专利名称：2,2-二苯基丁酰胺衍生物和含有它的药物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及表现优异外周镇痛活性和对神经性疼痛的镇痛活性的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它们的盐；以及含有所述衍生物或盐的药物。
然而，吗啡表现了中枢作用不利副作用，因此对吗啡的使用构成了限制。同时，现有的非甾体抗炎药物和局部镇痛药物对一些疼痛表现了不充分的镇痛活性。因此，对与上述药物相比表现了安全性和高镇痛活性的药物存在需求。
近年来，已报道了μ-受体在周围器官的存在，并且用这些受体表示的镇痛活性现在被阐明(The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.248，No.3，p.1269，1989；The Journalof Investigative Dermatology，Vol.111，p.297，1988；和Drug Therapy，Vol.323，p.1685，1995)。
日本专利申请公报(kokai)No.47-173公开了二芳基哌啶子基丁酰胺化合物。在这些化合物当中，作为止泻药开发的洛哌丁胺现作为外周止痛药物处在研制中(Anesthesiology，Vol.90，p.225，1999；和TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vol.289，p.494，1999)。
然而，洛哌丁胺未必表现了令人满意的外周镇痛活性。
神经性疼痛由神经系统的原发性损伤或该系统的功能紊乱引起，或由这种损伤或紊乱所诱发。神经性疼痛的实例包括带状疱疹疼痛，糖尿病性疼痛，手术后或创伤后慢性疼痛，牙治疗后疼痛，和骨髓损伤/大脑卒中后疼痛。神经性疼痛的水平明显高于由施加于遭受神经性疼痛的身体部分的有害刺激所预期的水平。
上述镇痛药物对神经性疼痛表现了低镇痛活性。例如，阻断疼痛产生物质的形成的NSAIDs不能缓解急性疼痛。
因此，本发明的目的是提供表现优异外周镇痛活性和优异的对神经性疼痛的镇痛活性的化合物。
本发明的公开鉴于前面所述，发明人进行了大量的研究，以便生产出表现优异镇痛活性的上述化合物，并且发现与上述洛哌丁胺相比表现了显著优异的外周镇痛活性和神经性疼痛缓解活性的由下式(1)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物，它们可以作为药物使用。基于该发现已经完成了本发明。
因此，本发明提供了由下式(1)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物 [其中A表示-(CH2)n-(n是1或2)或次甲基(CH)；当A是-CH2-时，B表示次甲基或氮原子，其中A和B形成了单键；当A是-(CH2)2-时，B表示氮原子，其中A和B形成了单键；和当A是次甲基时，B表示季碳原子，其中A和B形成双键；R1和R2各自是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基，或环烷基；或R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成杂环；和Ar表示苯基，双环芳族环，单环杂环，双环杂环，或芴基，它们可以具有用以下基团表示的取代基 (其中R3表示氢原子，卤素原子，苯基，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；Y表示-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及R10和R11各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂环)；以及m是1-6)))]；或者该衍生物的盐。
本发明还提供了包括2，2-二苯基丁酰胺衍生物(1)或它的盐作为活性成分的药物。
本发明还提供了包括2，2-二苯基丁酰胺衍生物(1)或它的盐和药学可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供了治疗外周性疼痛或神经性疼痛的方法，包括给予2，2-二苯基丁酰胺衍生物(1)或它的盐。
本发明还提供了2，2-二苯基丁酰胺衍生物(1)或它的盐用于制备外周镇痛药物或神经性疼痛缓解药物的用途。
用R1和R2表示的低级烷基的实例包括C1-C6线性或支化烷基。具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基。环烷基的优选实例包括C3-C8环烷基。具体实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。在这些当中，R1和R2尤其分别优选是氢原子和C1-C6烷基。
构成由R1和R2与相邻的氮原子一起形成的杂环的原子数优选是3-6。杂环的实例包括氮丙啶环，吡咯烷环，哌啶环，哌嗪环，和吗啉环。吡咯烷环是尤其优选的。
由Ar表示的基团的实例包括双环芳族环如萘环；单环杂环如吡啶环，嘧啶环，吡嗪环，和噻唑环；和双环杂环如喹啉环和异喹啉环。
Ar优选是可以具有取代基的苯基。由R3表示的卤素原子的实例是氟原子和氯原子。低级烷基的实例包括C1-C6线性或支化烷基。特定实例包括如上所述的烷基。
取代基-O-R4的R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y。由R5或R6表示的低级烷基的实例C1-C6线性或支化烷基。具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基。R5和R6各自优选是氢原子。在-(CR5R6)m-Y中，m是1-6，优选1-3。
在由Y表示的-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11中，由R7、R8、R9、R10或R11表示的低级烷基是C1-C6线性或支化烷基。具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基。环烷基的优选实例包括C3-C8环烷基。具体实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。
优选，R7是氢原子或乙基；R8是氢原子或甲基；和R9是甲基。
构成由R10和R11与相邻氮原子一起形成的杂环的原子数优选是3-6。杂环的实例包括氮丙啶环，吡咯烷环，哌啶环，哌嗪环，和吗啉环。
可以具有取代基的苯基的优选实例包括苯基和在邻位具有取代基的苯基。取代基的优选实例包括甲基，氯原子，氟原子，羟基，和甲氧基。
对本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物的盐没有特定的限制，只要这些盐是药理学上可接受的。盐的实例包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸的加成盐；和有机酸如甲酸、乙酸、富马酸、马来酸和酒石酸的加成盐。本发明的化合物包括了溶剂化物如水合物，以及多元酸盐。
本发明的化合物用下式(1-1)，(1-2)和(1-3)来表示 [其中R1、R2和n具有如上所述的相同含义；和Ar’表示苯基，双环芳族环，单环杂环，双环杂环，或芴基，它可以具有用以下基团表示的取代基 (其中R3’表示氢原子，卤素原子，苯基，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；和Y表示-COOR7，-OR8，或-OCOR9(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基)，m是1-6)))]；
(其中R1和R2具有如上所述的相同含义；和R3”表示氢原子，卤素原子，苯基，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；和Y表示-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及R10和R11各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂环)，m是1-6)))]；和 (其中R1、R2和R3”具有如上所述的相同含义)。
本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物和它们的盐例如能够通过以下方法A到L来生产。
用式(1-1)表示的化合物的生产(方法A) (在上式中，X表示卤素原子，以及R1、R2、n和Ar具有如上所述的相同含义)。
具体地说，呋喃叉基铵化合物(2)与化合物(3)反应，从而获得本发明的化合物(1a)。该反应在碱(一般2-5当量，优选3当量)的存在下在40-140℃(优选80-120℃)下进行1-18小时。该反应可以在无水溶剂如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，和氢氧化钾；和有机碱如三乙胺。
化合物(2)能够通过已知方法来合成[R.A.Stokbrokx等人，J.Med.Chem.，16，782(1973)]。
化合物(3)能够通过下述方法来合成，或者可以商购。
1)由下式(3-1)表示的化合物(3)可以商购。 (在上式中，n和R3’具有与以上所述相同的含义。)商购化合物的实例包括N-(2-甲氧基苯基)哌嗪(n＝1，R3’＝2-OCH3)。
2)以下化合物(3-2)通过下述方法来合成。 化合物(3-2)可以在氢溴酸中在加热下合成。另外，化合物(3-2)可以通过使用三溴化硼的合成方法，或使用乙硫醇和氯化铝的方法来生产。
3)以下杂环化合物的活性卤化物能够通过在哌嗪或高哌嗪和活性卤化物在溶剂中在加热下的亲核取代反应来合成。
(在上式中，Z表示离去基团，以及n和Ar具有与以上所述相同的含义。)该反应不必需要溶剂。可以使用的溶剂的具体实例包括甲苯、二甲苯和假枯烯。反应温度适宜是100-170℃。反应时间优选是4-24小时。
还可以使用以下商购产品。 4)化合物(3)可以通过在以下出版物中所述的方法来合成。
1)S.L.Buchward等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.34，1348(1995)。
2)J.P.Wolfe等人，Acc.Chem.Res.，31，805-818(1998)。 (在上式中，n和Ar具有与以上所述相同的含义。)
优选，使用二氯·双(三-邻甲苯基膦)合钯(II)[PdCl2(P(邻甲苯基)3)2]作为催化剂；使用卤素化合物的溴根作为离去基团；和使用其量为1-2当量的叔丁醇钾作为碱。所用溶剂的优选实例包括甲苯，二甲苯，和假枯烯。反应温度大约是100-170℃。催化剂的量是0.5-10mol％，优选5mol％。反应时间优选是4-24小时。
(方法B) (在上式中，m是1-6；R1、R2、n、R5、R6和Y具有与以上所述相同的含义；和Z表示卤素原子，甲磺酸根，甲苯磺酸根，或三氟甲基磺酸根。)具体地说，化合物(1b)与化合物(4)反应，从而获得本发明的化合物(1c)。该反应在碱(优选1-3当量，优选1-1.5当量)的存在下在20-100℃(优选20-60℃)下进行2-36小时。该反应可以在无水溶剂如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠，氢氧化钠，和氢化钠；和有机碱如三乙胺。碱可以与碘化钾结合使用。
化合物(4)可方便地作为商业试剂获得，或者能够通过已知方法来合成。
(方法C) (在上式中，R1、R2、n和m具有与以上所述相同的含义。)具体地说，将通过方法B合成的化合物(1d)(即，其中R5和R6是H及Y是OAc的化合物(1c))水解，从而获得本发明的化合物(1e)。 (在上式中，R1、R2、n和m具有与以上所述相同的含义。)通过方法B合成的化合物(1f)(即，其中R5和R6是H及Y是COOEt的化合物(1c))水解，从而获得本发明的化合物(1g)。
上述反应在碱(一般1-3当量，优选1-1.5当量)的存在下在20-40℃(优选20-25℃)进行1-5小时。上述反应可以在能够与水混合的溶剂，如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中进行。碱的实例包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钠。
用式(1-2)表示的化合物的制备(方法D) (在上式中，X表示卤素原子；R1和R2具有与以上所述相同的含义；和R3-1表示氢原子，氟原子，氯原子，羟基，低级烷基或低级烷氧基。)具体地说，呋喃叉基铵化合物(2)与化合物(5)反应，从而获得本发明的化合物(1-2a)。该反应在碱(一般2-5当量，优选3当量)的存在下在40-100℃(优选50-60℃)下进行1-18小时。该反应可以在无水溶剂如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；和有机碱如三乙胺。上述化合物(2)能够通过已知方法合成[R.A.Stokbrokx等人，J.Med.Chem.，16，782(1973)]。合成上述化合物(5)的方法以下将在参照实施例中描述。
(方法E)
(在上式中，R1、R2、R5、R6、n和Y具有与以上所述相同的含义；和X表示卤素原子，甲磺酸根，甲苯磺酸根，或三氟甲基磺酸根。)具体地说，化合物(1-2b)与化合物(6)反应，从而获得本发明的化合物(1-2c)。该反应在碱(一般1-3当量，优选1-1.5当量)的存在下在20-100℃(优选20-60℃)下进行1-36小时。该反应可以在无水溶剂如丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行。碱的实例包括无机碱如碳酸钠、氢氧化钠和氢化钠；和有机碱如三乙胺。碱可以与碘化钾结合使用。上述化合物(6)可方便地作为商业试剂获得，或者能够通过已知方法来合成。
(方法F) (在上式中，R1、R2、R5、R6、R9和n具有与以上所述相同的含义。)本发明的化合物(1-2e)能够通过化合物(1-2d)的水解来生产。具体地说，化合物(1-2d)在碱(1-3当量，优选1-1.5当量)的存在下在20-40℃(优选20-25℃)下水解1-5小时。该反应可以在能够与水混合的溶剂，如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中进行。碱的实例包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，和碳酸钠。
(方法G)
(在上式中，R1、R2、R5、R6、R7和n具有与以上所述相同的含义。)具体地说，将化合物(1-2f)水解，从而获得本发明的化合物(1-2g)。该反应在碱(一般1-3当量，优选1-1.5当量)的存在下在20-40℃(优选20-25℃)下进行1-5小时。该反应可以在能够与水混合的溶剂，如甲醇、乙醇、二噁烷或四氢呋喃中进行。碱的实例包括无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，和碳酸钠。
用式(1-3)表示的化合物的制备(方法H) (在上式中，R1和R2具有与以上所述的相同含义。)化合物(8)按照与(方法A)类似的方式由呋喃叉基铵化合物(2)和化合物(7)生产，再将化合物(8)脱水，从而获得本发明的化合物(1-3a)。脱水反应通过将过量酸加到化合物(8)中，然后在加热下将所得混合物回流几小时来进行。该反应可以通过使用溶剂如醇、四氢呋喃或二噁烷来进行。可以使用的酸的实例包括盐酸和硫酸。
(方法I) (在上式中，R1、R2、R5、R6、n和Y具有与以上所述相同的含义；和X表示卤素原子，甲磺酸根，甲苯磺酸根，或三氟甲基磺酸根。)上述反应按照与(方法E)类似的方式来进行。
(方法J) (在上式中，R1、R2、R5、R6、R9和n具有与以上所述相同的含义。)上述反应按照与(方法F)类似的方式来进行。具体地说，将化合物(1-3c)水解，从而获得本发明的化合物(1-3d)。
(方法K) (在上式中，R1、R2、R5、R6、R7和n具有与以上所述相同的含义。)上述反应按照与(方法G)类似的方式进行。具体地说，将化合物(1-3e)水解，从而获得本发明的化合物(1-3f)。(方法L) (在上式中，R1、R2和R3具有与以上所述相同的含义。)将化合物(1-3)还原，从而获得本发明的化合物(1-2)。还原反应在氢气氛中在催化剂如钯、钯/碳、铑或铂黑(1-50wt％，基于化合物(1-3)的全部)的存在下在室温到升温和在环境压力下或施加压力来进行1-10小时。优选的溶剂的包括乙醇、甲醇和含水醇。如果需要，可以添加少量的酸。
本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物的盐例如通过在化合物(1)和酸(1-3当量，优选1当量)在无水溶剂中在0-30℃下反应0.1-0.5小时来获得。溶剂的实例包括无水醚，无水四氢呋喃，无水氯仿，无水二噁烷，和无水丙酮。酸的实例包括上述酸。
这样获得的本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它们的盐可以通过结合柱层析法和再结晶法来纯化。
如以下在试验实施例中所述，本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它们的盐表现了优异的μ-阿片样物质激动剂活性和对由氰戊菊酯诱发的疼痛的镇痛活性，因此可以用作药物，如哺乳动物(包括人)和其它动物的神经性疼痛缓解药物和外周镇痛药物。本发明的外周镇痛药物能够用于预防或缓解由各种疾病如癌症和炎症疾病、外科手术、损伤、骨折和烧伤引起的疼痛。
能够利用普通方法由本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它们的盐生产出各种外形的药物组合物。对给药的方式没有特定限制，这可以根据治疗的目的来适当选择。例如，组合物可以假定为任何外形如口服药物，注射剂，栓剂，软膏或贴剂。这些外形的产品能够通过常用方法来生产，这对于本领域的技术人员来说是已知的。
口服固体药品制备如下。将本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐与赋型剂(和如果必要的添加剂如粘结剂，崩解剂，润滑剂、着色剂、甜味剂或香味剂)混合，再通过常规方法加工所得混合物，从而形成产物如片剂、包衣片剂、颗粒、粉末或胶囊。
口服液体药品制备如下。将本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐与倘若必要的添加剂如甜味剂、缓冲剂、稳定剂或香味剂混合，所得混合物用常规方法加工，从而获得产物如内液体药品。
注射剂制备如下。将本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐与添加剂如pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂或局部麻醉剂混合，所得混合物用常规方法加工，从而获得注射剂如皮下注射剂、肌内注射剂或静脉内注射剂。
栓剂的制备如下。将本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐与用于生产药物的已知载体，如聚乙二醇、羊毛脂、椰子油或脂肪酸甘油三酯(和如果必要的添加剂如表面活性剂)混合，所得混合物再通过常规方法加工，从而获得栓剂。
软膏的制备如下。将本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐与如果必要的常用碱、稳定剂、湿润剂或防腐剂混合，所得混合物再通过常规方法加工，从而获得软膏。
贴剂通过用常规方法将上述软膏、霜、凝胶或糊剂施涂于普通载体上来制备。
所要引入到一个外形单位中的本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐的量随需要治疗的患者的健康状况或药物的外形而变化。优选，引入到一个外形单位中的衍生物或盐量在口服药物的情况下是大约0.25到大约100mg，在注射剂的情况下是大约0.05到大约20mg，以及在栓剂的情况下是大约0.1到大约50mg。具有上述外形的药物的日剂量随病人的健康状况、体重、年龄和性别而不同。成人的药物日剂量通常是大约0.005到大约2mg/kg，优选大约0.01到大约0.1mg/kg。药物优选日给药一次或每日分开给药约2-4次。实施例接下来通过实施例详细描述本发明，它们不应被认为限制本发明。
参照实施例1将4-溴-2，2-二苯基丁酸(23g，72mmol)悬浮在氯仿(150mL)中。在室温下滴加亚硫酰氯(20mL，270mmol)。随后添加DMF(0.2mL)，混合物再加热和回流4小时。此后，溶剂在减压下蒸发，从而获得了23g的4-溴-2，2-二苯基丁酰氯(收率94.7％)。
将50％二甲基胺水溶液(8g，90mmol)和碳酸钠(18g，170mmol)悬浮在水(100mL)中，再将悬浮液冷却到0和5℃之间的温度。向冷却的悬浮液滴加溶解在甲苯(100mL)中的以上制备的4-溴-2，2-二苯基丁酰氯(23g，68mmol)。将混合物搅拌2小时，此后，水层用甲苯洗涤，随后用氯仿萃取，用水洗涤，再干燥。溶剂在减压下蒸发，残留物从甲基异丁基酮结晶出来，从而获得11g的溴化二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)铵(收率46.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.96(3H，s)，3.47(2H，t)，3.83(3H，s)，4.85(2H，t)，7.40-7.60(10H，m)参照实施例2重复参照实施例1的工序，只是使用吡咯烷代替50％二甲基胺水溶液，从而获得了溴化(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)吡咯烷鎓盐(收率53.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.80-2.30(4H，m)，2.88(2H，t)，3.50(2H，t)，4.37(2H，t)，4.88(2H，t)，7.25-7.70(10H，m)参照实施例3将哌嗪(610mg，7.08mmol)，2-溴萘(1.04g，5.02mmol)，叔丁醇钠(680mg，7.08mmol)和二氯·双(三-邻甲苯基膦)合钯(II)[PdCl2(P(邻甲苯基)3)2](200mg，0.247mmol)加入到假枯烯(bp 169℃；20mL)中，混合物再在回流下搅拌24小时。随后，反应混合物通过添加四氢呋喃来稀释，稀释溶液用塞力特硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。残留物进行硅胶柱层析，再将7％MeOH/CHCl3洗脱物在减压下浓缩，从而获得了546mg的呈浅黄色固体的有意义产物1-(2-萘基)哌嗪(收率51.5％)。MS(EI)m/z212(M+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.99(1H，s)，3.05-3.15(4H，m)，3.21-3.32(4H，m)，7.13(1H，d，J＝1.9Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.60-7.80(3H，m)参照实施例4将哌嗪(610mg，7.08mmol)和4-氯喹啉(820mg，5.01mmol)加入到假枯烯(20mL)中，再让混合物回流8小时。随后，在减压下蒸发在反应混合物中含有的溶剂。将1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中。此后，所得混合物用氯仿萃取，随后用脱水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。所得残留物进行硅胶柱层析，再将AcOEt∶MeOH∶Et3N＝85∶15∶1洗脱物在减压下浓缩。从而获得738mg的呈浅黄色固体的有意义产物1-(4-喹啉基)哌嗪(收率69.0％)。
MS(EI)m/z213(M+)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.73-1.96(1H，br)，3.05-3.36(8H，m)，6.77-6.88(1H，m)，7.40-7.54(1H，m)，7.58-7.70(1H，m)，7.96-8.10(2H，m)，8.67-8.76(1H，m)参照实施例5将1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(3.0g，15.6mmol)加入到48％氢溴酸(25mL)中，再将混合物在140℃下加热5小时。在冷却之后，用3N氢氧化钠水溶液将混合物的pH调至9。随后，所得混合物用氯仿萃取，随后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩后，将醚(50mL)加入到残留物中，通过过滤收集沉淀的浅红色，从而获得2.2g有意义的产物1-(3-羟苯基)哌嗪(收率79.1％)。
MS(FAB)m/z179(M+H)+1H-NMR(DMSO)δ(ppm)2.70-2.85(4H，m)，2.90-3.00(4H，m)，6.18(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.27(1H，s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96(1H，t，J＝7.8Hz)，9.00(1H，br)实施例1
将二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)溴化铵(350mg，1.01mmol)和1-苯基哌嗪(150mg，0.899mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。加入碳酸钠(200mg，1.89mmol)，再将混合物在110℃下搅拌4小时。随后，在减压下从反应混合物中蒸发掉溶剂。将所得残留物溶解在乙酸乙酯中，随后用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。所得残留物用硅胶柱层析来纯化。5％MeOH/AcOEt洗脱物在减压下浓缩，从而获得了373mg的呈浅黄色油的有意义产物4-(4-苯基哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.1)(收率97.1％)。
通过下述工序将上述这样获得的有意义化合物转换为盐酸盐的无定形粉末，以增强水溶性，便于进行药理学测试。而且，如以下所述获得的化合物Nos.2-51进行类似地加工，从而获得了盐酸盐的无定形粉末，再进行药理学测试。
(盐酸盐的制备)将上述有意义的产物(化合物No.1，360mg，0.834mmol)溶解在无水醚(30mL)中。在冰冷却下，添加1N盐酸-醚溶液(0.9mL)，以便结晶。通过过滤收集沉降的白色沉淀物，随后用醚洗涤和干燥，从而获得330mg的上述有意义产物的盐酸盐(即化合物No.1的盐酸盐)(收率84.5％)。
实施例2-41、46和47进行类似于实施例1的工序，从而获得了在以下相关表中所示的化合物Nos.2-41、46和47。
实施例42将4-[4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基1-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.36)(1.1g，2.5mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。添加乙酸2-溴乙酯(0.5g，3.0mmol)和碳酸钾(0.4g，3.0mmol)，再将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物再通过硅胶柱层析法纯化，从而获得0.7g的2-[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.42)(收率51.0％)。
实施例44、48和50进行类似于实施例42的工序，从而获得了在以下相关表中所示的化合物Nos.44、48和50。
实施例43将2-[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.42)(560mg，1.0mmol)溶解在甲醇(5mL)中。添加1N氢氧化钠水溶液(5mL)，再将混合物在50℃下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，随后用氯仿萃取，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸发，以及残留物通过硅胶层析来纯化，从而获得了440mg的4-[4-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.43)(收率85.9％)。
实施例45、49和51进行类似于实施例43的工序，从而获得了在以下相关表中所示的化合物Nos.45，49和51。
实施例524-[4-(2-羟苯基)哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.36)(1.24g，2.80mmol)，α-溴异丁酸乙酯(6.00g，30.8mmol)，和无水碳酸钾(2.00g，14.5mmol)加入到无水二甲基甲酰胺(20mL)中，混合物在50℃的外部温度下搅拌16小时。在反应完全后，二甲基甲酰胺在减压下蒸发，再将残留物溶解在乙酸乙酯中。所得混合物用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。随后，在减压下蒸发乙酸乙酯，残留油状物质用硅胶(60g)进行柱层析法。2％MeOH/CHCl3洗脱物在减压下浓缩，从而获得了820mg的呈浅黄色油的有意义产物2-[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(化合物No.52)(收率52.6％)。
实施例53将2-[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(化合物No.52)(660mg，1.18mmol)溶解在1N氢氧化钠水溶液(10mL)、甲醇(10mL)和1，4-二噁烷(10mL)的溶剂混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物加入到水中。所得混合物用稀盐酸中和至pH7，随后用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。氯仿在减压下蒸发，以及残留油状物质用醚结晶，从而获得了356mg的呈无色晶体的有意义产物2-[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基]-2-甲基丙酸(化合物No.53)(收率57.1％)。表1 表2 表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
参照实施例6将4-溴-2，2-二苯基丁酸(23g，72mmol)悬浮在氯仿(150mL)中。在室温下滴加亚硫酰氯(20mL，270mmol)。随后，添加二甲基甲酰胺(DMF；0.2mL)，混合物再加热和回流4小时。此后，在减压下蒸发溶剂，从而获得23g的4-溴-2，2-二苯基丁酰氯(收率94.7％)。
将50％二甲基胺水溶液(8g，90mmol)和碳酸钠(18g，170mmol)悬浮在水(100mL)中，再将悬浮液冷却到0和5℃之间的温度。向冷却的悬浮液滴加溶解在甲苯(100mL)中的以上制备的4-溴-2，2-二苯基丁酰氯(23g，68mmol)。将混合物搅拌2小时，此后，含水层用甲苯洗涤，随后用氯仿萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物从甲基异丁基酮中结晶出来，从而获得11g的二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)溴化铵(收率46.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.96(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.83(3H，s)，4.85(2H，t，J＝6.4Hz)，7.40-7.60(10H，m)重复参照实施例6的工序，只是使用吡咯烷代替50％二甲基胺水溶液，从而获得了溴化(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)吡咯烷鎓盐(收率53.6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.96(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.13(2H，quintet，J＝7.4Hz)，2.89(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50(2H，t，J＝6.4Hz)，4.37(2H，t，J＝7.3Hz)，4.87(2H，t，J＝6.4Hz)，7.40-7.55(10H，m)参照实施例7将镁粉(240mg，10mmol)加入到无水四氢呋喃(2mL)中。分别地，将2-甲氧基溴苯(1.9g，10.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，再添加所得混合物的等份试样(1/5量)。此后，将1，2-二溴乙烷(0.1mL)和少量的碘加入到其中，再将混合物加热到40℃。在反应开始后，滴加剩余部分的2-甲氧基溴苯在无水四氢呋喃中的溶液，再将混合物加热和回流30分钟。
在室温下将1-苄基-4-哌啶酮(1.89g，10mmol)溶解在无水四氢呋喃(30mL)中，再混合物滴加到所得格利雅试剂在无水四氢呋喃中的溶液。随后，将所得混合物加热和回流30分钟，再滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)。此后在减压下浓缩溶剂。将水加入到残留物中，随后用醚萃取，用水洗涤，和干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法来纯化，从而获得了1.84g的1-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶醇(收率61.8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-1.90(2H，m)，2.52(2H，dt，J＝12.8Hz，4.8Hz)，2.80-3.25(3H，m)，3.25-3.50(2H，m)，3.87(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝1.1Hz)，7.03(1H，s)，7.10-7.40(1H，m)，7.40-7.60(1H，m)参照实施例8将1-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-4-哌啶醇(2.08g，7.0mmol)溶解在二噁烷(10mL)中。随后，将6N盐酸(20mL)加入到其中，再将混合物加热和回流3小时。在反应完成后，用1N氢氧化钠水溶液将混合物的pH调至9，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得1.50g的1-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(收率77.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.50-2.58(2H，m)，2.67(2H，t，J＝5.9Hz)，3.15-3.19(2H，m)，3.65(2H，s)，3.80(3H，s)，5.75-5.78(1H，m)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，dt，J＝8.3Hz，1.0Hz)，7.15-7.42(7H，m)参照实施例9将1-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(1.5g，5.4mmol)溶解在乙醇(30mL)中。随后，将10％钯/碳(0.6g)加入到其中，混合物再在室温和1个大气压下进行催化还原6小时。在反应完成后，过滤催化剂，在减压下浓缩滤液，从而获得0.88g的4-(2-甲氧基苯基)哌啶(收率85.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.95-2.05(2H，m)，2.10-2.23(2H，m)，3.04(2H，t，J＝10.2Hz)，3.15-3.25(1H，m)，3.60-3.68(2H，m)，3.84(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，t，J＝6.4Hz)，7.17-7.25(2H，m)参照实施例10将4-(2-甲氧基苯基)哌啶(530mg，2.3mmol)加入到48％氢溴酸(10mL)中，再将混合物在140℃下加热和搅拌17小时。在冷却后，将3N氢氧化钠水溶液加入到反应混合物中，从而将混合物的pH调至9，随后用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，从而获得作为残留物的粉末形状的4-(2-羟苯基)哌啶(280mg，68.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.93(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.10-3.32(2H，m)，4.00-5.20(2H，br)，6.70(1H，dd，J＝7.7Hz，1.4Hz)，6.84(1H，dt，J＝7.7Hz，1.4Hz)，7.04(1H，dt，J＝7.7Hz，1.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.7Hz，1.4Hz)。
参照实施例11在碳酸钠(3.2g，30mmol)的存在下二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)溴化铵(3.5g，10mmol)和4-(2-羟苯基)-4-哌啶醇(1.93g，10mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中，再将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得3.6g的4-[4-(2-羟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2，2-二苯基-N，N-二甲基丁酰胺(收率78.6％)。
参照实施例12在碳酸钠(8.5g，80mmol)的存在下将溴化(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)吡咯烷鎓盐(10.75g，29mmol)和4-(2-羟苯基)-4-哌啶醇(6.20g，32mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(200mL)中，再将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得13.9g的4-[4-(2-羟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(收率99.0％)。
实施例54将二甲基(四氢-3，3-二苯基-2-呋喃叉基)溴化铵(500mg，1.4mmol)和4-(2-甲氧基苯基)哌啶(300mg，1.6mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。随后，添加碳酸钠(500mg，5mmol)，再将混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得440mg的4-[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.54)(收率66.9％)。
实施例55-64进行类似于实施例1的工序，从而获得了化合物Nos.55-64。
实施例65将4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.57)(580mg，1.3mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(12mL)中，再添加100mg的氢氧化钾(粉末)。在0℃下滴加氯乙酸乙酯(180mg，1.5mmol)，所得混合物再在室温下搅拌12小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得395mg的[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.65)(收率57.0％)。
实施例66将4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-N，N--二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.57)(1,500mg，3.4mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20mL)中。随后添加乙酸2-溴乙酯(600mg，3.6mmol)，碳酸钾(600mg，4.5mmol)和少量的碘化钾，所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物加入到水中，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得390mg的2-[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.66)(收率21.6％)。
实施例67和68进行类似于实施例66的工序，从而获得了化合物Nos.67和68。
实施例69将2-[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.66)(360mg，0.68mmol)溶解在甲醇(5mL)中。随后，添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)，将混合物在50℃下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，随后用氯仿萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得203mg的4-[4-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.69)(收率61.3％)。
实施例70和71进行类似于实施例69的工序，从而获得了化合物Nos.70和71。
实施例72将[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.65)(360mg，0.7mmol)溶解在甲醇(5mL)中。随后，添加1N氢氧化钠水溶液(5mL)，再将混合物在50℃下搅拌1小时。在反应完成后，将反应混合物加入到水中，再用1N HCl将混合物的pH调至4-5，随后用氯仿萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得320mg的[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(化合物No.72)(收率94.0％)。
实施例734-[4-(2-羟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2，2-二苯基-N，N-二甲基丁酰胺(1.40g，3.1mmol)溶解在二噁烷(7mL)和6N盐酸(14mL)的溶剂混合物中，再将混合物加热和回流3小时。在反应完成后，用1N氢氧化钠水溶液将混合物的pH调至11，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得了1.24g的4-[4-(2-羟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.73)(收率92.3％)。
实施例74通过使用4-(4-(2-羟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.73)重复实施例65的工序，从而获得[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.74)。
实施例75
通过使用化合物No.73重复实施例66的工序，在不分离所得产物的情况下，进行类似于实施例69的工序，从而获得了4-[4-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.75)。
实施例76通过使用[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.74)重复实施例72的工序，从而获得[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯氧基]乙酸(化合物No.76)。
实施例77将4-[4-(2-羟苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(4.20g，8.7mmol)溶解在二噁烷(20mL)和6N盐酸(40mL)的溶剂混合物中，将混合物加热和回流3小时。在反应完成后，混合物的pH用1N氢氧化钠水溶液调至11，随后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，再干燥。在减压下蒸发溶剂，残留物通过硅胶层析法纯化，从而获得3.45g的4-[4-(2-羟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.77)(收率85.3％)。
实施例78将4-[4-(2-羟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.77)(2.50g，5.36mmol)溶解在乙醇(80mL)中，再加入10％钯/碳(0.80g)。混合物在氢气氛围中在室温和1个大气压下进行催化还原12小时。在反应完成后，过滤催化剂，滤液在减压下浓缩，从而获得1.45g的4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.78)(收率60.3％)。
实施例79通过使用4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.78)来重复实施例65的工序，从而获得了[2-[1-[4-(1-吡咯烷基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.79)。
实施例80通过使用4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.78)来重复实施例66的工序，从而获得了2-[2-[1-[3，3-二苯基-4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.80)。
实施例81通过使用2-[2-[1-[3，3-二苯基-4-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.80)重复实施例69的工序，从而获得了4-[4-[2-(2-羟基乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-2，2-二苯基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮(化合物No.81)。
实施例82通过使用[2-[1-[4-(1-吡咯烷基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯(化合物No.79)重复实施例72的工序，从而获得了[2-[1-[4-(1-吡咯烷基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(化合物No.82)。
实施例83将4-[4-(2-羟苯基)哌啶-1-基]-N，N-二甲基-2，2-二苯基丁酰胺(化合物No.57)(400mg，0.905mmol)，α-溴异丁酸乙酯(2.00g，10.3mmol)和无水碳酸钾(700mg，5.06mmol)加入到无水二甲基甲酰胺(10mL)中，再将混合物在50℃的外部温度下搅拌15小时。在反应完成后，在减压下蒸发二甲基甲酰胺，将残留物溶解在乙酸乙酯中，随后用水洗涤和用无水硫酸镁干燥。随后，在减压下蒸发乙酸乙酯，残留油状物质用硅胶(60g)进行柱层析。3％MeOH/CHCl3洗脱物在减压下浓缩，从而获得181mg的呈浅黄色油的有意义产物2-[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(化合物No.83)(收率36.0％)。
实施例84将2-[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶4-基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(化合物No.83)(240mg，0.432mmol)溶解在1N氢氧化钠水溶液(5mL)，甲醇(5mL)和1，4-二噁烷(5mL)的溶剂混合物中，再将混合物在室温下搅拌5小时。在反应结束后，将反应混合物加入到水中，再用稀盐酸将所得混合物中和到pH7，随后用氯仿萃取和用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发氯仿，沉淀的晶体在醚的存在下粉碎，从而获得169mg的呈无色晶体的有意义产物2-[2-[1-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌啶-4-基]苯氧基]-2-甲基丙酸(化合物No.84)(收率74.1％)。
表11-14给出了化合物No.54-84的收率、性能和熔点，以及表15-17给出了化合物的NMR数据。表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
试验实施例1(用从豚鼠上取出的回肠样品证明的效果)使用Hartley雄性豚鼠(体重约500g)。从每一只豚鼠的回盲肠取回肠(15-30cm)，从而制备具有肠肌神经丛的纵肌样品。通过由Oka等人提出的方法(Eur.J.Pharmacol.，77；137-141，1982)测量试验药物的阿片样物质受体活性。激动剂活性通过相对于DAMGO(它是选择性μ-阿片样物质激动剂)的活性的效力来表示([D-Ala2，N-MePhe4，Gly5-ol]-脑啡肽)。试验药物实际上是阿片样物质激动剂的事实已通过用纳洛酮拮抗而得到证实。
结果在以下表中给出。
表18
试验实施例2用氰戊菊酯在ICR雄性鼠(5周龄)中诱发疼痛，以便评价各种药物的镇痛效果。具体地说，将氰戊菊酯(Na+通道活化剂，1μg/位置)局部皮下给药于小鼠的足垫，测定所观测到的这样诱发的疼痛反应(鞭打或穿刺足垫)的持续时间。其中在给药后30分钟的过程中出现疼痛反应的总时间用作评价镇痛效应的指数。在氰戊菊酯给药前的15分钟，将每一种试验药物局部给药于相同位置。使用[2-[4-[4-(二甲基氨基)-3，3-二苯基-4-氧代丁基]哌嗪-1-基]苯氧基乙酸(实施例45)的一盐酸盐作为本发明的药物。已知表现μ-阿片样物质激动剂活性的洛哌丁胺和吗啡用作对比药物，以及溶剂(10％DMSO)用作对照物。结果(对每组10只小鼠取平均值)在
图1中给出。
从图1可以看出，本发明的神经性疼痛缓解药物被证明对由氰戊菊酯诱发的疼痛反应表现了统计学显著的镇痛效应。
工业应用性本发明的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它们的盐表现了优异的μ-阿片样物质激动效应和对神经性疼痛的镇痛活性，因此可以用作外周镇痛剂，神经性疼痛缓解药物，或类似药物。
权利要求
1.由下式(1)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物 [其中A表示-(CH2)n-(n是1或2)或次甲基(CH)；当A是-CH2-时，B表示次甲基或氮原子，其中A和B形成了单键；当A是-(CH2)2-时，B表示氮原子，其中A和B形成了单键；和当A是次甲基时，B表示季碳原子，其中A和B形成双键；R1和R2各自是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成杂环；和Ar表示苯基，双环芳族环，单环杂环，双环杂环，或芴基，它们可以具有用以下基团表示的取代基 (其中R3表示氢原子，卤素原子，苯基，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；Y表示-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及R10和R11各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂环)；以及m是1-6)))]；或者该衍生物的盐。
2.由下式(1-1)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物 [R1和R2各自是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成杂环；n是1或2；和Ar’表示苯基，双环芳族环，单环杂环，双环杂环，或芴基，它们可以具有用以下基团表示的取代基 (其中R3’表示氢原子，卤素原子，苯基，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；Y表示-COOR7，-OR8，或-OCOR9(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及m是1-6)))]；或者该衍生物的盐。
3.由下式(1-2)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物 [其中R1和R2各自是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成杂环；和R3”表示氢原子，卤素原子，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；Y表示-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及R10和R11各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂环)；和m是1-6))]；和该衍生物的盐。
4.由下式(1-3)表示的2，2-二苯基丁酰胺衍生物 [其中R1和R2各自是相同或不同的，表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成杂环；和R3”表示氢原子，卤素原子，低级烷基，或-O-R4(其中R4表示氢原子，低级烷基，或-(CR5R6)m-Y(其中R5和R6各自表示氢原子或低级烷基；Y表示-COOR7，-OR8，-OCOR9，或-CONR10R11(其中R7、R8和R9各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基；以及R10和R11各自表示氢原子，低级烷基，或环烷基，或R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂环)；和m是1-6))]；或该衍生物的盐。
5.包括如权利要求1-4的任一项所述的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐作为活性成分的药物。
6.属于外周镇痛药物的根据权利要求5的药物。
7.属于神经性疼痛缓解药物的根据权利要求5的药物。
8.包括如权利要求1-4的任一项所述的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐和药学可接受的载体的药物组合物。
9.治疗外周疼痛或神经性疼痛的方法，包括给予如权利要求1-4的任一项所述的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐。
10.如权利要求1-4的任一项所述的2，2-二苯基丁酰胺衍生物或它的盐用于制备外周镇痛药物或神经性疼痛缓解药物的用途。
全文摘要
由下式(1)表示的2，2－二苯基丁酰胺衍生物[其中A表示－(CH
文档编号C07D215/38GK1469862SQ01817255
公开日2004年1月21日 申请日期2001年10月12日 优先权日2000年10月12日
发明者冈田知巳, 甲本照夫, 佐藤进, 冈哲雄, 坂本尚夫, 金丸喜彦, 茂木锦一, 守本慎一, 楳原典光, 龟井淳三, 一, 三, 光, 夫, 彦 申请人:Ss制药株式会社