专利名称：制备苊衍生单一手性物的方法
技术领域：
本发明属于单一手性物的制备技术领域，具体涉及一种制备苊衍生单一手性物的方法。
背景技术：
由于手性物，尤其是单一手性物的特性被人们逐渐的揭示和认识，使得它的应用领域也随之不断地拓宽，不仅在与生命相关的领域，如药物制备方面获得了前所未有的应用，同时还在功能材料、分子光学等领域获得了日益广泛的应用。因此，作为制备单一手性物质的手性技术在现代科学技术中占有突出的地位。
目前获得单一手性物的主要方法有两大类。其一是非对称合成法。这类方法是在催化剂作用下或以手性物质为原料合成其它的单一手性物。现虽已取得较大进展，但实现工业化的非对称合成制备的报道较少，且所获的手性产物的光学纯度在多数应用中仍显得不够高。二是拆分法，这类方法是将已获得的外消旋手性物，即手性对映体通过一定方式将其分为左、右旋的单一手性物。目前这类方法是工业应用最好的方法，大约有65％的手性药物是由此类方法得到的。
手性拆分的方法较多，根据其拆分的原理和方式的不同，主要有以下几种(李雷鸣，对映体制备性分离方法的进展，化学通报，1997，217-24)。
(1)结晶拆分法。即加入单一对映体晶种进行诱导结晶出该对映体，从而与另一对映体分离。但该方法的应用对象很有限。
(2)化学拆分法。即先加入手性试剂与外消旋对映体反应生成非对映体或共价衍生物，然后利用非对映体的性质差异进行分离。但该方法拆分过程费时，物料消耗大，适用对象多限于酸或碱类的手性对映体，且拆分的纯度大都不够高。
(3)色谱拆分法。色谱拆分法又可分为气相色谱法和液相色谱法。气相色谱法适用范围窄，仅适用分子量低、热稳定性好的手性对映体，一般难以用于制备拆分。而液相色谱法则适用范围广，又可用于分析和制备单一手性物，且产物的纯度高，是新手性药物研究开发中首选的手性物制备方法。但由于色谱的关键组成部分——手性固定相的成本大都很高，操作条件要求也较高，故限制了该方法在工业上的广泛应用。
(4)膜拆分法膜拆分法又可分为手性液体膜拆分法和手性固体膜拆分法。前者基于选择性萃取拆分，后者基于对映体间亲和性的差异拆分。从制备规模和成本看，膜拆分法具有优势，但目前选择性和效率均较差。
(5)微生物或酶拆分法。该法是利用生物酶或微生物对手性对映体具有专一的识别性，消耗掉其中一种单一的对映体而得到另一种单一的对映体。虽然该法可较大规模地制备拆分，所获产物光学纯度很高，是很有发展希望的技术，但其特异性很强，目前转化率等尚不够高，大多数应用成本则偏高。
上述这些方法，对于本发明人新发明的一种结构如下的苊衍生化合物 有的适用，有的不适用。适用的如液相色谱法、膜拆分法等(中国发明专利申请02133368.8，一种苊衍生化合物及其用途)，但是这些方法由于其自身存在的不足，尚不能令人满意。
发明内容
本发明的任务是克服已有技术存在的缺陷，提供一种新的制备苊衍生单一手性物的方法。
本发明提供的制备苊衍生单一手性物的方法是基于溶液中不同分子或粒子间存在着相互作用，可在一定条件下选择性的优先溶解其中一种物质，或者在某种分子的相互作用下，促使一种物质构型向另一种物质构型转化，从而形成单一构型的某种物质的作用机理而设计的。具体来说是以C3～C8烷烃或C1～C3卤代烷烃与C1～C8的醇或/和C2～C8的醚或/和C2～C8的酯组成溶剂体系，并在该溶剂体系的混合溶剂熔点以上至沸点以下，采用固液萃取或溶解或柱层析的方式对下述通式结构的苊衍生化合物进行拆分或转化 其中R1表示氢，C1～C3的烷基；R2表示氢、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7烃基的单环或多环芳烃基；R3表示烷基、C2～C9的酰基或C1～C10的链烯基；R4表示一个氢或两个氢。
上述溶剂体系中C3～C8烷烃是指含有3～8个碳原子的直链或支链烷烃，如丙烷、异丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷、正己烷、庚烷、辛烷等。
上述溶剂体系中C1～C3的卤代烷烃是指含1～3个碳原子的卤代烷烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、溴乙烷等。
上述溶剂体系中C1～C8的醇是指含1～8个碳原子的直链或支链醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、戊醇等，优选C1～C4的醇。
上述溶剂体系中C2～C8的醚是指含2～8个碳原子的直链或支链醚，如乙醚、二甲醚、异丁醚等。优选C2～C3的醚。
上述溶剂体系中C2～C8的酯是指含2～8个碳原子的直链或支链酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸二乙酯、异丁酯等。优选C2～C4的酯。
当溶剂体系由烷烃与醇组成时，醇的含量为3～70％，其中特别优选正己烷40～90％，异丙醇10～60％组成的溶剂体系。当溶剂体系由卤代烷烃与醇组成时，醇的含量为2～20％，其中特别优选二氯甲烷90～98％，甲醇2～10％组成的溶剂体系。当溶剂体系由卤代烷烃与酯或醚组成时，酯或醚的含量均为3～30％。以上的含量均为体积百分比。
溶剂体系的温度在常压下优选0～60℃。
如果本发明具体采用固液萃取方式时，其萃取次数≤5次。
本发明与已有技术相比，具有以下优点1.由于本发明人新发明的苊衍生化合物通过本发明提供的方法被拆分或转化时，既无现有方法中的手性物如手性试剂的加入，也未使用起催化作用的微生物、酶或其它催化剂，而是使用较为廉价的烷烃、醇、酯及醚的混合物作为溶剂体系，因而制备拆分的成本极为低廉。
2.由于本发明提供的方法采用的都是很简单的固液萃取或溶解或柱层析方式，因而操作极为简便。
3.由于本发明提供的方法是通过萃取或溶解或柱层析方式来拆分或转化获得苊衍生单一手性物，因而得到的单一手性物的光学纯度和收率都极高。
具体实施例方式
下面给出的实施例是对本发明作进一步说明，便于本专业技术人员更全面地理解本发明。但所给出的实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，因而该专业的技术人员根据上述本发明内容所做出的非本质的改进和调整也应属于本发明保护范围。
实施例一本实施例是通过固液萃取方式来制备苊衍生单一手性化合物。
首先按异戊醇∶正己烷＝20∶80的比例配成混合溶液，然后在室温下取1.5克欲拆分的如下结构的5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊
加入配好的混合溶剂5mL，振荡5分钟后再静置5～6分钟，使固液达到良好的分层；取走液体，分析固相中第1、2手性对映体的过剩值(ee％)。然后再加入配制的混合溶剂5mL，振荡、静置、取走液体、分析，如此这样，浸取三次，即可使固相中的第1手性对映体的过剩值为100％，而固相中的第2手性对映体的过剩值为0％。
为了考察本发明的拆分或转化效果，本发明采用了以下方法来分别鉴定手性物结构、测定拆分或转化前后物质的化学和光学纯度(1)核磁共振NMR法用以确定本发明欲拆分的外消旋手性对映体以及拆分后单一手性对映体的结构。本实施例采用此法分析固相物证实了其结构为5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊，结果如下1H NMR(CDCL3)δ1.242(bs，3H)，1.657(bd，6H)，2.016(dd，2H)，2.126(tt，8H)，3.388(dd，4H)，4.935(t，1H)，4.962(s，2H)，5.624(d，1H)，5.819(c，1H)，7.250(d，1H)，7.311(d，1H)，7.436(d，1H)，7.483(t，1H)，7.762(d，1H))。
(2)高效液相色谱法分析拆分或转化后两种对映异构体的过量值(ee％)。本实施例包括以下实施例均采用的液相色谱为Waters515型液相色谱系统，手性柱为DNBLeucine固定相，色谱操作条件为流动相异丙醇∶正己烷＝5∶95～20∶80(V/V)；流速1.0～2.0mL/min；UV检测波长λ为254nm；温度20～30℃。测定结果如下表
(3)用旋光仪测定制备拆分后的单一对映体。本实施例采用WZZ-2B(上海光学物理仪器厂)旋光仪分别测定固、液相中被拆分的R-(+)-5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊的旋光度为 ＝+46.7°(C＝1，乙醇)，S-(-)-5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊的旋光度为 ＝-46.7°(C＝1，乙醇)。
实施例二本实施例是通过柱层析方式来制备苊衍生单一手性化合物。
取合成后还含有杂质副产物、剩余的溶剂如乙酸乙酯和乙醚等其它成分的粗品5-(10-十一碳酰烯基)-乙胺基苊外消旋体3克，在室温条件下，以含二氯甲烷96％、甲醇4％的混合溶剂为洗脱剂，经400cm长度的硅胶柱层析分离后，不仅除去了杂质，还具有拆分作用，使流出的2.1克纯产品馏份中，其外消旋体同时被部分拆分。其结果为(+)手性对映体的过量值ee％为73.6。
实施例三本实施例是通过固液溶解方式来制备苊衍生单一手性化合物。
将上述实施例三得到的已被部分拆分而未将溶剂彻底去掉还含有少量二氯甲烷和甲醇溶剂的产品中，再加入由正己烷85％、异丙醇15％组成的二元溶剂，从而构成了含四种组份的混合溶剂体系，然后在室温下放置三天或加热到40℃保持3小时，就使得其中含的(+)手性对映体的过量值由原来的73.6％ee提高到97.2％ee。
实施例四本实施例是通过柱层析方式来制备另一种苊衍生单一手性化合物5-(10-十一碳烯酰基)-异丁胺基苊，其结构如下 将合成后未经提纯而含有乙酸乙酯和乙醚等其它成分的粗品3.0克，在室温条件下，以含二氯甲烷93％、乙醇7％的混合溶剂为洗脱剂，经40cm长度的硅胶柱层析分离后，获得1.8克纯产品，其中(+)手性对映体的过量值ee％大约为10％。
权利要求
1.一种制备苊衍生单一手性物的方法，其特征在于该方法是以C3～C8烷烃或C1～C3卤代烷烃与C1～C8的醇或/和C2～C8的醚或/和C2～C8的酯组成溶剂体系，并在该溶剂体系的混合溶剂熔点以上至沸点以下，采用固液萃取或溶解或柱层析的方式对下述通式结构的苊衍生化合物进行拆分或转化 其中R1表示氢、C1～C3的烷基；R2表示氢、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7烃基的单环或多环芳烃基；R3表示烷基、C2～C9的酰基或C1～C10的链烯基；R4表示一个氢或二个氢。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂体系中所用的醇为C1～C4的醇，醚为C2～C3的醚，酯为C2～C4的酯，且常压下溶剂体系的温度为0～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用固液萃取方式时，其萃取次数≤5次。
4.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于由烷烃与醇组成的溶剂体系中醇的含量为3～70％。
5.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于由卤代烷烃与醇组成的溶剂体系中醇的含量为2～20％。
6.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于由卤代烷烃与酯组成的溶剂体系中酯的含量为3～30％。
7.根据权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于由卤代烷烃与醚组成的溶剂体系中醚的含量为3～30％。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所采用的溶剂体系为正乙烷40～90％，异丙醇10～60％。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所采用的溶剂体系为二氯甲烷90～98％，甲醇2～10％。
全文摘要
本发明公开的是一种制备苊衍生单一手性物的方法,该方法是以C
文档编号C07C233/00GK1389455SQ02133479
公开日2003年1月8日 申请日期2002年7月16日 优先权日2002年7月16日
发明者宋航, 付超 申请人:四川大学