专利名称：一组中药肉苁蓉苯乙醇苷类化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及从肉苁蓉属植物中分离有效成分，特别是涉及从三种肉苁蓉属植物中分离新的苯乙醇苷类化合物。
背景技术：
管花肉苁蓉[Cistanche.tubulosa(Schenk)R.Wight]、沙苁蓉(C.sinensisG.Beck)和盐生肉苁蓉C.salsa(C.A.Mey.)G.Beck为列当科Orobanchaceae肉苁蓉属Cistanche多年生寄生草本植物。中药肉苁蓉Herba Cistanches为该属植物干燥带鳞叶的肉质茎，始载于《神农本草经》，列为上品，具有补肾阳、益精血、润肠通便之功效，主治男子阳痿、女子不孕、血枯便秘等症，有“沙漠人参”之美誉。在补肾阳方剂中出现的频率最高。
对肉苁蓉的化学成分研究始于八十年代初，日本学者对此作了大量工作。当时，日本为解决老龄化问题开始着手挖掘和开发对老年性疾病，特别是老年性痴呆有效的药物，基于肉苁蓉长期以来被作为补肾、壮阳、强精药物用于临床，成为被深入研究的对象。八十年代后期，我国学者开始关注国产肉苁蓉的化学成分。肉苁蓉属植物主要含有苯乙醇苷、环烯醚萜及其苷类、木脂素及其苷等成分。其中，苯乙醇苷类化合物为肉苁蓉属植物的主要成分，也是主要的活性成分(Sato，T.Kozima，et al.Yakugaku Zasshi，105(12)1131，1985；何伟等.中国中药杂志，21(9)564，1996)。目前共分离得到22个化合物，包括1个单糖苷，14个双糖苷和7个三糖苷。多篇文献报道了苯乙醇苷类化合物具有多方面的生物学活性，具有一定的开发前景(Jimenez C，et al.NatProd Rep，11(6)591，1994；Cometa S，et al.Fitoterapia，64(3)195，1993)。本发明所述的7个化合物，目前尚未见有报道。
发明内容
本发明目的是系统研究肉苁蓉属植物管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉和沙苁蓉的化学成分，寻找活性单体化合物。
发明是这样实现的利用多种分离手段，包括硅胶柱层析、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶LH-20柱层析和制备型高效液相色谱法等，系统研究上述三种肉苁蓉的化学成分。从管花肉苁蓉中分离到32个单体成分，其中3个为新的苯乙醇苷类化合物，分别为管花苷A(Cistantubuloside A)、管花苷B1/B2(Cistantubulosides B1/B2)、管花苷C1/C2(Cistantubulosides C1/C2)；从盐生肉苁蓉中分离到20个化合物，其中3个为新的苯乙醇苷类化合物，分别为异管花苷E(Isotubuloside E)、2′-乙酰基木犀苷(2′-Acetylosmanthuside)、2′-乙酰基肉苁蓉苷C(2′-AcetylcistanosideC)；沙苁蓉中分离到12个成分，有1个新的苯乙醇苷类化合物，为沙苁蓉苷A(Cistansinenside A)。
实施例1化合物1，2和31、提取分离管花肉苁蓉干燥肉质茎36.0kg的95％乙醇回流提取，减压浓缩至浸膏状，以适量的H2O混悬，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，回收溶媒得正丁醇萃取物4.0kg。取正丁醇萃取物500g进行D101大孔吸附树脂柱层析，以H2O、10％EtOH、30％EtOH、50％EtOH、70％EtOH依次洗脱，减压浓缩后分别得到H2O部分(290.0g)、30％EtOH部分(76.0g)。
30％EtOH部分(15.0g)经反相硅胶柱层析(RP-18，100-120目)25％→75％MeOH梯度洗脱得16个流份(Fr.I-XVI)。Fr.IV(1.0g)经Sephadex LH-20柱层析，50％MeOH洗脱得10个流份(Fr.1～10)。Fr.5(0.22g)经2次HPLC半制备分离得化合物1(23mg)(结构式1)、2(6a，6b)(22mg)(结构式2)。
H2O部分(140.0g)经Diaion HP20大孔吸附树脂柱层析，H2O→MeOH梯度洗脱得7个流份(Fr.I-VII)。Fr.V(3.0g)经Sephadex LH-20柱层析，H2O→30％MeOH梯度洗脱得9个流份。其中第6和7流份(1.0g)经反相硅胶柱层析(RP-18，100-120目)，20％→70％MeOH梯度洗脱得7个流份(Fr.1-7)。Fr.5(0.2g)经半制备HPLC反复纯化，得化合物3(11mg)(结构式3)。
2、结构鉴定主要利用光谱，包括紫外、红外、质谱、核磁共振谱(1HNMR、13CNMR、2D-NMR)和FAB-MS、HRSI-MS分析(表1、2、3、4)，鉴定其结构。
运用2D-NMR技术，尤其是COSY、HMQC和HMBC谱，解决了取代基的位置和糖的连接位置，结合高分辨质谱，对它们的全部氢信号进行了确切的归属。
实施例2化合物41、提取分离沙苁蓉生药3.1Kg，用95％乙醇回流提取，提取液减压浓缩后以适量H2O混悬，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，回收溶媒。将乙酸乙酯萃取物160g进行硅胶柱层析(200～300目)，CHCl3-MeOH(9∶1→2∶1)梯度洗脱得8个流份(Fr.I-VIII)，Fr.V(12.0g)进行聚酰胺柱层析(TLC用聚酰胺)，30％～70％MeOH梯度洗脱得Fr.1～7。Fr.3(0.25g)经Sephadex LH-20柱层析，50％MeOH洗脱得化合物4的粗品(12mg)，再经HPLC纯化得化合物4(6.0mg)(结构式4)。
2、结构鉴定主要利用光谱，包括紫外、红外、质谱、核磁共振谱(1HNMR、13CNMR、2D-NMR)和FAB-MS、HRSI-MS分析(表5)，鉴定其结构。
运用2D-NMR技术，尤其是COSY、HMQC和HMBC谱，解决了取代基的位置和糖的连接位置，结合高分辨质谱，对它们的全部氢信号进行了确切的归属。
实施例3化合物5，6和71、提取分离盐生肉苁蓉干燥肉质茎8Kg的75％乙醇渗漉液，减压浓缩至浸膏状，以适量H2O混悬，依次以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取。将乙酸乙酯萃取物99g经硅胶(200-300目)柱色谱分离，依次用氯仿至氯仿-甲醇(1∶2)不同比例的溶液梯度洗脱得9个馏分，馏分5经Sephadex LH-20色谱柱分离，以50％的甲醇水为洗脱剂，得到11个部分。其中，6-7(2.5g)再利用反相硅胶柱色谱(RP-18，100-200目)，以10％-50％甲醇梯度洗脱得35个馏分Fr.(1-35)，合并Fr.26-32(350mg)，以Sephaex LH-20柱色谱分离，20％甲醇作洗脱剂，得到20个馏分，馏分8(45mg)经半制备HPLC分离(C18柱，CH3CN-MeOH-H2O 10∶20∶70，2.2ml/min，330nm和254nm双波长检测)，得化合物5(22mg)(结构式5)；馏分10(36mg)经半制备HPLC分离(C18柱，CH3CN-MeOH-H2O 9∶18∶73，2.5ml/min，330nm和254nm双波长检测)，得化合物6(20mg)(结构式6)；馏分16和17合并(40mg)经半制备HPLC分离(C18柱，CH3CN-MeOH-H2O 10∶16∶74，2.2ml/min，330nm和254nm双波长检测)，得化合物7(18mg)(结构式7)。
2、结构鉴定主要利用光谱，包括紫外、红外、质谱、核磁共振谱(1HNMR、13CNMR、2D-NMR)和FAB-MS、HRSI-MS、HRESI-MS分析(表6、7、8)，鉴定其结构。
运用2D-NMR技术，尤其是HMQC和HMBC谱，解决了取代基的位置和糖的连接位置，结合高分辨质谱，对它们的全部氢信号进行了确切的归属。
新苯乙醇苷类化合物1-7的结构化合物1 管花苷A(Cistantubuloside A) 化合物2 管花苷B1/B2(Cistantubulosides B1/B2)
化合物3 管花苷C1/C2Cistantubulosides C1/C2 化合物4 沙苁蓉苷A(Cistansinenside A) 化合物5 2’-乙酰基肉苁蓉苷C(2′-Acetylcistanoside C)
化合物6 2’-乙酰基木犀苷(2′-Acetylosmanthside) 化合物7 异管花苷E(Isotubuloside E)
表1.化合物1-7的理化常数及主要光谱数据化合物1分子式为C35H46O19，为淡黄色无定形粉末，UV365下显蓝色荧光，FeCl3-K3[Fe(CN)6]显蓝色。FABMS(posit.)m/z809(M+K)+，793(M+Na)+，771(M+H)+，609(M+H-Glc)+，471(M+H-Glc-Aglycone)+，463(M+H-Glc-Rha)+，325(M+H-Glc-Rha-Aglycone)+，163(Caffeoyl)+，121(Aglyone+H-OH)+。HRSIMS(neg.)m/z769.2559(M-H)-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)见表2。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)见表3。化合物2分子式为C35H46O19，淡黄色粉末，UV365下显蓝色荧光，FeCl3-K3[Fe(CN)6]显蓝色。FABMS(posit.)m/z809(M+K)+，793(M+Na)+，771(M+H)+，609(M+H-Glc)+，463(M+H-Glc-Rha)+，455(M+H-Glc-Aglycone)+，309(M+H-Glc-Rha-Aglycone)+，147(Coumaroyl)+。HRSIMS(neg.)m/z769.2562(M-H)-。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)见表2。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)见表3。化合物3分子式为C35H46O21，淡黄色粉末，UV365下显蓝色荧光，FeCl3-K3[Fe(CN)6]显蓝色。FABMS(posit.)m/z841(M+K)+，825(M+Na)+，803(M+H)+，785(M+H-H2O)+。HRSIMS(neg.)m/z801.2478(M-H)-。1HNMR(600MHz，MeOH-d4)，13CNMR(150MHz，MeOH-d4)见表4。化合物4分子式为C32H40O16。淡黄色粉末，UV365下显蓝色荧光，FeCl3-K3[Fe(CN)6]显蓝色。FABMS(posit.)m/z719(M+K)+，703(M+Na)+，681(M+H)+，534(M+H-Rha)+，513(M+H-Aglycone)+，367(M+H-Rha-Aglycone)+，163(Caffeoyl)+，151(Agly-cone+H OH)+。HRSIMS(neg.)m/z679.2227(M-H)-。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)，13CNMR(125MHz，MeOH-d4)见表5。化合物5分子式为C32H39O16。浅黄色无定形粉末，5％FeCl3显蓝灰色，UV365下显亮蓝色荧光。FAB-MS(neg.)m/z679(M-H)-，553(M-H-Rha)-；HRSI-MS(neg.)(m/z)679.2228(M-H)-。1HNMR(500MHz，MeOH-d4)，13CNMR(125MHz，MeOH-d4)见表6。化合物6分子式为C31H38O15。浅黄色无定形粉末，5％FeCl3显蓝灰色，UV365下显亮蓝色荧光FAB-MS(neg.)m/z649(M-H)-，443(M-H-AC-Caffeoyl)-；HRESI-MS(m/z)668.2563(M+NH4)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，13CNMR(125MHz，DMSO-d6)见表7。化合物7分子式为C31H38O15。浅黄色无定形粉末，5％FeCl3显色为蓝灰色，UV365下显亮蓝色荧光。FAB-MS(neg.)m/z649(M-H)-；HRESI-MS(m/z)668.2543(M+NH4)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)，13CNMR(125MHz，DMSO-d6)见表8。表2.化合物1、2的1HNMR化学位移值(δ，溶剂为DMSO-d6)序号化合物1 化合物2Aglycone27.06(d，84) 6.64(s)36.67(d，8.4) --56.67(d，8.4) 6.63(d，8.0)67.06(d，8.4) 6.51(dd，8.0，1.5)α(8) 3.64 3.633.91(dd，9.7，7.6) 3.89(m)β(7) 2.76(br.t，7.4) 2.70(m)Ester27.03(br.s)7.53(d，8.5) 7.69(d，8.6)3--6.80(d，8.5) 6.76(d，8.6)56.76(d，8.1) 6.80(d，8.5) 6.76(d，8.6)66.99(dd，8.1，1.3)7.53(d，8.5) 7.69(d，8.6)α(8) 6.21(d，15.9) 6.35(d，15.9)5.71(d，12.8)β(7) 7.47(d，15.9) 7.56(d，15.9)6.94(d，12.8)Glc14.37(d，7.8) 4.37(d，7.8) 4.36(d，7.8)23.21(t，8.4) 3.22 3.2633.72 3.72 3.6844.70(t，9.7) 4.72(t，9.7) 4.63(t，9.7)53.73 3.74 3.7263.50(dd，11.8，7.1) 3.50(dd，11.7，6.7)3.66 3.67Rha15.03(br.s) 5.03(s)23.69 3.6833.28 3.3043.11 3.1053.38 3.35 3.4060.96(d，6.1) 0.95(d，6.1) 1.04(d，6.1)Glc′14.18(d，7.7) 4.16(d，7.6) 4.17(d，7.6)22.94(t，8.2) 2.94(t，8.2)33.10 3.0843.02 3.0453.00 3.0363.39 3.403.62 3.64表3.化合物1、2的13CNMR化学位移值(δ，溶剂为DMSO-d6)碳原子 化合物1化合物2 碳原子 化合物1 化合物2Aglycone Glc1 128.5 129.15 1 102.1 102.14/102.082 129.7 116.34 2 74.474.40/74.333 115.0 144.93 3 78.978.89/78.944 155.6 143.50 4 69.169.07/69.105 115.0 115.47 5 73.173.07/73.006 129.7 119.49 6 68.068.01/68.08α(7) 70.1 70.23 Rhaβ(8) 34.7 34.96 1 101.2 101.20Ester2 70.470.451 125.3 124.97/125.12 3 70.370.332 114.7 130.31/133.01 4 71.671.61/71.683 145.6 115.79/114.84 5 68.768.73/68.674 148.8 160.02/159.05 6 18.118.08/17.965 115.8 115.79/114.84 Glc′6 121.5 130.31/133.01 1 103.3 103.31α(7) 113.2 113.52/114.29 2 73.473.40β(8) 145.9 145.44/145.35 3 76.576.55CO 166.0 166.05/164.86 4 69.969.895 76.876.826 61.060.94表4.化合物3的1HNMR和13CNMR的化学位移值(δ，溶剂为MeOH-d4)序号 氢原子 碳原子Aglycone1 --- --- 133.60/133.5426.84(d，1.6) 6.85(d，1.6) 114.68/114.773 --- --- 146.25/146.234 --- --- 146.08/146.0156.73(d，8.1) 6.73(d，8.1) 116.20/116.1766.71(br.d，8.1) 6.71(br.d，8.1) 119.01/119.13α(8) 3.59，3.933.80，3.84 76.92/77.53β(7) 4.75 4.73 74.11/73.86Ester1 --- 127.642 7.05(br.s) 115.283 --- 146.844 --- 149.855 6.77(d，8.2)116.526 6.96(br.d，8.2) 123.27α(8) 6.27(d，15.8) 114.62β(7) 7.59(d，15.8) 148.27CO --- 168.45/168.37Glc1 4.43(d，8.0)4.44(d，8.0) 104.63/104.512 3.46(t，8.7) 76.34/76.053 3.84(t，9.4) 81.29/81.374 5.03(t，9.7)4.99(t，9.7) 70.45/70.565 3.80 74.67/74.756 3.62 69.41/69.513.93Rha1 5.20(br.s) 5.19(br.s)102.95/103.022 3.9272.343 3.5772.054 3.2873.755 3.5570.456 1.08(d，6.2) 18.43Glc′1 4.26(d，7.7)4.29(d，7.7) 104.65/104.632 3.18 75.07/75.113 3.33 77.78/77.714 3.2671.445 3.22 77.92/77.876 3.61，3.81 62.61/62.58表5.化合物4的1HNMR和13CNMR值(δ，溶剂为MeOH-d4)序号氢原子碳原子Aglycone1-- 133.22 6.67(d，2.0) 117.13-- 147.34-- 147.55 6.81(d，8.5) 112.86 6.63(dd，8.5，2.0) 121.1α(8) 3.66，4.09 71.8β(7) 2.72(m) 36.3OMe 3.81(s) 56.5Ester1-- 127.427.03(br.s) 115.13-- 147.04-- 150.35 6.76(d，8.5) 116.56 6.94(br.d，8.5)123.3α(8) 6.26(d，16.0)114.4β(7) 7.59(d，16.0)148.2CO -- 168.1Glc1 4.35(d，8.0) 101.72 4.87(t，9.5) 75.13 4.01(t，9.5) 80.54 4.99(t，9.5) 70.853.7576.263.49，3.67 62.2OAcCH31.98(s) 20.9CO-- 171.4Rha14.79(br.s) 103.323.6372.633.5271.643.25(t，9.0)73.653.5070.661.06(d，6.0)18.5
表6. 化合物5的1HNMR、13CNMR值(δ，溶剂为MeOH-d4)序号 碳原子 氢原子与碳远程相关的氢原子Aglycone1131.8-- A-5；A-α2113.96.77(1H，br.s) A-63148.7-- A-2；A-5；A-OMe4145.8-- A-2；A-5；A-65116.06.69(1H，br.d，8.0) --6122.36.63(1H，br.d，8.0) A-2α71.9 4.10(1H，m)；3.52(1H，m)G-1β36.6 2.76(2H，m) A-2OMe 56.3 3.85(3H，s) --Ester1127.6-- E-5；E-β2115.27.03(1H，br.s) E-6；E-γ3146.7-- E-2；E-54149.6-- E-2；E-65116.56.77(1H，br.d，7.5) --6123.26.94(1H，br.d，7.5) E-2；E-γα168.1-- E-γβ114.56.26(1H，d，15.9) --γ148.27.59(1H，d，15.9) E-2；E-6Glc.1101.84.53(1H，d，8.0)G-2275.1 4.84(1H)G-3380.5 4.00(1H，t，9.3)G-2；R-1470.6 4.98(1H，t，9.3)G-3576.1 3.59(1H，m) --662.2 3.62(1H，m)；3.53(1H，m)--OAcCH320.8 1.92(3H，s) --CO171.3-- OAc-CH3Rha.1103.34.79(1H，s) G-3272.6 3.64(1H，m) --371.9 3.65(1H，m) --473.6 3.25(1H，t，9.5)R-6570.8 3.53(br.d) R-1；R-6618.5 1.06(3H，d，6.1)--
表7.化合物6的1HNMR和13CNMR值(δ，溶剂为DMSO-d6)序号碳原子氢原子 与碳远程相关的氢原子Aglycone1 128.9 -- A-3；A-β；A-α2 129.9 6.97(2H，d，8.1)A-β；A-63 115.1 6.64(2H，d，8.1)A-54 155.7 -- A-2；A-6；A-3；A-55 115.1 6.64(2H，d，8.1)A-36 129.9 6.97(2H，d，8.1)A-2；A-βα 70.0 3.55(m)；3.90(1H，m)G-1；A-ββ 34.5 2.65(2H，m) A-2；A-6Ester1 125.5 -- E-5；E-β；E-γ2 114.7 7.02(1H，s) E-γ；E-63 145.7 -- E-54 148.8 -- E-2；E-65 115.9 6.75(1H，d，7.0)--6 121.7 6.96(1H，d，7.0)E-γ；E-2α 165.8 -- E-γ；E-β；G-4β 113.4 6.21(1H，d，16.0) E-γγ 146.1 7.46(1H，d，16.0) E-6Glc.
1 99.3 4.60(1H，d，7.5)G-2；A-α2 73.6 4.68(1H，t，9.0)G-33 78.2 3.95(1H，t，9.5)R-1；G-2；G-44 69.0 4.80(1H，t，9.5)G-35 74.6 3.58(1H，m) G-6；G-46 60.5 3.33(1H，m)； G-43.39(1H，m)OAcCH320.7 1.95(3H，s) --CO 169.3 -- G-2；CO-CH3Rha.
1 102.1 4.59(1H，br.s) G-32 70.9 3.35(1H，br.s) R-13 70.2 3.20(1H，br.d，10.0)R-2；R-44 71.5 3.06(1H，t，9.5)R-2；R-35 69.4 3.30(1H，m) R-16 18.3 0.90(3H，d，6.0)R-4
表8.化合物7的1HNMR和13CNMR值(δ，溶剂为MeOH-d4)序号碳原子 氢原子 与碳远程相关的氢原子Aglycone1 129.3-- A-5；A-β；A-α2 116.36.46(1H，br.s) A-63 145.0-- A-2；A-5；A-64 143.6-- A-2；A-5；A-65 115.46.49(1H，br.d，8.1) A-66 119.56.31(1H，br.d，8.1) A-2α69.9 3.41(1H，d，12.3)；3.72(1H，m) A-2；A-β；G-1β34.8 2.49(2H，m) A-6；A-2；A-αEster1 125.1-- E-β；E-γ；E-3；E-52 130.47.45(1H，d，7.8)E-63 115.86.69(1H，d，7.8)E-5；E-2；E-64 160.0-- E-3；E-5；E-2；E-65 115.86.69(1H，d，7.8)E-3；E-6；E-26 130.47.45(1H，d，7.8)E-2α166.6-- G-6；E-β；E-γβ114.06.35(1H，d，16.0) E-γγ145.07.46(1H，d，16.0) E-2；E-6Glc.1 99.5 4.45(1H，d，8.4)G-2；G-5；A-α2 73.3 4.55(1H，t，9.0)G-33 79.5 3.52(1H，t，9.3)R-1；R-2；G-2；G-44 68.8 3.25(1H，t，9.0)R-1；G-2；G-3；G-65 73.8 3.47(1H，m) G-1；G-4；G-66 63.1 4.29(1H，d，11.4)；4.13(1H，m) G-4OAcCH320.6 1.88(3H，s) --CO 169.2-- G-2；-CH3Rha.1 101.34.55(1H，br.s) G-3；R-52 70.5 3.29(1H，br.s) R-1；R-33 70.7 3.39(1H，br.d，10.5)R-4；R-54 71.9 3.08(1H，t，9.0)R-2；R-3；R-55 68.7 3.70(1H，m) R-1；R-4；R-36 17.8 1.00(3H，d，6.3)R-5；R-4
发明效果本发明利用多种手段，包括硅胶柱层析、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶LH-20柱层析和制备型高效液相色谱法等，从三种肉苁蓉属植物中分离制备出7个新苯乙醇苷类化合物，经初步活性测定表明，这类化合物具有一定的抗神经细胞凋亡功效，从而为今后深入研究与开发这些活性单体化合物并用于临床奠定了物质基础。
权利要求
1.一种苯乙醇苷类化合物1(管花苷A，cistantubuloside A)结构式1
2.一种苯乙醇苷类化合物2(管花苷B1/B2，cistantubulosides B1/B2)，结构式2
3.一种苯乙醇苷类化合物3(管花苷C1/C2，cistantubulosides C1/C2)，结构式3
4.一种苯乙醇苷类化合物4(沙苁蓉苷A，cistansinenside A)，结构式4
5.一种苯乙醇苷类化合物5(乙酰基肉苁蓉苷C，2′-acetylcistanoside C)，结构式5
6.一种苯乙醇苷类化合物6(乙酰基木犀苷，2′-acetylosmanthuside)，结构式6
7.一种苯乙醇苷类化合物7(异管花苷E，isotubuloside E)，结构式全文摘要
本发明涉及从中药肉苁蓉属植物中提取的一组新苯乙醇苷类化合物,具体地说,本发明运用各种分离手段包括硅胶柱层析、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶LH－20柱层析和制备型高效液相色谱法等,从肉苁蓉属植物管花肉苁蓉、盐生肉苁蓉和沙苁蓉中共分离到64个化合物,27个苯乙醇苷类化合物,其中7个为新的化学成分,初步活性研究表明,这类化合物具有一定的抗神经细胞凋亡功能,为今后的开发研究奠定了基础。
文档编号C07H15/00GK1379036SQ0211764
公开日2002年11月13日 申请日期2002年5月10日 优先权日2002年5月10日
发明者屠鹏飞, 雷丽, 宋志宏 申请人:北京大学药学院