2和3是按类似于流程6的步骤2和3的方式进行的。
式II化合物——其中X和Y一起构成-CH2CH(OH)Ar——可以这样制备，在醇溶剂中，例如甲醇、乙醇或异丙醇，使式II化合物——其中X和Y一起构成-CH2C(O)Ar——与硼氢化钠反应。反应优选地是在约0℃至约60℃的温度和环境压力下进行的。
流程9 式II化合物——其中X是NR20，其中R20是(C1-C3)烷基(式9-3化合物)——可以按照流程9制备。在流程9的步骤1中，在酮溶剂中，优选丙酮、甲乙酮或异丁酮，使式6-1化合物——其中Z是Cl、O-(C1-C6)烷基、O-Ph、O-CH2-Ph，其中Ph是苯基，可选地被氯、溴或甲基单-或二-取代——与硫脲反应，得到式8-1化合物。步骤1是在环境压力和溶剂的回流温度下进行的。式6-1化合物可以如上流程6所述制备。
在流程9的步骤2中，式9-1化合物是按照J.Heterocyclic Chem.，1998，35，429-436所公开的过程制备的。式9-1化合物在式II化合物的制备中是特别有用的中间体。
在流程9的步骤3中，式9-2化合物是这样制备的，可选地在有机反应惰性碱中，优选三烷基胺，选自三甲胺、三乙胺和二甲基异丙胺，更优选三乙胺，使式9-1化合物与过量HN(R20)-Y反应。反应可以可选地在反应惰性溶剂中进行，例如醚、卤化碳或芳族烃溶剂，优选地选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、苯和甲苯。步骤3的反应优选地是在约室温至所用溶剂的约回流温度下进行的。
在流程9的步骤4中，式9-3化合物可以这样制备，将式9-2化合物用无机酸水解，例如浓盐酸，单独的或者在醚溶剂(例如二噁烷)中。反应可以在约室温至所用溶剂的约回流温度下进行。
式II化合物——其中X是共价键，Y是被羟基取代的苯基或萘基环——可以这样制备，使式II化合物——其中Y是被(C1-C6)烷氧基取代的苯基或萘基——与脱烷基化试剂反应，例如AlCl3、AlBr3或BF3。在AlCl3或AlBr3是脱烷基化试剂时，优选地无需任何溶剂即可进行反应。在脱烷基化试剂是BF3时，优选地使用卤化碳溶剂，优选二氯甲烷或二氯乙烷。反应是在环境压力和约-60℃至约80℃之间的温度下进行的。
式II化合物——其中X是共价键，Y是被可选被取代的苯基或萘基环取代的苯基或萘基——可以这样制备，首先在钯催化剂的存在下，例如Pd[P(Ph)3]4，在碳酸钾或碳酸钠的存在下，使式6-4化合物——其中X是共价键，Z是O-(C1-C6)烷基，Y是具有溴或碘取代基的苯基或萘基——与适当取代的苯基或萘基代硼酸反应。反应优选地是这样进行的，在芳族烃溶剂中，优选甲苯，或在(C1-C6)醇中，优选乙醇，在环境压力下，在约室温至所用溶剂的回流温度下。将第一步产物用无机酸水解，优选盐酸，单独的或者在醚溶剂中，优选二噁烷，得到式II化合物——其中Y是被可选被取代的苯基或萘基环取代的苯基或萘基。
在离体退行性灌注兔心脏中使用腺苷受体激动剂能够在药理上诱导心保护作用，以梗塞心肌层的减少表示，这是一种心肌缺血预处理的体外模型(Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994)。下述体外试验证明，在对兔离体心脏给药时，供试化合物(即本文要求保护的化合物)也能在药理上诱导心保护作用，也就是减少心肌梗塞面积。供试化合物的效果与缺血预处理及A1/A3腺苷激动剂APNEA(2-(4-氨基苯基)乙基腺苷)相当，后者已经显示在药理上诱导对兔离体心脏的心保护作用(Liu等，Cardiovavc.Res.，281057-1061，1994)。确切的方法如下所述。
用于这些实验的方案严格遵照Liu等，Cardiovasc.Res.，281057-1061，1994所述。将雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠麻醉(30mg/kg，i.v.)。实现深度麻醉后(眨眼反射消失)，向动物插管，利用正压通风器通以100％O2。进行左胸廓切开术，暴露心脏，将线圈(2-0丝)宽松地绕在左前下行冠状动脉分支上，距离心脏尖端大约2/3处。从胸腔内摘除心脏，迅速(＜30秒)安放在兰根道尔夫仪器上。按非循环方式经由主动脉向心脏退行性灌注改性克雷布斯溶液(NaCl，118.5mM，KCl 4.7mM，MgSO41.2mM，KH2PO41.2mM，NaHCO324.8mM，CaCl22.5mM和葡萄糖10mM)，恒压80mmHg，温度37℃。通以95％O2/5％CO2保持灌注液的pH在7.4-7.5。在灌注管路和离体心脏周围利用生理溶液与水套加热，严格控制心脏温度。经由胶乳气囊测定心率和左心室压力，它是插入到左心室中的，通过不锈钢管与压力传感器连接。使心室内气囊膨胀，提供80-100mmHg的收缩压和≤10mmHg的舒张压。还利用管线内流量探针连续监测总冠脉流量，根据心脏重量进行常态化。
使心脏平衡30分钟，此间心脏必须在上述参数内显示稳定的左心室压力。如果心率在30分钟局部缺血期之前任何时间低于180bpm，那么在实验其余部分使心脏同步在约200bpm。缺血预处理是这样诱导的，心灌注中断(普遍缺血)总计5分钟，然后再灌注10分钟。普遍缺血/再灌注重复另外一次，然后是30分钟局部缺血。系紧绕在冠状动脉分支上的线圈，实现局部缺血。30分钟局部缺血后，松开线圈，向心脏再灌注另外120分钟。
药理性心保护作用是这样诱导的，按预定浓度输注供试化合物，开始于30分钟局部缺血之前30分钟，持续至120分钟再灌注期结束。接受供试化合物的心脏不经历两个缺血预处理期。灌注参照化合物APNEA(500nM)穿过心脏(不接受供试化合物)达5分钟，结束于30分钟局部缺血前10分钟。
在120分钟再灌注期结束时，系紧冠状动脉线圈，灌注0.5％荧光硫酸镉锌粒子(1-10μm)悬液穿过心脏；这染色了全部心肌层，面临梗塞形成危险的面积(危险面积)除外。从兰根道尔夫仪器上取下心脏，吸干，称重，包在铝箔中，在-20℃下贮存过夜。第二天，从尖端到紧邻冠状动脉线圈上方将心脏切成2mm横切片。在37℃下，将切片用含1％氯化三苯基四唑鎓(TTC)的磷酸盐缓冲盐水染色20分钟。由于TTC与活组织(含有NAD依赖性脱氢酶)反应，这种染色区分了活组织(染成红色)和死组织(未被染色的梗塞组织)。利用预校准的图象分析仪计算唑心室每张切片的梗塞面积(没有染色)和危险面积(没有荧光粒子)。为了根据心脏之间危险面积差异使缺血损伤常态化，数据以梗塞面积/危险面积之比(％IA/AAR)表示。
本发明化合物在为哺乳动物组织提供缺血损伤保护作用中的活性、因而作为医药成分的实用性可以进一步得到化合物在下述体外测定法中的活性的证明。该测定法还提供了比较本发明化合物活性与其他已知化合物活性的手段。这些比较的结果可用于确定对哺乳动物、包括人的剂量水平，用于诱导缺血保护作用。
醛糖还原酶抑制剂在组织中的活性可以这样证明，试验抑制组织山梨糖醇或降低组织果糖(作为阻滞醛糖还原酶的结果，抑制从山梨糖醇产生)所需醛糖还原酶抑制剂的量。不希望局限于任何特定理论或机理的是，据信醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶，防止或减少缺血损伤，如下段所述。
在向组织供应的氧合血液被中断或延缓(缺血)时，缺氧组织中的细胞经由糖酵解作用(不需要氧的存在)从葡萄糖获取它们的能量(ATP)。糖酵解作用也需要NAD+的供应，在缺血组织中糖酵解作用能够维持的时间长度变得敏感于NAD+的供应。由此可见，醛糖还原酶抑制剂节约NAD+的使用将增强或延长缺血组织进行糖酵解作用、也就是在没有氧的存在下产生能量的能力，继而增强和延长组织中细胞的存活。由于抑制醛糖还原酶将阻碍组织NAD+的消耗，醛糖还原酶抑制剂是有效的抗缺血剂。
本发明的一方面涉及药物组合物，包含本发明的式I化合物和/或式II化合物和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂。本发明还涉及治疗或预防哺乳动物糖尿病并发症的治疗方法，其中将本发明的式I化合物和/或式II化合物与环加氧酶-2抑制剂一起给药。本发明的治疗方法包括这样的方法，其中将本发明的式I化合物和/或式II化合物与环加氧酶-2抑制剂作为同一药物组合物的一部分一起给药，和这样的方法，其中将这两种成分按任意顺序单独给药，同时或先后。本发明进一步提供药物试剂盒，包含本发明的式I化合物和/或式II化合物和环加氧酶-2抑制剂。
本发明组合物、方法和试剂盒方面的式I和式II化合物抑制受醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨糖醇的生物转化，因此在糖尿病并发症的治疗中具有实用性，包括但不限于这样的并发症，例如糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障和组织缺血。按照本领域技术人员已知的标准测定法(B.L.Mylari，等，J.Med.Chem.，1991，34，108-122)和通用实验工艺所述方案，本领域技术人员容易测定这类醛糖还原酶抑制作用。
在本发明的治疗方法方面，将本发明的式I化合物和/或式II化合物与环加氧酶-2抑制剂作为适当剂量制度的一部分一起给药，为了获得疗法的有益效果而设计该剂量制度。关于式I和式II化合物，适当的剂量制度、各自给药的剂量和化合物给药之间的间隔将取决于所用本发明式I和/或式II化合物、所用药物组合物的类型、受治疗者的特征和病症的严重性。一般而言，在实施本发明的方法时，本发明式I和式II化合物的有效剂量在约0.05mg/kg/天至约500mg/kg/天的范围内，分单次或多次给药。关于对人给药，优选的剂量是约5mg至约500mg每人每天。不过，根据受治疗者的病症，剂量上的一定变化也将是必要的。无论如何，负责给药的个人将决定适合于个体受治疗者的剂量。
如上所述用于测定醛糖还原酶抑制活性的标准测定法可以用于测定本发明式I和式II化合物对人和其他哺乳动物的剂量水平。这类测定法提供了比较本发明式I和式II化合物与其他已知醛糖还原酶抑制剂的活性。这些比较的结果可用于确定这类剂量水平。
任何环加氧酶-2(COX-2)抑制剂都可以用在本发明中。术语选择性环加氧酶-2抑制剂表示选择性抑制环加氧酶-2的药物成分。下列专利和专利申请举例说明了环加氧酶-2抑制剂，它们能够用在本发明的组合物、方法和试剂盒中，还涉及制备这些环加氧酶-2抑制剂的方法美国专利5,817,700；PCT申请公报WO 97/28121；美国专利5,767,291；美国专利5,436,265；美国专利5,474,995；美国专利5,536,752；美国专利5,550,142；美国专利5,604,260；美国专利5,698,584；美国专利5,710,140；美国专利5,840,746；英国专利申请986430；PCT申请公报WO 97/28120；英国专利申请9800689；英国专利申请9800688；PCT申请公报WO 94/14977；PCT申请公报WO98/43966；PCT申请公报WO 98/03484；PCT申请公报WO 98/41516；PCT申请公报WO 98/41511；英国专利申请2,319,032；PCT申请公报WO 96/37467；PCT申请公报WO 96/37469；PCT申请公报WO 96/36623；PCT申请公报WO 98/00416；PCT申请公报WO 97/44027；PCT申请公报WO 97/44028；PCT申请公报WO 96/23786；PCT申请公报WO97/40012；PCT申请公报WO 96/19469；PCT申请公报WO 97/36863；PCT申请公报WO 97/14691；PCT申请公报WO 97/11701；PCT申请公报WO 96/13483；PCT申请公报WO 96/37468；PCT申请公报WO96/06840；PCT申请公报WO 94/26731；PCT申请公报WO 94/20480；美国专利5,006,549；美国专利4,800,211；美国专利4,782,080；美国专利4,720,503；美国专利4,760,086；美国专利5,068,248；美国专利5,859,257；PCT申请公报WO 98/47509；PCT申请公报WO98/47890；PCT申请公报WO 98/43648；PCT申请公报WO 98/25896；PCT申请公报WO 98/22101；PCT申请公报WO 98/16227；PCT申请公报WO 98/06708；PCT申请公报WO 97/38986；美国专利5,663,180；PCT申请公报WO 97/29776；PCT申请公报WO 97/29775；PCT申请公报WO 97/29774；PCT申请公报WO 97/27181；PCT申请公报WO95/11883；PCT申请公报WO 97/14679；PCT申请公报WO 97/11704；PCT申请公报WO 96/41645；PCT申请公报WO 96/41626；PCT申请公报WO 96/41625；PCT申请公报WO 96/38442；PCT申请公报WO96/38418；PCT申请公报WO 96/36617；PCT申请公报WO 96/24585；PCT申请公报WO 96/24584；PCT申请公报WO 96/16934；PCT申请公报WO 96/03385；PCT申请公报WO 96/12703；PCT申请公报WO96/09304；PCT申请公报WO 96/09293；PCT申请公报WO 96/03392；PCT申请公报WO 96/03388；PCT申请公报WO 96/03387；PCT申请公报WO 96/02515；PCT申请公报WO 96/02486；美国专利5,476,944；PCT申请公报WO 95/30652；美国专利5,451,604；PCT申请公报WO95/21817；PCT申请公报WO 95/21197；PCT申请公报WO 95/15315；美国专利5,504,215；美国专利5,508,426；美国专利5,516,907；美国专利5,521,207；美国专利5,753,688；美国专利5,760,068；美国专利5,420,343；PCT申请公报WO 95/30656；美国专利5,393,790；和1994年2月8日出版的PCT申请公报WO 94/27980。上述专利和专利申请全部引用在此作为参考。
按照本发明可以使用的优选的环加氧酶-2抑制剂包括celecoxib，也已知为Celebrex，和rofecoxib，也已知为Vioxx，和etoricoxib。
利用Moore等，Inflam.Res.，45，54，1996所述基于人细胞的测定法可以评价本发明环加氧酶-2抑制剂的活性。Winter等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962所述体内角叉菜胶诱导大鼠爪水肿研究也可以评价活性。
环加氧酶-2抑制剂对普通受治疗者的给药量优选地从约0.01mg/kg/天至500mg/kg/天，分单次或多次给药，优选约10mg/kg/天至约300mg/kg/天，这取决于环加氧酶-2抑制剂和给药途径。不过，根据受治疗者的病症，剂量上的一定变化也将是必要的。无论如何，负责给药的个人将决定适合于个体受治疗者的剂量。
在本发明涉及治疗或预防糖尿病并发症的治疗方法方面，其中将式I化合物和/或式II化合物与环加氧酶-2抑制剂作为同一药物组合物的一部分一起给药，和其中将这两种成分单独给药，适当的剂量制度、各自给药的量和活性成分给药之间的间隔将再次取决于所用式I和/或式II化合物与环加氧酶-2抑制剂、所用药物组合物的类型、受治疗者的特征和病症的严重性。
本发明化合物和药物组合物的给药可以经由任何方法进行，优选向所需组织(例如神经、肾、晶状体、视网膜和/或心肌组织)释放本发明的化合物或组合物。这些方法包括口服途径、肠胃外、十二指肠内途径、吸入等，可以分单次(例如每日一次)或多次给药，或者经由恒定输注。
本发明的药物组合物可以通过多种常规给药途径对需要治疗的受治疗者给药，包括口服、局部、肠胃外，例如静脉内、直肠、皮下或髓内。进而，本发明的药物组合物可以通过鼻内、作为栓剂或者利用“瞬间”制剂给药，也就是允许药物溶解在口中，无需使用水。
本发明的化合物可以单独或者与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂联合给药，分单次或多次给药。适合的药物载体、赋形剂和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。将本发明化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合制成药物组合物，然后容易以多种剂型给药，例如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、可注射溶液等。如果需要的话，这些药物组合物可以含有另外的成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因而，出于口服给药的目的，片剂可以采用各种赋形剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙和/或磷酸钙，以及各种崩解剂，例如淀粉、藻酸和/或某些复合硅酸盐，以及粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和/或阿拉伯胶。另外，润滑剂经常可用于压片目的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。还可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬填充胶囊剂的填充剂。为此优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。在口服给药需要水悬液或酏剂时，其中的活性药物成分可以与各种甜味或矫味剂、着色物或染剂混合，如果需要的话，还有乳化或悬浮剂，以及稀释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油和/或它们的组合。
关于肠胃外给药，可以采用本发明化合物在芝麻或花生油、含水丙二醇或无菌水溶液中的溶液。如果必要的话，这类水溶液应当被适当缓冲，首先将液体稀释剂用足量盐水或葡萄糖赋予等渗性。这些特定的水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。在这一点上，所采用的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员已知的标准技术获得。
一般而言，本发明的组合物是口服或肠胃外(例如静脉内、肌内、皮下或髓内)给药的。局部给药也可能是适合的，例如当患者患有胃肠功能障碍或者由主治医师决定药物治疗最适用于组织或器官表面的时候。
本发明组合物的颊部给药可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂。
关于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的化合物适宜以溶液或悬液的形式从泵式喷雾容器内释放，由患者按压容器，或者以气雾喷雾剂的形式从加压容器或喷雾器内释放，利用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，提供计量释放的阀门可以确定剂量单元。加压容器或喷雾器可以含有本发明化合物的溶液或悬液。可以配制胶囊和药筒(例如由明胶制成)，用在吸入器或吹入器内，含有本发明化合物和适合的粉剂基质，例如乳糖或淀粉。
出于透皮(例如局部)给药的目的，制备稀释的、无菌的、水性或部分水性溶液(浓度通常为0.1％至5％)或者与之相似的肠胃外溶液。
制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的或者鉴于本文的公开也将是显而易见的。关于制备药物组合物的方法的实例，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition(1995)。
在本发明的组合物方面，其中这些组合物含有一定量的选自本发明式I化合物和式II化合物的第一化合物和第二化合物，后者是环加氧酶-2抑制剂，每种这类成分的含量可以独立地是组合物总量的0.0001％-95％，当然，其条件是总量不超过100％。无论如何，所要给药的组合物或制剂将含有一定量的每种根据本发明的组合物组分，含量对治疗受治疗者的疾病/病症而言是有效的。
由于本发明具有涉及用可以单独给药的活性成分的组合治疗本文所述疾病/病症的方面，本发明还涉及将单独的药物组合物合并成试剂盒的形式。试剂盒包含两种单独的药物组合物第一药物组合物，包含本发明的式I化合物和/或式II化合物；和第二药物组合物，包含环加氧酶-2抑制剂。试剂盒还包含容器，用于容纳这些单独的组合物，例如分开的瓶子或分开的箔包。通常，试剂盒包含单独组分的给药指导。当单独的组分优选地按不同剂型(例如口服和肠胃外)给药、按不同剂量间隔给药或者主治医师需要量化该组合中的具体组分时，试剂盒形式是特别有利的。
这样一种试剂盒的实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装在包装工业中是熟知的，广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡眼包装一般由相对坚硬的材料薄片组成，其上覆盖有一层箔，优选为透明的塑料材料。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形状与所要包装的药片或胶囊一致。下一步，将药片或胶囊置于凹陷内，在与形成凹陷相反的方向将相对坚硬的材料薄片用塑料箔密封。结果，将药片或胶囊密封在塑料箔与薄片之间的凹陷内。优选地，薄片的强度是使药片或胶囊可以这样从泡眼包装中取出，手工向凹陷施加压力，位于凹陷处的薄片形成破口。然后可以经由所述破口取出药片或胶囊。
可能需要在试剂盒上提供辅助提示，例如药片或胶囊旁边的数字，由此这些数字对应于所指定药片或胶囊按照给药方案应被摄入的日期。这样一种辅助提示的另一个实例是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。辅助提示的其他变化将是显而易见的。“每日剂量”可以是单一药片或胶囊，或者是若干药片或胶囊，在给定的一天内服用。而且，本发明式I或式II化合物的每日剂量可以由一粒药片或胶囊组成，而环加氧酶-2抑制剂的每日剂量可以由若干粒药片或胶囊组成，反之亦然。辅助提示应当反映出这一点。
在本发明的另一具体实施方式
中，分配器被设计用来每次分配一份每日剂量，目的是提供它们的预期用途。优选地，分配器带有辅助提示，以便进一步有利于顺应给药方案。这样一种辅助提示的一个实例是机械计数器，它指示已被分配的每日剂量数。这样一种辅助提示的另一个实例是电池驱动的微型芯片存储器，与液晶读数器连接，或者是声音提醒信号，例如读出已经服用的最后一次每日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
上面引述的杂志文章与科技文献、专利与专利申请公报全部引用在此作为参考文献。
一般实验方法熔点是在Thomas-Hoover毛细管熔点仪上测定的，是未校正的。1H NMR光谱是在Bruker AM-250(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)、Bruker AM-300、Varian XL-300(Varian Co.，PaloAlto，California)或Varian Unity 400上获得的，温度约23℃，频率为250、300或400MHz。化学位移是以百万分之份数(δ)报告的，相对于残留的氯仿(7.26ppm)、二甲基亚砜(2.49ppm)或甲醇(3.30ppm)而言，它们是内部参照标准。峰形和峰形说明如下所示s单峰；d双峰；t三重峰；q四重峰；m多重峰；c复合峰；br宽峰；app表观峰。低分辨率质谱在热喷雾(TS)条件下是在Fisons(今Micromass)Trio1000质谱计(Micromass Inc.，Beverly，Massachusetts)上获得的，在化学电离(CI)条件下是在Hewlett Packard 5989A粒子束质谱计(Hewlett Packard Co.，Palo Alto，California)上获得的，或者在大气压化学电离(APCI)条件下是在Fisons(今Micromass)Platform II光谱计上获得的。
实施例16-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪.向2-巯基吲哚(6.7mmol，1.0g)的丙酮(20ml)溶液加入2-氯-6-甲氧基-哒嗪(144mmol，1.52g)和碳酸钾(70mmol，0.98g)，使反应混合物回流2小时。除去过量丙酮，使残余物在CHCl3(20ml)与H2O(20ml)之间分配。收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 4∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪(31％，534mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪.向3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪(1.9mmol，488mg)的CHCl3(20ml)溶液加入间氯过苯甲酸(MCPBA，4.1mmol，1.0g)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和H2O(20ml)洗涤。收集氯仿层，过滤，干燥，蒸发滤液，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 3∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(33％，180mg)。
步骤C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(0.58mmol，290mg)、浓HCl(0.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，干燥(83％，133mg)；mp 248℃-249℃。
实施例26-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃.向冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制备，0.09mol，369mg)的四氢呋喃(THF，160ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，0.09mol，33ml)。向其中加入硫粉(0.09mol，2.7g)，将反应混合物搅拌10分钟。使反应混合物恢复至室温，用乙醚(200ml)和H2O(500ml)猝灭。加入足量10％HCl，调节pH至7。收集乙醚层，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到淡黄色固体5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃(90％，15.1g)。
步骤B3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-哒嗪.
向含有5-氯-2-巯基-3-甲基苯并呋喃(10mmol，1.98g)与3-氯-6-甲氧基-哒嗪(10mmol，1.44g)的二甲基甲酰胺(DMF，10ml)溶液加入碳酸钾(20mmol，2.76g)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用H2O(200ml)猝灭，收集所沉淀的黄色固体，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-哒嗪(93％，2.87g)；mp 131℃-134℃。
步骤C6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮.将3-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-基硫基)-6-甲氧基-哒嗪(1.6mmol，500mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得白色沉淀，从乙醇中结晶，得到所需产物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮(73％，113mg)；mp＞240℃。
步骤D6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2-H-哒嗪-3-酮.向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2-H-哒嗪-3-酮与乙酸(30ml)的混合物加入过乙酸(33mmol，7.8ml)。将反应混合物搅拌过夜，收集所沉淀的固体，用H2O洗涤。将固体风干，从甲醇中结晶，得到6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(37％，1.81g)；mp247℃-248℃。
实施例36-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.
向冷却至-78℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制备，1.92mmol，369mg)的THF(6ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，1.2mmol，0.48ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.92mmol，320mg)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 3∶2)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22％，166mg)。
步骤B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(0.5mmol，162mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)。收集所得黄色沉淀，从乙醇中结晶，得到所需产物6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(73％，113mg)；mp 247℃-248℃。
实施例46-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.
向冷却至-50℃至-35℃的5-氯-2-甲基苯并呋喃(如J.Chem.Soc.，1965，744-777所述制备，1.92mmol，369mg)的THF(30ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，33mmol，13.2ml)。将其转移至带有冷却套的加液漏斗内，历经10分钟滴加到3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(30mmol，5.76g)的THF(30ml)溶液中。使反应混合物恢复至室温，除去过量溶剂，残余物用H2O(500ml)猝灭。将颗粒状固体过滤，风干，得到3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(75％，7.62g)。
步骤B6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22.2mmol，7.5g)、浓HCl(5ml)与二噁烷(50ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(20ml)。收集所得黄色沉淀，从乙醇中结晶，得到所需产物6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-2H-哒嗪-3-酮(89％，6.42g)。
实施例56-(苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从苯并呋喃制备实施例5标题化合物(10％)；mp 210℃-211℃。
实施例66-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从5-甲氧基苯并呋喃制备实施例6标题化合物(28％)；mp 222℃-223℃。
实施例76-(3，5-二甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从3，5-二甲基苯并呋喃制备实施例7标题化合物(68％)；mp 246℃-247℃。
实施例86-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从5，7-二氯-苯并呋喃制备实施例8标题化合物，mp 240℃-245℃。
实施例96-(5-氯-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例5方法的方式，从5-氯苯并呋喃制备实施例9标题化合物(68％)；mp 246℃-247℃。
实施例106-(4-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例5方法的方式，从4-氯-3-甲基苯并呋喃制备实施例10标题化合物(25％，mp 232℃-233℃)。
实施例116-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.将2-溴-3-甲基苯并呋喃(Helv.Chim.Acta，1948，31，78)(1.34mmol，283mg)的THF(5ml)溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，1.47mmol，0.6ml)。将反应混合物搅拌30分钟，加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.34mmol，257mg)。使反应混合物恢复至室温过夜，用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)稀释。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到褐色的油3-甲氧基-6-(3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(52％，212mg)。
步骤B6-(3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将上述产物(0.73mmol，212mg)、浓HCl(2ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂EtOAc∶己烷 1∶1)，得到6-(3-甲基苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(31％，65mg)；mp 182℃-183℃。
实施例126-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤Aα，α，α-三氟-邻-碘-对-甲酚.向α，α，α-三氟-对-甲酚(83.3mmol，13.5g)的THF(90ml)与H2O(90ml)溶液加入碘(91.6mmol，23.2g)与碳酸氢钠(91.6mmol，7.7g)的混合物，将反应混合物在室温下放置过夜。加入足量硫脲(5％溶液)，以除去过量的碘，这表现为反应物的颜色从深紫色变为褐色。反应混合物用乙醚萃取(3×100ml)，将萃取液干燥，过滤，浓缩滤液，得到褐色的油。蒸馏该油(bp105℃，44mmHg)，得到α，α，α-三氟-邻-碘-对-甲酚(4.1g，75％纯，混有原料α，α，α-三氟-对-甲酚)。
步骤B向上述75％纯α，α，α-三氟-邻-碘-对-甲酚(4.1g，17mmol)、碳酸钾(7.7g)与DMF(120ml)的混合物加入烯丙基溴(6.8g)。3小时后，将反应混合物倒入H2O(100ml)中，用乙醚萃取(2×100ml)。收集乙醚层，干燥，过滤，浓缩滤液，得到褐色的油。蒸馏该油(bp95-100℃，20mmHg)，得到烯丙基化合物的混合物(3∶1)。
步骤C3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃.向上述烯丙基化合物(3.9g，8.83mmol所需异构体)、碳酸钠(22.1mmol，2.3g)、甲酸钠(8.83mmol，0.81g)、氯化正丁基铵(9.72mmol，2.7g)与DMF(15ml)的混合物加入二乙酸钯(0.44mmol，0.1g)。将反应混合物加热至80℃，保持在该温度下过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，将滤液干燥，蒸发，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷)，得到3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃，为澄清的油(44％，780mg)。
步骤D3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.向冷却至-78℃的3-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃(3.82mmol，765mg)的THF(10ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，4.2mmol，1.7ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(3.82mmol，734mg)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 3∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(35％，501mg)。
步骤E6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(1.34mmol，500mg)、浓HCl(2ml)与二噁烷(4ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)。收集所得白色固体，风干，得到所需产物6-(5-三氟甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(56％，270mg)；mp244℃-245℃。
实施例136-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.向冷却至-78℃的5-氯-3-异丙基苯并呋喃(如J.Am.Chem.Soc.，1950，72，5308所述制备，3.67mmol，715mg)的THF(10ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，4.04mmol，1.62ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(3.67mmol，706mg)，将反应混合物搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(21％，283mg)。
步骤B6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将上述产物(0.77mmol，283mg)、浓HCl(1.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应物冷却，蒸发至干。将干燥过的残余物用水(10ml)研制，过滤，得到所需产物6-(5-氯-3-异丙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(79％，215mg)；mp 211℃-212℃。
实施例146-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸.向5-氟-2-羟基苯乙酮(33.1mmol，5.1g)在含有氢氧化钠(165.4mmol，6.6g)的水(60ml)中的悬液加入氯乙酸(99.3mmol，9.4g)，使反应混合物回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，倒入分液漏斗中，弃去漏斗底部的油性液体。收集水性顶层，冷却至0℃，用浓HCl酸化。收集白色沉淀，风干。使干燥固体从甲苯中结晶，得到(2-乙酰基-4-氟-苯氧基)-乙酸(57％，4.3g)。
步骤B5-氟-3-甲基苯并呋喃.向实施例14步骤A标题化合物(3.24mmol，1.6g)的乙酸酐(70ml)溶液加入无水乙酸钠(139.3mmol，11.4g)，在110℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物倒入水(100ml)中，搅拌1小时。将水溶液用乙醚萃取(2×100ml)，用3％KOH水溶液(2×20ml)和水(2×20ml)洗涤。收集洗涤过的乙醚层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到褐色残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷)，得到所需产物5-氟-3-甲基苯并呋喃(59％，1.77mg)。
步骤C3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.向冷却至-78℃的5-氟-3-甲基苯并呋喃(11mmol，1.65mg)的THF(20ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，11mmol，4.83ml)。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-哒嗪(11mmol，2.11g)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温，然后用Et0Ac(40ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(22％，781mg)。
步骤D6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.
将3-甲氧基-6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(2.4mmol，775mg)、浓HCl(1.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应物冷却，蒸发至干。将干燥过的残余物用水(10ml)研制，过滤，得到所需产物6-(5-氟-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(84％，620mg)；mp 232℃-233℃。
实施例156-(6-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例14方法的方式，从4-氯-2-羟基苯乙酮制备实施例15标题化合物，mp＞240℃。
实施例166-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.向-78℃的二异丙胺(12mmol，1.7ml)的THF(5ml)溶液滴加正丁基锂(12mmol，4.7ml)。10分钟后，加入3-香豆冉酮(10mmol，1.92g)的THF(10ml)溶液。使温度保持在-78℃，搅拌10分钟。香其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基-哒嗪的溶液。使反应混合物历经一小时恢复至室温，用氯化铵(1g)猝灭，用EtOAc萃取(2×25ml)。EtOAc萃取液用H2O洗涤，收集有机层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到残余物。该残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-甲氧基-6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(17％，622mg)。
步骤B6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(2.7mmol，820mg)、浓HCl(2ml)与二噁烷(10ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。干燥过的残余物用EtOAc萃取(2×20ml)。将萃取液干燥，过滤，蒸发滤液，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂EtOAc∶正己烷 3∶1)，用水(10ml)研制，过滤，得到所需产物6-(3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(35％，284mg)；mp186℃-189℃。
实施例176-(5-氯-3-羟基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例16方法的方式，用5-氯-3-香豆冉酮代替3-香豆冉酮，制备实施例17标题化合物(22％)；mp＞240℃。
实施例186-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪.
向冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并噻吩(1.91mmol，348mg，如J.Chem.Soc.，1965，774-777所述制备)的THF(6ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，2.1mmol，0.84ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(1.91mmol，366mg)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪(29％，197mg)。
步骤B6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.
将3-甲氧基-6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-哒嗪(0.55mmol，197mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得黄色沉淀6-(5-氯-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(29％，55mg)；mp 258℃-259℃。
实施例196-(5-甲基-苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例18方法的方式，从5-甲基苯并噻吩制备实施例19标题化合物(mp 240℃-242℃)。
实施例206-(苯并噻吩-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例18方法的方式，从苯并噻吩制备实施例20标题化合物，mp 209℃-210℃。
实施例216-(3-苯基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从3-苯基-苯并呋喃制备实施例21标题化合物(65％)；mp＞220℃。
实施例226-(3-[4-氟苯基]-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例3方法的方式，从4-氟苯基苯并呋喃制备实施例22标题化合物，mp＞240℃。
实施例236-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪.向冷却至-78℃的噻吩并[2，3b]吡啶(2.22mmol，300mg，按照国际专利申请公报WO 00/59510制备)的THF(6ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，2.44mmol，0.97ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(2.22mmol，426mg)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂EtOAc)，得到所需产物3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪(24％，166mg)。
步骤B6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将无需进一步纯化的3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-哒嗪(0.54mmol，166mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，加入足量固体NaHCO3，调节pH至6。然后用CHCl3萃取(2×20ml)，收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂EtOAc∶MeOH 9∶1)，得到6-(噻吩并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(29％，30mg)；mp 225℃-230℃。
实施例23a6-(呋喃并[2，3b]吡啶-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例23方法的方式，从呋喃并[2，3b]吡啶制备实施例23a标题化合物。
实施例242-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮步骤A3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-哒嗪按照类似于实施例23方法的方式，从4-氯噻吩并[2，3b]吡啶(按照国际专利申请公报WO 00/59510所述方法制备)制备实施例24步骤A标题化合物。
步骤B2-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮.将3-甲氧基-6-(噻吩并[2，3b]吡啶-4-氯-2-磺酰基)-哒嗪(0.51mmol，157mg)、浓HCl(5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所沉淀的固体，得到53mg实施例24标题化合物(35％)；mp＞275℃。
实施例256-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A4-氯-2-碘苯酚.向4-氯苯酚的THF(75ml)与H2O(75ml)溶液加入粉碎的碘(78.7mmol，20g)与碳酸氢钠(78.7mmol，6.6g)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用足量5％硫代硫酸钠溶液猝灭，反应混合物的颜色从深紫色变为浅黄色，用乙醚萃取(2×200ml)。收集乙醚层，用H2O洗涤，将洗涤过的乙醚层干燥，过滤，蒸发滤液，得到粗产物，经过蒸馏纯化，得到4-氯-2-碘苯酚(7％，1.3g)；mp 79℃-82℃。
步骤B4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚.向4-氯-2-碘苯酚(5.11mmol1.3g)与碳酸钾(10mmol，1.4g)在DMF(40ml)中的混合物加入巴豆基溴(10.2mmol，1.6g)，将反应混合物在室温下搅拌一小时。将反应用H2O(100ml)猝灭，用EtOAc萃取(2×50ml)。收集EtOAc层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(94％，1.5g)。
步骤C5-氯-3-乙基-苯并呋喃.向4-氯-2-碘O-巴豆基苯酚(1.5g，4.86mmol)、碳酸钠(12.2mmol，1.3g)、甲酸钠(4.86mmol，330mg)、氯化正丁基铵(5.34mmol，1.5g)与DMF(10ml)的混合物加入二乙酸钯(0.24mmol，55mg)。将反应物在80℃下加热，保持在该温度下过夜。恢复至室温后，过滤混合物。将滤液干燥，蒸发，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷)，得到5-氯-3-乙基-苯并呋喃，为澄清的油(60％，530mg)。
步骤D3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪.
向冷却至-78℃的5-氯-3-乙基-苯并呋喃(2.88mmol，520mg)的THF(8ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，3.2mmol，1.3ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基哒嗪(2.88mmol，553mg)，将反应混合物搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 4∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(35％，352mg)。
步骤E6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.
将无需进一步纯化的3-甲氧基-6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-哒嗪(1.04mmol，352mg)、浓HCl(1.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体6-(5-氯-3-乙基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(46％，155mg)；mp 209℃-210℃。
实施例266-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪.向冷却至-78℃的咪唑并[1，2a]吡啶(5mmol，590mg)的THF(10ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，5mmol，2ml)。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(5mmol，960mg)，将反应混合物搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂EtOAc)，得到所需产物6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(8％，121mg)。
步骤B6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(0.341mmol，100mg)、浓HCl(0.5ml)与二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，调节pH至7，收集所得固体6-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(72％，67mg)；mp＞240℃。
实施例276-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪.向冷却至-78℃的N-磺酰基苯基吲哚(2.88mmol，520mg)的四氢呋喃(8ml)溶液历经15分钟滴加叔丁基锂(2.5M 己烷溶液，6.5mmol，4.3ml)。向其中加入2-氟磺酰基-4-甲氧基哒嗪(5.2mmol，1.0g)，搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 7∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(39％，867mg)。
步骤B2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪.向钠金属(18.6mmol，428mg)的甲醇(8ml)溶液加入3-甲氧基-6-(N-苯磺酰基吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(1.86mmol，850mg)的溶液，将反应物搅拌10分钟。反应混合物用H2O(10ml)和CHCl3(25ml)猝灭。收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(82％，440mg)。
步骤C6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将2-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(1.03mmol，300mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(6ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，所得固体用甲醇(2ml)研制，得到6-(吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(37％，106mg)；mp 248℃-249℃。
实施例286-(6-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从6-氯-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例28标题化合物(95％)；mp＞250℃。
实施例296-(5-甲氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从5-甲氧基-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例29标题化合物(63％)；mp＞250℃。
实施例306-(5-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从5-氯-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例30标题化合物(64％)；mp＞250℃。
实施例316-(6-氟-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从6-氟-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例31标题化合物(90％)；mp＞250℃。
实施例326-(5，6-亚甲二氧基-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从5，6-亚甲二氧基-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例32标题化合物(67％)。
实施例336-(5，7-二氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从5，7-二氯-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例33标题化合物(80％)；mp＞250℃。
实施例34
6-(7-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从7-氯-N-对-甲苯磺酰基吲哚制备实施例34标题化合物(76％)；mp 248-250℃。
实施例356-(5-氯-3-苯基-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例27方法的方式，从5-氯-3-苯基苯并呋喃制备实施例35标题化合物；mp＞240℃。
实施例366-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-哒嗪.将3-甲氧基-6-(吲哚-2-硫基)-哒嗪(2.92mmol，750mg)、N-氯琥珀酰亚胺(2.92mmol，390mg)与甲醇(15ml)的混合物在室温下搅拌过夜。除去过量甲醇，残余物用EtOAc萃取(3×10ml)。收集EtOAc萃取液，干燥，过滤，蒸发至干，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 19∶5)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-哒嗪(40％，338mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪.将3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-硫基)-哒嗪(0.72mmol，210mg)、MCPBA(1.58mmol，385mg)与CHCl3(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用CHCl3(20ml)稀释，收集CHCl3层，用2N NaOH洗涤(2×5ml)。收集洗涤过的CHCl3层，干燥，过滤，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂CHCl3)，得到3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪。
步骤C6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(0.34mmol，110mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。将干燥过的残余物用水(10ml)研制，过滤，得到6-(3-氯-吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(99％，108mg)；mp 250℃。
实施例376-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪.在-78℃下向N-苄基-5-溴吲哚(3.5mmol，1.0g)的THF(5ml)溶液滴加仲丁基锂(1.3M 己烷溶液，5.25mmol，4ml)。15分钟后，加入2-氟磺酰基-4-甲氧基-哒嗪(4.2mmol，808mg)，将反应混合物搅拌30分钟。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 7∶1)，得到所需产物3-甲氧基-6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪(19％，258mg)。
步骤B6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪(0.64mmol，245mg)、浓HCl(0.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体6-(N-苄基吲哚-5-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(55％，102mg)。
实施例386-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛.向冷却至-78℃的5-氯-3-甲基苯并呋喃(6.0mmol，1g)的THF(8ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，6.6mmol，2.6ml)。向其中加入DMF(12mmol，0.6ml)，搅拌一小时。使反应混合物恢复至室温过夜，然后用EtOAc(20ml)和H2O(10ml)猝灭。收集有机部分，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(96％，1.12g)，无需进一步纯化。
步骤B5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇.向5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛(5.55mmol，1.08g)的乙醇(25ml)溶液分批加入硼氢化钠(16.6mmol，630mg)。-小时后，蒸发乙醇，使残余物在CHCl3与H2O之间分配。收集CHCl3层，过滤，干燥，蒸发至干，得到5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇(88％，965mg)；mp 112℃-113℃。
步骤C2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃.将5-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲醇(18.3mmol，3.6g)的乙醚(200ml)溶液冷却至0℃。向其中滴加三溴化磷(29.3mmol，7.9g)和DMF(2ml)。使反应混合物历经三小时恢复至室温后，反应用冰水(100ml)猝灭。收集乙醚层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到黄色固体2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(88％，4.2g)；mp 81℃-82℃。
步骤D3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪.向冷却至0℃的氢化钠(60％，4.7mmol，191mg)的DMF(5ml)悬液滴加2-巯基-5-甲氧基哒嗪(4.33mmol，750mg)的DMF(5ml)溶液。10分钟后，向反应混合物加入2-溴甲基-5-氯-3-甲基苯并呋喃(2.9mmol，750mg)的DMF(5ml)溶液。两小时后，将反应混合物用水(100ml)猝灭，用EtOAc萃取(2×50ml)。收集EtOAc层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到黄色固体3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪(97％，906mg)。
步骤E3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-哒嗪.将3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲基硫基)-哒嗪(2.5mmol，800mg)、MCPBA(75％，7.5mmol，1.7g)与CHCl3(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液用H2O(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。收集CHCl3层，干燥，过滤，蒸发至干，得到3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-哒嗪(96％，850mg)。
步骤F6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-哒嗪(2.4mmol，850mg)、浓HCl(1.5ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体，用热异丙醚(55％，102mg)研制。收集所沉淀的白色固体6-(3-甲基-苯并呋喃-2-甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(41％，336mg)；mp240℃-241℃。
实施例396-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)哒嗪.向冰冷的3-碘-N-磺酰基苯基-吲哚(1.5mmol，575mg，按照Tetrahedron Letters 1998，6849-6852制备)的THF(10ml)溶液加入溴化乙基镁(1M THF溶液，1.8mmol，1.8ml)，使反应混合物历经30分钟恢复至室温。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(2.25mmol，192mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用H2O(10ml)猝灭，用EtOAc(2×10ml)萃取。将EtOAc萃取液干燥，过滤，蒸发滤液，得到浓厚的液体，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 3∶1)，得到3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)哒嗪(22％，142mg)。
步骤B3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-哒嗪.向钠金属(3mmol，70mg)的甲醇(1ml)溶液加入3-甲氧基-6-(N-磺酰基苯基-吲哚-3-磺酰基)哒嗪(0.3mmol，130mg)的四氢呋喃(2ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物加入冷水(5ml)，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)，将萃取液干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到残余物，经过硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯∶己烷 1∶1)，得到3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)-哒嗪(90％)；质谱m+，289。
步骤C6-(吲哚-3-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.按照类似于实施例1方法的方式，从3-甲氧基-6-(吲哚-3-磺酰基)哒嗪制备实施例39标题化合物(76％)；mp 248℃-250℃。
实施例406-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪.向冷却至-30℃的3-甲氧基-6-(吲哚-2-磺酰基)-哒嗪(0.69mmol，200mg)的DMF(5ml)溶液历经15分钟滴加正丁基锂(2.5M 己烷溶液，0.83mmol，0.52ml)。向溶液加入甲基碘(1.38mmol，0.1ml)，将反应混合物搅拌另外10分钟。反应混合物用H2O(10ml)和EtOAc(20ml)猝灭，收集EtOAc层，干燥，蒸发，得到6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪，为淡黄色固体(97％，203mg)。
步骤B6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将6-(吲哚-N-甲基-2-磺酰基)-3-甲氧基-哒嗪(6.6mmol，303mg)、浓HCl(0.5ml)与二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体，得到6-(N-甲基吲哚-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(87％，166mg)；mp 233℃-235℃。
实施例416-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪.向冰冷的氢化钠(1.86mmol，74mg)的DMF(1ml)悬液加入吡咯(1.86mmol，125mg)的DMF(2ml)溶液。向其中加入3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(1.55mmol，298mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用H2O(20ml)和EtOAc(20ml)猝灭，收集EtOAc层，干燥，过滤，蒸发，得到残余物。残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷∶EtOAc 9∶1)，得到3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪(30％，112mg)。
步骤B6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(吡咯-1-磺酰基)-哒嗪(0.46mmol，112mg)、浓HCl(1ml)与二噁烷(3ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，收集所得固体，得到6-(吡咯-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(69％，73mg)；mp 140℃-145℃。
实施例426-(咪唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例41的方式，从咪唑制备实施例42标题化合物(73％)；mp 55℃-60℃。
实施例436-(吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例41的方式，从吲哚制备实施例43标题化合物(87％)；mp 169℃-170℃。
实施例446-(3-氯-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例41的方式，从3-氯吲哚制备实施例44标题化合物(73％)；mp＞220℃。
实施例456-(3-氯-吲唑-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例41的方式，从3-氯吲唑制备实施例45标题化合物(32％)；mp 238℃-239℃。
实施例466-(3-甲基-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例41的方式，从3-甲基-吲哚制备实施例46标题化合物(32％)；mp＞220℃。
实施例476-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪.将3-氟磺酰基-6-甲氧基哒嗪(2mmol，384mg)与四氢喹啉(4mmol，532mg)的混合物在140℃下加热2小时。将反应混合物冷却，用EtOAc(20ml)萃取，将EtOAc萃取液干燥，过滤，蒸发，得到3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪(73％，451mg)。
步骤B6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.将3-甲氧基-6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-哒嗪(1.14mmol，112mg)、浓HCl(2ml)与二噁烷(5ml)的混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却，蒸发至干。向残余物加入水(10ml)，用EtOAc萃取，将EtOAc萃取液用水洗涤，收集，干燥，过滤，蒸发滤液，得到残余物，从乙醚中结晶，得到6-(四氢喹啉-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(33％，11mg)；mp 200℃。
实施例486-(2，3-四氢-吲哚-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮按照类似于实施例47的方式，从2，3-四氢-吲哚制备实施例48标题化合物(44％)；mp＞220℃。
实施例496-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-亚磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮将6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-硫基)-2H-哒嗪-3-酮(按照实施例2步骤B的方法制备)(5.0g，17.0mmol)、过乙酸(1.9g，25.0mmol)与乙酸(20ml)的混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用冰冷的水(30ml)猝灭，过滤所沉淀的固体。将固体残余物用水洗涤(2×10ml)，风干，得到实施例49标题化合物(3.55g，73％)；mp 234℃-236℃。
实施例506-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，钠盐向6-(5-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(2mmol，696mg)的丙酮(200ml)溶液加入粉碎的氢氧化钠(2mmol，80mg)。在澄清的溶液中生成沉淀后，滤出固体，得到实施例50标题化合物(90％，628mg)；mp＞260℃。
实施例512-甲基-5-三氟甲基苯并呋喃遵照Tetrahedron Letters，1988，29，4687-4690所述方法制备标题化合物。
实施例524-氟苯基-苯并呋喃向冰冷的3-香豆冉酮(10mmol，1.34g)的乙醚(20ml)溶液加入溴化4-氟-苯基镁(2M乙醚溶液，20mmol，10ml)，将反应搅拌3.5小时。将反应用H2O(10ml)猝灭，用足量10％HCl调节pH至7，用乙醚萃取(3×10ml)。收集乙醚萃取液，干燥，过滤，蒸发至干。残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷)，得到4-氟苯基-苯并呋喃。
实施例536-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮制备3，6-二氯哒嗪(4.44g)、3-三氟甲基苯基亚磺酸钠盐(6.93g)、异丙醇(30ml)与水(1ml)的混合物，回流18小时。然后将反应混合物冷却，用水(100ml)稀释，收集所沉淀的固体。固体用正丙醇研制，收集固体，得到标题化合物(25％，2.3g)。
实施例546-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪.向澄清的4-氟苯硫酚(2.56g)的DMF(10ml)溶液加入3-氯-6-甲氧基-哒嗪(3.18g)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(30ml)猝灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取。收集乙酸乙酯层，用水洗涤(2×20ml)，收集有机部分，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液，得到粗的3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪(85％，4.0g，mp 58-62℃；质谱M+，236)。
步骤B3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪.制备3-(2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪(500mg)、间氯过苯甲酸(MCPBA)(1.04g)与二氯甲烷(10ml)的混合物，在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，将二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠(10ml)和水(2×20ml)洗涤。收集二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液至干。残余物经过硅胶色谱纯化(3∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)，得到3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪，为白色固体(51％，290mg；NMR，4.19(s，3H)，7.13(d，1H)，7.21(d，1H)，8.13(m，4H).
步骤C6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.制备3-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪(200mg)与浓盐酸(2ml)的混合物，回流1小时。将反应混合物冷却，用水(20ml)稀释。然后加入足量40％氢氧化钠水溶液，调节混合物的pH至3，混合物用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。收集乙酸乙酯萃取部分，合并，经无水硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，得到标题化合物，为白色固体(45％，80mg)，mp173-176℃；NMR，7.06(d，1H)，7.23(m，1H)，7.3(m，1H)，7.89(d，1H)，8.02(m，2H)和11.66(s，1H).
实施例556-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-(4-溴-2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪.制备2-氟-4-溴苯硫酚(300mg)、2，6-二氯-哒嗪(149mg)、碳酸钾(400mg)与丙酮(6ml)的混合物，回流2小时。蒸发出混合物的丙酮，将所得残余物溶于甲醇(3ml)与钠金属(166mg)的溶液。使所得溶液回流1小时。蒸发甲醇，得到3-(4-溴-2-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪，不经分离立即用于步骤2。
步骤B3-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪.将步骤A产物(400mg)溶于氯仿(10ml)，向所得溶液加入间氯过苯甲酸(MCPBA)(770mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，所得残余物经过硅胶色谱纯化(90％己烷/10％乙酸乙酯为洗脱剂)，得到标题化合物(264mg，60％)质谱，M+，346.
步骤C6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.制备3-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪(260mg)、二噁烷(5ml)与浓盐酸(1ml)的混合物，回流2小时。然后蒸发反应混合物至干。所得残余物用水研制，收集所沉淀的固体，风干，得到标题化合物(90％，225mg)；mp＞220℃；NMR 7.05(d，1H)，7.7(d，1H)，7.9(m，3H)，13.8(s，1H).
实施例566-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪.将钠金属(218mg)溶于甲醇(10ml)。加入3-氯苯硫酚，在室温下搅拌1小时。蒸发过量甲醇，向干燥残余物加入甲苯(20ml)和3-氯-6-甲氧基哒嗪(1.1g)。使反应混合物回流4小时，冷却至室温，然后倒入水(30ml)中。先将溶液的pH用20％氢氧化钾调至10，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。收集萃取后的含水层。将含水部分用浓盐酸酸化至pH3，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。蒸发乙酸乙酯萃取液，残余物经过硅胶色谱纯化，得到3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪(M+，253)。
步骤B3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪.制备3-(3-氯-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪(529mg)、间氯过苯甲酸(MCPBA)(760mg)与氯仿(20ml)的混合物，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用5％硫代硫酸钠(20ml)、再用水(30ml)稀释。收集氯仿层，经无水硫酸钠干燥，过滤，将干燥过的氯仿部分蒸发至干。所得固体残余物经过硅胶色谱纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱剂)，得到3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪(29％，173mg)；质谱，M+，285。
步骤C6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.制备3-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪(148mg)、二噁烷(2ml)与浓盐酸(0.5ml)的混合物，回流30分钟。然后蒸发反应混合物至干，残余物用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。收集乙酸乙酯混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，为白色固体(38％，61mg)；mp 222-223℃；NMR，7.11(d，1H)，7.74(t，1H)，7.86-8.04(m，4H)，13.86(s，1H).
按照类似于实施例56方法的方式，从适当的原料制备实施例56A至56N。
实施例化合物MP℃56A6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞22556B6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞20056C6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 210-21356D6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 166-16856E6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 111-11356F6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 205-20856G6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞22056H6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 220-22256I6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞22056K6-(4-溴-2-氟-苯基甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞22056L6-(2，6-二氯-苯基甲磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 219-22056M6-(3-氯-5-甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮＞25056N6-(2-氯-4，6-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞250实施例576-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-哒嗪-3-酮.向2，4-二氯苯硫酚(1.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液加入叔丁醇钾(1.1g)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入6-氯-2H-哒嗪-3-酮(1.31g)。将反应混合物在100℃下搅拌5小时。然后将混合物冷却至室温，倒入水(20ml)中，加入20％氢氧化钾(5ml)。所得深色溶液用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。收集含水层，用浓盐酸调pH至3。溶液然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。收集乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，经过硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)，得到6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-哒嗪-3-酮(418mg，15％)；NMR 6.88(d，1H)，7.10(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.52(d，1H).
步骤B6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.制备6-(2，4-二氯-苯硫基)-2H-哒嗪-3-酮(418mg)、过乙酸(3.2ml)与乙酸(3.2ml)的混合物，在80℃下搅拌2.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，倒入水(50ml)中。收集所得白色固体，干燥，得到标题产物6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(37％，173mg)；mp 202-203℃；NMR7.15(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.03(m，2H)，8.25(d，1H)，13.88(s，1H).
按照类似于实施例57方法的方式，从适当的原料制备实施例57A至57I。
实施例化合物MP℃57A6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮220-22257B6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 186-18857C6-(萘-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 225-22657D6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 202-20357E6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮189-19157F6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 224-22557G6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 229-23257H6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 118-12057I6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮 ＞225实施例586-(2-羟基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮制备6-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮(100mg)与三溴化铝(2g)，在100℃下加热2小时。冷却反应混合物，加入水(10ml)。混合物然后用氯仿萃取。将有机萃取液用水洗涤(2×10ml)，经无水硫酸钠干燥，蒸发。所得残余物用异丙醚研制，过滤收集所得固体，得到标题化合物(61％，58mg)，1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ7.0(m，3H)，7.6(m，2H)，7.8(d，1H).
实施例593-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪，N-氧化物制备3-(2-氯-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪、间氯过苯甲酸(MCPBA)(4.0g)与氯仿(30ml)的混合物，回流30小时。反应样本的质谱分析显示完全转化为所需的砜-N-氧化物(M+，301)。将反应物冷却，连续用亚硫酸钠(10％溶液，20ml)、碳酸钠(10％溶液，20ml)和水(2×20ml)洗涤。收集氯仿层，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液，得到粗固体。粗固体经过硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)，得到标题化合物(38％，425mg)；mp，148-153℃；NMRδ4.01(s，3H)，6.80(d，1H)，7.42(m，1H)，7.57(m，2H)，8.38(d，1H)，8.46(m，1H).
实施例603-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪，N-氧化物按照类似于实施例59的工艺，使用3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-6-甲氧基哒嗪作为起始化合物，制备标题化合物(60％)；mp 159-161℃；NMRδ4.01(s，3H)，6.80(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.25(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.49(m，1H).
实施例613-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪将来自实施例59的N-氧化物3-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪，N-氧化物(317mg)与亚磷酸三乙酯(3ml)的混合物加热至100℃达4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。蒸发有机萃取液至干，粗产物经过硅胶色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷为洗脱剂)(48％，143mg)；NMRδ4.19(s，3H)，7.19(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.58(m，2H)，8.27(d，1H)，8.44(dd，2H).
实施例623-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪按照实施例61的工艺，从3-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪，N-氧化物制备标题化合物(48％)；mp 84-87℃。
实施例636-甲氧基-哒嗪-3-磺酰氟步骤A6-甲氧基-哒嗪-3-硫醇.制备3-氯-6-甲氧基哒嗪(100g)、硫脲(105g)与甲乙酮(1.8L)的混合物，回流3小时。然后冷却反应混合物，将上清液倒入水中，用1M氢氧化钠萃取(4×100ml)。氢氧化钠溶液用乙酸乙酯洗涤(2×50ml)，含水萃取液用足量浓盐酸酸化，以降低pH至5。收集所得黄色固体，风干，得到标题化合物(24％，23g)；mp 198-200℃。
步骤B6-甲氧基-哒嗪-3-磺酰氟.制备6-甲氧基-哒嗪-3-硫醇(7.1g)、甲醇(100ml)、水(100ml)与氟化氢钾(39g)的混合物，在-10℃下搅拌30分钟。向混合物通入氯气，速率确保温度不超过-10℃。然后将黄白色反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤所得白色固体，风干，得到标题化合物(74％，7.1g)；mp 87-88℃。
实施例646-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺步骤A6-甲氧基-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺.制备来自实施例63的6-甲氧基-哒嗪-3-磺酰氟(1.62mmol，312mg)与N-甲基苯胺(24.3mmol，0.26ml)的混合物，在100℃下加热12小时。然后冷却混合物。所得固体残余物经过硅胶色谱纯化，分离标题化合物(53％，240mg)；M+279.
步骤B6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺.制备6-甲氧基-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺(239mg)、二噁烷(4ml)与浓盐酸(1ml)的混合物，回流1时。然后蒸发混合物至干。所得固体用水研制，收集固体，得到标题化合物(75％，17lmg)；mp 157-158℃。
实施例65
6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸异丙基-苯基-酰胺按照类似于实施例64关于6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺的工艺，在步骤3中用N-异丙基苯胺代替N-甲基苯胺，制备标题化合物(20％)；mp 190-191℃。
实施例666-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸(3，4-二氯-苯基)-甲基-酰胺按照类似于实施例64关于6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酸甲基-苯基-酰胺的工艺，用N-甲基-3，4-二氯苯胺代替N-甲基苯胺，制备标题化合物(28％)；mp 207-208℃。
实施例676-(4-氟-苯硫基)-2H-哒嗪-3-酮制备类似于实施例54步骤A工艺所制备的3-(4-氟-苯硫基)-6-甲氧基-哒嗪(250mg)与浓盐酸的混合物，回流30分钟。蒸发混合物至干。所得残余物经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯为洗脱剂)，得到标题化合物(65％，152mg)；mp 99-101℃。
实施例686-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮步骤A3-(联苯-4-磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪.制备4-氟苯代硼酸(157mg)、3-(4-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-哒嗪(247mg)、碳酸钾(207mg)、Pd[P(Ph)3]4(87mg)、甲苯(4ml)、乙醇(2ml)与水(1.5ml)的混合物，回流4小时。冷却混合物，加入水(10ml)。然后过滤混合物，所得滤液用乙酸乙酯(20ml)萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗涤，收集乙酸乙酯部分，用无水硫酸钠干燥，过滤。收集滤液，蒸发至干，得到步骤A标题产物。NMRδ4.17(s，3H)，7.13(m，3H)，7.54(m，2H)，7.70(m，2H)，8.17(m，3H).
步骤B6-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮.按照实施例54步骤C，将步骤A产物用浓盐酸处理，得到标题化合物；mp 219-220℃。
实施例696-苄氧基-哒嗪-3-磺酰氟步骤A3-苄氧基-6-氯-哒嗪.向苯甲醇(75ml)加入钠金属(3.1g)，小心地温热至50℃达30分钟，直至所有钠金属溶解。加入3，6-二氯哒嗪(135mmol)的苯甲醇(75ml)溶液。使反应混合物在100℃下保持24小时。蒸发过量苯甲醇，残余物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，乙酸乙酯萃取液用水洗涤。收集所得乙酸乙酯层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(90％，26.7g)；mp 77-78℃。
步骤B6-苄氧基-哒嗪-3-硫醇.制备3-苄氧基-6-氯-哒嗪(4g)、硫脲(2.8g)与甲乙酮(75ml)的混合物，回流过夜。蒸发过量甲乙酮，所得残余物用2M氢氧化钠(25ml)萃取。氢氧化钠溶液然后用乙酸乙酯洗涤(2×30ml)。收集含水层，加入足量浓盐酸，调pH至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。收集乙酸乙酯萃取液，干燥，过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(15％，605mg)；mp 155-157℃。
步骤C6-苄氧基-哒嗪-3-磺酰氟.制备6-苄氧基-哒嗪-3-硫醇(510mg)、甲醇(10ml)、水(10ml)与氟化氢钾(1.83g)的混合物，在-10℃下搅拌30分钟。向混合物通入氯气，速率确保温度不超过-10℃。将所得黄白色反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中，过滤所得白色固体，风干，得到标题化合物(89％，560mg)；mp 85-86℃。
实施例706-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-哒嗪-3-酮步骤A1-(4-氯-苯基)-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基硫基)-乙酮.
将2-巯基-6-甲氧基-哒嗪(1.42g)、4-氯-α-溴苯乙酮(10mmol，2.33g)、碳酸钾(2.76g)与二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤(2×20ml)，合并滤液，用水洗涤(2×20ml)。收集乙酸乙酯层，干燥，过滤，蒸发滤液至干，得到步骤A标题化合物(96％，2.85g)；质谱，m+295.
步骤B1-(4-氯-苯基)-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-磺酰基)-乙酮.将步骤A化合物(8.5mmol，2.3g)、MCPBA(25mmol，5.8g)与二氯甲烷(160ml)的混合物在室温下搅拌40分钟。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(400ml)，收集二氯甲烷层，干燥，过滤，蒸发滤液，得到步骤B标题化合物，为白色固体(79％，2.2g)；mp 153-156℃。
步骤C6-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-哒嗪-3-酮.
按照实施例54步骤C，通过酸水解作用，将步骤B化合物转化为标题化合物(79％)；mp＞240℃。
实施例716-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙磺酰基]-2H-哒嗪-3-酮制备按照实施例70制备的6-[2-(4-氯-苯基)-2-氧代-乙磺酰基]-2H-哒嗪-3-酮(1.0mmol，312mg)的甲醇(10ml)悬液。向悬液加入硼氢化钠(1.5mmol，55mg)，在室温下搅拌1小时。蒸发反应混合物，残余物用10％盐酸(5ml)研制。过滤所得白色沉淀，风干，得到标题化合物(69％，218mg)；mp 178-179℃。
实施例72醛糖还原酶抑制作用的测定方案供试化合物(TC)溶液是这样制备的，将TC溶于20μl 20％二甲基亚砜(DMS0)，用100mM磷酸钾缓冲液pH7.0稀释至各种TC浓度，通常从5mM至1μM。制备“零TC”溶液，它始于仅有20μl DMSO(没有TC)。醛糖还原酶活性的测定是在96孔平板中进行的。在(与底物的)反应之前，在24℃下预培育200μl 100mM磷酸钾缓冲液pH7.0达10分钟，其中含有125μM NADPH和12.5nM人重组醛糖还原酶(WakoChemicals，Inc.，#547-00581)与25μl TC溶液。加入25μl 20mM D-甘油醛(Sigma，St.Louis)引发反应。在340 ATTC平板读数器(SLT LabInstruments，Austria)中，在24℃下监测OD340的降低率达15分钟。测量TC的抑制作用，为与不含TC的样本相比NADPH氧化率降低的百分率。
权利要求
1.一种药物组合物，包含第一化合物，选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自垛立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，和Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物是这样的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氢；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1可选地独立地被至多总计两个取代基取代，取代基各自独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基和苯基各自可选地独立地被至多三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羟基取代，或其前体药物或所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
3.权利要求2的组合物，其中Het1是吲哚-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基或咪唑并[1，2a]吡啶-4-基，其中所述Het1可选地独立地被至多总计两个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基和苯基；所述苯基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自氟、氯和(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的组合物，其中所述第一化合物选自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-氟-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3’，5’-双-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-羟基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
5.权利要求1的组合物，其中所述第二化合物选自celecoxib、rofecoxib和etoricoxib或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述第一化合物是醛糖还原酶抑制量的。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述第二化合物的含量是环加氧酶-2抑制量。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述第二化合物的含量是环加氧酶-2抑制量。
9.权利要求1的药物组合物，进一步包含赋形剂、稀释剂或载体。
10.试剂盒，包含第一剂型，包含第一化合物，选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；和R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；第二剂型，包含第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐；和容器。
11.治疗方法，包含向需要治疗或预防糖尿病并发症的哺乳动物给以第一化合物，所述第一化合物选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
12.权利要求11的治疗方法，其中所述第一化合物是这样的式I化合物，其中A是SO2；R1和R2各自是氢；R3是Het1，其中Het1是5H-呋喃并[3，2c]吡啶-4-酮-2-基、呋喃并[2，3b]吡啶-2-基、噻吩并[2，3b]吡啶-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、咪唑并[1，2a]吡啶-3-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吲唑-1-基、四氢喹啉-1-基或四氢吲哚-1-基，其中所述Het1可选地独立地被至多总计两个取代基取代，取代基各自独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、羟基、苄基或苯基；所述苄基和苯基各自可选地独立地被至多三个卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基或羟基取代，或其前体药物或所述化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
13.权利要求11的治疗方法，其中所述第一化合物选自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-氟-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3’，5’-双-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-羟基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
14.治疗方法，包含向需要治疗或预防心肌组织缺血的哺乳动物给以第一化合物，所述第一化合物选自式I化合物 和式II化合物 或所述第一化合物的前体药物，或所述第一化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐，其中A是S、SO或SO2；R1和R2各自独立地是氢或甲基；R3是Het1、-CHR4Het1或NR6R7；R4是氢或(C1-C3)烷基；R6是(C1-C6)烷基、芳基或Het2；R7是Het3；Het1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪并吡嗪基、吡嗪并哒嗪基、嘧啶并哒嗪基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基，吡唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基或异噻唑并哒嗪基；Het1独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R8、R9、R10和R11；其中R8、R9、R10和R11各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R12R13、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R8、R9、R10和R11定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me或SO2-苯基取代的(C1-C4)烷基-苯基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基，其中所述SO2-苯基可选地在苯基部分被一个Cl、Br、OMe、Me取代；R12和R13各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；Het2和Het3各自独立地是咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基；Het2和Het3各自独立地可选地被至多总计四个取代基取代，取代基独立地选自R14、R15、R16和R17；其中R14、R15、R16和R17各自被单独采用，并且各自独立地是卤代、甲酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)亚烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、C(OH)R18R19、(C1-C4)烷基碳酰氨基、(C3-C7)环烷基碳酰氨基、苯基碳酰氨基、苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基、可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷基或可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的苯基、萘基、咪唑基、吡啶基、三唑基、苯并咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、哒嗪基、吡啶氧基、吡啶磺酰基、呋喃基、苯氧基、硫代苯氧基可选地被至多三个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷氧基；所述R14、R15、R16和R17定义中的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基可选地被至多两个取代基取代，取代基独立地选自羟基、卤代、(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、可选被至多五个氟取代的(C1-C4)烷基和可选被至多三个氟取代的(C1-C4)烷氧基；R18和R19各自独立地是氢或(C1-C4)烷基；X和Y一起是CH2-CH(OH)-Ar或CH2-C(O)-Ar，或者X是共价键、NR20或CHR21，其中R20是(C1-C3)烷基或可选被一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23，R21是氢或甲基，和Y是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自Ar、OH、F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；Ar是可选被一个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、CF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、S(O)n-(C1-C6)烷基和SO2-NR22R23；n在每次出现时独立地是0、1或2；R22在每次出现时独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基或萘基；和R23在每次出现时独立地是(C1-C6)烷基、苯基或萘基；其条件是若R3是NR6R7，则A是SO2；和第二化合物，它是环加氧酶-2抑制剂，所述第二化合物的前体药物或所述第二化合物或前体药物的药学上可接受的盐。
15.权利要求14的治疗方法，其中所述第一化合物选自6-(3-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-溴-2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-溴-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-氟-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3’，5’-双-三氟甲基-联苯-4-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4’-三氟甲基-联苯-2-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-羟基-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(3-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，5-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(4-氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，3-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2，6-二氯-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；6-(2-溴-4-氟-苯磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮；和6-(萘-1-磺酰基)-2H-哒嗪-3-酮，或其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及包含哒嗪酮化合物和环加氧酶－2抑制剂的药物组合物和试剂盒、治疗或预防哺乳动物由糖尿病引起的某些并发症的治疗方法和治疗或预防哺乳动物心肌组织缺血的治疗方法。
文档编号C07D401/12GK1505514SQ02809037
公开日2004年6月16日 申请日期2002年2月25日 优先权日2001年4月30日
发明者B·L·迈拉利, B L 迈拉利 申请人:辉瑞产品公司