新的阿替斯烷化合物和其用途的利记博彩app

专利名称：新的阿替斯烷化合物和其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的阿替斯烷(atisane)化合物和其药物。
现有技术兴奋性神经递质如谷氨酸和天冬氨酸与它们的特定受体的相互作用在神经学功能如认知、记忆、运动、感觉等方面起着关键作用。另一方面，众所周知，它们也会因诱导神经毒性而引起某些类型的神经病学疾病。例如，根据以前的报道，谷氨酸可与N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体等相互作用，从而通过促进Ca2+的释放及产生一氧化氮(NO)而造成神经细胞死亡，因此，其是引发大量神经性疾病如由于低氧症而造成的颅神经疾病的元凶(Choi DW，Trends Neurosci 11，465-469(1988)，Meldrum B和Garthwaite J，Trends pharmacol Sci 11，379-387(1990))。已有很多文献证实，神经疾病是由于神经递质如谷氮酸诱导的神经毒性的结果。
这种神经疾病的实例包括急性神经变性疾病，如蛛网膜下出血、脑血管障碍急性期、头损伤、脊髓损伤或由于低氧症或低血糖引起的神经病，慢性神经变性疾病，如早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症或脊髓小脑退化、慢性顽固性疾病、癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森氏综合征、强直性麻痹、疼痛、神经痛、焦虑、药物依赖、恶心、呕吐、排尿疾病、由青光眼引起的视觉障碍、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、由抗生素引起的听觉障碍、食物中毒等。有人指出，神经的去极化、谷氨酸的过度释放、谷氨酸受体的特性以及表现型的改变等与对神经谷氨酸的敏感性增加有关。
对于上述神经病学疾病的治疗和预防，具有神经保护功能的药物和可用于由自由基引起的细胞损伤的药物将是特别有效的。但是，迄今还未发现可有效地抑制谷氨酸等的神经毒性或者显示抗氧化功能并可用作药物的化合物。同时，本发明的发明人以前发现并报道了胎牛血清的醚提取物(以下称之为“EE-FCS”)可明显抑制谷氨酸或S-亚硝基半胱氨酸(NO诱导剂)的神经毒性(Jpn.J.Pharmacol.73，371-374(1997))，但没有分离出EE-FCS中所涉及的生物活性物质。
作为阿替斯烷化合物，目前公知的化合物是以下的化合物由下式表示的16，19-阿替斯烷二醇(Phytochemistry，1991，30，2413) 和由下式表示的15-羟基-16-阿替斯烷-19-酸(J.Nat.Prod.，1986，49，334) 但是，由本发明式(I)表示的其它类型的阿替斯烷化合物目前还是未知的。
发明公开鉴于上述情况，本发明的发明人对分离和鉴定EE-FCS中所涉及的生物活性物质进行了深入研究，最后成功地分离和鉴定了由下式表示的新的阿替斯烷衍生物 并且发现该阿替斯烷衍生物显示出自由基引起的细胞损伤有保护作用，同时表现出对谷氨酸等诱导的神经毒性有优异的神经保护作用。基于这些发现，他们成功地合成了新的阿替斯烷化合物，并且发现，这些化合物、其盐和其水合物均显示出对自由基引起的细胞损伤有保护作用，并且特别适于用作由兴奋性神经递质如谷氨酸等诱导的神经毒性的抑制剂，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及<1>由下式表示的化合物、它们的盐或水合物 (其中，Z表示2-3个碳原子的二价有机基团，条件是，Z可具有一个或两个选自由下式表示的基团
或 (其中，A1表示取代或未取代的C1-6亚烷基或单键；X1表示卤原子或氰基；X2表示式-S(O)m-(其中m为整数0、1或2)、氧原子、羰基或单键；R4a表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C1-6烷氧基或羟基；R4b和R4c彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)，并且不包括其中的Z为不带取代基的1，2-亚乙基或不带取代基的1，2-亚乙烯基时的情况；R3a表示羰基、亚甲基或单键；且R3b表示氢原子、卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基、氰基或由式-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和R5b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代的5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)，条件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羟基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-异丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氢原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式
或 (其中，R11表示氢原子或甲基，且R12表示羟基、甲基或四氢吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
<2>下式表示的化合物、它们的盐或水合物 (其中，Z、R3a和R3b分别表示在上述<1>中定义的Z、R3a和R3b，条件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羟基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-异丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氢原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氢原子或甲基，且R12表示羟基、甲基或四氢吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
<3>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团
或 其中，Q1和Q2彼此独立且分别表示下式表示的基团 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c分别表示上述<1>中定义的A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c)。
<4>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为上述<3>中定义的Q1；Q2a表示氢原子、卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或基团-NR6aR6b(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)。
<5>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团
其中，Q1为上述<3>中定义的Q1；Q2a为上述<4>中定义的Q2a。
<6>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为上述<3>定义的Q1；Q2b表示氢原子或取代或未取代的C1-6烷基。
<7>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为上述<3>中定义的Q1。
<8>上述<1>或<2>的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团
其中，Q1为上述<3>中定义的Q1；Q2c表示氢原子、氰基、甲酰基、羧基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7酰基、取代或未取代的C2-7烷氧基羰基或下式表示的基团 (其中，Q3a和Q3b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基)。
<9>上述<1>-<8>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R3a为羰基。
<10>上述<1>-<9>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R3b为羟基。
<11>上述<4>、<5>、<9>和<10>中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，Q2a为羟基。
<12>上述<3>-<11>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，Q1为式-A1-S(O)m-R4a表示的基团(其中，A1、m和R4a分别为上述<1>中定义的A1、m和R4a)。
<13>上述<1>-<12>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R4a为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的的正丙基或取代或未取代的异丙基。
<14>上述<1>-<13>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，A1为亚甲基。
<15>上述<1>-<14>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中m为1。
<16>上述<1>-<8>任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，A1表示C1-6亚烷基或单键；R4a表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C1-6烷氧基或羟基；R4b和R4c彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基；和R3b表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基或式-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和5b彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基)。
<17>上述<4>或<5>的化合物、其盐或其水合物，其中，Q2a表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、羟基或式-NR6aR6b表示的基团(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基)。
<18>一种药物，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<19>一种药物组合物，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<20>一种防止自由基引起的细胞损伤的保护剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<21>一种谷氨酸诱导的神经毒性的抑制剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<22>一种NO诱导的神经毒性的抑制剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<23>一种用于预防或治疗与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病的药剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<24>一种用于预防或治疗与NO诱导的神经毒性有关的疾病的药剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<25>一种预防或治疗神经性疾病的药剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<26>上述<25>的用于预防或治疗神经疾病的药剂，其中的神经性疾病为脑局部缺血引起的病症、帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症。
<27>一种治疗或预防青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性或听觉障碍的药剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<28>一种治疗或预防皮肤病的药剂，其包含上述<1>或<2>的化合物、它们的盐或水合物。
<29>上述<28>的用于治疗或预防皮肤病的药剂，其中的皮肤病为特应性皮炎、接触性皮炎或感觉过敏。
本发明提供了治疗或预防下述疾病的方法对自由基引起的细胞损伤进行保护对其有效的疾病、与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病、与NO诱导神经毒性有关的疾病、神经性疾病、青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、听觉障碍或皮肤病，该方法包括向患者给予药理学上有效量的上述<1>或<2>的化合物、其盐或水合物。
本发明还提供了上述<1>或<2>的化合物、其盐或水合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途对自由基引起的细胞损伤进行保护对其有效的疾病、与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病、与NO诱导的神经毒性有关的疾病、神经性疾病、青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、听觉障碍或皮肤病。
以下，对用于本发明中的术语、符号等进行定义，并对本发明进行详细说明。
在本说明书中，在某些时候，为方便起见，化合物的结构式表示了某种异构体，但是，本发明包括在结构上所能出现的所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳原子的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等及异构体混合物，而并不限于为了方便所描述的结构式，并且可以是任何一种异构体或混合物。因此，在分子中可以存在不对称碳原子，并可存在旋光化合物和外消旋化合物，但本发明对此并没有限制并且包括其中的任何一种情况。此外，也可能存在结晶多晶形，但本发明对此也没有限制，并且任何晶型均可以是单一晶型或结晶型的混合物，或者是无水物或水合物。
在本发明中，“C1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
本发明中使用的“C1-6亚烷基”是指由以上定义的“C1-6烷基”除去一个氢原子得到的二价基团，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、亚丙基、乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等，优选亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基等，更优选亚甲基。
在本发明中，“C2-6链烯基”是指2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其具体实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基等。
在本发明中，“C2-6链炔基”是指2-6个碳原子的直链或支链链炔基，其具体实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本发明中，“C6-14芳族烃环基”是指6-14个碳原子的芳族环状基团，其具体实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、不对称引达省基、对称引达省基、苊基等，优选苯基、1-萘基和2-萘基。
在本发明中，“5-14元芳族杂环基”是指如下芳族环状基团，其中，构成环状基团的原子数为5-14个，构成环状基团的原子种类为碳原子或杂原子，其具体实例包括吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、吡唑、呋咱、噻二唑、噁二唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并吡喃、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、嘌呤、蝶啶、噻吩并呋喃、咪唑并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡啶并嘧啶等。
在本发明中，“C3-8环烷基”是指3-8个碳原子的环状脂族烃基，其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯等。
在本发明中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中，“C1-6烷氧基”是指与如上定义的“C1-6烷基”相连的氧基团，其具体实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、仲戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己基氧基、异己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
在本发明中，“C2-7酰基”是指与如上定义的“C1-6烷基”相连的羰基，其具体实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。
在本发明中，“C1-6烷氧基羰基”是指与如上定义的“C1-6烷氧基”相连的羰基，其具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在本发明中，“C1-6烷基磺酰基”是指与如上定义的“C1-6烷基”相连的磺酰基，其具体实例包括甲基磺酰基、丙基磺酰基等。
本发明使用的术语“取代或未取代的”与下述术语同义“以任何组合在有可能进行取代的位置具有一个或多个取代基”。该取代基的具体实例为(1)卤原子，(2)羟基，(3)巯基，(4)硝基，(5)氰基，(6)氧代，(7)叠氮基，(8)胍基，(9)肼基，(10)异氰基，(11)氰酸酯基，(12)异氰酸酯基，(13)硫氰酸酯基，(14)异硫氰酸酯基，(15)亚硝基，(16)脲基，(17)甲酰基，(18)C1-6亚胺酰基，(19)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6链炔基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6链炔硫基、C3-6环烷基硫基或C1-6亚烷二氧基，每一个均可被1-3个卤原子或羟基取代，(20)C6-14芳基，
(21)5-14元杂环基，(22)羧基，(23)三氟甲基，(24)C6-14芳基C1-6烷基，(25)5-14元杂环基C1-6烷基，(26)C1-6烷基氨基甲酰基，(27)C1-6烷氧基羰基，(28)C1-6烷基羰基，(29)C1-6烷基羰基氧基，(30)C1-6烷基磺酰基，(31)C1-6烷基亚磺酰基等取代基，在这些取代基中，优选(1)卤原子，(2)羟基，(5)氰基，(16)脲基，(19)C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基氧基，每个取代基均可被1-3个卤原子或羟基取代，(20)C6-14芳基，(21)5-14元杂环基，(22)羧基，(23)三氟甲基，(24)C6-14芳基C1-6烷基，(25)5-14元杂环基C1-6烷基，(26)C1-6烷基氨基甲酰基，(27)C1-6烷氧基羰基，(28)C1-6烷基羰基，(29)C1-6烷基羰基氧基，(30)C1-6烷基磺酰基，
(31)C1-6烷基亚磺酰基等取代基，更优选下述取代基(1a)卤原子，(2a)羟基，(3a)氰基，(4a)C1-6烷基，(5a)C3-8环烷基，(6a)C1-6烷氧基，(7a)苯基，(8a)羧基，(9a)C1-6烷基氨基甲酰基，(10a)C1-6烷基磺酰基等。
Z表示2-3个碳原子的二价有机基团，条件是，Z可具有一个或两个选自下式的基团 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c具有与以上定义相同的含义)，但不包括Z为不带取代基的1，2-亚乙基或不带取代基的1，2-亚乙烯基的情况。
术语“2-3个碳原子的二价有机基团”是指选择性地包含一个氧原子作为羰基基团并包含2-3个碳原子的二价有机基团，其中，在Z中涉及成环的原子为亚甲基、次甲基、碳原子或羰基，具体实例包括下式表示的基团
或 “2-3个碳原子的二价有机基团”优选1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基、乙酮-1，2-亚基或1-丙烯-2，3-亚基等，更优选由下式表示的基团 或 仍更优选由下式表示的基团 或 首选由下式表示的基团 或 下式
(其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)表示包含任意比例的1-4个选自下述基团的基团 和 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)，优选由上述(Q-1a)、(Q-1b)、(Q-1c)或(Q-1d)表示的基团。
式 (其中，Q1具有与以上定义相同的含义)表示包含任意比例的1-2个选自下述基团的基团 和 (其中，Q1具有与以上定义相同的含义)，优选上述(Q-2a)或(Q-2b)表示的基团，更优选上述(Q-2a)表示的基团，仍更优选由上述(Q-2b)表示的基团。
式 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)表示包含任意比例的1-2个选自下述基团的基团 和 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)，优选上述(Q-3a)或(Q-3b)表示的基团，更优选上述(Q-3a)表示的基团，仍更优选上述(Q-3b)表示的基团。
在上述化合物(I)中，“Z为下式表示的基团 或 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)”表示上述化合物(I)是由下式表示的化合物
或 其中Q1、Q2、R3a和R3b具有与上述定义相同的含义。
Z优选表示下式所示的基团 或 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)，更优选下式所示的基团 或 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)，仍更优选下式所示的基团 或 (其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义)，首选下式所示的基团 或 其中，Q1和Q2具有与以上定义相同的含义。
式“-R3a-R3b”表示上述定义的基团，优选羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氰基、式-CO-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和R5b具有与以上定义相同的含义)或者式-CH2-R30b表示的基团(其中，R30b表示C1-6烷氧基或卤原子)，更优选羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氰基或式-CO-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和R5b具有与以上定义相同的含义)，仍更优选羧基、甲氧基羰基、甲基或氰基，首选羧基。
Q2表示上述定义的基团，优选羟基、C1-6烷氧基、卤原子或式-NR4bR4c表示的基团(其中，R4b和R4c具有与以上定义相同的含义)，更优选羟基、卤原子或-NH2，仍更优选羟基。
Q2a表示氢原子、卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或由式-NR6aR6b表示的基团(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)。
上述Q2a优选卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或由式-NR6aR6b表示的基团(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)，更优选卤原子、C1-6烷氧基、羟基或-NH2，仍更优选羟基。
Q2b表示氢原子或取代或未取代的C1-6烷基，优选氢原子或甲基，更优选氢原子。
Q1表示由式-A10-X10表示的基团(其中，A10表示取代或未取代的C1-6亚烷基或单键，X10表示-X1、-X2-R4a或-X2-NR4bR4c(其中，X1、X2、R4a、R4b和R4c具有与上述定义相同的含义)。
A10优选C1-6亚烷基或单键，更优选由式-(CH2)s-表示的基团(其中，s表示0-6的整数)，更优选单键、亚甲基或亚乙基，首选亚甲基。
X10优选卤原子、氰基或下式表示的基团
或 (其中，m、R4a、R4b和R4c具有与以上定义相同的含义)，更优选下式表示的基团 或 (其中，m、R4a、R4b和R4c具有与以上定义相同的含义)，仍更优选式-S(O)-R4a表示的基团(其中，R4b具有与以上定义相同的含义)。
R4a表示上述定义的基团，优选氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团或取代或未取代5-14元芳族杂环基团、更优选氢原子、C1-6烷基或C6-14芳族烃环基团，仍更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基，首选甲基。
R4b和R4c分别表示上述定义的基团，优选氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基、更优选氢原子、C1-6烷基、C6-14芳族烃环基团、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基，仍更优选氢原子、C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基，首选氢原子、甲基或乙基。
不言而喻，本发明并不限于这些化合物，通过适当地组合在上式(I)中每一代表符号的优选实例可获得优选的实施方案。
本发明中的“盐”是指任一种与本发明的化合物形成加成盐的可药用的盐，其优选实例包括氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；无机酸盐，如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐；有机羧酸盐，如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或富马酸盐；有机磺酰盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐；氨基酸盐，如天冬氨酸盐或谷氨酸；胺盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、普鲁卡因盐、吡啶盐或苯乙基苄基胺盐；碱金属盐如钠盐或钾盐；和碱土金属盐如镁盐或钙盐。
本发明化合物的盐或水合物优选那些可药用的。
下面描述上式(I)表示的本发明化合物的典型生产方法。在说明书中，R3表示-R3a-R3b(其中，R3a和R3b具有与以上定义相同的含义)；X和Xa如上述Q1的定义)。
生产方法A
(步骤A1)化合物(1a)的氧化步骤(J.Org.Chem.，36卷，No.18，1971，2625-2631)。使硒试剂与化合物(1a)进行反应，可获得化合物(2a)、(3a)和(4a)的混合物。
作为硒试剂，可以采用二氧化硒或负载二氧化硒的硅胶，二氧化硒的用量为，相对于原料为几个当量至0.005当量，并可向反应体系中加入过氧化物。过氧化物的实例包括过氧化氢水溶液、叔丁基过氧化氢水溶液等，过氧化物的用量为1-5当量。作为反应溶剂，可采用二氯甲烷、己烷、乙醇、水等，反应温度可以从冰冷却温度至室温。
(步骤A2)通过硼氢化-氧化方法由化合物(2a)或(3a)生产醇化合物(5a)的步骤。
可以采用用于通过硼氢化-氧化方法将烯烃转化成醇的常规条件。
用于硼氢化中的硼烷试剂的具体实例包括硼烷-四氢呋喃配合物、硼烷-二甲硫醚配合物、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)等，作为用于硼氢化反应的溶剂，可以使用四氢呋喃等，反应温度为0℃至加热回流温度。
生产方法B
其中R3、R4a、Q1、Q2和Xa如上所定义；U表示卤原子或磺酸酯基团。
作为原料化合物(1b)，可采用可通过适宜地使用生产方法E和F中所述的反应合成上述化合物(5a)或化合物(5b)的化合物。
(步骤B1)将羟基转化成卤原子或磺酸酯基团如乙磺酰基或对甲苯磺酰基的步骤。
磺酸酯化反应使化合物(1b)和磺酸酯化试剂进行反应，可获得其中U为磺酸酯基团的化合物(2b)。
可采用的磺酸酯化试剂的实例包括磺酰卤，如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或甲苯磺酰氟；磺酸酐，如甲磺酸酐、甲苯磺酸酐或三氯甲磺酸酐等。并且，优选在含氮碱的存在下使用这些试剂，例如使用三乙胺或N-甲基吗啉或吡啶作为碱。反应溶剂通常可采用酯，如丙酮或乙酸乙酯，醚，如四氢呋喃或叔丁基醚，低级腈，如乙腈，非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜或甲苯。反应温度为-20℃至室温。卤化反应(氯化反应、溴化反应、碘化反应)使化合物(1b)和卤化试剂反应，可获得其中U为卤原子的化合物(2b)。
在三苯膦存在下，通过与卤化试剂如四氯化碳、N-氯琥珀酰亚胺、磷酰氯、亚硫酰氯、四溴化碳、N-溴琥珀酰亚胺、溴、三溴化磷、溴化磷或碘反应，可获得卤化形式的化合物。可向反应混合物中加入碱，如三乙胺、咪唑或二甲基氨基吡啶。反应在有机溶剂如四氯化碳、二氯甲烷、苯或甲苯中进行，反应温度为室温至加热回流温度。
将上述通过磺酸酯化羟基而获得的磺酸酯化合物如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯与氯化锂、溴酸钠等反应可获得卤化形式的化合物。反应在有机溶剂如二氯甲烷、苯、甲苯或二甲基甲酰胺中进行，反应温度为室温至加热回流温度。
氟化反应使化合物(1b)与氟化试剂反应，可合成氟化形式的化合物。
可使用的氟化试剂的具体实施例包括二乙基氨基三氟化硫(DAST)、四氟化硫、吗啉代三氟化硫等。反应溶剂可采用二氯甲烷、二甘醇二甲醚、异辛烷、一氟三氯甲烷等，反应温度为-80℃至室温。
(步骤B2)使化合物(2b)与亲核试剂反应而引入各种取代基的步骤。
反应溶剂可采用四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醇等，反应温度为室温至回流温度。
1)与选自下述的亲核试剂反应可获得其中Xa为硫基、醚基、氰基、氨基、氟原子等的化合物(3b)醇的碱金属盐、硫醇的碱金属盐、氨、伯胺、仲胺、氰化锂、氰化钠、氰化钾、三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(TASF)、氟化钾、四丁基氟化铵(TBAF)等。
2)与选自叠氮化钠、叔丁基亚氨基二甲酸钠(NaN(Boc)2)、邻苯二甲酰亚胺钠等的亲核试剂反应，随后进行还原、脱保护等反应，可获得其中Xa为氨基的化合物(3b)。
3)与选自硫代乙酸钾(CH3C(O)S-K)和硫脲的亲核试剂反应，随后进行适当的反应，可得到其中Xa为巯基的化合物(3b)。
4)与选自有机溴化镁试剂(格利雅试剂)、有机铜试剂等的亲核试反应得到其中Xa为烷基、链炔基、链烯基、苯基等的化合物(3b)。有机铜试剂的实例为烷基铜(RCu)、二烷基铜锂(RR′CuLi)和杂铜配合物试剂(R2Cu(CN)Li2)。
可向反应体系中加入溴化铜、碘化铜、氰化铜等。
(步骤B3)用化合物(1b)作为原料，通过Mitsunobu反应和随后的脱保护可将化合物(1b)转化成其中Xa为氨基的化合物(3b)。在反应中，将膦化合物和偶氮二甲酸化合物与胺化试剂组合使用。
胺化试剂的实例包括邻苯二甲酰亚胺。膦化合物的实例包括三苯膦和三丁基膦，偶氮二甲酸化合物的实例包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯。该反应在溶剂如四氢呋喃中在室温下进行。
(步骤B4)由羟基转化成醚基的步骤。
在碱存在下，将化合物(1b)与烷基化试剂(烷基卤、烷基磺酸酯等)反应，从而获得化合物(4b)。可采用的碱的实例包括碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氧化银和氧化钡。反应溶剂可采用二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、苯等，反应温度为室温至加热回流温度。
(步骤B5)脱羟基反应的Barton反应步骤。在将化合物(1b)转化成硫代羰基衍生物之后，使硫代羰基衍生物进行自由基裂解，获得化合物(5b)。硫羰基化反应可采用二硫化碳与碘甲烷、氯代硫代甲酸苯酯、硫代羰基咪唑等来进行。反应溶剂可采用四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷等，反应温度为室温至加热回流温度。自由基裂解反应通过在自由基引发剂如偶氮二异丁腈的存在下与氢化三烷基锡反应来进行。反应溶剂可采用甲苯、二甲苯等，反应温度为室温至加热回流温度。
生产方法C 其中，R3和Q2如上所定义。
用作原料的化合物(1c)，可采用上述化合物(3b)或通过适当地采用在生产方法C、D、E和F中所述的反应可合成上述化合物(3b)的化合物。
(C-1)将其中G1＝-NH2的化合物(1c)转化成其中G2＝-NR4bR4c(其中，R4a、R4b和R4c如上所定义)化合物(2c)，。
1)通过亲核取代反应进行N-烷基化反应通过使其中G1为氨基的化合物(1c)与卤代烷基衍生物或磺酸酯衍生物反应，可获得单烷基氨基或二烷基氨基。
反应溶剂可采用四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醇等，反应温度为室温至加热回流温度。在该反应中，可加入碱，如碳酸钾和碳酸钠。
2)还原性N-烷基化反应将其中G1为氨基的化合物(1c)与酮化合物如酮衍生物和醛衍生物反应形成亚胺形式的化合物，然后将亚胺形式的化合物与还原剂反应得到烷基化形式的化合物。
在形成亚胺的反应中，可采用甲醇、乙醇、甲酸、甲苯、苯等作为反应溶剂。此外，可加入脱水剂如硫酸钠和分子筛，并可附加脱水装置如Dean-Stark脱水装置进行反应。反应温度为室温至加热回流温度。
亚胺形式化合物的还原反应通过向亚胺形成反应的反应溶液中，或者向通过蒸馏反应溶液并用甲醇或乙醇替换溶剂而获得的溶液中加入还原剂来进行。还原剂可使用硼氢化钠(NaBH4)、乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或甲酸。反应温度为室温至加热回流温度。通过在开始时加入还原剂，可同时进行亚胺形成反应和亚胺的还原反应。
(C-2)酰胺衍生物和磺胺衍生物的合成使其中G1为氨基的化合物(1c)与酰卤、酸酐、磺酰氯或羧酸反应，可获得酰胺形式的化合物、磺酰胺形式的化合物、酯形式的化合物等。
在反应中，可加入缩合剂和碱。缩合剂的实例包括N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)和磷酸二乙酯氰化物(DEPC)。
碱可采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺等，溶剂可采用四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反应温度为0℃至加热回流温度，优选0℃至室温。(C-3)由其中G1＝-SR4a的化合物(1c)形成其中G2＝-S(O)nR4a的化合物(2c)(其中，R4a如上所定义)的转化反应氧化硫化物形式的化合物以产生亚砜形式的化合物或砜形式的化合物的步骤。氧化剂可采用常规用于氧化硫原子的试剂。优选的氧化剂的实例包括高碘酸钠、过一硫酸钾(CAS号37222-66-5)、樟脑磺酰基氧杂氮杂环丙烷(CAS号104322-63-6)、间氯过苯甲酸和过乙酸。反应溶剂可采用氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等。反应温度为0℃至室温。(C-4)由其中G1＝-SH的化合物(1c)形成其中G2＝-S(O)2NR4bR4c的化合物(2c)(其中，R4b和R4c如上所定义)的转化反应可以采用氯等由硫醇形式的化合物合成磺酰氯。优选的反应溶剂为乙酸，反应在冰冷却至室温下进行。
将得到的磺酰氯与适宜的胺在吡啶等溶剂中进行反应，反应在冰冷却至室温的温度下进行，从而获得磺酰胺。
(C-5)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)R4a(其中，R4a如上所定义)的化合物(2c)的转化反应使其中G1为氰基的化合物(1c)与有机金属试剂如有机溴化镁试剂(格利雅试剂)反应，可形成酮形式的化合物。
反应溶剂可采用乙醚、四氢呋喃等，反应温度为室温至加热回流温度。
(C-6)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CHO的化合物(2c)的转化反应用二异丁基氢化铝等还原其中G1为氰基的化合物(1c)，可将氰基转化成甲酰基。
反应溶剂可采用己烷、二氯甲烷、甲苯等，反应温度为-78℃至室温，优选-78℃至0℃。
(C-7)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CO2H的化合物(2c)的转化反应通过将其中G1为氰基的化合物(1c)水解，可将其转化成其中G1为羧基的化合物(2c)。该反应在酸性条件或碱性条件下进行。
1)在酸性条件下，反应在浓硫酸、稀硫酸、浓盐酸、稀盐酸、乙酸或甲酸的存在下进行。反应温度为室温至加热回流温度。
2)在碱性条件下，采用碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠等。可采用适宜组合的水、乙醇、四氢呋喃、乙二醇等作为溶剂。反应温度为室温至加热回流温度。
(C-8)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)Ua(其中，Ua表示氯原子、乙氧基羰基氧基或-N3)的化合物(2c)的转化反应1)酰卤使化合物(1c)与卤化试剂反应，可获得其中G2为氯羰基的化合物(2c)。卤化试剂可采用亚硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。反应在不存在溶剂下，或者在苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺等存在下进行。反应温度为室温至加热回流温度。
2)混合酸酐使化合物(1c)与酰氯如氯甲酸乙酯反应，可以获得其中G2为乙氧基羰基氧基的化合物(2c)。作为碱，可以采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺等。反应溶剂可采用四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反应温度为-10℃至室温。
3)-CON3使化合物(1c)与叠氮化钠反应，可获得其中G2为-CON3的化合物(2c)。将酰卤或混合酸酐与叠氮化钠反应。
反应溶剂可采用丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等，碱可采用三乙胺等。反应温度为-10℃至室温。
(C-9)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)OR4a、-C(O)NR4bR4c(其中，R4a、R4b、R4c如上所定义)的化合物(2c)的转化反应使酰卤、混合酸酐或羧酸形式的化合物(1c)与胺或醇反应，可获得酰胺形式的化合物或酯形式的化合物。
反应中，可加入缩合剂或碱。缩合剂的实例包括N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)和磷酸二乙酯氰化物(DEPC)。
碱可采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二异丙基乙基胺、三乙胺等，反应溶剂可采用四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反应温度为0℃至加热回流温度，优选0℃至室温。
(C-10)由其中G1为-CONH2的化合物(1c)形成其中G2为-CN的化合物(2c)的转化反应使其中G1为-CONH2的化合物(1c)与脱水剂反应，可生产其中G2为氰基的化合物(2c)。
脱水剂可采用五氧化二磷(P2O5)、五氯化磷、亚硫酰氯等。反应在不存在溶剂下，或者在苯、氯苯等溶剂存在下进行。反应温度为室温至加热回流温度。
(C-11)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-NH2的化合物(2c)的转化反应通过使其中G1为羧基的化合物(1c)进行Schmidt重排反应或Lossen重排反应，或者使其中G1为-CONH2的化合物(1c)进行Hofmann重排反应，可获得其中G2为氨基的化合物(2c)。
通过使其中G1为-CON3或羧基的化合物(1c)进行Curtius重排反应，可获得其中G2为氨基的化合物(2c)。
1)在反应温度为50-120℃、优选70-90℃下加热其中G1为-CON3的化合物(1c)，然后进行水解或脱保护反应，可获得胺形式的化合物。可采用的溶剂为苯、甲苯、叔丁醇、苯甲醇等。水解反应在50-120℃在酸如盐酸的存在下进行。脱保护反应可以通过用于消除叔丁氧羰基和苄氧羰基常规采用的方法进行。
2)当G1为羧基时，反应在苯或叔丁醇中，在叠氮基磷酸二苯酯和碱的存在下进行。反应温度为50℃至加热回流温度，优选70-90℃。此后，如上述(C-9)所述，适宜地进行水解或脱保护反应，获得胺形式的化合物。(C-12)由其中G1＝-CO2R4a(其中，R4a如上所定义)的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2OH的化合物(2c)的转化反应使其中G1为羧基或酯基的化合物(1c)进行还原反应，可将化合物(1c)中的羧基转化成羟基甲基。采用的还原剂为常规用于还原羧酸和酯的还原剂，如氢化铝锂和硼烷。反应溶剂可采用四氢呋喃、乙醚等，反应温度为室温至加热回流温度。
(C-13)由其中G1＝-CH2OH的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2X(其中X如上所定义)的化合物(2c)的转化反应可以通过与生产方法B或C中所述的各反应的类似条件下向其中G1为羟基甲基的化合物(1c)中引入各种取代基。
(C-14)由其中G1＝-CH2CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2COR4a(其中，R4a如上所定义)的化合物(2c)的转化反应对于其中G1为氰基甲基的化合物(1c)，采用与上述(C-5)至(C-9)所述类似的条件，可将化合物(1c)中的氰基转化成酮基、甲酰基、羧基、酯基或酰胺基。
(C-15)由其中G1＝-COUb的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2CO2R4a的化合物(2c)的转化反应(其中，Ub表示离去基团，如氯原子或酰基氧基，R4a如上所定义)反应条件与通常用于Wolff重排反应的条件相同。
1)由其中G1＝-COUb的化合物(1c)形成其中G2＝-COCH2N2的化合物(2c)的转化反应使其中G1为酰卤或酸酐的化合物(1c)与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应，可获得其中G2为-COCH2N2的化合物(2c)。在该反应中，加入叔胺如三乙胺。反应溶剂可采用乙醚、四氢呋喃等，反应温度为-30℃至0℃。
2)重排反应使其中G1为-COCH2N2的化合物(1c)与重排反应催化剂反应，可获得其中G2为-CH2COOR4a的羧酸或酯形式的化合物。在该反应中，可加入碱，如三乙胺和碳酸钠。作为重排反应催化剂，可采用适宜组合的氧化银、苯甲酸银和硫代硫酸钠。可采用的反应溶剂为水、乙醇、二噁烷等。反应温度为0℃至加热回流温度。
(C-16)由其中G1＝-CH2OH的化合物(1c)形成其中G2＝-CHO的化合物(2c)的转化反应由羟基转化成羰基的氧化步骤。
作为采用的氧化剂，优选采用二氧化锰、通常用于Swan氧化反应中的氧化剂以及用于常规醇氧化的试剂，如吡啶氯铬酸盐、四丙基过钌酸铵和溴酸钠-亚硫酸氢钠。
可采用的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、苯等。反应温度为-78℃至加热回流温度，优选-78℃至0℃。
(C-17)由其中G1＝-CHO的化合物(1c)形成其中G2＝-CH3的化合物(2c)的转化反应通过Wolff-Kishner还原反应，可合成其中G2＝-CH3的化合物(2c)。可采用的试剂为肼和氢氧化钠的组合，反应在溶剂如二甘醇中在加热回流温度下进行。
(C-18)醛向烯或炔的转化反应Horner-Emmons反应或Wittig反应步骤。使其中G1为甲酰基的化合物(1c)与Horner-Emmons试剂或Wittig试剂反应，可获得烯烃或炔烃。在该反应中，可加入碱，如氢氧化钠、三乙胺、乙醇钠、正丁基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、氢化钠、叔丁醇钾、二-三甲基甲硅烷基氨基锂、二-三甲基甲硅烷基氨基钠、2，2，6，6-四甲基哌啶基(piperido)锂(LTMP)等。
作为Horner-Emmons试剂或Wittig试剂，可使用三苯基鏻衍生物或膦酸衍生物。更具体地说，是指由下式表示的试剂 或 其中，R和R′彼此独立且分别表示氢原子、卤原子或与Q2具有相同含义的取代基；Xc表示卤原子。反应溶剂可采用四氢呋喃、乙醇、乙醚、二甲亚砜等。反应温度为-78℃至50℃。
(C-19)其中G1为链烯基或链炔基的化合物(1c)的还原反应烯烃和炔烃的催化还原反应步骤。
该反应在氢气氛下，在1至几个大气压下进行。作为催化剂，可采用二氧化铂(PtO2)、钯-碳(Pd-C)等。反应溶剂可采用乙醇、叔丁醇、乙酸酯、乙酸等。反应温度为室温至50℃。
生产方法D 其中，X和R3如上所定义。
用作原料的化合物(1d)可采用上述的化合物(2a)或可通过生产方法F中所述的反应合成上述化合物(2a)的化合物。
(步骤D1)由羟基氧化成羰基的氧化步骤。化合物(2d)可在上述(C-16)中类似的条件下获得。
(步骤D2)Michael加成反应步骤，为亲核试剂对α，β-不饱和酮的加成反应。使亲核试剂与化合物(2d)反应，可获得化合物(3d)。作为亲核试剂，例如可采用在生产方法B中采用的亲核试剂。
反应溶剂可采用苯、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇等。反应温度为室温至加热回流温度。
(步骤D3)由羰基还原成羟基的还原步骤。使化合物(3d)与还原剂反应，可获得化合物(4d)。采用的还原剂为常规用于还原酮的还原剂，例如，硼氢化钠、氢化铝锂等。
反应溶剂可采用乙醚、四氢呋喃、乙醇、甲醇等。反应温度为室温至加热回流温度。
其中，X、R3和Q2如上所定义。
用作原料的化合物(5d)可采用上述化合物(2a)或可通过生产方法E和F中所述的反应合成上述化合物(2a)的化合物。
(步骤D4)通过对化合物(5d)进行氧化裂解反应而获得化合物(6d)的步骤。作为氧化裂解反应，可采用(1)臭氧氧化反应或(2)锇氧化-分解反应。
1)臭氧氧化反应在包含百分之几的臭氧的氧气流下使化合物(5d)进行反应，然后进行氧化过程或还原过程，获得化合物(6d)。可采用的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等，反应温度为-78℃至室温。在臭氧氧化反应后，根据需要进行氮气置换、通过蒸馏除去溶剂、加入溶剂等操作而不分离生成的臭氧化物。然后，向反应混合物中加入氧化剂或还原剂进行反应，从而获得化合物(6d)。
在氧化过程中，采用过氧化氢、铬酸-硫酸等作为氧化剂。反应溶剂可采用硫酸、乙酸等。反应温度为室温至加热回流温度。
在还原过程中，采用二甲硫醚、锌-乙酸、亚磷酸三乙酯等作为还原剂，反应温度为-78℃至室温。
2)锇氧化-分解反应在完成锇氧化后，用氧化剂对化合物(5d)进行分解反应，可获得化合物(6d)。
作为用于锇氧化的氧化剂，可采用1-0.1当量的四氧化锇(OsO4)。在锇氧化反应过程中，作为再氧化剂，可向反应中加入N-甲基吗啉N-氧化物或三乙胺氧化物。反应溶剂可采用乙腈、水、丙酮和叔丁醇的适宜组合。反应温度为0℃至室温。
作为分解反应的氧化剂，可采用高碘酸钠、高碘酸钾或四乙酸铅。反应溶剂可采用苯、乙醚、水、乙酸等的适宜组合。反应温度为0℃至室温。在该反应中，可加入碱，如碳酸钾。
(步骤D5)由羰基还原成羟基的还原步骤。按照与上述(D-3)类似的方式使化合物(6d)与还原剂反应，可获得化合物(7d)。采用的还原剂的实例为常规用于酮还原反应的还原剂，如硼氢化钠、氢化铝锂等。
(步骤D6)在与上述生产方法B或C所述反应类似的条件下，向化合物(1c)(其中，G1为羟基甲基)中引入各种取代基。
生产方法E 其中，X、R3、Q1和Q2如上所定义。
用作原料的化合物(1e)可以采用上述化合物(5a)或可以通过生产方法B、C、D和F中所述的反应合成化合物(5a)的化合物。
(步骤E1)采用与上述生产方法B或C所述反应类似的条件，可获得化合物(2e)。
(步骤E2)采用与上述生产方法D1所述反应类似的条件，可获得化合物(4e)。
(步骤E3)采用与在(C-18)中所述类似的条件，可由化合物(4e)获得化合物(5e)。
(步骤E4)采用与在(C-19)中所述类似的条件，可由化合物(5e)获得化合物(6e)。
生产方法E-2 其中，R3和Q1如上所定义。
作为化合物(7e)和化合物(8e)，可以采用上述化合物(5a)或可以通过生产方法B、C、D和F中所述的反应合成化合物(5a)的化合物。
(步骤E5)羟基构型的转化。通过还原化合物(7e)，再进行Mitsunobu反应或醇氧化反应，可获得化合物(8e)，也可由相同的方式由化合物(8e)获得化合物(7e)。
1)在Mitsunobu反应中，采用膦化合物、偶氮二甲酸酯化合物和亲核试剂的组合。膦化合物的实例包括三苯膦和三丁基膦，偶氮二甲酸酯化合物的实例包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯。亲核试剂的实例包括甲酸和苯甲酸。该反应在溶剂如四氢呋喃中在室温下进行。
2)用于氧化反应中的具体氧化剂的实例包括Swan氧化反应的氧化剂、次氯酸钠、溴酸钠-亚硫酸氢钠、四丙基过钌酸铵等。
作为用于随后的还原反应的试剂，可采用三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵和硼氢化钠。
生产方法F
其中X、R3、Q1、Q2和R如前定义，Xb表示氰基、酰氨基、氨基、酰基氨基、磺酰基氨基等。R3c表示与Q2具有相同含义的取代基。
用作原料的化合物(1f)可采用上述的化合物(5a)或可以通过生产方法B、C、D和E所述的反应合成上述化合物(5a)的化合物。
(步骤F1)由酯生成羧酸的水解反应步骤。可采用通常用于酯水解的条件。
具体地讲，使亲核试剂如烷基硫醇碱金属盐、碘化锂、溴化锂、氰化锂、氰化钠或氰化钾与化合物(1f)进行反应，有可能获得化合物(2f)。作为反应溶剂，可以采用1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、吡啶、三甲吡啶、六甲基磷酰胺(HMPA)等。
作为烷基硫醇的碱金属盐，例如可以为硫代甲醇钠、硫代乙醇钠、硫代丙醇钠、硫代甲醇锂、硫代乙醇锂、硫代丙醇锂等。反应温度为室温至回流温度。
(步骤F2)采用与上述(C-1)、(C-2)、(C-8)至(C-11)所述方法中类似的条件，可由化合物(2f)制得化合物(3f)。
(步骤F3)采用与上述(C-12)所述方法中类似的条件，可由化合物(1f)制得化合物(4f)。
(步骤F4)采用与上述(C-13)所述方法中类似的条件，可由化合物(4f)制得化合物(5f)。
(步骤F5)采用与上述(C-16)所述方法中类似的条件，可由化合物(4f)制得化合物(6f)。
(步骤F6)采用与上述(C-17)所述方法中类似的条件，可由化合物(6f)制得化合物(7f)。
(步骤F7)采用与上述(C-18)所述方法中类似的条件，可由化合物(6f)制得化合物(8f)或(9f)。
(步骤F8)采用与上述(C-19)所述方法中类似的条件，可由化合物(8f)或化合物(9f)制得化合物(10f)。
生产方法G 步骤G1采用与上述生产方法B或C中所述的各反应类似的条件，由化合物(1g)制得化合物(2g)。

其中，X和R3如上述定义。
(步骤G2)化合物(3g)或化合物(4g)进行溴化反应而获得化合物(5g)的步骤。作为溴化剂，可采用N-溴琥珀酰亚胺等。
反应中，可加入0.1-3％的过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈(AIBN)等。作为反应溶剂，可采用四氯化碳、环己烷、苯等。反应温度为0-100℃。反应可通过紫外线照射来完成。
(步骤G3)采用在上述生产方法B或C中所述的类似条件，由化合物(5g)可获得化合物(6g)。
(步骤G4)采用在上述生产方法F中所述的类似条件，由化合物(6g)可获得化合物(7g)。
通过适当地采用在上述生产方法A-G中所述的反应条件，并采用由下式表示的在实施例1((S1-1)、(S1-2)、(S1-3))、实施例2、实施例3或实施例70中描述的原料化合物，可生产由上式(Ia)表示的本发明化合物 由上式(I)表示的化合物的可获得的各种异构体可采用常规的分离手段(例如，重结晶和色谱)进行纯化和分离。
在本发明中使用的术语“皮肤病”包括特应性皮炎、接触性皮炎和感觉过敏。
在本发明中使用的术语“神经病学疾病”包括急性神经变性疾病，如脑局部缺血引起的疾病、蛛网膜下出血、脑血管障碍急性期、头损伤、脊髓损伤或由于低氧症或低血糖引起的神经病，慢性神经变性疾病，如早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症或脊髓小脑退化、慢性顽固性疾病、癫痫症、肝脑性病、外周神经病、帕金森氏综合征、强直性麻痹、疼痛、神经痛、焦虑、药物依赖、恶心、呕吐、排尿疾病、由青光眼引起的视觉障碍、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、由抗生素引起的听觉障碍、食物中毒等。
本发明的化合物、其盐或其水合物可通过常规采用的方法制成以下剂型片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。在生产过程中，通常可使用填料、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂，以及必要时使用的稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂等，并且通过常规方法通过将通常用作药物制剂原料的各种成分混合在一起来进行制备。例如，在生产口服制剂时，可采用常规方法，将本发明的化合物或其可药用盐和填料，以及需要时加入的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等混合，然后将混合物制成散剂、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片剂、胶囊等形式。所述组分的实例包括动物油和植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；烃如液体石蜡、角鲨烷和固体石蜡；酯油如肉豆蔻酸十八烷基酯或肉豆蔻酸异丙酯；高级醇如鲸蜡醇硬脂醇混合物或二十二醇；硅氧烷树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；低级醇如乙醇或异丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨醇；糖如葡萄糖或蔗糖；无机粉末如无水二氧化硅、硅酸铝镁或硅酸铝；纯化水等。填料的具体实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等；粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇聚氧乙烯嵌段聚合物或葡甲胺；崩解剂的实例包括淀粉、琼脂、明胶、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等；着色剂的例子包括允许加至药物中的那些着色剂；矫味剂的实例包括可可粉、薄荷醇、芳香剂粉末、薄荷油、冰片、肉桂片粉等。这些片剂和颗粒剂均可在需要时用糖等进行适当的包衣。通过将本发明的化合物或其可药用盐与pH调节剂、增溶剂、等渗剂等以及选择性加入的增溶助剂、稳定剂等掺混，并采用常规方法将形成的掺混物加工成制剂，从而获得液体制剂如糖浆剂或注射制剂。在外用制剂的情形下，对其制备方法无特殊限制，但其可采用常规方法制备。作为使用的基质材料，可采用通常用于药物、准药物或化妆品中的各种原料。所采用的基质材料的具体实例是动物/植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物、纯化水。如果需要，还可加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂和防霉剂、着色剂和香料等，但可用于本发明外用制剂的基质材料并不仅限于此。如果需要的话，还可掺入其它成分，如具有诱导分化活性的成分、血流促进剂、消毒剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角质层溶解剂等成分。上述成分的用量应为在外用制剂的生产中常规采用的浓度。
在给药本发明的化合物、其盐或水合物时，剂量形式并无特殊限制，可以采用常规方式口服或非肠道给药。它们可例如以片剂、散剂、颗粒剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等形式进行配制和给药。本发明药物的剂量可适宜地根据症状的严重程度、年龄、性别、体重、剂量形式、盐的类型、疾病的具体类型进行选择。
剂量主要取决于患者疾病的种类、病症的严重程度、年龄、性别和对药物的敏感性等，通常，这些化合物的成人给药剂量为约0.03-1000mg，优选0.1-500mg，还优选0.1-100mg，每天一次或每天几次。注射给药时，通常为约1-3000μg/kg，优选约3-1000μg/kg。
在本发明中，“Me”是指甲基，“Ph”是指苯基，“Ts”是指对甲苯磺酰基，“Ms”是指甲磺酰基，“Ac”是乙酰基，“Boc”是指叔丁氧羰基，“MOM”是指甲氧基甲基。
本发明可提供显示出对自由基引起的细胞损伤起保护作用的新化合物，该化合物还可以通过有效地抑制由兴奋性神经递质诱导的神经毒性而显示出优异的神经保护作用。式(I)表示的本发明化合物特别适用于作为治疗或预防下述疾病的试剂，例如，与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病、与NO诱导的神经毒性有关的疾病；以及用作治疗或预防下述疾病的试剂急性神经变性疾病，如蛛网膜下出血、脑血管障碍急性期、头损伤、由脑局部缺血引起的疾病、脊髓损伤或由于低氧症或低血糖引起的神经病，慢性神经变性疾病，如早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症或脊髓小脑退化、慢性顽固性疾病、癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森氏综合征、强直性麻痹、疼痛、神经痛、焦虑、药物依赖、恶心、呕吐、排尿疾病、由青光眼引起的视觉障碍、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、由抗生素引起的听觉障碍、食物中毒等。
附图简述

图1是实施例2获得的物质(Serofendic acid A(异构体1))的质子NMR光谱示意图(500MHzppm，CD3OD)。
图2是实施例2获得的物质(Serofendic acid B(异构体1))的质子NMR光谱示意图(500MHzppm，CD3OD)。
实施例本发明的化合物可由下述实施例中所述的方法生产。但是，这些实施例仅用于举例说明，无论如何，本发明的化合物并不受这些具体实施例的限制。
实施例1对映体-15α-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-1)对映体-15β-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-2)对映体-17-羟基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-3) 在室温和搅拌下，向负载了二氧化硒(4.76％)的硅胶(0.86g，0.369mmol)的二氯甲烷(21.2mL)溶液中加入70％叔丁基过氧化氢水溶液(0.44mL，3.18mmol)，然后在室温下搅拌20分钟。向其中加入10mL约41对映体-16-阿替斯烯-19-酸甲酯和对映体-15-阿替斯烯-19-酸甲酯混合物(336mg，1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液(J.Org.Chem.，Vol.36，No.18，1971，2625-2631)，然后在室温下搅拌2.5小时。然后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15α-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-1)(92mg，白色结晶)，对映体-15β-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-2)(84mg，白色结晶)和对映体-17-羟基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-3)(18mg，白色结晶)。(S1-1)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-1.91(17H，m)，0.83(3H，s)，1.19(3H，s)，2.17(1H，d，J＝12.8Hz)，2.27-2.32(1H，m)，3.60(1H，d，J＝2.0Hz)，3.65(3H，s)，4.99(1H，t，J＝1.6Hz)，5.06(1H，t，J＝1.6Hz)。(S1-2)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.92(16H，m)，0.82(3H，s)，1.19(3H，s)，1.98-2.08(1H，m)，2.17(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29-2.33(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，5.02(1H，t，J＝1.6Hz)，5.08(1H，t，J＝1.6Hz)(S1-3)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.93(16H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，2.00(1H，ddd，J＝12.8，9.6，3.2Hz)，2.11-2.21(1H，m)，2.43-2.48(1H，m)，3.65(3H，s)，4.13(2H，s)，5.84(1H，d，J＝1.6Hz)实施例2对映体-15α，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向对映体-15α-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(2.68g，8.1mmol)的四氢呋喃(162mL)溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(24.3mL，24.3mmol)，然后在室温下搅拌14小时。在搅拌及用冰冷却下，向其中加入水(11.3mL)、3N氢氧化钠水溶液(22.7mL)和30％过氧化氢水溶液(22.7mL)，然后在室温下搅拌1小时40分钟。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15α，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.47g，白色结晶)FAB-MSm/z＝351(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.91(18H，m)，0.82(3H，s)，1.18(3H，s)，2.04-2.13(1H，m)，2.17(1H，d＝13.6Hz)，3.52(1H，d，J＝9.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.6，4.6Hz)，3.65(3H，s)，4.03(1H，t，J＝10.6Hz)。
实施例3对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(3-1)对映体-17-羟基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的合成 在搅拌及用冰冷却下，将对映体-15α，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.95g，5.6mmol)和溴酸钠(2.03g，13.5mmol)溶解于乙腈(22.4mL)和水(6.7mL)中，向其中加入亚硫酸氢钠(1.64g，13.5mmol)的水(13.4mL)溶液。在室温下搅拌2小时，加入乙醚，将混合物用水、饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到标题化合物(1.79g)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.81-2.39(20H，m)，0.89(3H，s)，1.19(3H，s)，2.85(1H，宽峰，J＝9.6Hz)，3.61-3.70(1H，m)，3.66(3H，s)，3.89(1H，t，J＝9.6Hz)。
(3-2)对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的合成 在搅拌及用冰冷却下，向三乙酰氧基硼氢化钠(5.62g，26.5mmol)的乙腈(53mL)溶液中加入乙酸(3.03mL，53mmol)。在搅拌及用冰冷却下，向其中加入对映体-17-羟基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.84g)的乙腈(25mL)溶液，然后在冰冷却下搅拌5小时。在搅拌及用冰冷却下，向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.64g，白色泡沫物)。ESI-MSm/z＝373(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.69-1.90(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，1.98(1H，ddd，J＝14.4和11.4和3.2Hz)，2.17(1H，d，J＝13.6Hz)，2.96(1H，d，J＝4.0Hz)，3.58-3.72(2H，m)，3.65(3H，s)实施例4对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(72mg，0.205mmol)的吡啶(4.1mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(75mg，0.614mmol)和甲苯磺酰氯(234mg，1.23mmol)。在室温下搅拌17小时，在冰冷却下加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(99mg淡黄色结晶)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.68-1.99(19H，m)，0.77(3H，s)，1.17(3H，s)，2.16(1H，d，J＝12.8Hz)，2.46(3H，s)，2.78-2.83(1H，m)，3.64(3H，s)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.06(1H，dd，J＝8.8和8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)实施例5对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
在搅拌及室温下，向对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.66g，3.3mmol)的六甲基磷酰胺(16.5mL)溶液中加入硫代甲醇钠(1.16g，16.6mmol)，然后在90℃及氮气氛下搅拌43小时。将反应混合物恢复至室温，向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(923mg，淡黄色结晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.75(1H，dt，J＝13.0和6.6Hz)，0.92(3H，s)，0.94-1.92(18H，m)，1.25(3H，s)，1.97(1H，ddd，J＝14.4和11.4和3.0Hz)，2.15(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝4.4Hz)实施例6对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(Serofendic acidA(异构体(1))，Serofendic acid B(异构体(2))) 在搅拌及冰冷却下，向对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(93mg，0.254mmol)的氯仿(2.54mL)溶液中加入2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷(86mg，0.329mmol)(J.Am.Chem.Soc.，102，2000(1980))，然后搅拌2小时。加入二甲硫(0.1mL)，将混合物蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化。此后，通过HPLC，根据亚砜的构型分离两种异构体，得到异构体1(23.7mg，白色结晶)和异构体2(44.6mg，白色结晶)。
Serofendic acid A(异构体(1))ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.87(1H，m)，0.90-1.09(4H，m)，0.94(3H，s)，1.19(3H，s)，1.32-1.44(3H，m)，1.51-2.06(11H，m)，2.12(1H，d，J＝14.0Hz)，2.67(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝13.2和6.0Hz)，2.90-2.98(2H，m)Serofendic acid B(异构体(2))ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.87(1H，m)，0.91-1.11(4H，m)，0.95(3H，s)，1.19(3H，s)，1.33-1.48(3H，m)，1.52-2.08(11H，m)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.69(3H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.0和9.0Hz)，2.91(1H，d，J＝4.0Hz)，2.99(1H，dd，J＝13.0和7.0Hz)实施例7对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及室温下，向对映体-15β-羟基-1 7-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(44mg，0.0827mmol)的二甲基甲酰胺(1.75mL)溶液中加入硫代甲醇钠(12mg，0.171mmol)，然后在室温下搅拌80分钟。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发，得到对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(34mg，淡黄色粗结晶)。
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.79(1H，m)，0.80(3H，s)，0.89-2.02(19H，m)，1.18(3H，s)，2.15(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.65(3H，s)实施例8对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(34mg，0.0893mmol)的氯仿(1.5mL)溶液中加入2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧杂氮杂环丙烷(34.2mg，0.131mmol)，然后搅拌40分钟。加入二甲硫(0.1mL)，将混合物蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(31.6mg白色结晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-2.04(19H，m)，0.83(3H，s)，1.17(3H，s)，2.14(1H，d，J＝13.9Hz)，2.67和2.69(3H，sx2)，2.78-3.03(3H，m)，3.28(3H，s)实施例9对映体-15β-羟基-17-甲基磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸
在搅拌及室温下，向对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(27mg，0.0737mmol)的乙酸(0.74mL)溶液中加入30％过氧化氢水溶液。在50℃下搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠并用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-甲基磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(11mg，白色结晶)。FAB-MSm/z＝397(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-0.86(1H，m)，0.87-2.09(18H，M)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.13(1H，d，J＝12.8Hz)，2.936(1H，d，J＝4.0Hz)，3.025(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝14.0和7.2Hz)实施例10对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照实施例2、3和4中所述相同的方法，由实施例1中获得的对映体-15β-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯获得对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.88(19H，m)，0.80(3H，s)，1.17(3H，s)，2.17(1H，d，J＝13.6Hz)，2.46(3H，s)，2.77(1H，宽峰)，3.64(3H，s)，3.95(1H，t，J＝9.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝9.2和7.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)
实施例11对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸 按照实施例5所述相同的方法，由实施例10获得的对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(157mg，0.311mmol)制得对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸(39mg，淡黄色糖浆状)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.93(3H，s)，1.25(3H，s)，2.14(3H，s)，2.14-2.21(1H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.91-2.95(1H，m)实施例12对映体-15α-羟基-17-甲基亚磺酰基-16β-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6相同的方式，由实施例11获得的对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸(39mg，0.106mmol)制得对映体-15α-羟基-17-甲基亚磺酰基-16β-阿替斯烷-19-酸(27mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝381(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-1.98(19H，m)，0.96(3H，s)，1.18(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.00(3H，m)
实施例13对映体-17-羟基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例2相同的方式，由对映体-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(J.Org.Chem.，Vol.36，No.18，1971，2625-2631)(115mg，0.363mmol)制得对映体-17-羟基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(76.2mg，无色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.53-1.94(21H，m)，0.768和0.774(3H，s×2)，1.163和1.169(3H，s×2)，2.161(1H，d，J＝12.8Hz)，3.47-3.56(2H，m)，3.640和3.642(3H，s×2)实施例14对映体-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向实施例13中获得的对映体-17-羟基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(76.2mg，0.228mmol)的二氯甲烷(2.28mL)溶液中加入三乙胺(0.159mL，1.14mmol)和甲烷磺酰氯(0.053mL，0.685mmol)。在冰冷却下搅拌2小时，加入乙醚，将混合物用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到对映体-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(94mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.766和0.772(3H，s×2)，1.167和1.171(3H，s×2)，3.006和3.007(3H，s×2)，3.642(3H，s)，4.06-4.15(2H，m)
实施例15对映体-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及室温下，向实施例14中获得的对映体-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(94mg，0.228mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入硫代甲醇钠(64mg，0.913mmol)。在60℃下搅拌5小时后，将反应混合物冷却至室温。向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(44.3mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝349(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-1.93(21H，m)，0.881和0.887(3H，s×2)，1.231和1.235(3H，s×2)，2.091(3H，s)，2.12-2.19(1H，m)，2.42-2.56(2H，m)实施例16对映体-17-甲基亚磺酰基-16α，β-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例15获得的对映体-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸(21.8mg，0.0622mmol)制得对映体-17-甲基亚磺酰基-16α，β-阿替斯烷-19-酸(19.2mg，无色非晶形)。ESI-MSm/z＝365(M-H)1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-2.00(20H，m)，0.923和0.928(3H，s×2)，1.176和1.179(3H，s×2)，2.120(1H，d，J＝13.2Hz)，2.15-2.27(1H，m)，2.629-2.661(3H，m)，2.74-2.93(2H，m)实施例17对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及用冰冷却下，向实施例5获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(110mg，0.300mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(0.1mL)，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物用冰冷却，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(112mg，淡黄色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.10(19H，m)，0.91(3H，s)，1.25(3H，s)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.13-2.21(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝12.4和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.4和6.2Hz)，4.18(1H，d，J＝4.0Hz)实施例18对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺
在搅拌及用冰冷却下，向实施例17获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(22mg，0.054mmol)的二氯甲烷(2.1mL)溶液中加入草酰氯(14μl，0.160mmol)。在室温下搅拌1小时，向反应混合物中通入氨气30秒。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(28mg，淡黄色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.10(20H，m)，0.96(3H，s)，1.20(3Hs)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝12.4和10.4Hz)，2.831(1H，dd，J＝12.4和6.0Hz)，4.18(1H，d，J＝4.0Hz)，5.35(1H，宽峰)，5.575(1H，宽峰)实施例19对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺 在搅拌及室温下，向实施例18获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(10.1mg，0.0248mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入氢氧化钠(40mg，1.00mmol)，然后在室温下搅拌14小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(8.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-2.12(20H，m)，0.96(3H，s)，1.21(3h，s)，2.15(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝4.0Hz)，5.39(1H，宽峰)，5.59(1H，宽峰)实施例20对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酰胺 按照与实施例6相同的方式，由实施例19获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(8.1mg，0.0222mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(7.0mg)。ESI-MSm/z＝404(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-2.13(20H，m)，0.97(3H，s)，1.18(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)实施例21对映体-15β，19-二羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在搅拌及用冰冷却下，向实施例6获得的对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(270mg，0.707mmol)的四氢呋喃(14.1mL)溶液中加入氢化铝锂(537mg，14.2mmol)。在回流下加热4小时后，将反应混合物用冰冷却，加入水和1 N的盐酸。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β，19-二羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(252mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.77(1H，m)，0.79-1.95(20H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，2.14(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.92(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(1H，d，J＝10.8Hz)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)实施例22对映体-15β，19-二羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷 按照与实施例6相同的方式，由实施例21获得的对映体-15β，19-二羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(16mg，0.0454mmol)制得对映体-15β，19-二羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(10.5mg)。ESI-MSm/z＝391(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-2.00(20H，m)，0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，2.67和2.68(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.73(1H，d，J＝11.2Hz)实施例23对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈
在室温和搅拌下，向实施例18获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(28mg，0.0687mmol)的甲苯(1.37mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.125mL，1.71mL)，然后在65℃下搅拌4小时。在冰冷却下，加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈(16.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.14(20H，m)，1.21(3H，s)，1.36(3H，s)，2.08(3H，s)，2.10(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.85(1H，dd，J＝12.8和6.0Hz)，4.18(1H，d，J＝3.6Hz)实施例24对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-腈 按照与实施例19和6所述相同的方法，由实施例23获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈(16.8mg，0.0431mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-腈(3.68mg，无色非晶形)。ESI-MSm/z＝386(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-2.49(20H，m)，1.22(3H，s)，1.35(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)
实施例25对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 在搅拌及用冰冷却下，向实施例17获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(22.8mg，0.0559mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入草酰氯(0.015mL，0.172mmol)，然后在室温下搅拌3小时。在冰冷却下，向其中加入2.0M二甲基胺的四氢呋喃溶液(0.28mL，0.56mmoD，然后在室温下搅拌5分钟。然后，向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(20mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-2.49(19H，m)，0.93(3H，s)，1.26(3H，s)，2.07(3H，s)，2.10(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.8和5.6Hz)，3.00(6H，s)，4.17(1H，d，J＝4.0Hz)实施例26对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 按照与实施例19所述相同的方法，由实施例25获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(20mg，0.0459mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(15.2mg，淡黄色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.79(1H，m)，0.82-2.29(18H，m)，0.94(3H，s)，1.26(3H，s)，2.14(3H，s)，2.43(1H，d，J＝14.4Hz)，2.50-2.57(2H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.01(6H，s)实施例27对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例26获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(3.2mg，0.0081mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(2.75mg)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.86(1H，m)，0.86-2.24(18H，m)，0.94(3H，s)，1.26(3H，s)，2.52(1H，d，J＝14.4Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.07(3H，m)，3.02(6H，s)实施例28对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷
按照与实施例4所述相同的方法，由实施例21获得的对映体-15β，19-二羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(54mg，0.153mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷(81mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.76(1H，m)，0.76-1.94(19H，m)，0.82(3H，s)，0.91(3H，s)，2.13(3H，s)，2.46(3H，s)，2.48-2.54(2H，m)，2.91(1H，d，J＝4.0Hz)，3.83(1H，d，J＝9.2Hz)，4.14(1H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)实施例29对映体-19-叠氮基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在搅拌及室温下，向实施例28获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷(28mg，0.0553mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液中加入四丁基碘化铵(2.04mg，0.00553mmol)和叠氮化钠(10.8mg，0.0213mmol)，然后在140℃下搅拌3小时。将反应混合物恢复至室温后，向其中加入饱和氯化铵，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-19-叠氮基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(8.9mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.67-0.79(1H，m)，0.84-1.98(19H，m)，0.963(6H，s)，2.14(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.93(1H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)
实施例30对映体-19-{(叔丁氧羰基)-氨基}-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(30-1)对映体-19-氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷的合成 在室温及搅拌下，向实施例29获得的对映体-19-叠氮基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(6.6mg，0.0168mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢化铝锂(1.27mg，0.0335mmol)，然后在室温下搅拌9分钟。在加入少量的27％氨水后，将混合物过滤。将滤液蒸发，得到对映体-19-氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(21mg，粗产物)。ESI-MSm/z＝352(M+Na)+(30-2)对映体-19-{(叔丁氧羰基)-氨基}-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷的合成 在搅拌及室温下，向对映体-19-氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(21mg)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(39mg，0.179mmol)、三乙胺(0.042mL，0.299mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.0598mmol)，然后在室温下搅拌2小时。加入水后，将反应混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.78(1H，m)，0.80-1.98(19H，m)，1.44(9H，s)，2.14(3H，s)，2.49-2.56(2H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝13.6和7.6Hz)实施例31对映体-19-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例30获得的对映体-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.4mg)，制备对映体E-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(2.2mg)。ESI-MSm/z＝490(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.04(20H，m)，0.85(3H，s)，1.06(3H，s)，1.43(9H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)实施例32对映体-19-氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-三氟乙酸
在搅拌及用冰冷却下，向实施例31获得的对映体-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(1.8mg，0.00385mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，然后在室温下搅拌5小时。然后，将混合物蒸发，得到对映体-19-氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-三氟乙酸(1.59mg)ESI-MSm/z＝368(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-1.96(20H，m)，0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)实施例33对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向实施例3获得的对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(197mg，0.562mmol)的二氯甲烷(11.2mL)溶液中加入甲氧基甲基氯(0.427mL，5.62mmol)和二异丙基乙基胺(1.47mL，8.44mmol)，然后在室温下搅拌16小时。在冰冷却下，向其中加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(260mg，淡黄色糖浆状粗品)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-1.89(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.90-1.99(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.2Hz)，2.64(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.37-3.43(1H，m)，3.40(3H，s)，3.59-3.69(1H，m)，3.65(3H，s)，4.56(1H，d，J＝6.4Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.4Hz)实施例34对映体-19-羟基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷 在搅拌及用冰冷却下，向实施例33中获得的对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的四氢呋喃(11.9mL)溶液中加入氢化铝锂(67.5mg，1.78mmol)，然后在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，向其中加入水和5 N氢氧化钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-19-羟基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(228mg，无色糖浆状粗品)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.75(1H，m)，0.82-1.92(19H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，2.61(1H，d，J＝3.6Hz)，3.36(3H，s)，3.36-3.43(1H，m)，3.39(3H，s)，3.47(1H，d，J＝10.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝9.6和5.2Hz)，3.76(1H，d，J＝10.8Hz)，4.56(1H，d，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.8Hz)实施例35对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷
在搅拌及室温下，向实施例34中获得的对映体-19-羟基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(9.6mg，0.0234mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入1，1′-硫羰基二咪唑(12.5mg，0.0701mmol)，然后在室温下搅拌19小时。在加入0.5N盐酸后，将混合物在室温下搅拌20小时，然后用乙醚萃取。将形成的有机层用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物溶解于甲苯(1mL)中，在搅拌及室温下，向其中加入2，2′-偶氮二异丁腈(0.8mg，0.00487mmol)和氢化三丁基锡(8.0μl，0.0297mmol)，然后在70℃下搅拌1小时。将反应混合物恢复至室温并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(4.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.76(1H，m)，0.76-1.97(19H，m)，0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，2.61(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.37-3.44(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.56(1H，d，J＝6.6Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.6Hz)实施例36对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷 在搅拌及用冰冷却下，向实施例35获得的对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(4.8mg，0.0123mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入7.5N的盐酸。在室温下搅拌3小时，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷(1.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-1.82(19H，m)，0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，1.89-1.99(1H，m)，2.94(1H，d，J＝4.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.0和7.6Hz)，3.65-3.73(1H，m)实施例37对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 按照与实施例4和7所述相同的方法，由实施例36获得的对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷(5.3mg，0.0173mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(3.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-1.98(20H，m)，0.821(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，2.14(3H，s)，2.49-2.57(2H，m)，2.89-2.95(1H，m)实施例38对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷
按照与实施例6所述相同的方法，由实施例37获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(2.8mg，0.0083mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(1.46mg)。ESI-MSm/z＝375(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.05(20H，m)，0.85(3H，s)，0.87(3H，s)，1.02(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)实施例39对映体-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷 在搅拌及室温下，向实施例34获得的对映体-19-羟基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(14mg，0.0341mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液)(7mg，0.175mmol)和三氟甲磺酸甲酯(39μl，0.344mmol)。在室温下搅拌25小时后，将反应混合物用冰冷却，加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(6.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.61-0.76(1H，m)，0.83-1.94(19H，m)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.6Hz)，3.18(1H，d，J＝9.2Hz)，3.30(3H，s)，3.36(3H，s)，3.36-3.43(1H，m)，3.39(3H，s)，3.43(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，dd，J＝9.8，5.4Hz)，4.56(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，d，J＝6.6Hz)，4.64(1H，d，J＝6.6Hz)，4.80(1H，d，J＝6.8Hz)
实施例40对映体-15β，17-二羟基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷 按照与实施例36所述相同的方法，由实施例39获得的对映体-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(12.8mg，0.0302mmol)制备对映体-15β，17-二羟基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷(14mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.77(1H，m)，0.78-1.81(18H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，1.84-1.96(1H，m)，2.94(1H，d，J＝4.4Hz)，3.18(1H，d，J＝9.2Hz)，3.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝9.2Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.0和7.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝10.0和8.2Hz)实施例41对映体-15β-羟基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 按照与实施例4和7所述相同的方法，由实施例40获得的对映体-15β，17-二羟基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷(14mg)制备对映体-15β-羟基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(6.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.77(1H，m)，0.84-1.98(19H，m)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，2.14(3H，s)，2.50-2.57(2H，m)，2.92(1H，d，J＝4.0Hz)，3.18(1H，d，J＝8.8Hz)，3.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例42对映体-15β-羟基-19-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例41获得的对映体-15β-羟基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.3mg)制备对映体-15β-羟基-19-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(3.2mg)。ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-2.01(20H，m)，0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，3.21(1H，d，J＝9.2Hz)，3.28(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.2Hz)实施例43对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷 在搅拌及室温下，向实施例34获得的对映体-19-羟基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(9.2mg，0.0224mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入四丙基过钌酸铵(0.4mg，0.0011mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(3.9mg，0.033mmol)和4分子筛(粉末)(11.2mg)。在室温下搅拌1小时，向其中加入异丙醇(0.05mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(11.7mg，无色油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-1.99(19H，m)，0.84(3H，s)，1.01(3H，s)，2.08-2.17(1H，m)，2.66(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.37-3.44(1H，m)，3.40(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.57(1H，d，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝6.6Hz)，4.65(1H，d，J＝6.6Hz)，4.82(1H，d，J＝6.8Hz)，9.78(1H，s)实施例44对映体-15β，17-二羟基-19-氧代-16α-阿替斯烷 按照与实施例36所述相同的方法，由实施例43获得的对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(11.7mg，0.0287mmol)制备对映体-15β，17-二羟基-19-氧代-16α-阿替斯烷(13.1mg，淡黄色粗品油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.90(18H，m)，0.85(3H，s)，1.01(3H，s)，1.91-2.01(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.99(1H，d，J＝4.4Hz)，3.56-3.73(2H，m)，9.77(1H，s)实施例45对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷
按照与实施例4和7所述相同的方法，由实施例44获得的对映体-15β，17-二羟基-19-氧代-16α-阿替斯烷(13.1mg，0.0409mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷(6.4mg，淡黄色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-2.17(20H，m)，0.843(3H，s)，1.014(3H，s)，2.147(3H，s)，2.531(2H，d，J＝8.0Hz)，2.965(1H，d，J＝4.0Hz)，9.77(1H，s)实施例46对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-19-氧代-16α-阿替斯烷 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例45获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷(2.0mg，0.0057mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-19-氧代-16α-阿替斯烷(2.19mg)。ESI-MSm/z＝389(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.79-2.14(20H，m)，0.87(3H，s)，1.00(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)，9.77(1H，s)实施例47对映体-19-二甲基氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在搅拌及室温下，向氢化铝锂(14.7mg，0.387mmol)的四氢呋喃(2.0mL)悬浮液中加入氯化铝(51.6mg，0.387mmol)。在室温下搅拌20分钟后，将反应混合物用冰冷却。向其中加入实施例26获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(15.2mg，0.0387mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物再次用冰冷却，向其中加入27％氨水，然后在室温下搅拌5分钟。然后，将形成的固体通过硅藻土过滤，将滤液蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-19-二甲基氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(22mg，无色油)。ESI-MSm/z＝380(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.68-0.80(1H，m)，0.84-1.95(19H，m)，1.02(3H，s)，1.13(3H，s)，2.08(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝13.0和9.4Hz)，2.64(1H，dd，J＝13.0和6.8Hz)，2.68-2.90(7H，m)，实施例48对映体-19-二甲基氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例47获得的对映体-19-二甲基氨基-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷盐酸盐(7.9mg，0.019mmol)，制备对映体-19-二甲基氨基-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷(3.1mg)。ESI-MSm/z＝396(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.20(20H，m)，0.98(3H，s)，1.02(3H，s)，2.30(6H，s)，2.67和2.68(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，
实施例49(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-异氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯 在搅拌及室温下，向实施例17获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(27.8mg，0.0682mmol)的甲苯(1.36mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(22μl，0.102mmol)和三乙胺(14.3μl，0.103mmol)，然后在90℃下搅拌7小时。在恢复至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-异氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(17.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.12(20H，m)，1.12(3H，s)，1.36(3H，s)，2.08(3H，s)，2.10(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.8和5.8Hz)，4.17(1H，d，J＝4.0Hz)实施例50(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯
将实施例49中获得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-异氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(8.2mg，0.0202mmol)溶解于0.025N盐酸-二氯甲烷(1 mL)中。在搅拌及室温下，向其中加入叔丁醇(40μl，0.418mmol)，然后在室温下搅拌6小时。然后，向其中加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(6.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-2.04(19H，m)，1.10(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，2.07(3H，s)，2.11(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝12.6和10.6Hz)，2.55-2.65(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝12.6和5.8Hz)，4.16(1H，d，J＝4.0Hz)，4.41(1H，宽峰)实施例51N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯 按照与实施例19所述相同的方法，由实施例50获得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(6.8mg，0.0141mmol)，制备N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(4.9mg，无色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-2.04(19H，m)，1.10(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，2.14(3H，s)，2.53(2H，d，J＝8.0Hz)，2.55-2.65(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)，4.43(1H，宽峰)实施例52N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例51获得的N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(4.9mg，0.0112mmol)，制备N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(3.9mg)。ESI-MSm/z＝454(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.77-2.09(19H，m)，1.13(3H，s)，1.32(3H，s)，1.42(9H，s)，2.50-2.60(1H，m)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.04(3H，m)实施例53(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-5-氨基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-醇
在搅拌及室温下，向实施例52获得的N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(3.9mg，0.00860mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室温下搅拌5小时后，将混合物蒸发。将得到的残余物进行NH-硅胶柱色谱纯化，得到(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-5-氨基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-醇(1.11mg)。ESI-MSm/z＝354(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.78-2.04(20H，m)，1.11(3H，s)，1.14(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)实施例54对映体-15β-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，向实施例6获得的对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸的异构体1和2的混合物(18.7mg，0.0490mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液)(9.8mg，0.245mmol)和碘甲烷(15μl，0.24mmol)，然后在室温下搅拌3小时。在加入饱和氯化铵水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.1mg，淡黄色油)。ESI-MSm/z＝433(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.77-2.18(20H，m)，0.81(3H，s)，1.17(3H，s)，2.50(0.5H，d，J＝4.0Hz)，2.55(0.5H，d，J＝4.0Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.01(2H，m)，3.40和3.45(3H，s×2)，3.63(3H，s)实施例55对映体-15β-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照实施例7所述的方式，由实施例54获得的对映体-15β-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.1mg，0.0441mmol)制备对映体-15β-甲氧基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.9mg，淡黄色结晶)。ESI-MSm/z＝419(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-2.25(20H，m)，0.84(3H，s)，1.09(3H，s)，2.40(0.5H，d，J＝3.2Hz)，2.45(1H，d，J＝2.8Hz)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.69-2.93(2H，m)，3.31和3.36(3H，s×2)实施例56对映体-17-甲基亚磺酰基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及用冰冷却下，向实施例6获得的对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸的异构体1和2的混合物(8.56mg，0.0224mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入Dess-Martin iodinane(19.2mg，0.0448mmol)，然后在冰冷却下搅拌4小时。然后，向其中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-甲基亚磺酰基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(4.35mg)。ESI-MSm/z＝403(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.95和0.96(3H，s×2)，1.11(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.74(0.5H，dd，J＝13.4和7.0Hz)，2.85(0.5H，dd，J＝13.4和10.8Hz)，3.00-3.10(1H，m)实施例57N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺 在搅拌及用冰冷却下，向实施例49获得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-异氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(17.8mg，0.0440mmol)的乙醚(1.5mL)溶液中加入1.03M甲基锂乙醚溶液(0.13mL，0.134mmol)，然后在室温下搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(12.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.73-2.10(19H，m)，1.11(3H，s)，1.40(3H，s)，1.93(3H，s)，2.15(3H，s)，2.53(2H，d，J＝8.0Hz)，2.72-2.82(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)，5.25(1H，宽峰)实施例58N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺 按照与实施例7所述相同的方法，由实施例57获得的N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(8.99mg，0.0237mmol)制备N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(8.2mg，无色非晶形)。ESI-MSm/z＝418(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)1.14(3H，s)，1.37(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.30(3H，m)实施例59N-甲氧基-N-甲基对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺
在搅拌及用冰冷却下，向实施例17获得的对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(21.3mg，0.0523mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入草酰氯(14μL，0.16mmol)溶液。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用冰冷却，加入N，O-二甲基羟基-胺盐酸盐(25.5mg，0.261mmol)、吡啶(0.5mL)和二甲基氨基吡啶(19.1mg，0.157mmol)，然后在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯后，将混合物用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到N-甲氧基-N-甲基对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(34.0mg，淡黄色粗油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.17(20H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.45-2.88(2H，m)，3.12(3H，s)，3.65(3H，s)，4.16(1H，3.6Hz)实施例601-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮 在搅拌及用冰冷却下，向实施例59获得的N-甲氧基-N-甲基对映体-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(34.0mg，0.0753mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入1.03M甲基锂乙醚溶液(0.231mL，0.238mmol)。在50℃下搅拌3小时，将混合物用冰进行冷却。加入1N盐酸，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四环[10.2.2.01，1004，9]十六烷-5-基-1-乙酮(3.35mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-2.20(20H，m)，0.77(3H，s)，1.11(3H，s)，2.15(3H，s)，2.18(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝3.6Hz)实施例611-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例60获得的1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮(3.35mg，0.00919mmol)制备1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羟基-5，9-二甲基-13-{(甲基亚磺酰基)甲基}-四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮(1.63mg)。ESI-MSm/z＝403(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.64-2.12(20H，m)，0.72(3H，s)，1.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.69-2.94(3H，m)
实施例62对映体-15β-羟基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及室温下，向丙硫醇(72μL，0.80mmol)的六甲基磷酰胺(3mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液)(32mg，0.80mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，向其中加入实施例4制得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(40.0mg，0.0793mmol)，然后搅拌在氮气氛和50℃下搅拌2小时。将反应混合物恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(32.0mg，淡黄色油)。ESI-MSm/z＝393(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-0.80(1H，m)，0.91(3H，s)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，0.88-1.92(19H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.15(1H，d，J＝14.0Hz)，2.48-2.59(4H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)实施例63对映体-15β-羟基-17-丙基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例6所述相同的方法，由实施例62获得的对映体-15β-羟基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(30.6mg，0.0777mmol)制备对映体-15β-羟基-17-丙基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(21.8mg)。ESI-MSm/z＝433(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-0.87(1H，m)，0.87-1.96(22H，m)，0.95(3H，s)，1.19(3H，s)，1.96-2.07(1H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.72-3.00(5H，m)实施例64(对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亚基)乙酸乙酯 在搅拌及用冰冷却下，向膦酰基乙酸三乙酯(82μL，0.413mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液)(16.6mg，0.415mmol)，然后在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入实施例43获得的对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(33.9mg，0.0831mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，然后在室温下搅拌15小时。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到(对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亚基)乙酸乙酯(21.0mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.78(1H，m)，0.80-1.98(19H，m)，0.85(3H，s)，1.00(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.64(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝9.4和5.4Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝6.4Hz)，4.61(1H，d，J＝6.4Hz)，4.64(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.4Hz)，5.75(1H，d.J＝15.8Hz)，7.16(1H，d，J＝15.8Hz)
实施例65(对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-基)乙酸乙酯 向实施例64获得的(对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亚基)乙酸乙酯(21mg，0.044mm0l)的乙醇(2mL)溶液中加入10％钯炭(包含50％的水)(21mg)，然后在常温和常压下催化加氢还原19小时。将反应溶液用硅藻土过滤，将滤液蒸发，得到(对映体-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-基)乙酸乙酯(25mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.75(1H，m)，0.84(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.45(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，d，J＝6.8Hz)，4.64(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80(1H，d，J＝6.8Hz)实施例66对映体-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照与实施例14所述相同的方法，由实施例1获得的对映体-17-羟基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(11mg，0.033mmol)制备对映体-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(13.2mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.60-2.58(19H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，3.10(3H，s)，3.65(3H，s)，4.69(2H，s)，5.96(1H，s)实施例67对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照与实施例7所述相同的方法，由实施例66获得的对映体-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(13.2mg，0.032mmol)制备对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(5.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-2.03(17H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，1.95(3H，s)，2.15(1H，d，J＝16.8Hz)，2.50(1H，bs)，3.11(2H，s)，3.65(3H，s)，5.74(1H，s)实施例68对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例67获得的对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(5.5mg，0.015mmol)制备对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸(2.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.81-1.09(16H，m)，0.92(3H，s)，1.26(3H，s)，1.95(3H，s)，2.14(1H，d，J＝14.8Hz)，2.51(1H，bs)，3.11(2H，s)，5.74(1H，s)实施例69对映体-17-甲基亚磺酰基-15-阿替斯烯-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例68获得的对映体-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸(2.1mg，0.006mmol)制备对映体-17-甲基亚磺酰基-15-阿替斯烯-19-酸(3.24mg)。ESI-MSm/z＝387(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.73-2.18(18H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.53(1H，s)，2.549，2.553(3H，s×2)，3.45-3.61(2H，m)，6.01(1H，s)实施例70对映体-15β，17-二羟基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例2所述相同的方法，由实施例1获得的对映体-15β-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(100mg，0.30mmol)制备对映体-15β，17-二羟基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79(3H，s)，0.85-2.11(17H，m)，1.18(3H，s)，2.14-2.19(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.50(1H，d，J＝4.2Hz)，3.51-3.53(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.65(3H，s)，3.97-4.04(1H，m)实施例71对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例4所述相同的方法，由实施例70获得的对映体-15β，17-二羟基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，0.24mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76(3H，s)，0.81-1.82(17H，m)，1.16(3H，s)，1.92(1H，m)，2.16(2H，m)，2.45(3H，s)，3.42(1H，dd，J＝5.0，9.2Hz)，3.49(1H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，4.03(1H，dd，J＝8.0，9.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝8.0，10.0Hz)，7.35(2H，d，J＝6.8Hz)，7.80(2H，d，J＝6.8Hz)实施例72对映体-15β-羟基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照与实施例39所述相同的方法，由实施例3获得的对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.3mg，0.084mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(24.1mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.84(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝4.0Hz)，3.37(2H，m)，3.37(3H，s)，3.64(3H，s)实施例73对映体-15β-羟基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例72获得的对映体-15β-羟基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(9.1mg，0.025mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(8.4mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝349(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-2.02(18H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.16(1H，d，J＝4.0Hz)，2.94(1H，d，J＝4.0Hz)，3.37(3H，s)，3.36-3.38(2H，m)实施例74对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例5所述相同的方法，由实施例71获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，0.17mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(49.1mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.85-2.17(20H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，s)，2.15(3H，s)，2.52(1H，dd，J＝4.8，12.0Hz)，2.87(1H，dd，J＝11.6，12.0Hz)，3.46(1H，d，J＝8.4Hz)实施例75对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16β-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例74获得的对映体-15β-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(31.7mg，0.086mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基亚磺酰基-16β-阿替斯烷-19-酸。此外，采用硅胶柱色谱根据亚砜的构型分离两种异构体，得到异构体1(13.5mg，白色结晶)和异构体2(13.9mg，白色结晶)。
(异构体1)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.88-2.41(23H，m)，0.91(3H，m)，1.24(3H，s)，2.64(3H，s)，3.44(1H，d，J＝8.4Hz)，3.69(1H，dd，J＝12.2，12.4Hz)(异构体2)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.89-2.17(18H，m)，0.92(3H，s)，1.24(3H，s)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝12.8，13.6Hz)，2.44-2.49(1H，m)，2.59(3H，s)，3.45(1H，d，J＝8.8Hz)，3.65(1H，dd，J＝12.8，12.8Hz)实施例76对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例3获得的对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.6mg，0.084mmol)制备对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(22.1mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝335(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.73(1H，m)，0.90-2.00(18H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.6Hz)，2.62(1H，d，J＝4.4Hz)，3.39-3.45(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)实施例77对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例4所述相同的方法，由实施例76获得的对映体-15β，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(19.8mg，0.059mm0l)制备对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.4mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.60-1.99(19H，m)，0.88(3H，s)，1.23(3H，m)，2.15(1H，d，J＝12.4Hz)，2.46(3H，s)，2.81(1H，d，J＝4.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝9.2，9.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝7.6，9.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)实施例78对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 向实施例77获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.4mg，0.021mmol)的二甲亚砜(2mL)溶液中加入氰化钾(4.5mg，0.069mmol)，然后在氮气氛及80℃下搅拌14小时。然后，将混合物用冰冷却，向其中加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱进行纯化，得到对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.3mg)。ESI-MSm/z＝344(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.88-1.90(17H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.00-2.07(1H，m)，2.17(1H，d，J＝12.4Hz)，2.34(1H，dd，J＝8.8，16.6Hz)，2.52(1H，dd，J＝7.6，16.6Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)
实施例79对映体-17-二甲基氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 将实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(10.67mg，0.021mmol)溶解于二甲胺的2M四氢呋喃溶液中。在140℃下于密封管中搅拌34小时后，向其中加入二氯甲烷。将混合物用1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-二甲基氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(5.1mg)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79(3H，s)，0.81-1.87(18H，m)，1.18(3H，s)，1.96-2.03(1H，m)，2.47-2.52(1H，m)，2.62(6H，s)，2.76-2.82(1H，m)，3.20(1H，d，J＝4.8Hz)，3.64(3H，s)实施例80对映体-17-叠氮基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及室温下，向实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(25.5mg，0.051mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入叠氮化钠(12.7mg，0.19mmol)，然后在60℃下搅拌21小时。在恢复至室温后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-叠氮基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.3mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-2.02(19H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，2.16(1H，d，J＝14.4Hz)，2.88(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.65(3H，s)实施例81对映体-17-氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 向实施例80获得的对映体-17-叠氮基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.3mg，0.043mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入Lindlar催化剂(6.52mg)，然后在氢气氛下搅拌14小时30分钟。在滤除Lindlar催化剂后，将滤液蒸发，得到对映体-17-氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.7mg)。ESI-MSm/z＝350(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-1.98(19H，m)，0.82(3H，s)，1.17(3H，m)，2.14(1H，d，J＝13.6Hz)，2.56-2.78(3H，m)，3.63(3H，s)实施例82对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照与实施例30(2)所述相同的方法，由实施例81获得的对映体-17-氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.7mg，0.048mmol)制备对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(21.6mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.45(9H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.4Hz)，2.89(1H，d，J＝3.2Hz)，3.06-3.12(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.65(3H，s)，4.75(1H，bs)实施例83对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例82获得的对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(9.8mg，0.022mmol)制备对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.06mg)。ESI-MSm/z＝434(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.86-1.87(17H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，m)，1.45(9H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，4.76(1H，bs)
实施例84对映体-17-氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸-盐酸 将实施例83获得的对映体-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.92mg，0.0044mmol)溶解于3N氯化氢的乙酸乙酯溶液(1mL)中，然后在室温下搅拌1小时。然后，将混合物蒸发，得到对映体-17-氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸-盐酸(1.98mg)。ESI-MSm/z＝336(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.64-0.74(1H，m)，0.79-1.82(17H，m)，0.86(3H，s)，1.10(3H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.04(1H，d，J＝12.4Hz)，2.68(1H，d，J＝4.4Hz)，2.79-2.84(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝6.4，16.0Hz)实施例85对映体-17-乙酰硫基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 向实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(13.2mg，0.026mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入硫代乙酸(9.4μL，0.13mmol)和氢化钠(5.1mg，0.21mmol)，然后在氮气氛下于80℃下搅拌4小时。然后，在冰冷却下向其中加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-乙酰硫基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(11.2mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.72-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.17(3H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.35(3H，s)，2.85-2.90(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，3.64(3H，s)实施例86二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羟基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物 在0℃及氮气氛下，向实施例85获得的对映体-17-乙酰硫基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(5.6mg，0.014mmol)的甲醇(1.8mL)溶液中加入甲醇钠(10.8mg，0.2mmol)的甲醇(0.2mL)溶液，然后在0℃及氮气氛下搅拌2小时30分钟。然后，在冰冷却下，向其中加入饱和氯化铵水溶液，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羟基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物(8.13mg)。FAB-MSm/z＝753(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-0.75(2H，m)，0.86-1.83(34H，m)，0.80(6H，s)，1.18(6H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.16(2H，d，J＝12.8Hz)，2.71(2H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.85(2H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，2.97(2H，d，J＝4Hz)，3.65(6H，s)
实施例87对映体-15β-羟基-17-甲基二硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例86获得的二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羟基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物(7.7mg，0.011mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲基二硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.98mg)。ESI-MSm/z＝397(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-0.78(1H，m)，0.87-1.90(17H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.44(3H，s)，2.75-2.79(2H，m)，2.95(1H，d，J＝4Hz)实施例88对映体-15β-羟基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及室温下，向实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(14.1mg，0.028mmol)的六甲基磷酰胺(1.5mL)溶液中加入苯硫酚(28.8μL，0.28mmol)，然后在80℃及氮气氛下搅拌43小时。然后，将反应混合物恢复至室温，加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(11.4mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝427(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.72-0.81(1H，m)，0.88-1.89(17H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.14(1H，d，J＝12.8Hz)，2.96-2.98(2H，m)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)实施例89对映体-15β-羟基-17-苯基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例88获得的对映体-15β-羟基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(5mg，0.0117mmol)制备对映体-15β-羟基-17-苯基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(7.2mg)。ESI-MSm/z＝443(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.78-0.86(1H，m)，0.98-1.90(17H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.87-3.00(2H，m)，3.07-3.12(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.70-7.76(1H，m)，7.89-7.91(2H，m)实施例90对映体-17-二甲基氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例79所述相同的方法，由实施例77获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸，制得对映体-17-二甲基氨基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.1mg)。ESI-MSm/z＝364(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.69-0.77(1H，m)，0.87-2.04(18H，m)，0.97(3H，s)，1.15(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.43(6H，s)，2.53(1H，dd，J＝6.6，12.4Hz)，2.61(1H，dd，J＝8.8，12.4Hz)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz)实施例91对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例78所述相同的方法，由实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(124.7mg，0.247mmol)制备对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(89.7mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.86(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，1.99-2.05(1H，m)，2.17(1H，d，J＝13.2Hz)，2.34(1H，dd，J＝8.8，16.0Hz)，2.52(1H，dd，J＝7.4，16.0Hz)，2.89(1H，m)，3.65(3H，s)
实施例92对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(S92-1)对映体-17-氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(S92-2) 向实施例91获得的对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(36mg，0.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氢氧化钾(6g，0.107mol)，然后在50℃及氮气氛下搅拌10小时。然后，在冰冷却下，将反应混合物用5N盐酸中和，用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(10.1mg，白色结晶)和对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(22.2mg，白色结晶)。(S92-1)ESI-MSm/z＝377(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.85(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.15(1H，d，J＝12.8Hz)，2.41-2.56(2H，m)，2.93(1H，d，J＝4Hz)，3.65(3H，s)(S92-2)ESI-MSm/z＝400(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，m)，1.96-2.02(1H，m)，2.15(1H，d，J＝12.0Hz)，2.31-2.46(2H，m)，2.94(1H，d，J＝4 Hz)，3.64(3H，m)，5.49(1H，bs)，5.84(1H，bs)实施例93对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例5所述相同的方法，由实施例92获得的对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(22.2mg，0.059mmol)制备对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(16.0mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝363(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.87-2.01(18H，m)，0.93(3H，s)，1.18(3H，s)，2.11(1H，d，J＝13.2Hz)，2.30(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，2.49(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)实施例94对映体-15β-羟基-17-甲氧基羰基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及用冰冷却下，在氮气氛下，向实施例93获得的对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷却及氮气氛下搅拌50分钟。然后，加入甲醇(0.4mL)并在室温下搅拌4小时。然后，加入1N盐酸，将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15β-羟基-17-甲氧基羰基-16α-阿替斯烷-19-酸(0.82mg)。ESI-MSm/z＝377(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-2.21(20H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.37-2.52(2H，m)，2.88-2.91(1H，m)，3.72(3H，s)实施例95对映体-17-氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及用冰冷却下，在氮气氛下，向实施例93获得的对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷却和氮气氛下搅拌25分钟。然后，加入28％氨水(0.5mL)，然后搅拌4小时。此后，加入1N的盐酸，用乙酸乙酯和四氢呋喃1∶1混合物萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(2.34mg)。ESI-MSm/z＝362(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-0.81(1H，m)，0.89-1.90(17H，m)，0.94(3H，s)，1.19(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.23(1H，dd，J＝8.4，14.6Hz)，2.41(1H，dd，J＝7.6，14.6Hz)，2.80(1H，d，J＝4.4Hz)实施例96对映体-17-二甲基氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸
在搅拌及用冰冷却下，在氮气氛下，向实施例93获得的对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷却和氮气氛下搅拌25分钟。然后，加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液(0.5mL)，然后搅拌4小时。此后，加入1N的盐酸，用乙酸乙酯和四氢呋喃1∶1混合物萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-二甲基氨基甲酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.61mg)。ESI-MSm/z＝390(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-0.82(1H，m)，0.88-2.03(17H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.12(1H，d，J＝14.0)，2.46(1H，dd，J＝7.2，15.2Hz)，2.54(1H，dd，J＝8.2，15.2Hz)，2.82(1H，d，J＝4.4Hz)，2.93(3H，s)，3.08(3H，s)实施例97对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例33所述相同的方法，由实施例91获得的对映体-17-氰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(15.4mg，0.043mmol)制备对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.8mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-0.76(1H，m)，0.90-1.90(17H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.97-2.04(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.8Hz)，2.26(1H，dd，J＝12.0，16.8Hz)，2.53(1H，d，J＝4.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝4.4，16.8Hz)，3.40(3H，s)，3.65(3H，s)，4.55(1H，d，J＝6.8Hz)，4.71(1H，d，J＝6.8Hz)实施例98对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例97获得的对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(7.0mg，0.0173mmol)制备对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(7mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.77(1H，m)，0.91(3H，s)，0.94-1.91(17H，m)，1.25(3H，s)，1.99-2.06(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，2.26(1H，d，J＝11.4，17.0Hz)，2.53(1H，d，J＝3.6Hz)，2.77(1H，dd，J＝3.8，17.0Hz)，3.40(3H，s)，4.56(1H，d，J＝7.0Hz)，4.72(1H，d，J＝7.0Hz)实施例99对映体-17-乙酰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例60所述相同的方法，由实施例98获得的对映体-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.5mg，0.009mmo1)制备对映体-17-乙酰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.35mg)。ESI-MSm/z＝405(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-2.17(20H，Im)，0.89(3H，s)，1.24(3H，m)，2.14(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝11.2，16.2Hz)，2.61(1H，d，J＝3.6Hz)，2.71(1H，dd，J＝3.6，16.2Hz)，3.37(3H，s)，4.55(1H，d，J＝6.6Hz)，4.72(1H，d，J＝6.6Hz)实施例100对映体-17-乙酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例36所述相同的方法，由实施例99获得的对映体-17-乙酰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.35mg，0.00332mmol)制备对映体-17-乙酰基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.17mg)。ESI-MSm/z＝361(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.70-0.78(1H，m)，0.88-2.01(18H，m)，0.94(3H，s)，1.17(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.17(3H，s)，2.56-2.59(2H，m)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz)实施例101对映体-17-氟-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 将实施例4获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(7.52mg，0.0149mmol)溶解于1M四丁基氟化铵的四氢呋喃(1mL)中，然后在50℃下搅拌17小时。然后，加入水，用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-17-氟-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.0mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.78(1H，m)，0.80(3H，s)，0.85-1.88(17H，m)，1.18(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.95(1H，d，J＝3.6Hz)，3.65(3H，s)，4.32-4.55(2H，m)实施例102对映体-17-氟-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例5所述相同的方法，由实施例101获得的对映体-17-氟-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.0mg，0.0057mmol)制备对映体-17-氟-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.81mg)。ESI-MSm/z＝337(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.68-0.76(1H，m)，0.88-1.91(17H，m)，0.94(3H，m)，1.19(3H，s)，1.94-2.02(1H，m)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.75(1H，d，J＝4.4Hz)，4.26-4.52(2H，m)。
实施例103对映体-15β-羟基-17-羟基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在搅拌及用冰冷却下，在氮气氛中，向实施例92获得的对映体-17-羧基-15β-羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.3mg，0.0774mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.0M硼烷四氢呋喃配合物的四氢呋喃溶液(0.387mL，0.387mmol)，然后在室温下搅拌2小时20分钟。然后，在冰冷却下加入水，然后搅拌30分钟。然后，加入2N盐酸使反应混合物呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到对映体-15β-羟基-17-羟基-甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.26mg，白色结晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.71-1.98(21H，m)，0.82(3H，s)，1.17(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.2Hz)，2.76(1H，d，J＝4.0Hz)，3.62-3.66(5H，m)。
实施例104对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照与实施例4所述相同的方法，由实施例103获得的对映体-15β-羟基-17-羟基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(35.2mg，0.0965mmol)制备对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(20.02mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.63-1.82(20H，m)，0.77(3H，s)，1.17(3H，s)，1.90-1.96(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.2Hz)，2.45(3H，s)，2.77-2.79(1H，m)，3.64(3H，s)，4.10-4.22(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz)实施例105对映体-15β-羟基-17-(甲基亚磺酰基)甲基-16α-阿替斯烷-19-酸(S105-1)对映体-17-(甲基亚磺酰基)甲基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(S105-2) 按照与实施例5所述相同的方法，并且在该条件下通过对硫化物进行进一步氧化，由实施例104获得的对映体-15β-羟基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.64mg，0.0321mmol)制备对映体-15β-羟基-17-(甲基亚磺酰基)甲基-16α-阿替斯烷-19-酸(4.3mg)。此外，还发生了醇的氧化，生成对映体-17-(甲基亚磺酰基)甲基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(4.2mg)。(S105-1)ESI-MSm/z＝395(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-0.82(1H，m)，0.89-2.01(20H，m)，0.94(3H，m)，1.19(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.640和2.644(3H，s×2)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，2.81-2.92(2H，m)(S105-2)ESI-MSm/z＝393(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.88-0.95(1H，m)，0.98-2.28(21H，m)，1.04(3H，s)，1.20(3H，s)，2.648和2.649(3H，s×2)，2.84-3.07(2H，m)实施例106对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照与实施例4所述相同的方法，由实施例2获得的对映体-15α，17-二羟基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(200mg，0.57mmol)，获得对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(220.31mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-1.83(18H，m)，0.79(3H，s)，1.17(3H，s)，2.15-2.20(2H，m)，2.45(3H，s)，3.39-3.42(1H，m)，3.63(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝8.4，9.8Hz)，4.39(1H，dd，J＝7.0，9.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)实施例107对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例5所述相同的方法，由实施例106获得的对映体-15α-羟基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(220.3mg，0.437mmol)制备对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(133.9mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.84-2.20(20H，m)，0.94(3H，s)，1.25(3H，s)，2.15(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝5.4，11.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝10.8，11.8Hz)，3.45(1H，d，J＝8.4Hz)实施例108对映体-15α-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例107获得的对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.3mg，0.028mmol)制备对映体-15α-羟基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸。然后通过硅胶柱色谱，根据亚砜的构型将两种异构体分离，得到异构体1(5.86mg)和异构体2(5.28mg，白色结晶)。
(异构体1)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.89-1.95(18H，m)，0.97(3H，s)，1.19(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29-2.35(1H，m)，2.66(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，3.25-3.30(1H，m)，3.35(1H，d，J＝8.8Hz)(异构体2)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.89-1.95(18H，m)，0.97(3H，s)，1.19(3H，s)，2.13(1H，d，J＝14.0Hz)，2.39-2.45(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，2.65(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)实施例109对映体-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在搅拌及用冰冷却下，向实施例107获得的对映体-15α-羟基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(33.0mg，0.09mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(1.1mg，0.009mmol)和甲磺酰氯(61.8μL，0.81mmol)。在室温下搅拌69小时，在冰冷却下加入1N盐酸并用乙酸乙酯萃取两次。将形成的有机层用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到对映体-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(18.2mg，白色结晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.23(20H，m)，0.98(3H，s)，1.19(3H，s)，2.06(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝12.4，12.8Hz)，2.87(1H，dd，J＝4.4，12.8Hz)，3.10(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.8Hz)
实施例110对映体-15β-叠氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例80所述相同的方法，由实施例109获得的对映体-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(9.3mg，0.021mmol)，获得对映体-15β-叠氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.75mg)。ESI-MSm/z＝390(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.18(20H，m)，0.89(3H，s)，1.26(3H，s)，2.14(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝9.0，13.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.80(1H，d，J＝4.0Hz)实施例111对映体-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照与实施例33所述相同的方法，由实施例1获得的对映体-15β-羟基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(91.9mg，0.276mmol)制备对映体-15β-(甲氧基甲基)氧基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(101.1mg，白色结晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.83-2.03(17H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，2.14-2.18(1H，m)，2.29-2.32(1H，m)，3.44(3H，s)，3.53-3.54(1H，m)，3.65(3H，s)，4.70(1 H，d，J＝6.8Hz)，4.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.98-4.99(1H，m)，5.04-5.05(1H，m)实施例112(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯 将实施例111获得的对映体-15β-(甲氧基甲基)氧基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(35.0mg，0.093mmol)溶解于1∶1四氢呋喃∶水混合溶剂(6mL)中，向其中加入2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.1μL，0.008mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。然后，加入高碘酸钠(69.9mg，0.327mmol)，在室温下搅拌25小时。然后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌30分钟，将反应混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用1N的盐酸洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(19.6mg，白色结晶)。ESI-MSm/z＝402(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.85-2.34(19H，m)，0.86(3H，s)，1.20(3H，s)，3.26(1H，s)，3.48(3H，s)，3.67(3H，s)，4.72(1H，d，J＝6.4Hz)，5.10(1H，d，J＝6.4Hz)实施例113(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羟基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯
在-78℃及搅拌下，向实施例112获得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(13.0mg，0.0343mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(34μl，0.0515mmol)，然后在-78℃下搅拌4小时40分钟。在冰冷却下，加入水，将混合物用乙醚萃取两次。将形成的有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将得到的残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羟基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(7.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.77-1.88(17H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.0Hz)，3.15(1H，d，J＝4.8Hz)，3.19(1H，d，J＝8.4Hz)，3.48(3H，s)，3.65(3H，s)，3.85-3.89(1H，m)，4.64(1H，d，J＝6.4Hz)，4.82(1H，d，J＝6.4Hz)实施例114(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13[(甲基磺酰基)氧基]四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯
按照与实施例109所述相同的方法，由实施例113获得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羟基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(7.5mg，0.0196mmol)制备(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13[(甲基磺酰基)氧基]四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(8.3mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.77-2.10(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，3.05(3H，s)，3.38(1H，d，J＝8.4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(3H，s)，4.67(1H，d，J＝6.6Hz)，4.77(1H，d，J＝6.6Hz)，4.90-4.93(1H，m)实施例115(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亚磺酰基)四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸 按照与实施例5所述相同的方法，并通过氧化在该条件下出现的硫化物，由实施例114获得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-[(甲基磺酰基)氧基]四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(8.3mg，0.018mmol)，制备(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亚磺酰基)四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸(8.2mg)。ESI-MSm/z＝413(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.29(19H，m)，0.94和0.96(3H，s×2)，1.19和1.20(3H，s×2)，2.70和2.82(3H，s×2)，2.83-2.86(1H，m)，2.99(0.5H，d，J＝2.4Hz)，3.38和3.39(3H，s×2)，3.55(0.5H，d，J＝0.2Hz)，4.63(0.5H，d，J＝6.6Hz)，4.67(0.5H，d，J＝7.2Hz)，4.77(0.5H，d，J＝7.2Hz)，4.92(0.5H，d，J＝6.6Hz)实施例116(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-羟基-5，9-二甲基-13-(甲基亚磺酰基)四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸 在搅拌及用冰冷却下，向实施例115获得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亚磺酰基)四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸(4.1mg，0.0099mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在50℃下搅拌29小时后，将反应混合物蒸发，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-羟基-5，9-二甲基-13-(甲基亚磺酰基)四环[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸。将该产物进行硅胶柱色谱纯化，根据亚砜的构型分离两种异构体，得到异构体1(0.71mg)和异构体2(1.01mg)。
(异构体1)ESI-MSm/z＝367(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.83-2.08(18H，m)，0.94(3H，m)，1.20(3H，s)，2.14(1H，d，J＝13.2Hz)，2.54-2.58(1H，m)，2.65(3H，s)，3.70(1H，d，J＝4.4Hz)(异构体2)ESI-MSm/z＝367(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-2.20(19H，m)，0.96(3H，s)，1.19(3H，s)，2.64-2.73(2H，m)，2.71(3H，s)实施例117对映体-15β-叠氮基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例110获得的对映体-15β-叠氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.8mg，0.0096mmol)制备对映体-15β-叠氮基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.84mg)。ESI-MSm/z＝406(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.86-2.15(20H，m)，0.94(3H，s)，1.21(3H，s)，2.70和2.71(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)，实施例118对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照与实施例21所述相同的方法，由实施例110获得的对映体-15β-叠氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(7.3mg，0.019mmol)制备对映体-15β-氨基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(粗产物)。ESI-MSm/z＝366(M+H)+(118-2)按照与实施例30(2)所述相同的方法，由对映体-15β-氨基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸，制备对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.1mg)。ESI-MSm/z＝464(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.86-2.19(20H，m)，0.96(3H，s)，1.25(3H，s)，1.47(9H，s)，2.09(3H，s)，2.55(1H，t，J＝10.4Hz)，2.73(1H，dd，J＝5.2，12.8Hz)，2.88-2.95(1H，m)，4.45(1H，d，J＝10.4Hz)实施例119对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照与实施例6所述相同的方法，由实施例118获得的对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.1mg，0.0024mmol)制备对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.6mg)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.14(20H，m)，0.93和0.94(3H，s×2)，1.19(3H，s)，1.46(9H，s)，2.64和2.66(3H，s×2)，2.76-3.01(3H，m)，
实施例120对映体-15β-氨基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸-三氟乙酸 按照与实施例32所述相同的方法，由实施例119获得的对映体-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.6mg，0.0033mmol)制备对映体-15β-氨基-17-甲基亚磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸-三氟乙酸(2.31mg)。
ESI-MSm/z＝382(M+H)+Serofendic acids A和B的分离(1)由250L血清(FCS)制备Serofendic acids A和B。首先，在每一分液漏斗中加入2L的灭活血清(热灭活的FCS)，然后，加入2L(与血清等量)的乙酸乙酯，充分搅拌。小心地收集上层(乙酸乙酯层)，不要让下层(水层)与上层混合。向该下层中加入2L的乙酸乙酯并搅拌后，再次收集乙酸乙酯层。重复该系列操作过程总共125次，最后共用两倍血清原始量的乙酸乙酯(500L)萃取。
(2)由上述(1)获得的乙酸乙酯萃取液，用蒸发器于45℃的水浴上蒸发乙酸乙酯。此时，将乙酸乙酯萃取液分成四等分，以每份125L进行蒸发。向每份蒸发的乙酸乙酯萃取液中加入2L的正己烷和90％的甲醇水溶液，倒入分液漏斗中并搅拌。然后，收集下层(90％甲醇水溶液层)。再向上层(正己烷层)中加入90％甲醇水溶液(2L)并搅拌，然后，收集90％甲醇水溶液层。重复该系列操作过程4次，最后用8L的正己烷和16L的90％甲醇水溶液分成两相。
(3)由上述(2)获得的每份四分之一等份的90％的甲醇水溶液层，用蒸发器于45℃的水浴上对90％甲醇水溶液进行蒸发。向蒸发后的90％甲醇水溶液相中加入2L的乙酸乙酯和2L的水，然后倒入分液漏斗中并搅拌。然后，收集上层(乙酸乙酯层)。再向下层(水层)中加入乙酸乙酯(2L)并搅拌，然后，收集乙酸乙酯层。重复该系列操作4次，最后用16L的乙酸乙酯和8L的水实现两相分离。
(4)由上述(3)获得的乙酸乙酯层，用蒸发器于45℃的水浴上对乙酸乙酯进行蒸发。以此方式，由250L的血清，纯化出包含Serofendic acidsA和B的粗萃取馏分。
(5)在下述条件下，采用高效液相色谱(HPLC)对粗萃取馏分进行分离(a)柱YMC-填充ODS-AM(250nm×20mm i.d.，YMC)；(b)移动相H2O/CH3CN/TFA(移动相A＝990∶10∶1，移动相B＝10∶990∶1)；和(c)梯度程序(B浓度％)0分钟(10％)→50分钟(80％)→60分钟(80％)→60.01分钟(10％)→70分钟(停止)(6)对每份获得的洗脱馏分样品进行LCMS以分析Serofendic acidsA和B的含量。在LCMS分析中，采用下述条件(a)柱Inertsil ODS-3(150mm×1.5mm i.d.，GL-Science)；(b)移动相包含2mM乙酸铵的H2O/MeOH(移动相A＝900∶100，移动相B＝10∶990)；(c)梯度程序(B浓度％)0分钟(60％)→10分钟(90％)→10.01分钟(60％)→15分钟(停止)；(d)电离方法ESI(+)；和(e)检测方法SIM模式(m/z 383)
(7)将包含Serofendic acids A和B的馏分(保留时间约12-25分钟)放在一起，将移动相用蒸发器进行蒸发。将获得的馏分进行最后的LCMS纯化，条件为(a)柱YMC-填充ODS-AM(250nm×10mm i.d.，YMC)；(b)移动相包含5mM乙酸铵的H2O/MeOH(移动相A＝900∶100，移动相B＝100∶900)；(c)梯度程序(B浓度％)0分钟(45％)→30分钟(60％)→35分钟(90％)→40分钟(90％)→40.01分钟(45％)→50分钟(停止)(d)电离方法ESI(+)；和(e)检测方法SIM模式(m/z 383)将获得的洗脱馏分样品用蒸发器进行干燥(最后的分离过程)。由馏分样品获得的生物活性物质(标题化合物)的物理化学数据为serofendic acid A ESI-MSm/z＝383(M+H)+serofendic acid B ESI-MSm/z＝383(M+H)+Serofendic acid A(异构体(1)，PR46) ESI-MSm/z＝383(M+H)+表1示出了Serofendic acid A的质子NMR数据和碳NMR数据(异构体1，PR46)。
表1位置 σcσH1 41.21.66(m)、1.00(m)2 20.01.93(m)、1.42(m)3 39.32.17(brd，14.2)、1.07(m)4 44.75 57.81.07(m)6 20.91.90(m)、1.84(m)7 34.31.74(ddd，13.2，13.2，4.5)1.10(ddd，13.2，2.9，2.9)8 37.79 42.81.62(m)1039.21130.01.64(m)、1.45(m)1232.21.70(m)1322.21.68(m)、1.42(m)1428.22.06(ddd，14.2，11.7，2.9)、0.87(m)1581.32.97(d，2.9)1644.51.95(m)1760.92.99(dd，13.0，9.3)、2.87(dd，13.0，6.1)1829.51.23(s)19181.72013.40.99(s)2138.82.72(s)*在30℃下于CD3OD中记录得到。化学位移参考内部峰值，对CD2HOD，σH为3.35，对CD3OD，σc为49.0。
Serofendic acid B(异构体(2)PR47)* ESI-MSm/z＝383(M+H)+表2示出了Serofendic acid B的质子NMR数据和碳NMR数据(异构体2，PR47)*，并且图2显示了质子NMR光谱(在CD3OD中测量，500MHzδ ppm，CD3OD中)。
表2位置 σcσH1 41.31.66(m)、1.00(m)2 20.11.96(m)、1.42(m)3 39.42.18(brd，13.2)、1.06(m)4 44.85 57.91.06(m)6 21.01.90(m)、1.83(m)7 34.31.73(ddd，13.2，13.2，4.4)1.10(ddd，13.2，2.9，2.9)8 37.79 42.91.62(m)1039.21129.91.63(m)、1.46(m)1230.81.79(m)1321.91.66(m)、1.44(m)1428.42.08(ddd，14.0，11.7，3.0)0.86(ddd，14.0，12.2，6.5)1581.22.95(d，4.4)
1644.31.92(m)1759.83.04(dd，13.2，6.8)、2.91(dd，13.2，9.0)1829.61.23(s)19181.02013.50.99(s)2138.32.73(s)*在30℃下于CD3OD中记录得到。化学位移参考内部峰值，对CD2HOD，σH为3.35，对CD3OD，σc为49.0。
在上表1和表2中的“位置”是指在具体化合物中的命名法位置，并且，脚注“在30℃下于CD3OD中记录得到。化学位移参考内部峰值，对CD2HOD，σH为3.35，对CD3OD，σc为49.0”是指“在30℃下在溶剂CD3OD中测量。化学位移参考内部峰值，对CD2HOD，σH为3.35，对CD3OD，σc为49.0”。
实验例1阿替斯烷衍生物对培养的脑皮层细胞由谷氨酸诱导的神经毒性的影响以下述方式研究本发明化合物对细胞存活的影响。
(1)将本发明的化合物(试验化合物)溶解于少量的甲醇中，然后加入2.0mL的无血清标准培养基(将Eagle′s MEM培养基原料粉末9.4g；NaHCO32.0g；L-谷酰胺0.29g；葡萄糖1.0g；和HEPES 2.38g溶解于纯水中，最后的体积为1000mL)，使其浓度为10μM。在通过旋涡振荡充分混合后，将样品用于下述生物测定。
(2)在Eagle液中在37℃下，将培养的脑皮层细胞在含有试验样品(1)的培养基中培养1小时，向培养基中加入谷氨酸。再培养1小时后，用1.5％的台盼蓝溶液将培养液染色10分钟。完成染色后，将细胞在冰冷却下的10％中性缓冲的福尔马林溶液中固定，用盐水漂洗。在台盼蓝染色中，具有排斥台盼蓝能力的活细胞不会染色，而那些被严重损伤而失去排斥能力的细胞则会被染色。利用该性质，在本实验中，对细胞计数，同时测量作为活细胞不被台盼蓝染色的细胞以及作为死细胞被染色的细胞。对每种药物用5个盖玻片进行实验，每组包含5种情况。每一个盖玻片计数超过200个细胞，计算活细胞数相对计数的总细胞数的百分比作为存活率。
结果如表3所示，在实施例1中获得的本发明化合物在10μM的浓度下，可显著抑制由500μM谷氨酸诱导的神经毒性。
表3
表3中，“sham”是指“既不用谷氨酸也不用Serofendic acid处理的情形下细胞的存活率”，“s.e.m”是“平均值标准误差”的缩写，表示“标准误差”。
实验例2阿替斯烷衍生物对培养的脑皮层细胞由一氧化氮(NO)诱导的神经毒性的影响(1)将本发明的化合物(试验化合物)溶解于少量的甲醇中，然后加入2.0mL的无血清标准培养基(将Eagle′s MEM培养基原料粉末9.4g；NaHCO32.0g；S-亚硝基半胱氨酸100-300μM；葡萄糖1.0g；和HEPES2.38g溶解于纯水中，最后的体积为1000mL)，使其浓度为10μM。在通过旋涡振荡充分混合后，将样品用于下述生物测定。
(2)在Eagle液中在37℃下，将培养的脑皮层细胞在含S-亚硝基半胱氨酸的培养基中培养1小时。然后，同时用试验样品(1)和S-亚硝基半胱氨酸进行处理。再培养1小时后，用1.5％的台盼蓝溶液将培养液染色10分钟。完成染色后，将细胞在冰冷却下的10％中性缓冲的福尔马林溶液中固定，用盐水漂洗，对活细胞和死细胞的数目进行计数。对每种药物用5个盖玻片进行实验，每组包含5种情况。每一个盖玻片计数超过200个细胞，计算活细胞数相对计数的总细胞数的百分比作为存活率。
(3)结果如表4所示，本发明的化合物在10μM的浓度下，可显著抑制由NO诱导的神经毒性。
表4
表4中，“sham”是指“既不用S-亚硝基半胱氨酸也不用Serofendicacid处理的情形下细胞的存活率”，“s.e.m”是“平均标准误差”的缩写，表示“标准误差”。
权利要求
1.由下式表示的化合物、它们的盐或水合物 (其中，Z表示2-3个碳原子的二价有机基团，条件是，Z可具有一个或两个选自由下式表示的基团 或 (其中，A1表示取代或未取代的C1-6亚烷基或单键；X1表示卤原子或氰基；X2表示式-S(O)m-(其中m为整数0、1或2)、氧原子、羰基或单键；R4a表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C1-6烷氧基或羟基；R4b和R4c彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)，并且不包括其中的Z为不带取代基的1，2-亚乙基或不带取代基的1，2-亚乙烯基时的情况；R3a表示羰基、亚甲基或单键；且R3b表示氢原子、卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基、氰基或由式-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和R5b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团、取代或未取代的5-14元芳族杂环基团、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)，条件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羟基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-异丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氢原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氢原子或甲基，且R12表示羟基、甲基或四氢吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
2.下式表示的化合物、它们的盐或水合物 (其中，Z、R3a和R3b分别表示在权利要求1中定义的Z、R3a和R3b，条件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羟基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-异丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氢原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氢原子或甲基，且R12表示羟基、甲基或四氢吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
3.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 或 其中，Q1和Q2彼此独立且分别表示下式表示的基团 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c分别表示权利要求1中定义的A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c)。
4.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为权利要求3中定义的Q1；Q2a表示氢原子、卤原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羟基或式-NR6aR6b的基团(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基、取代或未取代的C2-6链炔基、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺酰基)。
5.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中Q1为权利要求3中定义的Q1；Q2a为权利要求4中定义的Q2a。
6.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为权利要求3定义的Q1；Q2b表示氢原子或取代或未取代的C1-6烷基。
7.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为权利要求3中定义的Q1。
8.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中，Z为下式表示的基团 其中，Q1为权利要求3中定义的Q1；Q2c表示氢原子、氰基、甲酰基、羧基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7酰基、取代或未取代的C2-7烷氧基羰基或下式表示的基团 (其中，Q3a和Q3b彼此独立且分别表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基)。
9.权利要求1-8中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R3a为羰基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R3b为羟基。
11.权利要求4、5、9和10中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，Q2a为羟基。
12.权利要求3-11中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，Q1为式-A1-S(O)m-R4a表示的基团(其中，A1、m和R4a分别为权利要求1中定义的A1、m和R4a)。
13.权利要求1-12中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，R4a为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的的正丙基或取代或未取代的异丙基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，A1为亚甲基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，m为1。
16.权利要求1-8中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中，A1表示C1-6亚烷基或单键；R4a表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C1-6烷氧基或羟基；R4b和R4c彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基；R3b表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、羟基、氰基或式-NR5aR5b表示的基团(其中，R5a和5b彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C6-14芳族烃环基团、5-14元芳族杂环基团、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基)。
17.权利要求4或5的化合物、其盐或其水合物，其中，Q2a表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、羟基或式-NR6aR6b表示的基团(其中，R6a和R6b彼此独立且分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C2-7酰基或C1-6烷基磺酰基)。
18.一种药物，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
20.一种防止自由基引起的细胞损伤的保护剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
21.一种谷氨酸诱导的神经毒性的抑制剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
22.一种NO诱导的神经毒性的抑制剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
23.一种用于对与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病进行预防或治疗的药剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
24.一种用于对与NO诱导的神经毒性有关的疾病进行预防或治疗的药剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
25.一种预防或治疗神经性疾病的药剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
26.权利要求25的用于预防或治疗神经性疾病的药剂，其中的神经性疾病为脑局部缺血引起的病症、帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症。
27.一种治疗或预防青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性或听觉障碍的药剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
28.一种治疗或预防皮肤病的药剂，其包含权利要求1或2的化合物、它们的盐或水合物。
29.权利要求28的用于治疗或预防皮肤病的药剂，其中的皮肤病为特应性皮炎、接触性皮炎或感觉过敏。
30.一种治疗或预防下述疾病的方法对自由基引起的细胞损伤进行保护对其有效的疾病、与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病、与NO诱导神经毒性有关的疾病、神经性疾病、青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、听觉障碍或皮肤病，该方法包括向患者施用药理学上有效量的权利要求1或2的化合物、其盐或水合物。
31.权利要求30的方法，其中的皮肤病为特应性皮炎、接触性皮炎或感觉过敏。
32.权利要求30的方法，其中的神经性疾病为脑局部缺血引起的病症、帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症。
33.权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途对自由基引起的细胞损伤进行保护对其有效的疾病、与谷氨酸诱导的神经毒性有关的疾病、与NO诱导神经毒性有关的疾病、神经性疾病、青光眼、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、听觉障碍或皮肤病。
34.权利要求33的用途，其中的皮肤病为特应性皮炎、接触性皮炎或感觉过敏。
35.权利要求33的用途，其中的神经性疾病为脑局部缺血引起的病症、帕金森氏病、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症。
全文摘要
本发明提供了一种新化合物，其对由于自由基引起的细胞损伤和由于兴奋性神经递质如谷氨酸诱导的神经毒性显示出优异的抑制作用。具体而言，本发明提供了由下式表示的化合物、其盐或水合物其中，Z表示具有2－3个碳原子的二价有机基团等，其可具有取代基；R
文档编号C07C323/13GK1505601SQ02808969
公开日2004年6月16日 申请日期2002年4月25日 优先权日2001年4月27日
发明者赤池昭纪, 杉本八郎, 西泽幸夫, 世永雅弘, 浅川直树, 浅井直树, 真野成康, 寺内太朗, 土幸隆司, 司, 夫, 康, 弘, 朗, 树, 郎 申请人:卫材株式会社