专利名称：制备伏立康唑的方法
技术领域：
本发明涉及制备伏立康唑的新方法。
伏立康唑的作用特点还在于它可完全抑制麦角甾醇的合成，而氟康唑仅仅部分抑制麦角甾醇的合成。临床试验中比较伏立康唑与两性霉素B对侵袭性曲霉菌属感染的疗效，结果表明伏立康唑有效率高于两性霉素B(53％∶31％)，病人存活时间伏立康唑组明显高于传统的两性霉素B。就病人死亡时间和因毒性而中断治疗时间而言，伏立康唑明显优于两性霉素B。另一项试验中比较氟康唑、两性霉素B和伏立康唑对念珠菌属感染的疗效，结果表明接受伏立康唑治疗组有效率为67.7％，而接受两性霉素B治疗组为39.4％。对氟康唑不敏感的罕见菌属如镰刀菌属和足放线菌属病人经伏立康唑治疗后，镰刀菌病人有效率为50％，而足放线菌病人有效率为42％。这些研究结果表明伏立康唑是一个值得开发的品种。
总之，伏立康唑具有疗效高、毒副作用小、耐受性好、且无耐药性的优点。这将为严重深部真菌感染患者带来福音，并提供一种新选择。
本发明涉及(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的新制备方法。发明专利CN1040504C报道了这些三唑类抗真菌剂的合成，4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮，在二异丙胺基锂存在下，于-70℃反应得关键中间体3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，接着经钯-碳催化氢解脱氯，最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分得伏立康唑。专利W09706160公开了以有机锌试剂为中间体的新方法合成伏立康唑，具体的讲，就是以4-氯-6-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮在锌、碘和/或路易斯酸存在下，在适当的有机溶剂如四氢呋哺中反应得(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，接着成盐纯化，后经钯-碳催化氢解脱氯，最后经1R-(-)-10-樟脑磺酸拆分也得伏立康唑。综上所述前一方法需使用低温条件(-60℃至-70℃)，不适于工业生产。后一方法中缩合反应产率为60-70％，不利于降低原料药生产成本。为此需探索伏立康唑新合成方法，以降低生产成本。
所说制备式(I)化合物与式(I)化合物可药用的方法包括(i)式(II)化合物与式(III)化合物，在锌、碘和/或路易斯酸，质子惰性有机溶剂中反应得式(IA)化合物。 式(II) 式(III)式中X1和X2为氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应除去的基团，且X1和X2其中之一为氢时，另者则为卤素氯、溴或碘；Y为氯、溴或碘，特别优选的Y是氯；
R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团，特别优选的R1和R2为氢或氯。
优选的式(II)化合物为1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮。
优选的式(III)化合物选自6-(1-溴乙基)-2，4-二氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶、6-(1-溴乙基)-2-氯-5-氟嘧啶或4-(1-溴乙基)-5-氟嘧啶。 式中X1、X2、R1和R2的定义如上所述。
在上述过程中还使用铅、铜或其它重金属，其中优选的重金属为铅，其使用量为5％当量左右，此外还需使用路易斯酸如氯化锌、溴化锌或碘化锌，优选的路易斯酸为氯化锌。所使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂，这些有机溶剂使用前一般需干燥处理如与钠丝等回流并重蒸。
(ii)将式(IA)化合物转化成其酸加成盐。其方法为本领域的工作者所熟知。所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐，优选的是氢氯酸盐。
(iii)式(IA)化合物或式(IA)化合物的酸加成盐，通过还原反应得式(I)化合物，所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。具体而言，催化氢解反应使用钯-碳催化剂，通氢气，必需时加压进行所述的催化氢解反应制得式(IA)化合物。式(IA)化合物也可用转移催化氢解反应制备，例如使用钯-碳催化剂、甲酸胺回流即可得到式(IA)化合物。
(iv)将式(I)化合物与光学活性酸反应得非对映体盐，经分步结晶拆分即得式(I)化合物的对映体，其中所说的光学活性酸为1S-(+)或1R-(-)-10-樟脑磺酸。
所述的制备方法制得的式(I)化合物或其可药用盐为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
权利要求
1.制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐的方法。 式(I)所说的制备式(I)化合物或其可药用的盐的方法包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，在锌、碘和/或路易斯酸及质子惰性有机溶剂存在下，得到式(IA)化合物 式(II) 式(III)式中X1和X2为氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应除去的基团，且X1和X2其中之一为氢时，另者则为卤素氯、溴或碘；Y为氯、溴或碘；R1和R2分别独立的选自氢、氯、溴、碘或其它可通过还原反应选择性除去的基团。 式中X1、X2、R1和R2的定义如前所述。(b)转化式(IA)化合物为其酸加成盐。(c)还原式(IA)化合物或其酸加成盐得到式(I)化合物。(d)转化式(I)化合物为其酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应过程(a)中使用铅、铜或其它重金属。
3.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(a)中使用碘。
4.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(a)中使用的路易斯酸是氯化锌、溴化锌、或碘化锌。
5.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(a)中使用的质子惰性有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯或其它质子惰性有机溶剂。
6.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(b)中所制备的酸加成盐为氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟脑磺酸、R-(-)-10-樟脑磺酸、(+)-3-溴-10-樟脑磺酸、(-)-3-溴-10-樟脑磺酸、磷酸、对甲磺酸或苯磺酸盐，优选的盐为氢氯酸盐。
7.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(c)中所述的还原反应为催化氢解或转移催化氢解反应。
8.根据权利要求7所述方法，其中所述的催化氢解使用钯-碳催化剂，通过氢解法进行所述的还原反应。
9.根据权利要求8所述方法，其中还存在乙酸钠。
10.根据权利要求7所述方法，其中所述的转移催化氢解使用钯-碳催化剂，甲酸胺进行所述的还原反应。
11.根据权利要求1所述方法，其中反应过程(d)中制得的酸加成盐是S-(+)-或R-(-)-10-樟脑磺酸盐。
12.根据权利要求1所述方法，其中化合物制备方法制得的化合物或其可药用盐为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或它的盐。
全文摘要
制备式(I)化合物及式(I)化合物药学上可接受的盐。
文档编号C07D403/06GK1473825SQ02125428
公开日2004年2月11日 申请日期2002年8月7日 优先权日2002年8月7日
发明者张文祥 申请人:张文祥