富脂质斑退化剂的利记博彩app

专利名称：富脂质斑退化剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及富脂质斑的退化剂，可用于预防或治疗急性冠状动脉综合征例如急性心肌梗塞、不稳定绞痛等，和外周动脉闭塞等。
背景技术：
作为降低导致动脉硬化的血液胆固醇水平的药物，采用以下这些通过捕获胆汁酸抑制其吸收的药物，例如考来烯胺和考来替泊(美国专利4027009)；通过抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制胆固醇经由肠道吸收的药物，例如亚油甲苄胺(melinamide)(法国专利1476569)；和胆固醇合成抑制剂，尤其是抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药物，例如洛伐他汀(美国专利4231938)、西伐他汀(美国专利4444784)和普伐他汀(美国专利4346227)。
不过，HMG-CoA还原酶抑制剂可引起副作用的问题，因为它的抑制作用不仅针对胆固醇的生物合成，而且针对生物必需组分，例如泛醌、多萜醇和血红素A。
导致急性冠状动脉综合征(例如不稳定绞痛、急性心肌梗塞和缺血性猝死)的是冠状动脉斑(粉瘤)的破坏，继而形成血栓，结果堵塞冠状动脉腔。导致外周动脉闭塞的是动脉斑(粉瘤)的破坏，继而形成血栓，结果堵塞外周动脉腔。这些疾病与斑的特征密切有关，并通过巨噬细胞保留性脂质例如胆固醇在血管内壁上的广泛沉积所形成的富脂质斑，被认为是导致急性冠状动脉综合征和外周动脉闭塞的原因。
因此，富脂质斑的退化和除去对预防或治疗急性冠状动脉综合征例如急性心肌梗塞和不稳定绞痛以及外周动脉闭塞来说是非常重要的。而且，由于富脂质斑是在血液胆固醇水平不高的人中观察到的，富脂质斑一旦形成难以被除去，因此需要能够高效退化这样一种富脂质斑的药物。由于富脂质斑是在血液胆固醇水平不高的人中观察到的，减少胆固醇肠吸收的ACAT抑制作用被视为不足以退化和除去富脂质斑。
发明概述本发明提供了一种富脂质斑的退化剂，可用于预防或治疗急性冠状动脉综合征例如心肌梗塞和不稳定绞痛，以及外周动脉闭塞。本发明提供的富脂质斑退化剂还容易移行进入血管或组织直接作用于广泛保留脂质例如胆固醇的巨噬细胞，由此对动脉硬化灶发挥直接的退化作用。
鉴于上述，我们进行了深入的研究，其结果是，我们发现具有某种结构的ACAT抑制剂具有意外高的富脂质斑的退化作用，即使在不影响血液胆固醇水平的浓度下它也是足够有效的，由此完成了本发明。
因而，本发明涉及(1)富脂质斑退化剂，包含由[I]代表的化合物 其中环A是任选被取代的环烃或任选被取代的杂环；环B是5-或6-元同素环或杂环；X和Y每个是-NR1-(其中R1是氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)、-O-、-S-、-CO-、-CS-、-C(R2)R2a-(其中R2和R2a每个是氢原子、任选被取代的羟基或任选被取代的烃基)、-N＝或＝CR3-(其中R3是氢原子、卤原子、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基或可以被任选被取代的烃基取代的巯基)；D是C1-3亚烷基，它可以被氧代基、硫代基、-NH-或-CH2NH-取代；E是-NR4-(其中R4是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)或-CONR5-(其中R5是氢原子或任选被取代的烃基)；G是一个键或C1-3亚烷基；Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，D可以与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，R4可以与环B的构成原子一起构成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环，环B还可以具有除-D-E-G-Ar以外的取代基，或其盐；(2)根据上述(1)的富脂质斑的退化剂，包含由式[II]代表的化合物 其中环A′是任选被取代的6-元环烃基；环C是任选被取代的苯环；X′和Z之一是-NR1′-(其中R1′是氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的氨基)、-O-或-S-，另一个是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每个R2′和R2a′是氢原子或任选被取代的烃基)，或者它们之一是-N＝，另一个是＝CR3′-(其中R3′是氢原子、卤原子、任选被取代的烃基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基或可以被任选被取代的烃基取代的巯基)； 是单键或双键；当与Y′相邻的 是单键时，Y′是 (其中R6是氢原子、羟基或任选被取代的烃基)或氮原子，当与Y′相邻的 是双键时，Y′是碳原子；D′是可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亚烷基；E′是-NR7-(其中R7是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一个键或C1-3亚烷基；Ar′是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，D′可以与Z一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，R7可以与Z一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，或其盐；(3)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，包含由式[III]代表的化合物 其中环A″、环C′和环H每个是任选被取代的苯环，X″是-NR8-(其中R8是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氢原子或任选被取代的烃基)，或其盐；(4)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，包含由式[IV]代表的化合物 其中环A是任选被取代的苯环，Q是任选被取代的芳环，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 ，或者W和V一起构成 Y″是-CH2-、-OS-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氢原子或烃基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氢原子或任选被取代的烃基， 是单键或双键，或其盐；(5)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，包含由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每个是氢原子、卤原子、任选被取代的链烃基或可以被任选被取代的直链烃基取代的羟基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基或可以被氧代基取代的二氢呋喃环，环I是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环(优选可选地被苯环取代)，环J是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，或其盐；(6)根据上述(5)的富脂质斑退化剂，其中R10和R11每个是氢原子、卤原子或任选被取代的直链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃；(7)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，包含由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃， 是任选被取代的苯基，环L是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，或其盐；(8)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，它是抗急性冠状动脉综合征的预防和治疗剂；(9)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，它是抗急性心肌梗塞的预防和治疗剂；(10)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，它是抗不稳定绞痛的预防和治疗剂；(11)根据上述(1)的富脂质斑退化剂，它是抗外周动脉闭塞的预防和治疗剂；(12)由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每个是氢原子、卤原子、任选被取代的直链烃基或可以被任选被取代的直链烃基取代的羟基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基或可以被氧代基取代的二氢呋喃环，环I是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环(优选可选地被取代的苯环)，环J是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，其条件是若R10是氢原子，则R11是取代的直链烃基，或其盐；(13)根据上述(12)的化合物，其中R10和R11每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃；(14)根据上述(12)的化合物，其中R10和R11每个是卤原子或任选被取代的C1-7烷基；
(15)根据上述(12)的化合物，其中环烃是C5-7环烃；(16)根据上述(12)的化合物，其中环J是被卤代烷基和/或被卤原子取代的苯环；(17)根据上述(12)的化合物，其中环I是被烷基、卤代烷基或卤原子取代的苯环；(18)由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基， 是任选被取代的苯基(其条件是排除2-氯苯基和2-氟苯基)，环L是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，其条件是若 是苯基，则R13不是甲基，若 是2-甲基苯基，则R13不是氯原子，或其盐；(19)根据上述(18)的化合物，其中每个R12和R13是卤原子或C1-3烷基；(20)根据上述(18)的化合物，其中环烃是C5-7环烃；(21)根据上述(18)的化合物，其中 是可以被C1-3烷基取代的苯基；(22)根据上述(18)的化合物，其中环L是取代的苯环；(23)2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其盐；(24)根据上述(12)、(18)和(23)任意一项的化合物的前体药物；(25)药物组合物，包含根据上述(12)、(18)和(23)任意一项的化合物或其前体药物；(26)用于抑制动脉硬化病灶发展的药物，包含具有富脂质斑退化作用的化合物或其盐；(27)与HMG-CoA还原酶抑制剂组合的根据上述(26)的药物；(28)用于制备根据上述(12)的化合物或其盐的方法，包含使由式[VII]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(12)所定义的]或其盐或反应性衍生物与由式[VIII]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(12)所定义的]或其盐反应；(29)用于制备根据上述(18)的化合物或其盐的方法，包含使由式[IX]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(18)所定义的]或其盐或反应性衍生物与由式[X]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(18)所定义的]或其盐反应；(30)用于制备根据上述(18)的化合物或其盐的方法，包含使由式[XI]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(18)所定义的]或其盐与由式[XII]代表的化合物 [其中每个符号是如上述(18)所定义的]或其盐反应；(31)用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(1)的化合物或其盐；(32)用于预防和治疗哺乳动物急性冠状动脉综合征的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(1)的化合物或其盐；(33)用于预防和治疗哺乳动物急性心肌梗塞的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(1)的化合物或其盐；(34)用于预防和治疗哺乳动物不稳定绞痛的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(1)的化合物或其盐；(35)用于预防和治疗哺乳动物外周动脉闭塞的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(1)的化合物或其盐；(36)用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(12)的化合物或其盐或前体药物；(37)用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据上述(18)的化合物或其盐或前体药物；(38)上述(1)的化合物或其盐用于制备富脂质斑退化剂的用途；(39)上述(1)的化合物或其盐用于制备抗急性冠状动脉综合征的预防和治疗剂的用途；(40)上述(1)的化合物或其盐用于制备抗急性心肌梗塞的预防和治疗剂的用途；(41)上述(1)的化合物或其盐用于制备抗不稳定绞痛的预防和治疗剂的用途；(42)上述(1)的化合物或其盐用于制备抗外周动脉闭塞的预防和治疗剂的用途；(43)上述(12)的化合物或其盐或前体药物用于制备富脂质斑退化剂的用途；(44)上述(18)的化合物或其盐或前体药物用于制备富脂质斑退化剂的用途；等。
实施发明的最佳方式在上面所示的式[I]中，在由环A代表的任选被取代的环烃中的环烃例如可以是C3-10饱和烃环(例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环等)；C5-8不饱和烃环(例如环戊烯环、环己烯环、环庚烯环、苯环等)。在上面列举的那些环中，C5-7饱和烃环(例如环戊烷环、环己烷环等)、C5-6不饱和烃环(例如环戊烯环、环己烯环、苯环等)是优选的，苯环是尤其优选的。
上述任选被取代的环烃中的取代基例如可以是(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)；(ii)被氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基等)；(iii)被单-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)；(iv)被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基等)；(v)被C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基等)；(vi)被羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)；(vii)被可以被C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等)；(viii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)；(ix)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)；(x)硝基；(xi)氰基；(xii)羟基；(xiii)可以被可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)、C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷氧基；(xiv)可以被可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)、C1-4烷氧基或苯氧基取代的C1-4烷硫基；(xv)氨基；(xvi)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)；(xvii)环氨基(例如5-至9-元环氨基，除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)；
(xviii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)；(xix)氨基碳酰氧基；(xx)单-或二-C1-4烷基氨基-碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)；(xxi)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)；(xxii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)；(xxiii)苄氧羰基；(xxiv)羧基；(xxv)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)；(xxvi)C3-6环烷基-羰基(例如环己基羰基等)；(xxvii)氨甲酰基；(xxviii)单-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)；(xxix)C1-6烷基-磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；(xxx)被下列基团取代的C1-6烷基[1]C1-4烷基(例如甲基)，[2]C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基)，[3]可以具有可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基)、卤素(例如氟、氯)或羟基的C6-12芳基(例如苯基、萘基、羟基苯基、甲基苯基、氯苯基等)，[4]C7-15芳烷基(例如苄基)，[5]C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)，[6]5-至9-元杂环基，它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)，[7]环氨基，该环氨基被一个或两个选自羟基、巯基、氧代、硫代等的取代基取代(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-基、吗啉基)(例如吗啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉代乙基、3-哌嗪基丙基、4-甲磺酰基-哌嗪基甲基、4-苄基-1-哌嗪基甲基、4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基甲基、4-羟基哌啶基甲基、4-羟基-4-苯基-哌啶基甲基、4-苯基哌啶基甲基、4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基甲基、4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基甲基、(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲基等)；
(xxxi)被C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)取代的C1-4烷基；(xxxii)被氨基取代的C1-4烷基，该氨基被5-至9-元杂环基取代，该杂环基除了碳原子以外还含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)(例如甲基(2-吡啶基)氨基)；(xxxiii)被氨基取代的C1-4烷基，该氨基被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代(例如甲基(甲基羰基)氨基)；(xxxiv)被氨基取代的C1-4烷基，该氨基被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代(例如甲基(苯甲酰基)氨基)；(xxxv)被C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)取代的C1-4烷基；(xxxvi)被单-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基(例如丁氧基丙氨基)取代的C1-4烷基；(xxxvii)被5-至9-元杂环基(它除了碳原子以外还含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)取代的C1-4烷基；(xxxviii)氧代；(xxxix)C1-4烷氧羰基C2-6链烯基(例如甲氧羰基乙烯基等)；(xxxx)被羧基取代的C2-6链烯基(例如羧乙烯基等)；(xxxxi)被氰基取代的C1-4烷基(例如氰基甲基)，还可以采用下述“任选被取代的杂环基”本身作为所述环烃上的取代基。相同或不同的1至5个、优选1至3个这些取代基可以位于任何可取代的位置。
在上面列举的那些基团中，优选的取代基是(i)卤原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)，(iv)羟基，(v)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，(x)被可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等)取代的环氨基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等)取代的C1-6烷基(例如吗啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉代乙基、3-哌嗪基丙基等)，和(xi)羧基等，其中(i)卤原子(例如氟、氯等)，(ii)C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)，(iv)羟基，(v)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，(vi)被可以被C6-12芳基(例如苯基、萘基等)取代的环氨基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基、吗啉基等)取代的C1-6烷基(例如吗啉代甲基、4-苯基-1-哌嗪基甲基、2-吗啉代乙基、(4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基甲基)、3-哌嗪基丙基等)，和(vii)羧基是尤其优选的。
在上面所示的式[I]中，在由环A代表的任选被取代的杂环基中的杂环例如可以是5-至9-元、优选5-或6-元芳族杂环，它除了碳原子以外还具有1至4个、优选1至2个杂原子，例如氮、氧和硫原子。
这样一种芳族杂环基例如可以是芳族单环杂环，例如呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑啉环、异噁唑啉环、噻唑啉环、异噻唑啉环、咪唑环、吡唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，4-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环、1，2，5-噁二唑环、1，2，3-噻二唑环、1，2，4-噻二唑环、1，3，4-噻二唑环、1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环、四唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环等。在上面列举的那些环中，呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、吡唑环、1，2，3-噻二唑环、1，2，4-三唑环、四唑环、吡啶环、哒嗪环、噻唑环和噻二唑啉环是优选的，呋喃环、噻吩环和吡啶环是尤其优选的。
可以为上述任选被取代的杂环基所具有的取代基例如可以是(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)；(ii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)；(iii)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)；(iv)硝基；(v)氰基；(vi)羟基；(vii)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)；(viii)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)；(ix)氨基；(x)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)；(xi)环氨基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子(例如吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等)等)；(xii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)；(xiii)氨基碳酰氧基；(xiv)单-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)；(xv)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)；(xvi)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)；(xvii)羧基；(xviii)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)；(xix)C3-6环烷基羰基(例如环己基羰基等)，(xx)氨甲酰基；(xxi)单-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)；(xxii)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)；(xxiii)C3-6环烷基-磺酰基(例如环戊磺酰基、环己磺酰基等)；(xxiv)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)；(xxv)苯氧基、苯甲酰基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、苯基-C1-4烷基-碳酰氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基-磺酰基、苯磺酰基、苯基-C1-4烷基亚磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯磺酰氨基(每个苯基或萘基可以在其任意可取代的位置具有1至3个取代基，例如C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基等)、卤原子(例如氯、溴、碘等)、羟基、苄氧基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二异丙氨基等)、硝基、C1-6烷基羰基(例如1-氧代乙基、1-氧代丙基、1-氧代丁基等)等)。相同或不同的1至5个、优选1至3个这些取代基可以位于任意可取代的位置。
在上面列举的那些中，优选的取代基是(i)卤原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)，(iv)羟基，(v)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和(x)羧基等，其中(i)卤原子(例如氟、氯等)，(ii)C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)，(iv)羟基，(v)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，和(vi)羧基是尤其优选的。
上面所示的式[I]中，由环B代表的5-或6-元碳环例如可以是环戊烷环、环己烷环、环戊烯环、环己烯环、环戊二烯环、环己二烯环、苯环等。在上面列举的那些环中，环己烷环、环己烯环、环戊二烯环和苯环是优选的，环己烷环和环戊二烯环是尤其优选的。
上面所示的式[I]中，由环B代表的5-或6-元杂环例如可以这样的5-或6-元杂环，它含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子，代替环戊烷环或环己烷环中的1至3个碳原子(例如吡咯烷环、吡咯啉环、咪唑烷环、咪唑啉环、吡唑烷环、吡唑啉环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、α-吡喃环、γ-吡喃环、二氢吡喃环、四氢吡喃环、1-硫杂环己烷环、1-硫杂-5-环己烯环、1-硫杂-3，5-环己二烯环等)；5-或6-元芳族杂环(例如呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑啉环、异噁唑啉环、噻唑啉环、异噻唑啉环、咪唑环、吡唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，4-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环、1，2，5-噁二唑环、1，2，3-噻二唑环、1，2，4-噻二唑环、1，3，4-噻二唑环、1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环、四唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环等)。在上面列举的那些环中，吡咯烷环、吡咯啉环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、二氢呋喃环、四氢呋喃环、α-吡喃环、γ-吡喃环、二氢吡喃环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑啉环、异噁唑啉环、噻唑啉环、异噻唑啉环、咪唑环、吡唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，4-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环、1，2，5-噁二唑环、1，2，3-噻二唑环、1，2，4-噻二唑环、1，3，4-噻二唑环、1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环是优选的，其中α-吡喃环和呋喃环是尤其优选的。
若环B具有除-D-E-G-Ar-以外的取代基，则所述取代基例如可以是从上述任选被取代的环烃或任选被取代的杂环衍生的基团，以及氧代和硫代。在上面列举的那些中，(i)从取代的环烃衍生的基团，(ii)氧代基，(iii)硫代基是优选的，任选被取代的苯基、氧代基和硫代基是尤其优选的。可以为所述苯基所具有的取代基具有类似于上述任选被取代的环烃中的取代基的含义。
上述由式[I]中的R1、R2、R2a、R3、R4和R5代表的任选被取代的烃基中的烃基例如可以是脂族链(无环)烃基、脂环烃基和芳基，脂族链烃基是优选的。
所述烃基中的脂族链烃基可以是直链或支链脂族烃基，例如烷基、链烯基、炔基等。尤其优选的是直链或支链烷基。这样一种烷基例如可以是C1-7烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、n-己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、n-庚基等，C3-5烷基是优选的，例如n-丙基、异丙基、异丁基、新戊基，异丁基和新戊基是尤其优选的。所述链烯基例如可以是C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等，其中乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基是尤其优选的。所述炔基例如可以是C2-6炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，其中乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基是尤其优选的。
所述烃基中的脂环族烃基例如可以是饱和或不饱和的脂环烃基，例如环烷基、环烯基、环二烯基等。这样一种环烷基优选为具有3至9个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等，C3-6环烷基是尤其优选的，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烯基例如可以是C5-6环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基等。所述环二烯基例如可以是C5-6环二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基。
所述烃基中的芳基例如可以是具有6至16个碳原子的单环或稠合多环芳族烃基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等，C6-10芳基是尤其优选的，例如苯基、1-萘基和2-萘基。
当上述烃基具有取代基时，取代基例如可以是任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基或环烯基、任选被取代的杂环基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基、任选被取代的巯基、酰基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氧代基、羧基、硝基、氰基、任选被取代的烷基等，所述烃基可以在任意可取代的位置被1至5个(优选1至3个)这些任选的取代基取代。
所述任选被取代的芳基中的芳基例如可以是C6-16芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等，C6-10芳基是尤其优选的，例如苯基、1-萘基和2-萘基。所述芳基上的取代基例如可以是(i)可选被卤代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基等)，(ii)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)，(iii)可选被卤代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基等)，并且所述芳基可以被1或2个这些可选的取代基取代。
所述任选被取代的环烷基中的环烷基例如可以是C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基上的取代基和取代基的数量可以类似于上述任选被取代的芳基。
所述任选被取代的环烯基中的环烯基例如可以是C3-6环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。所述环烯基上的取代基和取代基的数量可以类似于上述任选被取代的芳基。
所述任选被取代的杂环基中的杂环基例如可以是芳族杂环基或者饱和或不饱和非芳族杂环基(脂族杂环基)，它含有至少1个、优选1至4个氧、硫和氮杂原子作为构成环系的原子(环原子)，优选芳族杂环基。所述芳族杂环基例如可以是5-至6-元芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和由两个或三个5-至6-元环(上述5-至6-元芳族单环杂环、苯环)的稠合作用生成的芳族稠合杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、引哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲哚烷基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)，其中5-至6-元芳族单环杂环基是优选的，例如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。所述非芳族杂环基例如可以是4-至9-元非芳族杂环基，例如对苄苯基甲酰氨基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、thioranyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等(尤其是5-至9-元环氨基，除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3，6-二氢吡啶基-1(2H)-基等)。所述杂环基可以具有1至4个、优选1至2个取代基，这类取代基例如可以是C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-己基等)、C6-12芳基(例如苯基)、羟基-C6-12芳基(例如4-羟基苯基)、C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基)、C7-15芳烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)、5-至9-元杂环基(它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子)(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基等)、羟基、氧代基、硫代基等。
所述任选被取代的氨基(包括氨基、单-或二-取代的氨基)上的取代基例如可以是低级(C1-4)烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、5-至9-元杂环基它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基等)、C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基等)、C6-12芳基-羰基(例如苯甲酰基等)、C1-4烷基-磺酰基、C1-4烷氧基-C1-4烷基等。若由R1代表的任选被取代的烃基中的烃基是脂环烃基或芳基，则取代基可以进一步是C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、n-丁基、n-己基等)。
所述任选被取代的羟基例如可以是羟基，可选被卤代的C1-16烷氧基、优选可选被卤代的C1-4烷氧基、更优选C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等)，C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)，氨基碳酰氧基基，单-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基等。
所述任选被取代的巯基例如可以是巯基，可选被卤代的C1-16烷硫基、优选可选被卤代的C1-4烷硫基、更优选C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)，5-至9-元杂环基它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)等。
所述酰基例如可以是甲酰基，C1-6烷基-羰基、优选C1-4烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基)，C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基)，C1-6烷基-磺酰基、优选C1-4烷基-磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)，C1-4烷氧基-磺酰基(例如甲氧基磺酰基)，苄氧羰基，C3-6环烷基-羰基，氨甲酰基，单-或二-C1-4烷基氨甲酰基等。
更具体地，所述烃基上的取代基是1至4个取代基，选自卤原子；氨基；单-或二-C1-4烷基氨基；羧基；C1-4烷氧羰基；羟基；可选被卤代的C1-4烷氧基；C3-6环烷基；硝基；氰基；可选被卤代的C1-4烷硫基；环氨基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)；C1-4烷基-碳酰氨基；氨基碳酰氧基；单-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基；C1-4烷基磺酰氨基；C1-4烷氧羰基；苄氧羰基；羧基；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；氨甲酰基；单-或二-C1-4烷基氨甲酰基；C1-6烷基磺酰基；被环氨基取代的C1-6烷基，该环氨基被1至2个基团取代，取代基选自[1]C1-4烷基，[2]C1-4烷基磺酰基，[3]可以具有羟基的C6-12芳基，[4]C7-15芳烷基，[5]C1-4烷氧基-C1-4烷基，[6]5-至9-元杂环基，它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子，[7]羟基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等)；C1-6烷基-碳酰氧基；被C1-4烷基和5-至9-元杂环基(它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子)取代的氨基；被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基；被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基；C1-6烷基-碳酰氧基；单-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基；5-至9-元杂环基它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子；硫代基；氧代基等。
上述由式[I]中R1、R2、R2a和R3的代表的任选被取代的羟基例如可以是(i)羟基，(ii)C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基等)，(iii)C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)，(iv)C1-4烷基-碳酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，(v)C2-6烷酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基等)，和(vi)C6-10芳基-碳酰氧基(例如苄氧基、萘氧基等)，羟基和C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)是优选的。
上面所示的式[I]中，由R1代表的任选被取代的氨基例如可以是可以被1至3个取代基取代的氨基，取代基选自(i)C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)，(ii)C1-4烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，(iii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，(iv)卤原子(例如氟、氯等)，(v)苯基，(vi)C1-4烷基-苯基(例如4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基等)，(vii)卤代苯基(例如4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基等)，和(viii)C1-4烷氧基-苯基(例如4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基等)，其中氨基和单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)是尤其优选的。
上面所示的式[I]中，由R3代表的可以被任选被取代的烃基取代的巯基例如可以是可以被类似于上述任选被取代的烃基的任选被取代的烃基取代的巯基，其中C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)是尤其优选的。
上面所示的式[I]中，由D代表的可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亚烷基中的C1-3亚烷基例如可以是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)-CH2-等，-CH2-和-CH2CH2-是优选的。
所述被氧代基或硫代基取代的C1-3亚烷基例如可以是-CO-、-CS-、-CH2CO-、-CH2CS-、-CH2CH2CO-、-CH2CH2CS-等。
D优选地是(i)可以被氧代基取代的C1-3亚烷基，(ii)-NH-，(iii)-CH2NH-，尤其优选的是-CH2-、-CH2CO-、-CH2CH2CO-、-NH-。
上面所示的式[I]中，若D与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，则所述5-至7-元环的优选实例是可以被氧代基或硫代基取代的含有1至3个氮原子的饱和杂环，其中与连接D的环B构成原子相邻的环B构成原子一起构成含有一个氮原子的5-或6-元饱和杂环是尤其优选的。
当D与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环时，典型的优选实例是由下式代表的 其中环Ma可以被氧代基或硫代基取代；h是3至5的整数；其他符号定义同上，优选地由下式代表 其中环Ma′可以被氧代基取代；其他符号定义同上。
上面所示的式[I]中的E的优选实例是-NR4′-(其中R4′是氢原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、异丙基、己基等，它们可以被取代)、-CONR5′-(其中R5′是氢原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、异丙基、己基等，它们可以被取代)。可以为所述R4′和R5′所具有的取代基类似于可以为上述任选被取代的烃基所具有的取代基。更优选地，E是-CONR5′-(其中R5′是氢原子或C1-6烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、异丙基、己基等，它们可以被取代)。
上面所示的式[I]中，若R4与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，则所述5-至7-元环的优选实例是可以被氧代基或硫代基取代的含有2至4个氮原子的饱和杂环，其中与连接R4的环B构成原子相邻的环B构成原子一起构成含有两个氮原子的5-或6-元饱和杂环是尤其优选的。
当R4与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环时，典型的优选实例是由下式代表的 其中环Mb可以被氧代基或硫代基取代；i是1至3的整数；其条件是构成原子D和-(CH2)i-中的碳原子总数是2至4；其他符号定义同上，优选地由下式代表 其中Da和Ea是-CH2-或-CO-；其他符号定义同上。
上面所示的式[I]中，由G代表的C1-3亚烷基例如可以是亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
D、E和G的优选实例是这样的组合，其中(i)D是-CO-，E是-NR4-(其中R4定义同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(ii)D是-CO-，E是-NR4-(其中R4定义同上)，G是一个键；(iii)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-，E是-NR4-(其中R4定义同上)，G是一个键；(iv)D是-CH2CO-或-CH2CH2CO-，E是-NR4-(其中R4定义同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(v)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-O-，G是-CH2-或-CH2CH2-；(vi)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-NR4-(其中R4定义同上)，G是-CH2-或-CH2CH2-；(vii)D是-NH-，E是-COR5-(其中R5定义同上)，G是一个键；和(viii)D是-CH2-或-CH2CH2-，E是-S-或-SO-，G是-CH2-或-CH2CH2-。
上面所示的式[I]中，Ar代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。由Ar代表的任选被取代的芳基中的芳基优选地是C6-10芳基，例如苯基和萘基，苯基是尤其优选的。由Ar代表的这样一种芳基可以含有1至5个、优选1至3个相同或不同的取代基。取代基可以存在于环中的任意位置。这样一种取代基例如可以是(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁等)，(ii)被氨基取代的C1-4烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基等)，(iii)被单-或二-C1-4烷基氨基取代的(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)，(iv)被羧基取代的C1-4烷基(例如羧甲基、羧乙基等)，(v)被C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基等)，(vi)被羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)，(vii)被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等)，(viii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(ix)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(x)硝基，(xi)氰基，(xii)羟基，(xiii)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，(xiv)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)，(xv)氨基，(xvi)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(xvii)环氨基(例如5-至9-元环氨基，除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等)，(xviii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，(xix)氨基碳酰氧基，(xx)单-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)，(xxi)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)，(xxii)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)，(xxiii)苄氧羰基，(xxiv)羧基，(xxv)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，(xxvi)C3-6环烷基-羰基(例如环己基羰基等)，(xxvii)氨甲酰基，(xxviii)单-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)，和(xxix)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，以及下述由Ar代表的任选被取代的杂环基，它们本身可以用作芳基环上的取代基。这样一种任选被取代的杂环基例如可以是5-或6-元芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)，它们可以被1至3个取代基取代，取代基选自(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁等)，(ii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(iii)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(iv)羟基，(v)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，(vi)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)，(vii)氨基，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基，(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)，(x)羧基，和(xi)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)。
上面列举的取代基中优选的是(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基等)，(ii)卤原子(例如氟、氯、溴等)，(iii)硝基，(iv)羟基，(v)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等)，(vi)氨基，(vii)被单-或二-C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基(例如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，(x)羧基，和(xi)氨甲酰基，其中可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、丙基、异丙基等)、卤原子(例如氟、氯、溴等)和可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等)是尤其优选的。
上面所示的式[I]中，由Ar代表的任选被取代的杂环基中的杂环基例如可以是5-至9-元、优选5-或6-元芳族杂环基，它除了碳原子以外还具有1至4个、优选1至2个杂原子，例如氮、氧和硫原子。
这样一种芳族杂环基例如可以是芳族单环杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，或芳族稠合杂环基，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲哚烷基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等。
在上述杂环基中，5-或6-元杂环基是优选的，优选采用的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯硫基等。呋喃基、噻吩基和吡啶基是尤其优选的。
由Ar代表的任选被取代的杂环基所具有的取代基例如可以是(i)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2，2-二溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)，(ii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，(iii)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(iv)硝基，(v)氰基，(vi)羟基，(vii)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)，(viii)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)，(ix)氨基，(x)单-或二-C1-4烷基氨基，(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(xi)环氨基(例如5-至9-元环氨基，它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氧和硫原子，具体为吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代等)，(xii)C1-4烷基-碳酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)，(xiii)氨基碳酰氧基、单-或二-C1-4烷基氨基碳酰氧基(例如甲氨基碳酰氧基、乙氨基碳酰氧基、二甲氨基碳酰氧基、二乙氨基碳酰氧基等)，(xiv)C1-4烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基等)，(xv)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丁氧羰基等)，(xvi)羧基，(xvii)C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，(xviii)C3-6环烷基羰基(例如环己基羰基等)，(xix)氨甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨甲酰基(例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)，(xx)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，(xxi)C3-6环烷基-磺酰基(例如环戊磺酰基、环己磺酰基等)；(xxii)苯基、萘基、苯氧基、苯甲酰基、苯氧羰基、苯基-C1-4烷基氨甲酰基、苯基氨甲酰基、苯基-C1-4烷基-碳酰氨基、苯甲酰氨基、苯基-C1-4烷基-磺酰基、苯磺酰基、苯基-C1-4烷基亚磺酰基、苯基-C1-4烷基磺酰氨基或苯磺酰氨基等，它们的苯基或萘基可以被1至3个取代基取代，取代基选自C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和n-丁氧基)、卤原子(例如氯、溴和碘)、羟基、苄氧基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、硝基、C1-6烷基羰基等。
在上面列举的那些中，优选的取代基例如可以是(i)卤原子(例如氟、氯、溴等)，(ii)可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)，(iii)C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)，(iv)羟基，(v)可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(vi)可选被卤代的C1-4烷硫基(例如甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基等)，(vii)氨基，(viii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)，(ix)C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)，和(x)羧基等，其中卤原子(例如氟、氯等)、C1-4烷基(例如甲基、乙基等)，C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)、羟基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和羧基是尤其优选的。
Ar优选地是被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自卤原子(例如氟、氯等)、可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基等)和可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)。含有1至3个除碳原子以外的杂原子(例如氮原子、氧原子、硫原子等)的5-至6-元杂环基(例如呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基等)也是优选的，它可以被选自可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)和C3-6环烷基(例如环丙基等)的取代基取代。
尤其优选的Ar例如可以是可以被1至4个取代基取代的苯基或吡啶基，取代基选自卤原子(例如氯、氟等)、可选被卤代的C1-4烷基(例如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)、可选被卤代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基等)、C1-3酰氧基(例如乙酰氧基等)和羟基。
优选的由式[I]代表的化合物或其盐例如可以是由式[II]代表的化合物 其中环A′是任选被取代的6-元烃基；环C是任选被取代的苯基；X′与Z之一是-NR1′-(其中R1′是氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的氨基)、-O-或-S-，另一个是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每个R2′和R2a′是氢原子或任选被取代的烃基)，或者它们之一是-N＝，另一个是＝CR3′-(其中R3′是氢原子、卤原子、任选被取代的烃基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基或可以被任选被取代的烃基取代的巯基)； 是单键或双键；当与Y′相邻的 是单键时，Y′是 (其中R6是氢原子、羟基或任选被取代的烃基)或氮原子，当与Y′相邻的 是双键时，Y′是碳原子；D′是可以被氧代或硫代取代的C1-3亚烷基；E′是-NR7-(其中R7是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一个键或C1-3亚烷基；Ar′是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，D′可以与Z一起构成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环，R7可以与Z一起构成可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环，或其盐。
在上面所示的式[II]中，可以为环A′和环C所具有的取代基具有类似于可以为上面所示的式[I]中由环A代表的任选被取代的环烃所具有的取代基的含义。
在上面所示的式[II]中，“任选被取代的烃基”、“任选被取代的氨基”、“任选被取代的羟基”、“可以被任选被取代的烃基取代的巯基”、“可以被氧代或硫代取代的C1-3亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基”具有类似于上述那些的含义。
由D′与Z一起构成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环”具有类似于由D与环B构成原子一起构成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环”的含义。
由R7与Z一起构成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环”具有类似于由R4与环B构成原子一起构成的“可以被氧代或硫代取代的5-至7-元环”的含义。
另一种优选的由式[I]代表的化合物或其盐例如可以是由式[III]代表的化合物 其中每个环A″、环C′和环H是任选被取代的苯环，X″是-NR8-(其中R8是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氢原子或任选被取代的烃基)，或其盐。
在上面所示的式[III]中，可以为环A″、C′或D所具有的取代基具有类似于可以为上面所示的式[I]中由环A代表的任选被取代的环烃所具有的取代基的含义。
在上面所示的式[III]中，“任选被取代的烃基”具有类似于上述的含义。
进一步优选的由式[I]代表的化合物或其盐例如可以是由式[IV]代表的化合物 其中环A是任选被取代的苯环，Q是任选被取代的芳环，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 或者W和V一起构成 Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氢原子或烃基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氢原子或任选被取代的烃基， 是单键或双键，或其盐。
环A代表任选被取代的苯环，环Q代表任选被取代的芳族环。这样一种苯环和芳族环上的取代基例如可以是(i)卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选氯和氟)，(ii)可以被卤素取代的烷基，(iii)可以被卤素取代的烷氧基，(iv)可以被卤素取代的烷硫基，(v)C1-7酰氨基(例如C1-6烷酰氨基，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基，以及苯甲酰氨基等)，(vi)可以被C1-4烷基氨基(例如单-或二-C1-4烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基和甲丙氨基)取代的氨基，(vii)C1-3酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)，(viii)羟基，(ix)氰基，(x)羧基等。
上述可以被卤素取代的烷基例如可以是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，它是未取代的或者被1至5个卤原子(例如氟、氯、溴、碘等，优选氯和溴)取代，广泛采用的是甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等，优选采用具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，它是未取代的或者被1至3个上述卤原子取代，包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基等。
可以被卤素取代的烷氧基和可以被卤素取代的烷硫基是烷基或上述卤素取代的烷基分别与氧原子和硫原子键合所形成的可以被卤素取代的烷氧基和可以被卤素取代的烷硫基。
可以被卤素取代的烷氧基例如可以是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，它是未取代的或者被1至5个上述卤原子取代，广泛采用的是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选采用具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，它是未取代的或者被1至3个上述卤原子取代，包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基等。
可以被卤素取代的烷硫基例如可以是具有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基，它是未取代的或者被1至5个上述卤原子取代，广泛采用的是甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等，优选采用具有1至4个碳原子的直链或支链烷硫基，它是未取代的或者被1至3个上述卤原子取代，包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
下文中的表达方式“可以被卤素取代的”是指如上所述的可以具有1至3个卤素。
由环A代表的苯环上和由环Q代表的芳族环上的优选取代基是(i)卤原子，(ii)可以被卤素取代的C1-6烷基，(iii)C1-6烷氧基，(iv)羟基，(v)可以被C1-4烷基取代的氨基，和(vi)C1-3酰氧基。(i)至(vi)每个具有上述含义。
由环A代表的苯环上和由环Q代表的芳族环上的取代基可以存在于苯环和芳族环上的任意可取代的位置，若取代基出现两次或更多，则取代基可以是相同或不同的，取代基的数量可以是1至4，优选2或3。环A或环Q上的相邻碳原子还有可能与-(CH2)4-(q是3至5的整数)一起构成5-至7-元环，这样一种情况也涵盖在由式[III]代表的化合物中。
作为环A，采用被1至4个取代基取代的苯环，取代基选自卤素(例如氯)、可以被1至3个卤素取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)和C1-4烷氧基(例如甲氧基等)，其中被单一的卤素(具有上述含义)或单一的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)取代的苯环是优选的。
由环Q代表的芳族环例如可以是5-或6-元芳族环，它除了碳原子以外还可以具有1至4个、优选1至2个氧、硫或氮原子，优选为除了碳原子以外还可以具有1或2个氮原子的5-或6-元芳族环，更优选为(1)苯环，(2)吡啶环，(3)吡嗪环，(4)嘧啶环，(5)哒嗪环等，进而优选为苯环或嘧啶环，尤其为苯环。
环Q可以具有相同或不同的1至4个取代基，这类取代基优选地是(i)卤素(例如氟、氯等)，(ii)可以被卤素取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等)，(iii)可以被卤素取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基等)，(iv)二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基等)，(v)C1-3酰氧基(例如乙酰氧基)，或(vi)羟基，尤其是卤素(具有上述含义)、可以被卤素取代的C1-4烷基(具有上述含义)、可以被卤素取代的C1-4烷氧基(具有上述含义)。
在上述式[III]中，由Rb代表的任选被取代的烃基具有上述含义。
由R9代表的烃基具有上述含义。
在上面所示的式[IV]中，W是-CH2-、-CO-或-CS-，优选-CH2-、-CO-。在上面所示的式[IV]中，V是 或 或者W和V一起构成 优选地，V是 或 在上面所示的式[IV]中，Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9具有上述含义)，优选-CH2-、-O-、-CO-、-NR9a-(其中R9a是C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等)，其中-CH2-、-O-是尤其优选的。
在上面所示的式[IV]中，U′是-NH-、-CH2-、-CH2NH-，优选-NH-、-CH2-。
另一种优选的由式[I]代表的化合物实例例如可以是由式[V]代表的化合物 其中每个R10和R11是氢原子、卤原子、任选被取代的链烃基或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基或可以被氧代基取代的二氢呋喃环，环I是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，环J是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环(优选地，若R10是氢原子，则R11是取代的链烃基)，或其盐；R10和R11每个优选地是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基或可以被氧代基取代的二氢呋喃环。
上面所示的式[V]中由R10和R11代表的“任选被取代的直链烃基”和“可以被任选被取代的直链烃基取代的羟基”中的“直链烃基”例如可以是烷基、链烯基和炔基。
烷基是具有1至7个碳原子的直链或支链基团，优选具有1至4个碳原子的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基等。
链烯基是具有2至6个碳原子的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基等，优选具有2至4个碳原子的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基等。
炔基是具有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲-丁炔基等，优选具有2至4个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基等。
上述链烃基优选地是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，尤其是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基等。
由R10和R11代表的“任选被取代的直链烃基”上和“可以被任选被取代的直链烃基取代的羟基”上的取代基可以是上述“任选被取代的直链烃基”中的取代基。
每个R10和R11例如可以是卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子)、任选被取代的C1-7烷基(优选C1-4烷基，例如甲基、乙基和丙基，尤其是甲基)、任选被取代的C2-6链烯基(例如乙烯基)或可以被任选被取代的C1-7烷基取代的羟基(优选羟基、C1-4烷氧基，例如甲氧基)，其中卤原子或任选被取代的C1-7烷基是优选的。“任选被取代的C1-7烷基”中的“C1-7烷基”具有氧代作为取代基，若所述氧代存在于α-位，则可以构成C1-7烷酰基，例如甲酰基和乙酰基。
上述C1-7烷基上优选的取代基例如可以是(i)羟基，(ii)单-或二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基)，(iii)被C1-4烷基和5-至9-元杂环基(除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)取代的氨基(例如甲基(2-吡啶基)氨基)，(iv)被C1-4烷基和C1-4烷基-羰基取代的氨基(例如甲基(甲基羰基)氨基)，(v)被C1-4烷基和C6-12芳基-羰基取代的氨基(例如甲基(苯甲酰基)氨基)，(vi)单-或二-C1-4烷氧基-C1-4烷基-氨基(例如丁氧基丙氨基)，(vii)5-至9-元杂环基它除了氮原子以外还可以含有1至3个杂原子例如氧和硫原子(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)，它可以被具有1至4个取代基的C6-12芳基任选取代，取代基选自C1-4烷基(例如甲基)、卤原子、羟基和可选被卤代的C1-4烷基(例如苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基)，C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基)，可以被1至4个取代基取代的C7-15芳烷基(例如苄基)，取代基选自卤原子、羟基和可选被卤代的C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基(例如丙氧基乙基等)，5-至9-元杂环基它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子例如氮、氧和硫原子(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)，羟基等，(viii)C1-6烷基-碳酰氧基(例如甲基碳酰氧基、乙基碳酰氧基、丁基碳酰氧基等)，(ix)5-至9-元杂环基，它除了碳原子以外还可以含有1至3个杂原子，例如氮、氧和硫原子(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等)-硫基(例如2-吡啶硫基)等。
所述C2-6链烯基上优选的取代基例如可以是C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基)等。
当上面所示的式[V]中R10和R11与相邻碳原子一起构成任选被取代的环烃时，环烃例如可以是饱和或不饱和的环状脂族烃(例如环烷烃、环烯烃、环二烯烃等)和芳基。这样一种环烷烃例如可以是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等，优选C3-7环烷烃，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。所述环烯烃例如可以是C5-6环烯烃，例如环戊烯、环己烯、环丁烯、环戊烯等。所述环二烯烃例如可以是C5-6环二烯烃，例如2，4-环戊二烯、2，4-环己二烯、2，5-环己二烯等。
上述芳基例如可以是具有6至16个碳原子的单环或稠合多环芳族烃，例如苯环、萘环、蒽环、菲环、苊烯环等，其中C6-10芳基是尤其优选的，例如苯环和萘环。
当R10和R11与相邻碳原子一起构成环烃时，优选的实例是C5-7环烃以及饱和或不饱和环状脂族烃(例如环烷烃、环烯烃、环二烯烃等)，尤其是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等，其中C3-7环烷烃是特别优选的，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
可以为所述环烃所具有的取代基具有类似于上述“任选被取代的烃基”中的取代基的含义。上述不饱和环状脂族烃上的取代基优选地是氧代或羟基。
上面所示的式[V]中由环I代表的任选被取代的苯环和任选被取代的吡啶环和由环J代表的任选被取代的苯环和任选被取代的吡啶环上的取代基具有类似于上述由环A代表的“任选被取代的烃基”中的取代基的含义。
环I优选地是可以被烷基、卤代烷基或卤原子取代的苯环，其中可以被C1-6烷基、卤代C1-4烷基或卤原子取代的苯环是尤其优选的。
环J优选地是可以被卤代烷基或卤原子取代的苯环，其中可以被卤代C1-4烷基或卤原子取代的苯环是尤其优选的。
由式[I]代表的化合物或其盐的优选实例是由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每个是氢原子、卤原子或任选被取代的直链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基， 是任选被取代的苯基(优选地除了2-氯苯基环和2-氟苯基环以外)，环L是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环(优选地，若 是苯基，则R13不是甲基，和若 是2-甲基苯基，则R13不是氯原子)，或其盐。
在上面所示的式[VI]中，由R12和R13代表的“任选被取代的直链烃基”类似于上述由R10和R11代表的“任选被取代的直链烃基”。
当R12和R13与相邻碳原子一起构成“任选被取代的环烃”时，它具有类似于上述当R10和R11与相邻碳原子一起构成“任选被取代的环烃”时的含义。
当R12和R13与相邻碳原子一起构成环烃时，环烃的优选实例是C5-7环烃以及饱和或不饱和环状脂族烃(例如环烷烃、环烯烃、环二烯烃等)，尤其是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等，其中C3-7环烷烃是特别优选的，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
每个R12和R13优选地是卤原子或C1-3烷基。在上面所示的式[VI]中，由式 代表的任选被取代的苯基上的“取代基”具有类似于上示由环I代表的任选被取代的苯环上的“取代基”的含义。
的优选实例例如可以是可以被C1-3烷基取代的苯基。
在上面所示的式[VI]中，由环L代表的“任选被取代的苯环和任选被取代的吡啶环”具有类似于上示由环J代表的“任选被取代的苯环和任选被取代的吡啶环”的含义。
环L的优选实例例如可以是取代的苯环。这样一种取代基具有类似于可以为上述环L所具有的取代基的含义。
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物的游离形式及其药理学上可接受的盐涵盖在本发明内。当由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物具有酸性基团时，例如羧基，这样一种盐可以是与无机碱(例如碱金属如钠和钾，碱土金属如钙和镁，过渡金属如锌、铁和铜)或有机碱(例如有机胺如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和N，N’-二苄基乙二胺，碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)所生成的盐。
当由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物具有碱性基团时，例如氨基，它可以与无机或有机酸(例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等)以及酸性氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸等)生成盐。
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐还可以用作前体药物。所述前体药物是这样的化合物，它作为与酶或胃酸反应的结果，在活体内在生理条件下转化为由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐，因而也是这样的化合物，它经历酶的氧化、还原或水解作用，生成由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐，和这样的化合物，它被胃酸水解生成由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐。由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐的前体药物例如可以是当由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐具有氨基时，使所述化合物中的氨基受到酰化、烷基化或磷酸化作用所得到的化合物(例如使由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐中的氨基受到二十烷酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁环戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化作用所得到的化合物)；当由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐具有羟基时，使所述化合物中的羟基受到酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化作用所得到的化合物(例如使羟基受到乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化作用所得到的化合物)；当由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐具有羧基时，使所述化合物中的羧基受到酯化或酰氨化作用所得到的化合物(例如使羧基受到乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基碳酰氧基乙基酯化、苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二噁环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧羰基乙基酯化和甲基酰氨化作用所得到的化合物)等。这些前体药物可以通过本身已知的方法从由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐制备。
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐的前体药物还可以是在生理条件下转化为由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或其盐者，例如″IYAKUHIN no KAIHATSU(医药品开发)″，Vol.7，Design ofMolecules，(分子设计)p.163-198，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)所述。
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或盐可以以其水合物或脱水物的形式存在。
由式[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]代表的化合物或盐可以被同位素(例如3H、14C、35S、125I等)标记。
除由式[II]至[VI]代表的那些以外的由式[I]代表的化合物的优选实例公开在EPA585913、EPA602598、JP-A-6-263736、JP-A-6-340647、JP-A-8-295667和WO99-33825中。
在由式[I]代表的那些化合物中，优选地采用下列化合物2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其盐。
由式[I]代表的化合物或其盐涵盖了已知的化合物和新颖的化合物。这类已知的化合物[II]、[III]和[IV]和它们的盐例如公开在EPA585913、EPA602598和JP-A-6-263736等中，按照其公开内容可以制备这些化合物。所述新颖的化合物[V]和[VI]和它们的盐例如可以通过下列方法制备。因而，化合物[I]或其盐可以通过上述用于制备化合物[II]、[III]和[IV]的已知方法、或者通过下述用于制备化合物[V]和[VI]的方法、或者任何类似方法加以制备。
如下所示，化合物[V]或其盐可以这样制备，使相应的香豆素乙酸衍生物[VII]或其盐或在其羧基上是反应性的衍生物与由下式[VIII]代表的化合物 其中每个符号定义同上，或其盐反应。这样一种反应性羧酸衍生物例如可以是酰卤化物(例如氯化物、溴化物等)、酸酐、混合酸酐(例如与碳酸甲酯的酸酐、与碳酸乙酯的酸酐、与碳酸异丁酯的酸酐等)、活化的酯(例如与羟基琥珀酰亚胺的酯、与1-羟基苯并三唑的酯、与N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺的酯、与对-硝基苯酚的酯、与8-氧喹啉的酯等)，其中酰卤化物是尤其优选的。
化合物[V]或其盐还可以这样制备，使香豆素乙酸衍生物[VII]或其盐与由式[VIII]代表的化合物或其盐在偶联剂的存在下反应。这样一种偶联剂例如可以是碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺、N-[3-(二甲氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺、N-环己基-N′-(2-吗啉-4-基乙基)碳二亚胺、N-环己基-N′-[4-(二乙氨基)环己基]碳二亚胺)、羰基二咪唑、N-乙基-5-苯基异噁唑鎓-3′-磺酸盐、N-乙基-2′-羟基苯并异噁唑鎓三氟硼酸盐、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、2-异丁氧基-1-异丁氧羰基-1，2-二氢喹啉、苯并三唑基-N-羟基三二乙氨基鏻六氟磷化物盐、叠氮化二苯磷酰等。在有些情况下，碳二亚胺当与添加剂结合使用时能够有利地影响反应。这类添加剂是N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、2-肟基-2-氰基乙酸乙酯、2-肟基-2-氰基乙酰胺等。
化合物[VII]的盐类似于上述化合物[I]的盐。 该反应通常在溶剂中进行，反应不会受溶剂的不利影响(溶剂例如卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等，醚、酯、烃、芳族胺、酰胺等)。该反应可以在有或没有碱的存在下进行。反应温度通常约-10℃至120℃，优选约0℃至100℃。反应时间通常约5分钟至48小时，优选约0.5至24小时。化合物[VIII]或其盐的量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[VII]或其盐或其反应性衍生物。碱例如可以是烷基胺，例如三乙胺，环状胺，例如N-甲基吗啉和吡啶，芳族胺，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和碳酸氢钾等，其用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[VIII]或其盐。若使用与水不混溶的溶剂，则可以向反应系统加入适量水，在两相系统中进行反应。当使用偶联剂时，通常优选的是在无水条件下进行反应。所述偶联剂的用量约1至10摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[VII]或其盐。当采用添加剂时，用量约1至5摩尔当量、优选约1至2摩尔当量每1摩尔偶联剂。
用在上述反应中的起始化合物[VII]或其盐例如可以通过EPA585913所述方法或类似方法得到。
用在上述反应中的起始化合物[VII]或其盐还可以通过下述方法得到。 其中Rc是烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)，其他符号定义同上。
反应步骤1是通过缩合化合物[VII′]或其盐与反应性琥珀酸单酯衍生物而完成的。
反应性琥珀酸单酯衍生物例如可以是琥珀酸单烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯)的酰卤(例如酰氯)，优选采用乙基琥珀酰氯。反应性琥珀酸单酯衍生物的用量通常为等摩尔量至约10倍摩尔量，优选为等摩尔量至约3倍摩尔量，基于化合物[VII′]或其盐。通常，所述反应有利在碱的存在下进行，这样的碱是有机或无机碱。这样的有机碱例如可以是叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环并十一碳烯等)。无机碱例如可以是碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾。碱的用量为等摩尔量至约10倍摩尔量，优选为等摩尔量至约3倍摩尔量，基于化合物[VII′]或其盐。
所述反应有利在溶剂中进行。这样的溶剂是不会对反应产生不利影响的溶剂，包括烃(例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等)、腈(例如乙腈、丙腈等)。这些溶剂都可以单独或者按适当比例彼此结合使用。溶剂的用量通常约1至100ml、优选约10至50ml每1g化合物[VII′]或其盐。反应温度通常约-20℃至反应所用溶剂的沸点，优选约25℃至1 00℃。
反应时间可以因所用碱与反应溶剂的类型和反应温度而异，约10分钟至24小时，优选约20分钟至12小时。
反应步骤2是通过将化合物[VII″]用碱处理而完成的。所述碱例如可以是反应步骤1中举例的那些，碱的用量通常约0.1倍摩尔量至1倍摩尔量，优选约0.1倍摩尔量至1倍摩尔量，基于化合物[VII″]或其盐。
所述反应有利地在溶剂中进行。这样的溶剂是不会对反应产生不利影响的溶剂，包括烃(例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)、醚(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等)、腈(例如乙腈、丙腈等)。任意这些溶剂都可以单独或者按适当比例彼此结合使用。溶剂的用量通常约1至100ml、优选约10至50ml每1g化合物[VII′]或其盐。反应温度通常约20℃至反应所用溶剂的沸点，优选约25℃至120℃。
反应时间可以因所用碱与反应溶剂的类型和反应温度而异，约30分钟至24小时，优选约1小时至12小时。
所述反应有时可以有利地通过除去反应期间生成的水而完成，例如利用Dien-Stark共沸脱水装置。
反应步骤1和反应步骤2还有可能可以在一个反应釜中完成。例如，使用琥珀酸单烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯)的酰卤(例如酰氯等)作为反应性琥珀酸单酯衍生物，使用过量叔胺(例如三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂二环并十一碳烯等)作为碱，可以同时从化合物[VII″]或其盐制备化合物[VII]或盐。在这种情况下酰卤的用量通常约1.5倍摩尔量至10倍摩尔量，优选约1.5倍摩尔量至3倍量，基于化合物[VII″]或其盐。碱的用量通常约2倍摩尔量至10倍摩尔量，优选约2倍摩尔量至5倍量，基于化合物[VII″]或其盐。
所述反应有利地在溶剂中进行。这样一种溶剂是不会对反应产生不利影响的溶剂，所用溶剂的类型和量类似于反应步骤1。反应温度通常约20℃至反应所用溶剂的沸点，优选约25℃至60℃。反应时间可以因酰卤与碱的类型、反应溶剂的类型和反应温度而异，约30分钟至24小时，优选约30分钟至4小时。
反应步骤3是通过将化合物[VII]用酸或碱处理而完成的。
这样的酸例如可以是有机酸(例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等)、无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，它们都可以单独或者按适当比例彼此结合使用。所述碱例如可以是碱金属氢氧化物，(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。酸或碱的用量通常约1摩尔量至100倍摩尔量，优选约1摩尔量至10倍摩尔量，基于化合物[VII]而言。
所述反应有利地在溶剂中进行。这样一种溶剂是不会对反应产生不利影响的溶剂，包括烃(例如戊烷、己烷、环己烷、苯等)、低级醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(例如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)、脲(例如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶等)。在使用酸的反应中，可以采用上述酸作为溶剂。这些溶剂都可以单独或者按适当比例彼此结合使用，或者与水结合使用。溶剂的用量通常约1至100ml，优选约10至50ml每1g化合物[VII]或其盐。反应温度通常约-20℃至反应所用溶剂的沸点，优选约15℃至120℃。反应时间可以因所用酸与反应溶剂的类型和反应温度而异，约10分钟至24小时，优选约30分钟至12小时。
此外，与具有氧代基的环烷烃缩合的香豆酰胺还可以这样合成，在合成的适当阶段使与环烷烃缩合的香豆酰胺进行氧化反应。这样的氧化反应可以利用氧化剂(例如高锰酸盐、铬酸盐等)通过本身已知的方法完成(例如A.B.Smith，III等，The Journal of Organic Chemistry，Vol.50，p3239-3241，1985)。
用在上述反应中的化合物[VII′]、[VII″]和[VII]的盐类似于上述化合物[I]的那些盐。
化合物[VI]或其盐例如可以通过下示方法[1]或[2]制备。
方法[1] 其中每个符号定义同上。
由式[IX]代表的羧酸或其盐或其反应性衍生物与由式[X]代表的化合物或其盐的反应是酰胺键或脲键生成反应，这可以通过各种已知方法完成。例如，当使化合物[IX]或其盐(例如与碱金属、例如钠、钾、镁等、碱土金属等的盐)与化合物[X]或其盐(例如与无机酸、例如盐酸、硫酸等的盐，与有机酸、例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等的盐)反应时，通常优选的是采用适当的缩合剂，或者一旦这类化合物[IX]或其盐被衍生为它的反应性衍生物，随后与化合物[X]或其盐反应。这样的缩合剂例如可以是二环己基碳二亚胺、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮化二苯磷酰等。当使用这样一种缩合剂时，反应可以有利地在不会对反应产生不利影响的溶剂中进行(例如醚、酯、卤代烃、烃、酰胺、亚砜，例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)。在碱的存在下可以促进该反应，反应温度约-10℃至100℃，优选约0℃至60℃。反应时间通常约1至96小时，优选约1至72小时。化合物[IX]或其盐和缩合剂的用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[X]或其盐。所用的碱例如可以是烷基胺例如三乙胺，环状胺例如N-甲基吗啉和吡啶，用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[IX]或其盐。
化合物[IX]的反应性衍生物例如可以是酰卤化物(例如氯化物、溴化物等)、酸酐、混合酸酐(例如与碳酸甲酯的酸酐、与碳酸乙酯的酸酐、与碳酸异丁酯的酸酐等)、活化的酯(例如与羟基琥珀酰亚胺的酯、与1-羟基苯并三唑的酯、与N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺的酯、与对-硝基苯酚的酯、与8-氧喹啉的酯等)。化合物[IX]或其盐与化合物[IX]的反应性衍生物之间的反应通常在溶剂中进行(例如卤代烃、醚、酯、烃和酰胺，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等)。在碱的存在下可以促进该反应，反应温度约-10℃至120℃，优选约0℃至100℃。反应时间通常约0.5至48小时，优选约1至24小时。化合物[X]或其盐的用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[IX]的反应性衍生物。所用的碱例如可以是烷基胺例如三乙胺，环状胺例如N-甲基吗啉和吡啶，芳族胺例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺，碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾，用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[IX]或其反应性衍生物。当在该反应中使用与水不混溶的溶剂时，可以按适当比例向反应系统加入水，在两相系统中进行反应。 方法[2]其中每个符号定义同上。
该方法是使胺衍生物[XI]或其盐(例如与无机酸、例如盐酸、硫酸等的盐，与有机酸、例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等的盐)与异氰酸酯衍生物[XII]反应生成脲衍生物的方法。该方法中，利用这样的异氰酸酯[XII]与化合物[XI]或其盐的反应生成脲衍生物。尽管该反应不使用任何溶剂即可进行，不过有效的是在溶剂中进行反应。这样一种溶剂可以是任意溶剂，其条件是它不干扰反应，优选地是醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺等)、亚砜(例如二甲基亚砜等)。当使用化合物[XII]的盐形式时，如果需要的话可以加入脱盐剂有利于完成反应。这样的脱盐剂例如可以是叔胺例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等，和芳族胺例如吡啶、甲基吡啶和N，N-二甲基苯胺。这样的脱盐剂的用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[XII]的盐。反应温度通常约-10℃至180℃，优选约0℃至120℃。反应时间通常约15分钟至40小时，优选约30分钟至20小时。化合物[XII]或其盐的用量约1至5摩尔当量、优选约1至3摩尔当量每1摩尔化合物[XI]或其盐。
用在上述反应中的起始化合物[IX]、[XI]或其盐例如可以通过EPA602598所述方法或类似方法得到。
在上述用于制备化合物[V]、[VI]或其盐的每个反应和用于合成起始化合物的每个反应中，具有氨基、羧基或羟基作为其取代基的起始化合物可以以这样一种化合物的形式存在，其中已经向这样一种取代基引入肽化学常用的保护基团，如果必要的话可以在反应后通过去保护作用得到目标化合物。
氨基保护基团例如可以是甲酰基或各自任选被取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亚甲基等。它的取代基例如可以是卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的数量可以是1至3。
羧基保护基团例如可以是各自任选被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基等。它的取代基例如可以是卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，取代基的数量可以是1至3。
羟基保护基团例如可以是各自任选被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、叔-丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、乙基羰基等)、苯氧羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等。它的取代基例如可以是卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正-丙基)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基)、硝基等，取代基的数量可以是1至4。
去保护方法可以是本身已知的方法或类似方法，例如用酸、碱、还原、UV、肼、苯肼、N-甲基二氯氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等处理。
通过上述方法所得化合物[V]、[VI]或其盐可以通过普通的分离手段分离和纯化，例如重结晶、蒸馏和色谱。当所得本发明化合物[V]或[VI]是游离形式时，它可以通过本身已知的方法或类似方法转化为盐(例如中和作用)，而所得化合物[V]或[VI]的盐形式可以通过本身已知的方法或类似方法转化为游离形式或另一种盐。
由于每种本发明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]、[VI]和它们的盐和前体药物(以下简称为本发明化合物)具有低毒性，也是安全的，同时具有富脂质斑退化作用，因此能够用作哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、猴、人等)预防或治疗剂，用于抗急性冠状动脉综合征(例如急性心肌梗塞、不稳定绞痛等)、外周动脉闭塞、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄、缺血性心脏病(例如心肌梗塞和心绞痛)、动脉硬化、间歇性跛行、卒中(脑梗塞、脑栓塞、脑出血等)、陷窝性梗塞、脑血管性痴呆，以及可用作消斑剂。
每种新颖的化合物[V]、[VI]和它们的盐具有类似于已知化合物[I]、[II]、[III]、[IV]和它们的盐的ACAT抑制作用(优选为巨噬细胞ACAT抑制作用、1亚型的ACAT抑制作用)，具有类似于[I]、[II]、[III]、[IV]和它们的盐的低毒性，以及每种新颖的化合物[V]、[VI]和它们的盐和前体药物能够类似于已知化合物[I]、[II]、[III]、[IV]和它们的盐和前体药物用作安全的哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、猴、人等)预防或治疗剂，用于抗高胆固醇血、动脉粥样硬化和由此导致的疾病(例如缺血性心脏病、例如心肌梗塞，脑血管损伤例如脑梗塞和卒中)。
按照本发明，还提供了动脉硬化进行性病灶抑制剂，包含具有富脂质斑退化作用的化合物或其盐(优选本发明的化合物)，这样的进行性病灶抑制剂优选地与HMG-CoA还原酶抑制剂结合使用。
在上列每种疾病的治疗中，本发明的化合物可以单独用于治疗，或者可以与其他药物组分结合使用，例如其他降血脂剂或降血胆固醇剂、心肌保护剂、冠状动脉疾病治疗剂、糖尿病治疗剂、甲状腺机能障碍治疗剂、肾病综合征治疗剂、骨质疏松治疗剂或慢性肾衰竭治疗剂，在这种情况下优选的是每种这些化合物以口服制剂给药，或者如果需要的话以直肠栓剂给药。在这种情况下，可能所要结合使用的化合物是贝特类(例如氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等)、烟酸及其衍生物与类似物(例如阿昔莫司和普罗布考)、胆汁酸键合树脂(例如考来烯胺、考来替泊等)、胆固醇吸收抑制化合物(例如谷甾醇、新霉素等)、胆固醇生物合成抑制化合物(例如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、西伐他汀、普伐他汀等)、角鲨烯环氧酶抑制剂(例如NB-598和类似物等)。
所要结合使用的还有其他组分是氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶，例如十氢萘衍生物、氮杂十氢萘衍生物和二氢化茚衍生物。
还与下列药物结合使用糖尿病治疗剂(actos、lodiglitazon、kinedak、penfill、humalin、优降糖(euglucon)、glimicron、daonil、novolin、monotard、胰岛素、glucobay、dimelin、rastinon、bacilcon、deamelin S、Iszilins)；甲状腺机能减退治疗剂(干燥甲状腺(骨状腺)、左甲状腺素钠(thyradin S)、liothyronidin sodium(甲状腺氨酸、thyromin)；肾病综合征治疗剂泼尼松龙(Predonine)、泼尼松龙琥珀酸钠(Predonine)、甲泼尼龙琥珀酸钠(Solu medrol)、倍他米松(rinderon)；抗凝剂(双嘧达莫(Persantin)、盐酸克冠草(comelian)、噻氯匹定、氯吡格雷、Xa抑制剂)；慢性肾衰竭治疗剂(利尿剂(例如呋塞米(lasix)、布美他尼(lunetron)、阿佐塞米(diart))、降压剂(例如ACE抑制剂(依那普利马来酸盐(renivase))和Ca拮抗剂(马尼地平)、α-受体阻滞剂、AII拮抗剂(candesartan))；口服给药是优选的。
鉴于本发明化合物具有富脂质斑退化作用，本发明化合物适合于预防和治疗血栓形成。为此，将其单独或者与下列已知治疗剂结合使用，优选经由口服途径给药。
血栓形成预防剂抗凝剂(例如肝素钠、肝素钾、华法令钾(warfarin)、Xa抑制剂)、溶栓剂(例如tPA、尿激酶)、抗血小板剂(例如阿司匹林、磺吡酮(anturan)、双嘧达莫(persantin)、噻氯匹定(panaldine)、西洛他唑(pletal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(ReoPro))；冠状血管舒张剂硝苯地平、地尔硫、尼可地尔、亚硝酸试剂；心肌保护剂心ATP-K拮抗剂、endoserine拮抗剂、硬骨鱼紧张肽拮抗剂等。本发明化合物可以口服给药，或者通过注射、输注、吸入而肠胃外给药、直肠给药、或局部给药，可以使用其本身或药物制剂(例如粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、悬液、溶液等)。因而，可以采用至少一种单独的本发明化合物或者与药学上可接受的载体(助剂、赋形剂、辅助试剂和/或稀释剂等)的混合物。
药物组合物可以按照普通方法配制。这样的制剂通常这样制备，将活性组分与添加剂例如赋形剂、稀释剂和载体混合/捏合。本说明书中，肠胃外给药意味着包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射或滴注等。注射剂例如注射用无菌水悬液或油悬液，可以通过本领域已知的方法利用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂加以制备。这样的无菌注射剂可以在稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，它们可以是无毒的，可以经肠胃外给药，包括水溶液。可以采用的可接受的载体或溶剂例如可以是水、林格氏溶液、等渗盐水等。通常还可以使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意不挥发油或脂肪酸，包括天然存在的或合成或半合成的脂肪油或脂肪酸，以及天然存在的或合成或半合成的单-或二-或三-甘油酯。
用于直肠给药的栓剂可以这样制备，将活性成分与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在环境温度下是固体，但是在肠道温度下变成液体，在直肠内熔化，由此释放活性成分，例如可可脂和聚乙二醇。
适合的基质(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸与乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物与乙醇酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯等)可以结合使用，形成缓释制剂。
用于口服给药的固体剂型例如可以是粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等，如上所述。这种剂型的制剂可以这样制备，将活性化合物与至少一种添加剂混合和/或捏合，后者例如蔗糖、奶糖(乳糖)、纤维素糖、甘露糖醇(D-甘露糖醇)、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉(例如玉米淀粉)、微晶纤维素、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯。这样的剂型通常可以进一步含有添加剂，包括惰性稀释剂、润滑剂(例如硬脂酸镁)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯和山梨酸)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、α-生育酚和半胱氨酸)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠)、粘合剂(例如羟丙基纤维素)、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、香料等。片剂和丸剂可以进一步包以肠溶衣。口服液体制剂例如可以是药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬液、溶液等，它们可以含有药学上惯用的惰性稀释剂，例如水，如果需要的话，和添加剂。这样一种口服液体制剂可以这样制备，按照惯用方法将活性成分、惰性稀释剂和其他添加剂(如果必要的话)混合。口服制剂通常含有约0.01至99重量％、优选约0.1至90重量％、通常约0.5至50重量％的本发明活性化合物，不过含量可以因剂型而异。
在确定某一患者的剂量时，考虑年龄、体重、一般状况、性别、饮食、给药时间、给药方式、排泄速率、药物组合、当前所治疗疾病的程度以及其他因素。
含有本发明化合物的富脂质斑退化剂具有低毒性，使用安全，它的每日剂量因患者的状况与体重、化合物类型和给药途径而异，例如当用作抗高脂血症的预防和治疗剂时，就成人(60kg)而言，在口服制剂中以活性成分[I]计可以是约1至500mg，优选约10至200mg，在肠胃外制剂中以活性成分[I]计可以是约0.1至100mg，优选约1至50mg，通常约1至20mg，剂量在此范围内不表现毒性。
本发明还提供(1)药物组合物，包含本发明的化合物与伴随药物(以下称之为伴随制剂)，(2)用于退化富脂质斑的方法，包含给哺乳动物服用有效量本发明化合物与有效量伴随药物的组合，和(3)用于预防和治疗急性冠状动脉综合征(例如急性心肌梗塞和不稳定绞痛)、外周动脉闭塞、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄、缺血性心脏病(例如心肌梗塞)、脑血管损伤(例如脑梗塞)和卒中的方法，包含给哺乳动物服用有效量本发明化合物与有效量伴随药物的组合物。
能够与本发明化合物联合使用的伴随药物例如可以是除上述本发明化合物以外的药物组分和其他高脂血症治疗剂、利尿剂、高血压治疗剂、心衰竭治疗剂、心律失常治疗剂、抗凝剂、抗血小板剂、糖尿病治疗剂、HDL增加剂、不稳定斑稳定剂、血管舒张剂、血管收缩剂、降压剂、抗细菌剂、抗真菌剂、非固醇类抗炎剂、固醇类、免疫调节剂、抗原生动物剂、抗溃疡剂、解除支气管痉挛的祛痰剂、镇静剂、麻醉剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、肌肉弛缓剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、麻醉剂拮抗剂、抗肿瘤剂、抗变态反应剂、维生素、维生素衍生物、骨钙代谢剂、骨质疏松治疗剂、关节炎治疗剂、抗风湿剂、抗气喘剂、频尿/失禁治疗剂、肾衰竭/肾病治疗剂、特应性皮炎治疗剂、变应性鼻炎治疗剂、内毒素拮抗剂或抗体、信号传递抑制剂、炎症介导作用抑制剂、炎症介导作用抑制性抗体、抗炎症介导作用抑制剂、抗炎症介导作用抑制性抗体等，高脂血症治疗剂、利尿剂、高血压治疗剂、心衰竭治疗剂、心律失常治疗剂、抗凝剂、抗血小板剂、糖尿病治疗剂、HDL增加剂、不稳定斑稳定剂是优选的。除上述那些以外的伴随药物具体列在下面。
(1)高脂血症治疗剂HMG-CoA还原酶抑制剂(例如氟伐他汀、cerivastatin、托伐他汀等)、贝特类(例如双贝特、氯贝特铝、克利贝特、非诺贝特等)、阴离子交换树脂(例如考来烯胺等)、烟酸制剂(例如尼可莫尔、戊四烟酯、烟酸生育酚等)、多价不饱和脂肪酸衍生物(例如二十碳五烯酸乙酯、多烯磷脂酰胆碱、亚油甲苄胺等)、植物固醇(例如γ-硫胺醇、大豆固醇等)、弹性蛋白酶、葡聚糖硫酸钠、角鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，38，2792，2796(1990)]等。
(2)利尿剂噻嗪利尿剂(苄基氢氯噻嗪、环戊噻嗪、乙噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、五氟噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪等)、袢利尿剂(clortharidone、氯非那胺、吲达帕胺、美夫西特、美替克仑、sotolazone、曲帕胺、喹乙宗、美扎拉宗、呋塞米、美夫西特等)、保钾利尿剂(螺内酯、氨苯蝶啶等)。
(3)高血压治疗剂[1]交感神经抑制剂α2刺激剂(例如可乐定、胍那苄、胍法辛、甲基多巴等)、神经节阻滞剂(例如六甲铵、樟磺咪芬等)、突触前阻滞剂(例如蛇根混合碱、二甲氨基利血平酸酯、瑞西那明、利血平、昔洛舍平等)、神经元阻滞剂(例如甜菜配基、胍乙啶等)、α1阻滞剂(例如布那唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔等)、β阻滞剂(例如普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、尼普地洛、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、氨磺洛尔、阿罗洛尔等)。
血管舒张剂钙通道拮抗剂(例如马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、贝尼地平、氨氯地平、阿雷地平等)、酞嗪衍生物(例如布屈嗪、卡屈嗪、ecarazine、肼屈嗪、托屈嗪等)等。
ACE抑制剂阿拉普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、伊那普利、赖诺普利、替莫普利、群多普利、喹那普利、咪达普利、贝那普利、培哚普利等。
AII拮抗剂氯沙坦、candesartan、缬沙坦、替米沙坦、irbesartan、forasartan等。
利尿剂(例如上述利尿剂)(4)心衰竭治疗剂强心剂(例如洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、海葱次苷等)、α，β-刺激剂(例如肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等)、磷酸二酯酶抑制剂(例如氨力农、米力农、盐酸奥普力农等)、钙通道敏感性促进剂(例如匹莫苯等)、硝酸酯(例如硝酸甘油、硝酸异山梨醇等)、ACE抑制剂(例如上述ACE抑制剂)、利尿剂(例如上述利尿剂)、卡培立肽、泛癸利酮、维司力农、氨茶碱等。
(5)心律失常治疗剂钠通道阻滞剂(例如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、双异丙吡胺、阿义马林、西苯唑啉、利多卡因、二苯乙内酰脲、美西律、普罗帕酮、氟卡尼、吡西卡尼、苯妥英β等)、β-阻滞剂(例如普萘洛尔、阿普洛尔、布非洛尔、氧烯洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、阿罗洛尔等)、钾通道阻滞剂(例如胺碘酮等)、钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫等)等。
(6)抗凝剂和抗血小板剂柠檬酸钠、活化C蛋白、组织因子途径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠、阿加曲班、加贝酯、奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、己酮可可碱、tisokinase、链激酶等。
(7)糖尿病治疗剂磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列丁唑等)、双胍(例如盐酸甲福明、盐酸丁福明等)、α-糖苷酶抑制剂(例如伏格列波糖、阿卡波糖等)、胰岛素致敏物(例如吡格列酮、曲格列酮等)、胰岛素、胰高血糖素、糖尿病并发症治疗剂(例如伊帕司他等)等。
(8)HDL增加剂角鲨烯合成酶抑制剂、CETP抑制剂、LPL活化剂等。
(9)不稳定斑稳定剂MMP抑制剂、激酶抑制剂。
(10)血管舒张剂Oxyphedrine、地尔硫、妥拉唑林、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄等。
(11)血管收缩剂多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等。
(12)高血压剂多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、G-毒毛旋花子苷等。
(13)抗细菌剂[1]磺胺磺胺甲噻唑、磺胺异噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲噻唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶银等。
喹诺酮萘啶酮酸、吡哌酸三水合物、伊诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司氟沙星、氟罗沙星等。
抗结核剂异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇)、p-氨基水杨酸(p-氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等。
耐酸性制菌剂二苯基砜、利福平等。
抗病毒剂碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦等。
抗HIV剂齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、硫酸indinavir乙醇加合物、ritonavir等。
抗螺旋体剂[8]抗生素盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、kanendomycin、利维霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、西索米星、四环素、土霉素、罗利环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、cefotoam、cefroxime、头孢替安、己酸头孢替安、乙酸头孢呋辛、头孢地尼、戊酸头孢托仑、头孢他啶、头孢吡胺、头孢磺啶、头孢甲肟、丙酸头孢泊肟、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢克肟、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、沙纳霉素、磺胺泽辛、氨曲南和它们的盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素[J.Antibiotics(抗生素杂志)、38、877-885(1985)]等。
(14)抗真菌剂[1]聚乙烯类抗生素(例如两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)。
灰黄霉素、吡咯尼群等。
胞嘧啶代谢拮抗剂(例如氟胞嘧啶)。
咪唑衍生物(例如益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)。
三唑衍生物(例如氟康唑、伊曲康唑、唑类化合物2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮)。
硫代氨基甲酸衍生物(例如联三萘酚)。
棘白菌素类衍生物(例如caspofamgine、FK-463、V-棘白菌素)等。
(15)非类固醇抗炎剂对乙酰氨基酚、非那西丁、乙水杨胺、舒比林、安替比林、migrenin、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯芬酸钠、洛索洛芬、苯丁氮酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、别嘌醇、硫羟苹果酸金钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸吗啡、水杨酸、阿托品、东莨菪碱、吗啡、哌替啶、左吗啡、酮洛芬、萘普生、羟吗啡酮和它们的盐。
(16)类固醇地塞米松、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、fluorocinonide、fluorocinolone acetonide、泼尼松龙、甲泼尼龙、醋酸可的松、氢化可的松、氟米龙、二丙酸倍氯米松、雌三醇等。
(17)免疫调节剂环孢菌素、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴血清、干燥磺化免疫球蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子、白介素、干扰素等。
(18)抗原生动物剂甲硝唑、替硝唑、柠檬酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁等。
(19)抗溃疡剂甲氧氯普胺、盐酸组氨酸、兰索拉唑、甲氧氯普胺、哌仑西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃素、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、前列腺素等。
(20)解除支气管痉挛的祛痰剂盐酸麻黄素、盐酸那可丁、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄素、盐酸甲基麻黄碱、盐酸那可丁、aroclamide、chlorfesianol、picoperidamine、氯哌斯汀、普罗托醇、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林、oxymetebanol、盐酸吗啡、氢溴酸右甲吗南、盐酸羟考酮、磷酸二甲啡烷、替培定hibenzate、柠檬酸喷托维林、盐酸氯苯达诺、苯佐那酯、愈创甘油醚、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。
(21)镇静剂盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、苯巴比妥、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、卤噁唑仑、三唑仑、氟硝西泮、溴戊酰脲、水合氯醛、三氯福司钠等。
(22)麻醉剂(22-1)局部麻醉剂盐酸可卡因、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸二丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸布比卡因、盐酸奥布卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥昔卡因等。
(22-2)全身麻醉剂[1]吸入麻醉剂(例如乙醚、氟烷、一氧化氮、恩氟烷、恩氟烷)。
静脉内麻醉剂(例如氯胺酮、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比要钠、戊巴比妥)等。
(23)抗焦虑剂地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、利眠宁、美达西泮、噁唑仑、氯噁唑仑、氯噻西泮、普拉西泮、伊替唑仑、氟地西泮、羟嗪等。
(24)抗精神病剂盐酸氯丙嗪、普鲁氯嗪、三氟拉嗪、盐酸硫利达嗪、盐酸奋乃静、马来酸奋乃静、庚酸氟奋乃静、马来酸普鲁氯嗪、马来酸左美丙嗪、盐酸异丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌隆、利血平、盐酸氯米帕明、舒必利、佐替平等。
(25)肌肉弛缓药普立地诺、筒箭毒碱、泮库溴铵、盐酸托哌酮、氨基甲酸氯苯甘醚、巴氯芬、氯美扎酮、美芬新、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。
(26)抗癫痫剂苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠宁、三甲双酮、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、舒噻嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮、地西泮、硝西泮等。
(27)抗抑郁剂丙咪嗪、氯丙咪嗪、诺昔替林、苯乙利定、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安色林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟伏沙明、盐酸曲唑酮等。
(28)麻醉剂拮抗剂左洛啡烷、纳洛芬、纳洛酮和它们的盐等。
(29)抗肿瘤剂6-O-(N-氯乙酰基氨甲酰基)、fumagilol、博莱霉素、甲氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素、胞嘧啶阿糖苷、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、picibanil、香菇多糖、左旋咪唑、贝他定、阿齐美克、甘草甜素、盐酸阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、硫酸长春新碱、硫酸长春花碱、盐酸伊立替康、环磷酰胺、美法仑、zisulphan、噻替派、盐酸丙卡巴肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖孢苷、甲睾酮、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、氯地孕酮、乙酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林等。
(30)抗变态反应剂苯海拉明、氯苯那敏、曲吡那敏、methodiramine、克立咪唑、二苯拉林、甲氧那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、氮斯汀、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、普仑司特水合物、seratrodast等。
(31)脂溶性维生素[1]维生素A族维生素A1、维生素A2和棕榈酸视黄醇。
维生素D族维生素D1、D2、D3、D4和D5。
维生素E族α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、烟酸dl-α-生育酚。
维生素K族维生素K1、K2、K3和K4。
叶酸(维生素M)等。
(32)维生素衍生物各种维生素衍生物，例如微生物D3衍生物，包括5，6-反式-胆钙化固醇、2，5-羟基胆钙化固醇、1-α-羟基胆钙化固醇等，维生素D2衍生物，包括5，6-反式-麦角骨化醇等。
(33)抗气喘剂盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、盐酸trimetoquinol、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄素、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来呫诺、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪、普仑司特水合物、seratrodast、地塞米松、泼尼松龙、氢化可的松、二丙酸倍氯米松等。
(34)频尿/失禁治疗剂盐酸黄酮哌酯等。
(35)特应性皮炎治疗剂色甘酸钠等。
(36)变应性鼻炎治疗剂色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环秦、特非那定、美喹他嗪等。
(37)其他hydroxycam、diaserine、乙酸甲地孕酮、尼麦角林、前列腺素等。
借助本发明化合物与伴随药物的组合，例如产生下列效果。
(1)本发明化合物或其盐或其前体药物和伴随药物的剂量或副作用可以低于单独给药。
(2)对以下疾病可以有协同治疗作用急性冠状动脉综合征(例如急性心肌梗塞和不稳定绞痛)、外周动脉闭塞、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病(例如心肌梗塞和心绞痛)、脑血管损伤(例如脑梗塞)和卒中以及血栓形成。
(3)对以下疾病的各种并发症可以有广泛的治疗作用，急性冠状动脉综合征(例如急性心肌梗塞和不稳定绞痛)、外周动脉闭塞、经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)后再狭窄、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、缺血性心脏病(例如心肌梗塞和心绞痛)、脑血管损伤(例如脑梗塞)和卒中以及血栓形成。
当使用本发明化合物与伴随药物的组合时，本发明化合物和伴随药物的给药时间没有特别限制，本发明化合物或其药物组合物和伴随药物或其药物组合物可以同时或者按某一时间间隔对受治疗者给药。伴随药物的剂量可以按照临床上所采用的剂量，根据目标、途径、疾病、组合等适当选择。
本发明伴随制剂的给药方式没有特别限制，只要将本发明化合物和伴随药物在给药时合并在一起即可。这样的给药方式例如可以是(1)同时配制本发明化合物和伴随药物所得单一制剂的给药，(2)单独配制本发明化合物和伴随药物所得两种制剂经由相同途径的同时给药，(3)单独配制本发明化合物和伴随药物所得两种制剂经由相同途径的先后和间歇给药，(4)单独配制本发明化合物和伴随药物所得两种制剂经由不同途径的同时给药，(5)单独配制本发明化合物和伴随药物所得两种制剂经由不同途径的先后和间歇给药(例如本发明化合物或其药物组合物之后是伴随药物或其药物组合物，或相反顺序)等。
本发明伴随制剂具有低毒性，因而将上述本发明化合物和/或伴随药物与药学上可接受的载体按照本身已知的方法混合，形成药物组合物，例如片剂(包括糖衣片和膜衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、溶液、注射剂、栓剂、缓释制剂等，它们可以安全地口服或肠胃外给药(例如局部、直肠、静脉内)。注射剂可以通过静脉内、肌内、皮下方式给药到器官或直接到损伤部位内。
可以用于制备本发明伴随制剂的药学上可接受的载体例如可以是习惯上用作药物材料的各种有机与无机载体材料，例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，液体制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、赋予等渗性的试剂、缓冲剂和止痛剂。此外，还可以加入适量的其他添加剂，例如普通的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂。
赋形剂例如可以是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。
润滑剂例如可以是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂例如可以是结晶纤维素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂例如可以是淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂例如可以是注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
溶解助剂例如可以是聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂例如可以是表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
赋予等渗性的试剂例如可以是葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
缓冲剂例如可以是磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。
止痛剂例如可以是苯甲醇。
防腐剂例如可以是对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂例如可以是亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
本发明伴随制剂中本发明化合物与伴随药物之间的比例可以在目标、途径和疾病的基础上加以适当选择。
例如，本发明化合物在本发明伴随制剂中的含量通常约0.01至100重量％，优选约0.1至约50重量％，更优选约0.5至约20％重量％，基于全体制剂而言，不过也可以因剂型而异。
伴随药物在本发明伴随制剂中的含量通常约0.01至100重量％，优选约0.1至约50重量％，更优选约0.5至约20％重量％，基于全体制剂而言，不过也可以因剂型而异。
添加剂、例如载体在本发明伴随制剂中的含量通常约1至约99.99重量％，优选约10至约90重量％，基于全体制剂而言，不过也可以因剂型而异。
当本发明化合物和伴随药物是单独配制的时，也可以采用相似的量。
这种制剂可以通过药学工艺常用的本身已知的方法制备例如，利用分散剂(例如Tween 80(ATLAS POWDER，USA)、HCO60(NIKKO CHEMICALS)、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、糊精)、稳定剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯80、聚乙二醇)、增溶剂(例如甘油、乙醇)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(例如氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠)、防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇)、加溶剂(例如浓甘油、葡甲胺)、溶解助剂(例如丙二醇、糖)、止痛剂(例如葡萄糖、苯甲醇)，可以将本发明化合物和伴随药物配制成水性注射剂，或者溶解、悬浮或乳化在植物油中，例如橄榄油、芝麻油、棉籽油和玉米油，利用溶解助剂，例如丙二醇，形成油性制剂，由此制成注射剂。
为了得到口服剂型，采用本身已知的方法将本发明化合物或伴随药物例如与赋形剂(例如乳糖、糖、淀粉)、崩解剂(例如淀粉、碳酸钙)、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素)或滑动剂(例如滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000)压制成所需形状，然后如果必要的话，借助本身已知的包衣方法进行包衣，目的是掩蔽味道、赋予肠溶性质或缓释性能，由此得到口服剂型。这样一种包衣例如可以是羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇、Tween 80、Pluronic F68、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、乙酸羟甲基纤维素邻苯二甲酸盐、Eudragit(Rohm，German，异丁烯酸/丙烯酸共聚物)和着色剂(例如氧化铁红、二氧化钛)。口服剂型可以是瞬时释放的制剂或持续释放的制剂。
例如，为了得到栓剂，采用本身已知的方法将本发明化合物或伴随药物制成油性或水性固体、半固体或液体栓剂。用在上述组合物中的油性基质例如可以是高级脂肪酸甘油酯(例如可可脂、UITEPSOL(DYNAMITE NOVEL，Germany))、中链脂肪酸(例如MIGRIOL(DYNAMITE NOVEL，Germany))或植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油)。水性基质例如可以是聚乙二醇和丙二醇，水性凝胶基质例如可以是天然树胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸聚合物。
上述缓释制剂例如可以是缓释微囊剂。
缓释微囊剂可以通过本身已知的方法得到，不过在优选的情况下制成下述第[2]节所示缓释制剂并给药。
优选地将本发明化合物配制成口服剂型，例如固体制剂(例如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂)，或直肠制剂(例如栓剂)。口服剂型是特别优选的。
可以基于药物类型将伴随药物配制成上述剂型。
下列说明是关于[1]本发明化合物或伴随药物的注射剂及其制备方法，[2]本发明化合物或伴随药物的缓释制剂或立即释放制剂及其制备方法，[3]采用本发明化合物或伴随药物的舌下、颊或口服瞬时崩解制剂及其制备方法，和[4]本发明化合物或伴随药物的固体分散体及其制备方法。
注射剂及其制备方法优选地采用将本发明化合物或伴随药物溶于水所得到的溶液。这类注射剂可以含有苯甲酸盐和/或水杨酸盐。
所述注射剂是这样得到的，将本发明化合物或伴随药物以及根据需要的苯甲酸盐和/或水杨酸盐一起溶于水。
上述苯甲酸盐和/或水杨酸盐可以是碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，铵盐，葡甲胺盐，以及有机酸的盐，例如氨丁三醇。
本发明化合物或伴随药物在注射剂中的浓度为0.5至50w/v％，优选约3至20w/v％。苯甲酸盐和/或水杨酸盐的浓度为0.5至50w/v％，优选3至20w/v％。
制剂可以酌情含有惯用在注射剂中的添加剂，例如稳定剂(抗坏血酸、焦亚硫酸钠等)、表面活性剂(聚山梨醇酯80、聚乙二醇等)、增溶剂(甘油、乙醇等)、缓冲剂(磷酸及其碱金属盐、柠檬酸及其碱金属盐等)、等渗剂(氯化钠、氯化钾等)、分散剂(羟丙基甲基纤维素、糊精)、pH调节剂(盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(对羟基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、加溶剂(浓甘油、葡甲胺等)、溶解助剂(丙二醇、糖等)、止痛剂(葡萄糖、苯甲醇等)。任意这些添加剂都是按照惯用在注射剂中的用量加入的。
将注射剂的pH用pH调节剂调节在2至12，优选2.5至8.0。
注射剂是这样得到的，将本发明化合物或伴随药物以及(如果需要的话)苯甲酸盐和/或水杨酸盐和(如果需要的话)上列添加剂一起溶于水。这些组分可以酌情按任意顺序溶解，类似于注射剂的惯用制法。
优选地加热注射用水溶液，在过滤或高压灭菌后注射给药，类似于惯用的注射剂。
优选地将注射用水溶液在100至121℃下高压灭菌5至30分钟。
制剂可以是被赋予抗菌活性的溶液形式，目的是按分剂量使用若干次。
缓释或立即释放制剂及其制备方法优选地采用在含有本发明化合物或伴随药物的核心上包以包衣剂所得到的缓释制剂，包衣剂例如水不溶性材料或根据需要的溶胀聚合物。例如，单一每日剂量的缓释口服制剂是优选的。
用作包衣剂的水不溶性材料例如可以是纤维素醚，例如乙基纤维素和丁基纤维素，纤维素酯，例如乙酸纤维素和丙酸纤维素，聚乙烯酯，例如聚乙酸乙烯酯和聚丁酸乙烯酯，丙烯酸类聚合物，例如丙烯酸/异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯共聚物、异丁烯酸乙氧基乙酯/异丁烯酸肉桂基乙酯/异丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚丙烯酸、聚异丁烯酸、异丁烯酸烷基酰胺共聚物、聚(异丁烯酸甲酯)、聚异丁烯酸酯、聚异丁烯酰胺、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(异丁烯酸酐)、缩水甘油异丁烯酸酯共聚物，尤其是Eudragit系列(RohmPharma)，例如Eudragit RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯/异丁烯酸氯三甲酯/乙基铵共聚物)和EudragitNE-30D(异丁烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)，氢化油，例如氢化蓖麻油(例如Lubri wax(FREUND))，蜡，例如巴西棕榈蜡、脂肪酸甘油酯和石蜡，和聚甘油脂肪酸酯。
作为溶胀聚合物，具有酸性离去基团并且表现pH-依赖性溶胀的聚合物是优选的，并且在酸性pH下、例如在胃中发生较小溶胀但是在中性pH下、例如在小肠与大肠中广泛溶胀的携带酸性离去基团的聚合物是优选的。
这类具有酸性离去基团并且表现pH-依赖性溶胀的聚合物例如可以是交联的聚丙烯酸聚合物，例如Carbomers 934P、940、941、974P、980、1342等、Polycarbophil与Carcium Polycarbophil(BF Goodrioch)、HIBIS Wakos 103、104、105与304(Wako Pure Chemical)。
用在缓释制剂中的包衣剂可以进一步含有亲水性材料。
这类亲水性材料例如可以是具有硫酸化物基团的多糖，例如支链淀粉、糊精和碱金属藻酸盐，具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠以及甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。
水不溶性材料在缓释制剂包衣剂中的含量约30至约90％(w/w)，优选约35至约80％(w/w)，更优选约40至约75％(w/w)，溶胀聚合物含量约3至约30％(w/w)，优选约3至约15％(w/w)。包衣剂可以进一步含有亲水性材料，其在包衣中的含量为约50％(w/w)或以下，优选约5至约40％(w/w)，更优选约5至约35％(w/w)。这里涉及的％(w/w)表示基于包衣组合物的重量％，该包衣组合物是包衣溶液排除所有溶剂(例如水和低级醇，例如甲醇和乙醇)后的剩余部分。
如下所述，缓释制剂是这样制备的，制备含有药物的核心，然后在所得核心上包以包衣溶液，包衣溶液是这样得到的，熔化水不溶性材料或溶胀聚合物，或者将这类材料溶解或分散在溶剂中。
I.含有药物的核心的制备被包衣的含有药物的核心(以下有时简称为核心)可以是任意非限制性形状，不过优选为粒子的形状，例如颗粒或微颗粒。
当核心是颗粒或微颗粒时，优选的平均粒径约150至2,000μm，更优选约500至1,400μm。
核心可以通过标准方法制备。例如，将药物与适合的赋形剂、粘合剂、崩解剂、滑动剂、稳定剂等结合，然后进行湿法挤出造粒或流化床造粒。
核心中的药物含量约0.5至约95％(w/w)，优选约5.0至约80％(w/w)，更优选约30至约70％(w/w)。
核心中所含有的赋形剂例如可以是糖，例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇和葡萄糖，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙和玉米淀粉。其中，结晶纤维素和玉米淀粉是优选的。
粘合剂例如可以是聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、Pluronic F68、阿拉伯胶、明胶和淀粉。崩解剂例如可以是羧甲基纤维素钙(ECG505)、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)和低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。其中，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素是优选的。滑动剂和抗凝剂例如可以是滑石、硬脂酸镁及其无机盐，润滑剂例如可以是聚乙二醇。稳定剂例如可以是酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸。
除了上述方法以外，还可以采用其他方法形成核心，例如搅拌造粒法，其中在作为核心种子的惰性载体粒子上喷以溶解在适当溶剂、例如水和低级醇(例如甲醇和乙醇)中的粘合剂，分批补充药物或其与赋形剂和滑动剂的混合物，以及锅式包衣法、流化床包衣法和熔化造粒法。惰性载体粒子例如可以是从糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素和蜡制成的，平均粒径优选约100μm至约1,500μm。
为了分开核心中所含有的药物与包衣，可以在核心的表面涂以保护材料。这类保护材料例如可以是上述亲水性材料和水不溶性材料。优选的保护材料是聚乙二醇或具有羟基烷基或羧基烷基的多糖，更优选为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。保护材料可以含有酸作为稳定剂，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸，以及滑动剂，例如滑石。当采用保护材料时，包衣比率约1至约15％(w/w)，优选约1至约10％(w/w)，更优选约2至约8％(w/w)，基于核心而言。
保护材料可以通过标准包衣方法包衣，具体而言通过流化床包衣法和锅式包衣法在核心上喷涂保护材料。
II.将核心用包衣剂包衣将上述第I节所得核心用包衣溶液包衣，后者含有水不溶性材料、pH-依赖性溶胀聚合物和亲水性材料，通过加热熔化或者溶解或分散在溶剂中，得到缓释制剂。
将核心用包衣溶液包衣方法例如可以是喷涂法。
包衣溶液中水不溶性材料、溶胀聚合物与亲水性材料之间的比例经过适当选择，可以使各自在包衣中的含量符合上述。
包衣剂的比率约1至约90％(w/w)，优选约5至约50％(w/w)，更优选约5至约35％(w/w)，基于核心而言(排除保护材料包衣)。
用于包衣溶液的溶剂是水或有机溶剂，它可以单独或者彼此结合使用。当结合使用时水与有机溶剂之间的比例(水/有机溶剂重量比)可以从1至100％不等，优选1至约30％。所述有机溶剂没有特别限制，只要它能够溶解水不溶性材料即可，不过例如可以是低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和n-丁醇，低级烷酮，例如丙酮，以及乙腈、氯仿、二氯乙烷等。在上面列举的那些中，低级醇是优选的，乙醇和异丙醇是尤其优选的。优选地采用水和水与有机溶剂的混合物作为包衣溶剂。在这种情况下，可以向包衣溶液加入酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸和马来酸，目的是使包衣溶液稳定。
当包衣是通过喷涂法进行的时，可以采用标准包衣方法，具体而言通过流化床包衣法和锅式包衣法在核心上喷以包衣。在此过程期间，还可以加入润滑剂，例如滑石、氧化钛、硬脂酸镁、硬脂酸钙和轻质硅酸酐，和增塑剂，例如甘油脂肪酸酯、硬化蓖麻油、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇和硬脂醇。
用包衣剂包衣后，如果必要的话，还可以掺入抗静电剂，例如滑石。
瞬时释放制剂可以是液体(溶液、悬液、乳剂)或固体(粒子、丸剂、片剂)。可以采用口服制剂和肠胃外制剂，例如注射剂，不过口服制剂是优选的。
除了作为活性成分的药物以外，瞬时释放制剂通常还含有药学领域惯用的载体、添加剂和赋形剂(以下有时简称为赋形剂)。这样一种制剂赋形剂没有特别限制，只要它是常用的制剂赋形剂即可。例如，用于口服固体制剂的赋形剂可以是乳糖、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素(Asahi Kasei，Avicel PH101等)、糖粉、砂糖、甘露糖醇、轻质硅酸酐、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等，玉米淀粉和甘露糖醇是优选的。任意这些赋形剂都可以单独或者彼此结合使用。赋形剂的量例如可以是约4.5至约99.4w/w％，优选约20至约98.5w/w％，更优选约30至约97w/w％，基于全体瞬时释放制剂而言。
瞬时释放制剂中的药物含量可以在约0.5至约95％、优选约1至约60％的范围内选择，基于全体瞬时释放制剂而言。
除了上述成分以外，口服固体瞬时释放制剂还含有崩解剂。这样一种崩解剂例如可以是羧甲基纤维素钙(GOTOKUYAKUHIN，ECG505)、交联羧甲基纤维素钠(例如Asahi Kasei，Ac-Di-Sol)、交联聚维酮(例如BASF，CoridonCL)、低取代的羟丙基纤维素(Shin-Etsu Chemical K.K.)、羧甲基淀粉(Matsutani Chemical Industry K.K.)、羧甲基淀粉钠(Kimura Industy K.K.，EXORITAB)、部分α淀粉(Asahi Kasei，PCS)等，任意它们例如可以与水接触，进行吸水或溶胀，或者在构成核心的活性成分与赋形剂之间形成通道，由此崩解颗粒。任意这些崩解剂都可以单独或者彼此结合使用。崩解剂的掺入量可以根据所用药物的类型和量加以适当选择，不过例如可以是约0.05至约30w/w％，优选约0.5至约15w/w％，基于全体瞬时释放制剂而言。
除了上述组分以外，如果需要的话，口服固体瞬时释放制剂还含有惯用在固体制剂中的添加剂。这类添加剂例如可以是粘合剂(例如蔗糖、明胶、粉状阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精)、润滑剂(例如聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石、轻质硅酸酐(例如二氧化硅气凝胶(NIPPON AEROSIL))、表面活性剂(例如阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸钠，非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物)、着色剂(例如焦油类着色剂、焦糖、红赭石、氧化钛、核黄素)，如果必要的话以及调味品(例如甜味剂和矫味剂)、吸附剂、防腐剂、湿润剂、抗静电剂等。作为稳定剂，还可以加入有机酸，例如酒石酸、柠檬酸、琥珀酸和富马酸。
上述粘合剂优选地是羟丙基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。
瞬时制剂可以基于普通制剂技术制备，包含混合上述组分，如果必要的话捏合，然后模制。这样一种混合可以通过普通方法完成，例如混合和捏合。通常，若瞬时释放制剂被制成粒子，则采用类似于制备上述缓释制剂核心的方法，利用垂直造粒机、多用途捏合机(HATAKE TEKKOSHO)、流化床造粒机FD-5S(Powrex)等混合各材料，然后利用湿法挤出造粒法或流化床造粒法进行造粒。
所得瞬时释放制剂和缓释制剂各自可以通过标准方法单独配制成本身或者酌情与赋形剂的组合，然后得到用于同时给药或间歇先后给药的最终制剂，或者二者都可以在单一口服制剂(例如颗粒剂、微粉剂、片剂、胶囊剂)中配制成本身或者酌情与赋形剂的组合。二者制剂还可以配制成颗粒剂或微粉剂，然后填充在单一胶囊内，用于口服给药。
舌下、颊或口内瞬时崩解制剂及其制备方法任何舌下、颊或口内瞬时崩解制剂可以是固体制剂，例如片剂，或者可以是口腔粘膜膏药(膜)。
每种舌下、颊或口内瞬时崩解制剂优选地是含有本发明化合物或伴随药物以及赋形剂的制剂。还可以含有辅助试剂，例如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水可分散性聚合物和稳定剂。出于促进吸收和增强生物利用度的目的，还可以含有β-环糊精或β-环糊精衍生物(例如羟丙基-β-环糊精)。
这种赋形剂例如可以是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。润滑剂例如可以是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等，硬脂酸镁和胶体二氧化硅是优选的。等渗剂例如可以是氯化钠、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油和尿素，甘露糖醇是尤其优选的。亲水性载体例如可以是溶胀亲水性载体，例如结晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、轻质硅酸酐、硅酸、磷酸二钙、碳酸钙等，结晶纤维素(例如微晶纤维素)是优选的。水可分散性聚合物例如可以是树胶(例如黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶)、藻酸盐(例如藻酸钠)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、明胶、水溶性淀粉、聚丙烯酸(例如carbomer)、聚异丁烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、抗坏血酸盐棕榈酸酯等，羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、藻酸盐、明胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇是优选的。羟丙基甲基纤维素是尤其优选的。稳定剂例如可以是半胱氨酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、柠檬酸、碳酸钠、抗坏血酸、甘氨酸和亚硫酸钠，柠檬酸和抗坏血酸是尤其优选的。
每种舌下、颊或口内瞬时崩解制剂可以这样制备，通过本身已知的方法混合本发明化合物或伴随药物与赋形剂。如果需要的话，还可以掺入上述辅助试剂，例如润滑剂、等渗剂、亲水性载体、水可分散性聚合物、稳定剂、着色剂、甜味剂和防腐剂。在同时或按某一时间间隔混合上述组分后，将混合物模压成每种舌下、颊或口内瞬时崩解制剂。出于得到适当硬度的目的，可以采用溶剂，例如水和醇，以在压片前后使混合物湿润，最后干燥。
当模制口腔粘膜膏药(膜)时，将本发明化合物或伴随药物和水可分散性聚合物(优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)和上述赋形剂溶于溶剂，例如水，然后使所得溶液成型为膜。还可以加入添加剂，例如增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂和甜味剂。可以加入二醇，例如聚乙二醇或丙二醇，目的是赋予膜以适当的弹性，还可以加入生物粘合聚合物(例如聚卡波非、聚羧乙烯)，目的是增强膜与口腔粘膜的粘附性。成型可以这样完成，将溶液倒在非粘合表面上，用涂料器、例如手术刀展开溶液至均匀厚度(优选约10至1000微米)，然后干燥溶液，形成膜。将所形成的膜在室温或加热下干燥，然后切成小块，每块具有所需的表面积。
优选的口内瞬时崩解制剂例如可以是固体网络形式的快速扩散制剂，由本发明化合物或伴随药物以及水溶性或水可扩散性载体组成，该载体对本发明化合物或伴随药物来说是惰性的。所述网络是这样得到的，升华固体组合物中的溶剂，该组合物由本发明化合物或伴随药物在适当溶剂中的溶液组成。
除了本发明化合物或伴随药物以外，优选地在所述口内瞬时崩解制剂中含有基质形成剂和第二种组分。
所述基质形成剂例如可以是动物或植物蛋白质，例如明胶、糊精和大豆、小麦与车前子蛋白质；胶状材料，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶；多糖；藻酸盐；羧甲基纤维素；角叉菜胶；葡聚糖；果胶；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；从明胶-阿拉伯胶复合物衍生的材料。还包括糖，例如甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖和海藻糖；环糖，例如环糊精；无机盐，例如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；具有2至12个碳原子的氨基酸，例如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
在固化前可以向溶液或悬液引入一种或多种基质形成剂。这样一种基质形成剂之外还可以存在表面活性剂，或者可以不存在表面活性剂。基质形成剂不仅形成基质本身，而且有助于保持本发明化合物或伴随药物扩散在溶液或悬液中。
在组合物中可以含有第二种试剂，例如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增稠剂、着色剂、pH调节剂、矫味剂、甜味剂或味道掩蔽剂。适合的着色剂例如可以是氧化铁红、黑与黄，可从ERIS AND EVERALD得到的FD&C染剂，例如FD&C蓝No.2和FD&C红No.40。适合的矫味剂例如可以是薄荷、覆盆子、甘草、橙、柠檬、葡萄果实、焦糖、香草、樱桃和葡萄味剂以及它们的组合。适合的pH调节剂例如可以是柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸和马来酸。适合的甜味剂例如可以是阿司帕坦、乙酰舒泛K和祝马丁。适合的味道掩蔽剂例如可以是碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包埋化合物、吸附剂和微囊包封的阿朴吗啡。
制剂含有本发明化合物或伴随药物的量通常约0.1至约50重量％，优选约0.1至约30重量％，优选地是这样的制剂(上述舌下或颊制剂)，它允许90％或以上的本发明化合物或伴随药物在约1至约60分钟、优选约1至约15分钟、更优选约2至约5分钟的时间内溶解(在水中)，或者是这样的口内瞬时崩解制剂，它在置于口腔内之后约1至约60秒钟、优选约1至约30秒钟、更优选约1至约10秒钟内崩解。
上述赋形剂的量是该制剂总量的约10至约99重量％，优选约30至约90重量％。β-环糊精或β-环糊精衍生物的量是该制剂总量的约0至约30重量％。润滑剂的量是该制剂总量的约0.01至约10重量％，优选约1至约5重量％。等渗剂的量是该制剂总量的约0.1至约90重量％，优选约10至约70重量％。亲水性载体的量是该制剂总量的约0.1至约50重量％，优选约10至约30重量％。水可分散性聚合物的量是该制剂总量的约0.1至约30重量％，优选约10至约25重量％。稳定剂的量是该制剂总量的约0.1至约10重量％，优选约1至约5重量％。如果需要的话，上述制剂可以进一步含有添加剂，例如着色剂、甜味剂和防腐剂。
本发明化合物或伴随药物的固体分散体及其制备方法若本发明化合物(以下有时称之为富脂质斑退化物)或伴随药物在水中是难溶的或不溶的，则它可以配制成固体分散体(例如含有水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物与亲水性聚合物的固体分散体)。
这里提到的“固体分散体”表示这样一种分散体，其中一种或多种活性成分(优选无定形活性成分)是分散在其固体形式的惰性载体或基质(例如亲水性聚合物)中的，例如可以通过融合法、溶剂法或融合-溶剂法制备(J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，Vol.60，1281-1301，1971)。
固体分散体的平均粒径没有特别限制，不过下限通常约0.05μm或以上，优选约0.1μm或以上，更优选约1μm或以上，进一步优选3μm或以上，上限约30mm或以下，优选约100μm或以下，更优选约50μm或以下，进一步优选约10μm或以下。
用在所述固体分散体中的亲水性聚合物例如可以是水溶性聚合物、肠溶衣聚合物、胃溶衣聚合物等，优选采用肠溶衣聚合物。
水溶性聚合物例如可以是[1]纤维素衍生物，包括羟基烷基纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，和烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素；[2]聚链烯基吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮；[3]聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇等。
肠溶衣聚合物例如可以是羟基烷基纤维素邻苯二甲酸盐，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐；乙酸羟基烷基纤维素琥珀酸盐，例如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐；羧基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；乙酸纤维素邻苯二甲酸盐；丙烯酸乙酯与异丁烯酸的共聚物，例如异丁烯酸共聚物L-100-55；异丁烯酸甲酯与异丁烯酸的共聚物，例如异丁烯酸共聚物L、异丁烯酸共聚物S等。
胃溶衣聚合物例如可以是氨基烷基异丁烯酸共聚物E；聚乙烯醇缩醛氨基乙酸盐等。
另外，可以采用含有少量季铵基的丙烯酸乙酯与异丁烯酸甲酯的共聚物，例如异丁烯酸共聚物RL和异丁烯酸共聚物RS，能够分散水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物的亲水性聚合物，例如羧甲基纤维素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂、明胶、壳聚糖等。这些亲水性聚合物的任一种都可以与另一种彼此结合使用。
在上面列举的那些中，优选的亲水性聚合物是羟基烷基纤维素、烷基纤维素、聚链烯基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇、异丁烯酸共聚物和羧甲基纤维素等，尤其优选的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、异丁烯酸共聚物L等。
上述固体分散体都可以含有普遍用在药物制剂领域中的添加剂。
这类添加剂是药学上可接受的载体，例如惯用作药物材料的各种有机与无机载体材料，作为赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和表面活性剂。如果需要的话，还可以加入药物添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。
赋形剂的优选实例是乳糖、糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、蔗糖、多孔淀粉、甘露糖醇、硅酸钙(商品名Fluorite RE)、正硅酸铝酸镁(商品名NEUSILIN)、轻质硅酸酐(商品名CYSILIA)、糖/淀粉球形颗粒(商品名nonpareil)、结晶纤维素/羧甲基纤维素(商品名Avicel RC)、羟丙基淀粉等。
润滑剂的优选实例是硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂的优选实例是结晶纤维素、糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂的优选实例是淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素(商品名METHOLOSE SM)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、淀粉羟乙酸钠、部分α-衍生的淀粉等。
所用润滑剂例如滑石、结晶纤维素、硬脂酸镁、玉米淀粉、氧化镁等。
所用表面活性剂例如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(商品名Pluronic)、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、鲸蜡醇等。
防腐剂的优选实例是对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的优选实例是亚硫酸盐、抗坏血酸等。
这些添加剂都可以单独或者彼此结合使用。
上述固体分散体可以通过本身已知的方法制备，不过尤其可以通过下列方法制备，例如喷雾干燥法；溶剂法，例如旋转蒸发法；融合法，例如双螺旋挤出法；混合粉碎法；使用超声模制机的超声法等。
更具体地，上述固体分散体可以通过溶剂法制备，如下所示(1)将富脂质斑退化物溶于适合的有机溶剂；(2)向该溶液加入亲水性聚合物，制成悬液；(3)如果必要的话向该悬液或溶液加入添加剂，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂；然后(4)通过常规方法，例如喷雾干燥法、旋转蒸发法等，在减压或大气压下从该均匀悬液中蒸馏除去有机溶剂。
为了得到进一步的均匀固体分散体，制备上述步骤(2)中的均匀悬液，然后先后进行下列步骤(5)将上述步骤(2)中制备的悬液溶于适合的有机溶剂；(6)如果必要的话加入添加剂，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂；然后(7)通过常规方法，例如喷雾干燥法、旋转蒸发法等，在减压或大气压下蒸馏除去有机溶剂。
用在上述步骤(1)中的有机溶剂没有特殊限制，其条件是它能够溶解水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物和亲水性聚合物，例如可以是醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、一甲氧基乙醇、乙二醇一甲醚等；醚，例如二乙醚、二丁醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇等；脂族烃，例如n-己烷、环己烷、n-庚烷等；芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；腈，例如乙腈；有机酸，例如乙酸、丙酸等；酯，例如乙酸乙酯；脂族卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；酮，例如丙酮和甲乙酮；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；或它们适当比例的混合物。在上面列举的那些中，低沸点溶剂是优选的，例如酮或醇，丙酮和乙醇是尤其优选的。
操作条件例如处理温度和处理时间可以因所用起始化合物和有机溶剂而异，处理温度通常为200℃或以下。
在融合法中，将水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物在高于熔点的温度下加热，使之融合，然后在其中溶解亲水性聚合物，如果必要的话以及添加剂，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，然后快速冷却，完成制备。例如，在双螺旋挤出法中，通过机械方式混合水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物和亲水性聚合物，如果必要的话加添加剂一起混合，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，然后在高压下加热，使水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物在低于熔点的温度下融合，然后快速冷却混合物，完成制备。
在混合粉碎法中，通过机械方式混合水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物和亲水性聚合物，如果必要的话加添加剂一起混合，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，然后粉碎同时混合，完成制备。
在超声法中，通过机械方式混合水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物和亲水性聚合物，如果必要的话加添加剂一起混合，例如赋形剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂，然后装入研钵内预模制混合物，然后用超声波照射，例如利用超声模制机，完成制备。
亲水性聚合物的量没有特别限制，可以是任何含量，只要它能够分散水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物即可。例如，亲水性聚合物与水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物的优选重量比是0.01∶1至100∶1，优选0.02∶1至50∶1，更优选0.1∶2至20∶1，进一步优选0.3∶1至10∶1，更进一步优选1∶1至10∶1，尤其是3至5(尤其是4)∶1。
添加剂的量没有特别限制，但添加剂、例如赋形剂、崩解剂、润滑剂或表面活性剂与水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物的优选重量比通常是0.1∶1至20∶1，优选0.3∶1至10∶1，更优选1∶1至3∶1。
用在上述步骤(5)中的有机溶剂没有特别限制，可以是任何溶剂，只要它能够溶解上述步骤(2)中的悬液即可，例如氯仿和二氯甲烷。
上述固体分散体本身能够用作口服药物组合物，还可以通过普通方法配制成粉剂、微粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等。
含有上述固体分散体的药物制剂可以含有上述添加剂，也就是着色剂、甜味剂、矫味剂，例如蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、合成硅酸铵、硬脂酸镁、滑石和其他口服药物制剂中的稀释剂与润滑剂。制剂的表面可以被包衣，得到缓释制剂。
由于富脂质斑退化物通常是水难溶性的或水不溶性的，基于口服给药剂量而言实际上被吸收进入血液的比例是低的，导致生物利用度低的问题。
然而，通过上述固体分散体转化为各种剂型所得到的各种制剂与水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物本身的晶体相比，显著改善溶解、口服吸收或(和)吸收进入血液的性能。
因而，上述固体分散体使水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物能够溶解，由此戏剧性地提高水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物的生物利用度。
水难溶性或水不溶性富脂质斑退化物在上述固体分散体中的量可以因剂型、给药方式、载体等而异，通常是0.1至99重量％，基于制剂总量而言。
亲水性聚合物在上述固体分散体中的量可以因剂型、给药方式、载体等而异，通常是1至99.9重量％，基于制剂总量而言。
添加剂在上述固体分散体中的量可以因剂型、给药方式等而异，通常是0至99重量％，基于制剂总量而言。
上述固体分散体在本发明药物制剂中的量可以因剂型、给药方式、载体等而异，通常是0.1至100重量％，基于制剂总量而言。
添加剂在本发明药物制剂中的量可以因剂型、给药方式等而异，通常是0至99.9重量％，基于制剂总量而言。
本发明伴随制剂的剂量可以因本发明化合物的类型、受治疗者的年龄、体重、状况、和剂型以及给药方式与持续时间而异，例如，高脂血症患者(成人，体重约60kg)的每日剂量为约0.01至约1000mg/kg，优选约0.01至约100mg/kg，更优选约0.1至约100mg/kg，特别是约0.1至约50mg/kg，尤其是约1.5至约30mg/kg，以本发明化合物计，一次或分若干份静脉内给药。理所当然的是剂量可以因上述各种因素而异，较少的量有时可能足矣，有时也许应当需要较大的量。
可以在不导致副作用的用量范围内采用伴随药物。伴随药物的每日剂量没有特别限制，可以因疾病的严重性、受治疗者的年龄、性别、体重与敏感性以及给药的时间与间隔和药物制剂的特征、制备、类型与活性成分而异，每kg体重哺乳动物的每日口服剂量是约0.001至2000mg，优选约0.01至500mg，更优选约0.1至约100mg药物，通常分1至4份给药。
当服用本发明伴随制剂时，它可以与该制剂同时给药，但是也有可能首先服用伴随药物，然后再用本发明化合物，或者首先用本发明化合物，然后用伴随药物。当采用这样一种间歇给药时，时间间隔可以因所给药的活性成分、剂型和给药方式而异，例如，当首先服用伴随药物时，可以在伴随药物给药后1分钟至3天、优选10分钟至1天、更优选15分钟至1小时之内服用本发明化合物。当首先服用本发明化合物时，例如可以在服用本发明化合物后1分钟至1天、优选10分钟至6小时、更优选15分钟至1小时之内服用伴随药物。
在优选的给药方式中，例如口服约0.001至200mg/kg配制成口服制剂的伴随药物，以每日剂量计，在约15分钟后，口服配制成口服制剂的约0.005至100mg/kg本发明化合物，以每日剂量计。
下列实施例、制剂例和实验进一步详细描述发明而并不是要限制发明。
1H NMR光谱是通过VARIAN GEMINI 200型(200MHz)分光光度计测量的，使用四甲基硅烷作为内标，完整的δ值以ppm表示。溶剂混合物所示的值是每种溶剂的体积比，另有指定除外。％是重量％，另有指定除外。硅胶色谱中洗脱溶剂的比例是体积比，另有指定除外。这里所采用的室温(环境温度)通常表示约20至约30℃的温度。
实施例中的每种符号是如下所定义的。
AcOEt乙酸乙酯，Me甲基，Et乙基，THF四氢呋喃，IPE异丙醚，Et2O二乙醚，分解分解，s单峰，d双峰，t三重峰，q四重峰，dd双重双峰，dt双重三重峰，m多重峰，br宽峰，J偶合常数，Py吡啶基，DBU二氮杂二环并十一碳烯，DMF二甲基甲酰胺，DPPA叠氮化二苯磷酰，hex己烷，Ac乙酰基，Ph苯基，Ts甲苯磺酰基，mCPBAm-氯过苯甲酸，tBu叔丁基。
实施例参照例16，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
将(4，5-二氯-2-羟基苯基)(苯基)甲酮(1.5g)、丙二酸二乙酯(1.28ml)与DBU(0.25ml)的混合物在170℃下搅拌30分钟。将反应混合物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水洗涤，再用1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(装柱硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶9)。将所得6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的粗产物溶于乙酸(10ml)和浓盐酸(5ml)，在回流下加热1小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(0.65g，收率34％)。
熔点233-234℃。
NMR(CDCl3)δ7.29-7.40(3H，m)，7.48-7.58(4H，m).
IR(KBr)3400-2400，1748，1717cm-1.
C16H8O4Cl2的分析计算值(％)C57.34 H2.41实测值(％)C57.30 H2.50参照例2-6通过类似于参照例1的方法得到表1化合物。
表1 参照例 收率 熔点(℃)编号R1R2R3(％) (重结晶溶剂)2 Cl MeH 63 227-228(AcOEt)3 Cl MeMe58 226-227(AcOEt)4 Me MeMe81 205-206(AcOEt)5 Me MeMe27 222-223(AcOEt)6 (CH2)4H 792-93(AcOEt)参照例7(6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 将6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(0.8g)的THF(10ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(0.31ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液后，将所得残余物溶于THF(10ml)，向其中滴加从N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(1.68g)和氢氧化钾(3.0g)制备的重氮甲烷的乙醚(30ml)溶液。泡腾停止后，在减压下浓缩反应溶液。将所得残余物溶于甲醇(50ml)，与氧化银合并，在回流下加热30分钟。滤出不溶物后，在减压下浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化(装柱硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶4)。将所得(6，7-二氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸甲酯的粗产物溶于乙酸(5ml)和浓盐酸(2.5ml)，在回流下加热1小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(0.52g，收率62％)。
熔点222-223℃。
NMR(CDCl3)δ3.43(2H，s)，7.10(1H，s)，7.20-7.36(2H，m)，7.50-7.64(4H，m.).
IR(KBr)3400-2400，1725，1599cm-1.
C17H10O4Cl2·0.3H2O的分析计算值(％)C57.59 H3.01实测值(％)C57.44 H2.99参照例8-12通过类似于参照例7的方法得到表2化合物。
表2 参照例 收率熔点(℃)编号R1R2R3(％)(重结晶溶剂)8 ClMeH 50 216-217(AcOEt)9 ClMeMe 45 204-205(AcOEt)10 MeMeH 43 228-229(AcOEt)11 MeMeMe 49 205-206(AcOEt)12 (CH2)4H 52 196-197(AcOEt)参照例13(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 在0℃下，将(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(苯基)甲酮(1.0g)与三乙胺(0.98ml)的THF(20ml)溶液与乙基琥珀酰氯(0.55ml)合并，搅拌1小时。将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于甲苯(10ml)，与DBU (0.25ml)合并，在回流下加热2.5小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯(60ml)稀释，用水洗涤，再用1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(载体硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶2)。将所得(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的粗产物溶于乙酸(20ml)和浓盐酸(10ml)，在回流下加热1小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(5ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过乙酸乙酯-异丙醚重结晶纯化，得到标题化合物(0.95g，收率70％)。
熔点216-218℃。
NMR(CDCl3)δ2.09(2H，m)，2.81(2H，d，J＝7Hz)，2.99(2H，d，J＝7Hz)，3.41(2H，s)，6.82(1H，s)，7.20-7.30(3H，m)，7.50-7.60(3H，m).
IR(KBr)3400-2400，1714，1622cm-1.
C20H13NO5的分析计算值(％)C74.99 H5.03实测值(％)C74.75 H5.13参照例14-20通过类似于参照例13的方法得到表3化合物。表3 参照例 收率熔点编号(℃)R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)14 ClClClH 13 244-246(AcOEt)15 F F H H 64 164-166(IPE)16 MeClH H 65 222-224(AcOEt)17 (CH2)3H3-Me63 183-184(AcOEt)18(CH2)3H4-Me81231-233(AcOEt)19(CH2)3H3，4-二-Me 70193-194(AcOEt)20(CH2)3H4-F 86231-234(AcOEt)参照例212-(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 在0℃下，将(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)(苯基)甲酮(5.0g)与三乙胺(5.65ml)的THF(100ml)溶液与乙基琥珀酰氯(3.47ml)合并，搅拌1小时。将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于甲苯(50ml)，与DBU(1.25ml)合并，在回流下加热2.5小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水洗涤，再用1N盐酸溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(装柱硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，进一步经过乙酸乙酯-己烷重结晶纯化，得到标题化合物(3.86g，收率53％)。
熔点132-133℃。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(2H，s)，3.36(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，6.84(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.41(1H，s)，7.45-7.60(3H，m).
IR(KBr)1728，1609，1366，1188cm-1.
C20H17ClO4的分析计算值(％)C67.32 H4.80实测值(％)C67.55 H5.13参照例22-23通过类似于参照例21的方法得到表4化合物。
表4 参照例 收率 熔点(℃)编号 R1R2(％) (重结晶溶剂)22Me H 78 91-92(己烷)23Cl Me 71 oil参照例242-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 将(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(3.5g)的乙酸乙酯(50ml)溶液与N-溴琥珀酰亚胺(2.1g)和2，2′-偶氮异丁腈(48.3mg)在回流下加热1小时。冷却后，将反应溶液用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，得到2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的粗晶体(大约2.6g)。将粗晶体溶于乙酸(50ml)和浓盐酸(25ml)，在回流下加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物的粗晶体(1.78g，收率44％)。化合物无需进一步纯化即可用于下面的反应。
NMR(CDCl3)δ3.43(2H，s)，4.58(2H，s)，7.11(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.48(1H，s)，7.50-7.65(3H，m).
参照例25-26
通过类似于参照例24的方法得到表化合物。
表5 参照例 收率 NMR编号R1R2(％) (CDCl3)25 CH2Br H 50 3.44(2H，s)，4.49(2H，s)，7.03(1H，d，J＝2H)，20-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.65(5H，m).26 Cl CH2Br 43 3.44(2H，s)，4.71(2H，s)，7.06(1H，s)，7.20-7.70(6H，m)参照例27(2，8-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 在-10℃下，将氧化铬(33g)的二氯甲烷(300ml)悬液与3，5-二甲基吡唑(32g)一次性合并。在相同温度下搅拌15分钟后，加入(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯。将反应溶液在-10℃下搅拌2小时后，与水合并，将有机层用稀盐酸和水洗涤，经硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，进一步经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(1.2g，收率15％)。
熔点145-148℃
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝9Hz)，2.75(2H，t，J＝6Hz)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，3.41(2H，s)，4.14(2H，q，J＝9Hz)，7.10(1H，s)，7.28(2H，m)，7.55(3H，m)，7.71(1H，s).
IR(KBr)2980，1715，1615，1563cm-1.
C22H18O5的分析计算值(％)C72.92 H5.01实测值(％)C73.15 H5.20参照例28(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成 将(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(1.2g)溶于乙酸(20m)和浓盐酸(10ml)，在回流下加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(0.87g，收率79％)。
熔点240℃(分解)。
NMR(CDCl3+DMSO-d61滴)δ2.74(2H，t，J＝6Hz)，3.08(2H，t，J＝6Hz)，3.40(2H，s)，7.11(1H，s)，7.32(2H，m)，7.56(3H，m)，7.68(1H，s).
IR(KBr)3400-2400，1713cm-1.
C20H14O5的分析计算值(％)C71.85 H4.22实测值(％)C71.40 H4.50实施例1N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 将(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸(150mg)的THF(10ml)溶液与二甲基甲酰胺(DMF，1滴)和草酰氯(0.06ml)合并，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)，滴加到2，6-二甲氧基苯胺(79mg)与三乙胺(0.1ml)的THF(5ml)溶液中。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得残余物与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用稀盐酸洗涤，再用1N氢氧化钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物经过乙酸乙酯-THF重结晶纯化，得到标题化合物(146mg，收率64％)。
熔点213-215℃。
NMR(CDCl3)δ2.09(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，br)3.78(6H，s)，6.54(2H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，s)，7.14(1H，t，J＝8Hz)，7.26(1H，s)，7.43(2H，m)，7.50(1H，m).
IR(KBr)1707，1686，1508cm-1.
C28H25NO5·0.2H2O的分析计算值(％)C73.25 H5.58N3.05实测值(％)C73.04 H5.79N3.14实施例2-14通过类似于实施例1的方法，使用(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸得到表6化合物。
表6 实施例 收率熔点编号 (℃)R1R2R3(％)(重结晶溶剂)2 OEt OEt H 64 216-219AcOEt-THF)3 CH(CH3)2CH(CH3)2H 40 261-263(AcOEt-THF)4 Et Et H 54 279-281(AcOEt-THF)5 Me OMe H 42 232-237(AcOEt)6 Et HH 46 234-237(AcOEt-THF)7 OMe HH 40 219-222(AcOEt-THF)8 OMe OMe Me 73 237-239(AcOEt-THF)9 OMe OH H 72 179-181(AcOEt)10 OMe OMe OH 40 160(分解)(AcOEt)11 OH OMe OMe32 170-172(AcOE)12 OCF3HH 21 191-194(AcOEt)13 OCH(CH3)2OCH(CH3)2H 33 181-186(AcOEt)14 环戊氧基环戊氧基 H 47 224-226(AcOEt)实施例15N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 将(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸(150mg)的THF(10ml)溶液与DMF(1滴)合并，将混合溶液与草酰氯(0.06ml)合并，在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(10ml)，滴加到4-氨基-3，5-二氯吡啶(100mg)与氢化钠(60％，油)(40mg)的THF悬液中。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物经过乙酸乙酯-THF重结晶纯化后，得到标题化合物，为无色晶体(60mg，28％)。
熔点257-259℃。
NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.27(3H，m)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.71(6H，s)，6.54(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.33(5H，m).
IR(KBr)1699，1655，1306，1144cm-1.
C25H18N2O3Cl2·0.3H2O的分析计算值(％)C63.79 H3.98N5.95实测值(％)C63.56 H4.10N5.71实施例16-21通过类似于实施例15的方法，使用(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酸得到表7化合物。
表7 实施例收率 熔点(℃)编号 R1R2R3(％) (重结晶溶剂)16CF3H Cl 55 198-200(AcOEt)17F F F 46 247-249(THF-IPE)18CF3F H 19 194-196(AcOEt)19OCF3H Cl 84 189-191(AcOEt)20CF3H F 57 186-187(AcOEt)21CF3H CF338 220-221(AcOEt)
实施例22-46通过类似于实施例1的方法得到表8至表11化合物。
表8 实施例 收率 熔点(℃)编号 R1R2R3(％) (重结晶溶剂)22OMe OMeH 57231-232(AcOEt)23OMe OMeMe 61176-177(AcOEt)24OEt OEtH 54235-236(AcOEt)25CH(CH3)2CH(CH3)2Cl 51245-246(AcOEt)26Et Et H 53250-251(AcOEt)表9 实施例 收率熔点(℃)编号 R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)27MeMeOMeH 75 236-237(AcOEt)28MeMeOMeMe 74 166-167(AcOEt)29MeMeOEtH 75 230-231(AcOEt)30MeMeEt H 74 259-260(AcOEt)31MeMeCH(CH3)2H 74 252-253(AcOEt)32(CH2)4OMeH 63 227-228(AcOEt)33(CH2)4OEtH 60 196-197(AcOEt)34(CH2)4CH(CH3)2H 53 235-236(AcOEt)35(CH2)4Et H 55 240-241(AcOEt)
表10 实施例 收率 熔点(℃)编号 R1R2R3(％) (重结晶溶剂)36ClH OMe 48249-250(AcOEt)37ClH OEt 55246-247(AcOEt)38ClH Et 48296-297(AcOEt)39ClH CH(CH3)255289-290(AcOEt)40ClClOMe 83289-291(THF)41F H OMe 73196-198(AcOEt-THF)42F H CH(CH3)275255-256(AcOEt-THF)43F H OCH(CH2)355249-252(AcOEt)44F H 环戊氧基38253-254(AcOEt)表11 实施例 收率 熔点(℃)编号R1R2(％) (重结晶溶剂)45 OMe H60247-249(THF)46 CH(CH3)2H42280-282(THF)实施例47-69通过类似于实施例15的方法得到表12化合物。
表12 实施例 收率 熔点(℃)编号 R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)47F F H 2-CF3，4-Cl 55172-174(AcOEt)48ClClH 2-CF3，4-Cl 61203-206(AcOEt)49MeClH 2-CF3，4-Cl 74236-239(AcOEt-IPE)50MeClH 2-CF3，4-F 78224-226(AcOEt-IPE)51MeClH 2，4-二-(CF3) 51239-240(AcOEt-IPE)52MeClH 2-OCF3，4-Cl37214-215(AcOEt-IPE)53MeCl3-Cl 2-CF3，4-Cl 51202-204(AcOEt-IPE)54MeMeH 2-CF3，4-Cl 65201-203(AcOEt)55ClMeH 2-CF3，4-Cl 93214-216(AcOEt)56(CH2)3H 2-CF379191-193(AcOEt)57(CH2)33-Me 2-CF368205-207(AcOEt)58(CH2)33-Me 2-CF3，4-F 77204-205(AcOEt)59(CH2)33-Me 2-CF3，4-Cl 59182-184(AcOEt)60(CH2)34-Me 2-CF364224-226(AcOEt)61(CH2)34-Me 2-CF3，4-F 68234-236(AcOEt)62(CH2)34-Me 2-CF3，4-Cl 61235-236(AcOEt)63(CH2)33，5-二-Me 2-CF381264-265(AcOEt)64(CH2)33，5-二-Me 2-CF3，4-F 72226-228(AcOEt)65(CH2)33，5-二-Me 2-CF3，4-Cl 78221-223(AcOEt)66(CH2)34-F2-CF3，4-F 74221-223(AcOEt)67(CH2)34-F2-CF3，4-F 88234-236(AcOEt)68(CH2)34-F2-CF3，4-F 71232-234(AcOEt)69 Me Cl H 2-CF363224-225(AcOEt-IPE)
实施例702-[7-氯-6-{(二甲氨基)甲基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)乙酰胺的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.13g)的THF(3ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(56ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(2ml)，在0℃下滴加到2，6-二甲氧基苯胺(46ml)与三乙胺(86ml)的THF(2ml)溶液中。搅拌1小时后，将反应溶液与水合并，溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于THF(2ml)，与二甲胺(200mg)的THF(1ml)溶液合并，搅拌过夜。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂氯仿-甲醇-氨水＝30∶1∶0.1)，进一步经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(81mg，收率50％)。
熔点221-223℃。
NMR(CDCl3)δ2.17(6H，s)，3.41(2H，s)，3.48(2H，brs)，3.79(6H，brs)，6.54(2H，d，J＝8 Hz)，7.08(1H，brs)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.35-7.60(8H，m).
IR(KBr)1732，1661，1560，1478cm-1.
C28H27N2O5Cl的分析计算值(％)C66.33 H5.37N5.53实测值(％)C66.17 H5.38N5.22实施例71-73通过类似于实施例70的方法得到表13化合物。
表13 实施例 收率(％)熔点(℃)编号 R1R2(重结晶溶剂)71吗啉-4-基OMe 53 209-211(AcOEt)72NMe2CH(CH3)254 301-303(AcOEt)73吗啉-4-基CH(CH3)253 296-298(AcOEt)实施例742-[7-氯-6-{(吗啉-4-基)甲基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.20g)的THF(5ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(86ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF (3ml)，在0℃下滴加到4-氯-2-三氟甲基苯胺(69ml)与氢化钠(60％，油)的THF(2ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于THF(2ml)，与吗啉(0.21ml)合并，搅拌3天。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂氯仿-甲醇-氨水＝40∶1∶0.1)，进一步经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(112mg，收率57％)。
熔点205-207℃。
NMR(CDCl3)δ2.35-2.45(4H，m)，3.45-3.65(8H，m)，7.21(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45(1H，s)，7.45-7.65(5H，m)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，brs).
IR(KBr)1725，1663，1530，1310cm-1.
C29H23N2O4Cl2F3的分析计算值(％)C58.90 H3.92N4.74实测值(％)C58.90 H3.89N4.61实施例75-79通过类似于实施例74的方法得到表14化合物。
表14 实施例收率 熔点(C)编号 R1R2(％) (重结晶溶剂)75 4-苯基-1-哌嗪基 H 74 201-203(AcOEt-IPE)甲基76 CH2NMe2H 35 176-178(AcOEt-IPE)77 吗啉-4-基甲基H 36 171-172(AcOE-IPE)78 Cl CH2NMe295 215-217(AcOEt-IPE)79 Cl 吗啉-4-基甲基 69 216-218(AcOEt-IPE)实施例80[7-氯-3-{2-(2，6-二甲氧基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.13g)的THF(3ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(56ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(2ml)，在0℃下滴加到2，6-二甲氧基苯胺(46ml)与三乙胺(86ml)的THF(2ml)溶液中。搅拌1小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于DMF(2ml)，与无水乙酸钠(150mg)合并，在60℃下搅拌3小时。将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物经过THF重结晶纯化，得到标题化合物(61mg，收率36％)。
熔点229-231℃。
NMR(CDCl3)δ1.99(3H，s)，3.50(2H，brs，3.78(6H，brs)，5.09(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，brs)，7.16(1H，t，J＝8Hz)，7.25-7.60(8H，m).
IR(KBr)1737，1732，1477，1260cm-1.
C28H24NO7Cl的分析计算值(％)C64.43 H4.63N2.68实测值(％)C64.45 H4.95N2.64实施例81[7-氯-3-{2-(2，6-异丙基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]]乙酸甲酯的合成 通过类似于实施例80的方法得到标题化合物(收率27％)。
熔点290-292℃。
NMR(CDCl3)δ1.15(12H，d，J＝7Hz)，1.99(3H，s)，3.03(2H，m)，3.53(2H，s)，5.10(2H，s)，7.00-7.60(11H，m).
IR(KBr)1732，1647，1532，1364cm-1.
C32H32NO5Cl的分析计算值(％)C70.39 H5.91N2.57实测值(％)C70.41 H5.67N2.58实施例82[7-氯-3-{2-(4-氯-2-三氟甲基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.30g)的THF(6ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(130ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(3ml)，在0℃下滴加到4-氯-2-氟甲基苯胺(104ml)与氢化钠(60％，油)(121mg)的THF(2ml)悬液中。搅拌1小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于DMF(3ml)，与无水乙酸钠(121mg)合并，在60℃下搅拌3小时。将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到残余物，经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶2)，进一步经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(126mg，收率45％)。
熔点186-187℃。
NMR(CDCl3)δ1.99(3H，s)，3.49(2H，s)，5.10(2H，s)，7.08(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45-7.65(6H，m)，8.08(1H，d，J＝9 Hz)，8.17(1H，brs).
IR(KBr)1725，1663，1530，1310cm-1.
C27H18NO5Cl2F3的分析计算值(％)C57.46 H3.21N2.48实测值(％)C57.20 H3.25N2.25实施例83-84通过类似于实施例82的方法得到表15化合物。
表15 实施例 收率(％)熔点(℃)编号R1R2(重结晶溶剂)83 CH2OAc H 35 184-185(AcOEt)84 ClCH2OAc 56 237-238(AcOEt-IPE)实施例852-[7-氯-6-{(羟基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 将[7-氯-3-{2-(2-氯-4-三氟甲基苯氨基)-2-氧代乙基}-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]乙酸甲酯(81mg)溶于THF(4ml)与甲醇(2ml)的溶剂混合物，与DBU(0.11ml)合并，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，进一步经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(34mg，收率80％)。
熔点241-243℃。
NMR(CDCl3)δ1.85(1H，t，J＝6Hz)，3.48(2H，s)，4.70(2H，d，J＝6Hz)，7.21(1H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.45-7.65(6H，m)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，brs).
IR(KBr)1699，1655，1306，1144cm-1.
C25H16NO4Cl2F3的分析计算值(％)C57.49 H3.09N2.68实测值(％)C57.52 H3.09N2.57实施例86-87通过类似于实施例85的方法得到表16化合物。
表16 实施例 收率(％)熔点(℃)编号 R1R2(重结晶溶剂)86CH2OHH37 226-227(AcOEt)87ClCH2OH 46 220-222(AcOEt-IPE)实施例88-89通过类似于实施例15的方法得到表17化合物。
表17 实施例 收率 熔点(℃)编号R(％) (重结晶溶剂)88 F 52 180-183(AcOEt)89 Cl33 189-192(THF-IPE)参照例29-31通过类似于参照例7的方法得到表18化合物。
表18 参照例 收率熔点(℃)编号R (％)(重结晶溶剂)29 3-CF382 159-161(Et2O-己烷)30 4-CF382 202-204(IPE)31 3，5-二-(CF3) 75 193-195(IPE-己烷)参照例32-34通过类似于参照例27的方法得到表19化合物。
表19 参照例 收率熔点(℃)编号R(％)(重结晶溶剂)32 3，5-二-Me 16 174-276(AcOEt)33 3-Me 12 182-184(AcOEt)34 3-CF322 142-143(Et2O-己烷)参照例35-37通过类似于参照例28的方法得到表20化合物。
表20 参照例收率熔点(℃)编号R (％)(重结晶溶剂)35 3，5-二-Me70 187-190(AcOEt)36 3-Me 89 247(分解)(AcOEt)37 3-CF390 200-202(Et2O-IPE)实施例90-95通过类似于实施例15的方法得到表21化合物。
表21 实施例 收率熔点(℃)编号R1R2(％)(重结晶溶剂)90 F 3-CF358 213-214(AcOEt-IPE)91 Cl3-CF370 206-207(THF-IPE)92 F 4-CF378 250-252(THF-IPE)93 Cl4-CF355 249-250(AcOEt)94 F 3，5-二-(CF3)58 278-280(THF-IPE)95 Cl3，5-二-(CF3)70 254-256(THF-IPE)实施例96-101通过类似于实施例15的方法得到表22化合物。
表22 实施例收率熔点(℃)编号R1R2(％)(重结晶溶剂)96 F 3，5-二-Me 19 274-276(AcOEt-IPE)97 Cl3，5-二-Me 12 274-276(THF-IPE)98 F 3-Me49 216-217(AcOEt)99 Cl3-Me60 225-227(AcOEt-IPE)100 F 3-CF319 227-229(AcOEt-IPE)101 Cl3-CF343 122-123(AcOEt-己烷)参照例383-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸的合成 在冰冷却下，将(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)(2-甲基苯基)甲酮(2.0g)的DMF(50ml)溶液与氢化钠(60％，油)(400mg)合并。在相同温度下搅拌30分钟后，将混合物与溴乙酸乙酯(1ml)合并，搅拌1小时。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于甲苯(50ml)，与DBU(2ml)合并。将反应溶液在回流下加热过夜，然后与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过柱色谱纯化(装柱硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶3)，得到3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸乙酯的粗产物。将所得酯的粗产物溶于THF(50ml)与甲醇(30ml)的溶剂混合物，与1N氢氧化钠溶液(30ml)合并。在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物与水合并，用稀盐酸酸化后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题化合物(0.9g，收率39％)，为无色晶体。
熔点213-215℃。
NMR(CDCl3)δ2.13(2H，m)，2.17(3H，m)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，3.04(2H，t，J＝8Hz)，7.11(1H，s)，7.26(2H，m)，7.32(2H，m)，7.45(1H，s).
IR(KBr)3400-2400，1720cm-1.
C19H16O3的分析计算值(％)C78.06 H5.52实测值(％)C77.82 H5.59参照例39-53通过类似于参照例38的方法得到表23和表24化合物。
表23 参照例 收率(％) 熔点(℃)编号 R (重结晶溶剂)393-Me 72 240-244(AcOEt)404-Me 76 240-244(AcOEt)41H 63 230-231(AcOEt)424-F48 215-218(AcOEt)434-OMe 85 240-243(AcOEt)
表24 参照例 收率熔点(℃)编号R1R2R3(％)(重结晶溶剂)44 2-MeClMe53 224-225(AcOEt)45 H MeMe46 268-269(AcOEt)46 2-MeMeMe39 218-219(AcOEt)47 3-MeMeMe62 224-226(AcOEt)48 2-MeMeCl78 190-220(AcOEt)49 3-MeMeCl33 210-213(AcOEt)50 2-MeClCl62 193-195(AcOEt-己烷)51 2-MeF F 40 206-208(AcOEt)52 2-Me(CH2)486 无定形53 3-Me(CH2)434 228-230(AcOEt)实施例102N-(2，6-二甲氧基苯基)-N′-[3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-基]脲的合成 将3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-羧酸(3g)、三乙胺(2.2ml)与DPPA(2.9ml)的苯(200ml)溶液在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热1小时。冷却至室温后，向反应溶液加入2，6-二甲氧基苯胺(1.6g)，然后在回流下加热1小时。反应溶液与水和氯仿合并，将有机层用稀盐酸洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂氯仿)，进一步经过THF-氯仿重结晶纯化，得到标题化合物，为无色晶体(2.4g，53％)。
熔点270℃(分解)。
NMR(CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.27(3H，m)，2.90(2H，t，J＝7Hz)，2.99(2H，t，J＝7Hz)，3.71(6H，s)，6.54(1H，s)，6.56(2H，d，J＝8Hz)，6.86(1h，bs)，7.06(1H，s)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，7.33(5H，m).
IR(KBr)3241，1659，1557cm-1.
C27H26N2O4的分析计算值(％)C78.28 H5.92N6.33实测值(％)C73.15 H6.00N6.29实施例102-103通过类似于实施例101的方法得到表25和表26化合物。
表25 实施例 收率 熔点(℃)编号 R1R2R3R4(％) (重结晶溶剂)1023-MeOMe OMe H19208(分解)(AcOEt)1034-MeOMe OMe H53236(分解)(AcOEt)104H OMe OMe H50238-241(AcOEt)1052-MeEt Et H28250(分解)(AcOEt)1063-MeEt Et H23225-228(AcOEt)1074-MeEt Et H26250-254(AcOEt)108H Et Et H42248-251(AcOEt)1092-MeOEt OEt H45227(分解)(AcOEt)1103-MeOEt OEt H14210-212(AcOEt)111H OEt OEt H45210-212(AcOEt)1122-MeCH(CH3)2CH(CH3)2H33238(分解)(AcOEt)1133-MeCH(CH3)2CH(CH3)2H34235(分解)(AcOEt)1143-MeOMe Me H19208(分解)(AcOEt)1152-MeOMe OMe Me 69280(分解)(AcOEt-hex)1162-MeOMe OH H78210-212 (THF)1172-MeOMe OMe OH 27224-227 (AcOEt)1182-MeOMe OH OMe 36218-221 (AcOEt)1192-MeOMe OMe F45280(分解)(CH2Cl2)1204-F OMe OMe H36246(分解)(AcOEt)1214-OMe OMe OMe H58238(分解)(AcOEt)
表26 实施例 收率熔点(℃)编号 R1R2R3R4(％)(重结晶溶剂)1222-MeCl MeOMe35 282(分解)(THF)123H Me MeOMe28 252(分解)(THF)1242-MeMe MeOMe39 238(分解)(AcOEt)1253-MeMe MeOMe47 230(分解)(AcOEt)1262-MeMe ClOMe34 242(分解)(AcOEt)1273-MeMe ClOMe34 238(分解)(AcOEt)1283-MeMe ClEt 23 235-239(AcOEt)1292-MeCl ClOMe17 275-277(THF)1302-MeF F OMe26 194-196(THF)1312-Me(CH2)4OMe26 195(分解)(AcOEt)1323-Me(CH2)4OMe47 215(分解)(AcOEt)1333-Me(CH2)4Et 32 235(分解)(AcOEt)参照例54-63通过类似于参照例13的方法得到表27化合物。
表27 参照例 收率熔点(℃)编号R1R2R3(％)(重结晶溶剂)54 (CH2)43-Me89 203-206(AcOEt-IPE)55 Me Cl 3-Cl58 262-264(AcOEt-IPE)56 (CH2)33-Cl63 210-213(AcOEt-IPE)57 (CH2)43-Cl73 233-238(AcOEt-IPE)58 Me Cl 4-CF396 231-234(AcOEt-己烷)59 (CH2)33，4-Me287 189-191(AcOEt)60 (CH2)33-Cl，4-F 97 243-244(AcOEt)61 Me Cl 3，4-Me286 225-227(AcOEt)62 Br Me H 82 256-257(THF)63 OMeCl H 61 254-257(AcOH-H2O)参照例64-65通过类似于参照例27的方法得到表28化合物。
表28 参照例R 收率 熔点(℃)编号(％) (重结晶溶剂)643-Cl 82 164-165(AcOEt)654-CF337 134-135(Et2O-己烷)参照例66-67通过类似于参照例28的方法得到表29化合物。
表29 参照例 R收率熔点(℃)编号 (％)(重结晶溶剂)66 3-Cl 89 173(分解)(AcOEt)67 4-CF384 245(分解)(Et2O-IPE)实施例134-153通过类似于实施例1的方法得到表30化合物。
表30 实施例 R1R2R3R4收率熔点(℃)编号 (％)(重结晶溶剂)134(CH2)2CO 3-Cl2，6-(i-Pr)211 232-234(THF-AcOEt)135(CH2)2CO 3-Me2，6-(i-Pr)24 203-206(THF-AcOEt)136CO(CH2)23-Cl2，6-(OMe)246 268-271(THF-AcOEt)137Me Cl 3-Cl2，6-Me2，4-Cl 16 292-295(THF-IPE)138Me Cl 3-Cl2-Me，4-Cl 42 247-249(AcOEt-IPE)139Me Cl 3-Cl2-Me，4-F 74 242-245(AcOEt-IPE)140Me Cl 3-Cl2-CH2OH，4-Cl 41 150(分解)(THF-AcOEt)141Me Cl 3-Cl2-CH2OMe，4-Cl 34 180-184(AcOEt-IPE)142Me Cl 3-Cl2-CH2OC2H4OMe，4-Cl 48 126-128(AcOEt-IPE)143Me Cl 3-Cl2-Me79 239-240(AcOEt-IPE)144Me Cl 3-Cl2-Et80 201-203(AcOEt-IPE)145Me Cl 3-Cl2-iPr 64 205-207(AcOEt-IPE)146Me Cl 3-Cl2-Et，4-Cl 66 228-231(THF-AcOEt)147Me Cl 3-Cl2-Et，4-F 37 226-227(THF-AcOEt)148Me Cl 3-Cl2，3-Me256 250-251(THF-AcOEt)149Me Cl 3-Cl2，4-Me269 220-222(AcOEt-IPE)150Me Cl 3-Cl2，5-Me259 224-226(AcOEt-IPE)151Me Cl3-Cl2，3-(CH2)448 242-247(AcOEt-IPE)152Me Cl3-Cl2，4-Cl254 207-210(AcOEt-IPE)153Me Cl3-Cl2-Cl，4-F 44 211-213(AcOEt-IPE)实施例154-179通过类似于实施例15的方法得到表31化合物。
表31 实施例R1R2R3R4收率熔点(℃)编号 (％)(重结晶溶剂)154 (CH2)2CO3-Cl 2-CF3，4-Cl 31 180(分解(AcOEt)155 (CH2)2CO3-Cl 2-CF3，4-F27 150(分解)(AcOEt)156 CO(CH2)24-CF32-CF3，4-F34 146-148(THF-IPE)157 CO(CH2)2H 2-CF3，4-Cl 32 257-260(THF-AcOEt)158 CO(CH2)2H 2-CF3，4-F51 257-259(THF-AcOEt)159 (CH2)4H 2-CF3，4-Cl 85 232-234(THF-AcOEt)160 (CH2)4H 2-CF3，4-F47 231-232(AcOEt)161 (CH2)33，4-Me22-CF3，4-Cl 83 236-238(AcOEt)162 (CH2)33，4-Me22-CF3，4-F71 253-254(AcOEt)163 (CH2)33-Cl，4-F 2-CF3，4-Cl 85 221-223(AcOEt)164 (CH2)33-Cl，4-F 2-CF3，4-F57 219-222(AcOEt)165 (CH2)43-Me 2-CF3，4-Cl 42 192-196(AcOEt-IPE)166 (CH2)43-Me 2-CF3，4-F60 215-216(AcOEt-IPE)167 Me Cl 3-Me 2-CF3，4-F50 210-211(AcOEt-已烷)168 (CH2)33-Cl 2-CF3，4-Cl 78 215-219(AcOEt-己烷)169 (CH2)33-Cl 2-CF3，4-F82 219-222(AcOEt-己烷)170 (CH2)43-Cl 2-CF3，4-Cl 40 214-217(AcOEt-已烷)171 (CH2)43-Cl 2-CF3，4-F45 220-224(AcOEt-己烷)172 Me Cl 4-CF32-CF3，4-CL 71 261-264(AcOEt-IPE)173 Me Cl 4-CF32-CF3，4-F67 250-252(AcOEt-IPE)174 Me Cl 3，4-Me22-CF3，4-Cl 67 253-254(THF-IPE)175Me Cl3，4-Me22-CF3，4-F67 240-241(THF-IPE)176Br MeH2-CF3，4-Cl 58 223-225(AcOEt)177Br MeH2-CF3，4-F56 237-238(AcOEt)178OMe ClH2-CF3，4-Cl 81 246-247(THF-EtOH)179OMe ClH2-CF3，4-F52 218-220(THF-EtOH)实施例180-202通过类似于实施例74的方法得到表32和表33化合物。
表32 实施例 收率 熔点(℃)编号R1R2R3(％) (重结晶溶剂)180 NHMeCF3Cl65 205-207(AcOEt)181 NH(CH2)3O(CH2)3CH3CF3Cl 104-106(ACOEt-己烷)182 NEt2CF3Cl87163-164(AcOEt-IPE)183CF3Cl58159(AcOEt-IPE)184CF3Cl73205-208(AcOEt-IPE)185CF3Cl49158-160(AcOEt-IPE)186 CF3Cl50173-175(AcOEt-IPE)187 CF3Cl96205-207(AcOEt-IPE)188 CF3Cl77193(分解)(AcOEt-IPE)189 CF3Cl74191-194(AcOEt-IPE)190CF3Cl86203-207(AcOEt)
表33 191 CF3Cl89194-197(AcOEt-IPE)192 CF3Cl73196-197(AcOEt-IPE)193 CF3Cl20201-204(AcOEt-IPE)194CF3Cl32186-188(AcOEt)195 CF3Cl20219-220(THF-IPE)196 NEt2CF3F 25206-207(AcOEt-己烷)197 CF3F 87200-203(AcOEt-己烷)198 CF3F 83203-204(AcOEt-己烷)199 CF3F 82216-218(AcOEt-IPE)200 CF3F 84198-200(AcOEt-EtOH)201 CF3F 32207-208(THF-IPE)202 Me Cl22239-241(THF-IPE)实施例2032-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.21g)的THF(5ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(86ml)合并，在室温下搅拌l小时。在减压下浓缩反应溶液，将所得残余物溶于THF(3ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(72ml)与氢化钠(60％，油)(23mg)的THF(2ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于THF(10ml)，与2-巯基吡啶(0.088g)和DBU(0.118ml)合并，在室温下搅拌24小时。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(205mg，65％)。熔点213-215℃。
实施例2042-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(吡啶-2-基硫基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例203的方法得到标题化合物(收率71％)。熔点195-196℃(AcOEt-IPE).
实施例2052-[6-[[乙酰基(甲基)氨基]甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[6-[(甲基氨基)甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例180)(0.20g)的THF(5ml)溶液与三乙胺(0.11ml)和乙酰氯(0.033ml)合并，搅拌3小时。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得残余物经过柱色谱纯化(装柱硅胶，洗脱剂乙酸乙酯-己烷＝1∶4)，进一步从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(105mg，48％)。熔点199-201℃。
实施例2062-[6-[[苯甲酰基(甲基)氨基]甲基]-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例205的方法得到标题化合物(收率66％)。熔点215-216℃(AcOEt-己烷)。
实施例2072-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-(哌嗪-1-基)甲基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.28g)的THF(7ml)溶液与(1滴)和草酰氯(120ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(101ml)与氢化钠(60％，油)(32mg)的THF(3ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于THF(10ml)，与1-哌啶羧酸叔丁酯(0.191g)和三乙胺(0.14ml)合并，在回流下加热5小时。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于乙酸(10ml)，与浓盐酸(10ml)合并，然后在回流下加热30分钟。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤，再用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩萃取液。所得残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(122mg，30％)。熔点237-242℃。
实施例208
2-(7-氯-6-羟基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-(7-氯-6-甲氧基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例178)(3.20g)的二氯甲烷(10ml)溶液与1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(31.6ml，13.6mmol)合并，在室温下搅拌3天。将反应溶液倒入冰水中，然后向其中加入浓盐酸。将沉淀过滤，用异丙醇洗涤，再用乙醚洗涤，得到标题化合物，为无色晶体(2.05g，64％)。使样本从THF-异丙醚中重结晶，测量熔点。熔点246-247℃。
实施例2092-(7-氯-6-羟基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例208的方法得到标题化合物(收率58％)。熔点240-243℃(AcOEt-己烷)。
实施例2102-(7-氯-2-氧代-4-苯基-6-(2-丙氧基乙氧基)-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-(7-氯-6-羟基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例208)(0.30g)的DMF(5ml)溶液与2-氯乙醚(0.31ml)、碳酸钾(0.23g)和碘化钠(0.15g)合并，在120℃下搅拌30分钟。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得残余物从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(151mg，43％)。熔点170-171℃。
实施例211-213通过类似于实施例210的方法得到表34化合物。
表34 实施例 R1R2收率熔点(℃)编号 (％)(重结晶溶剂)211 O(CH2)2O(CH2)2CH3F 32％161-162(AcOEt-IPE)212 O(CH2)2OPhCl54％176-177(AcOEt-IPE)213 O(CH2)2OPhF 52％189-190(AcOEt-IPE)实施例214N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(8-羟基-2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 在冰冷却下，将NaBH4(30mg)的DME(2ml)悬液与2-(2，8-二氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺(实施例88)(170mg)合并，进一步与甲醇合并，在室温下搅拌10分钟。将反应溶液倒入稀盐酸，然后可用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色晶体(110mg，收率65％)。使样本从乙酸乙酯中重结晶，测量熔点。熔点217-218℃。
实施例215N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-[8-羟基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例214的方法得到标题化合物(收率82％)。熔点225-227℃(AcOEt)。
实施例216N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(4-苯基-2-氧代-2，6-二氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺的合成 将N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-(8-羟基-2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺(实施例214)(250mg)的甲苯(50ml)溶液与p-TsOH一水合物(300mg)合并，在回流下加热30分钟。浓缩反应溶液后，所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物，为无色晶体(200mg，收率74％)。使样本从THF中重结晶，测量熔点。熔点217-218℃。
实施例217N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-2-[4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2，6-二氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例216的方法得到标题化合物(收率55％)。熔点196-197℃(AcOEt-己烷)。
实施例218(2E)-3-[3-[2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基]-7-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-6-基]丙烯酸甲酯的合成 在氩气氛下，将2-(6-溴-7-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例177)(500mg)的DMF(5ml)溶液与丙烯酸甲酯(0.14ml)、Et3N(0.21ml)、Pd(OAc)2(5mg)和三苯膦(10mg)合并，在120℃下加热搅拌10小时。将反应溶液与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用稀盐酸洗涤，再用NaHCO3水溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色晶体(360mg，收率72％)。使样本从乙酸乙酯中重结晶，测量熔点。熔点233-236℃。
参照例682-(6，7-二甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 通过类似于参照例21的方法得到标题化合物(收率75％)。熔点127-128℃(AcOEt-己烷)参照例692-[6，7-双(乙酰氧基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 将2-(6，7-二甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(0.50g)的乙酸乙酯(20ml)溶液与N-溴琥珀酰亚胺(0.66g)和2，2′-偶氮异丁腈(24.4mg)合并，在回流下加热1小时。冷却后，将反应溶液用水洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物溶于DMF(10ml)，与无水乙酸钠(488mg)合并，在60℃下搅拌5小时。将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-己烷)，进一步从乙醚-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物(281mg，收率42％)。熔点95-96℃。
参照例702-[6，7-双(羟基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 将2-[6，7-双(乙酰氧基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(240mg)的乙醇(4ml)溶液与DBU(0.4ml)合并，在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释，然后用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物从乙醚中重结晶，得到标题化合物(167mg，收率86％)。熔点130-131℃。
参照例712-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氢-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯的合成 将2-[6，7-双(羟基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液与二氧化锰(1.5g)合并，在室温下搅拌过夜。滤出催化剂后，在减压下浓缩滤液，得到残余物，从THF中重结晶，得到标题化合物(98mg，收率66％)。熔点222-223℃。
参照例722-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氢-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸的合成
将2-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氢-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(58mg)溶于乙酸(2ml)和浓盐酸(1ml)，在回流下加热30分钟。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(10ml)与乙酸乙酯(50ml)的溶剂混合物，然后用水洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物从THF-异丙醚中重结晶，得到标题化合物(72mg，收率92％)。熔点226-227℃。
实施例2192-[7-氯-6-(氰基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(1.6g)的THF(40ml)溶液与DMF(5滴)和草酰氯(0.7ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(20ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.55ml)与氢化钠(60％，油)(176mg)的THF(20ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的粗晶体溶于DMF(6ml)，与氰化钠(0.13g)合并，搅拌3小时。将反应溶液与水合并，生成沉淀，将其过滤，用水洗涤，再用甲醇和乙醚洗涤。所得沉淀经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂氯仿-乙酸乙酯-己烷＝5∶1∶4)，进一步从THF-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物(480mg，收率55％)。熔点247-248℃。
实施例2202-[6-(氨基乙基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺的合成 将2-[7-氯-6-(氰基甲基)-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺(100mg)的THF(5ml)溶液与Raney-钴(100mg)合并，在氢气氛(4.5atm)和室温下搅拌7小时。滤出催化剂后，在减压下浓缩滤液，得到残余物，从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(27mg，收率27％)。熔点165-167℃。
实施例2212-(2，8-二氧代-4-苯基-6，8-二氢-2H-呋喃并[3，4-g]苯并吡喃-3-基)-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例15的方法得到标题化合物(收率71％)。熔点253-254℃(AcOEt-IPE)。
实施例2222-[7-氯-6-[(1-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(5ml)溶液与mCPBA(0.41g)合并，在室温下搅拌30分钟。反应溶液直接经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-甲醇-氨水＝85∶15∶1)，再从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶，得到标题化合物(218mg，收率21％)。熔点157-159℃。
实施例223
2-[7-氯-6-[(4-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(1.0g)的氯仿(5ml)溶液与mCPBA(0.41g)合并，在室温下搅拌30分钟。反应溶液直接经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯-甲醇-氨水＝85∶15∶1)，分离2-[7-氯-6-[(1-氧化物-4-苯基-1-哌嗪基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(实施例222)，此后其余痕量组分进一步经过HPLC纯化(CHIRALCELOD，己烷-乙醇＝8∶2)，得到标题化合物(71mg，收率7％)。熔点183-184℃。
实施例2242-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺盐酸盐的合成 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.41g)的THF(10ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(0.2ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.14ml)与氢化钠(60％，油)(44mg)的THF(5ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺粗晶体的DMF(10ml)溶液与1-苯基-哌嗪(0.166g)和碳酸钾(0.285g)合并，在80℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯(5ml)稀释，倒入水(120ml)中。过滤所生成的沉淀，用水(20ml)洗涤，再用乙醇(10ml)洗涤。将所过滤的晶体溶于THF(6ml)，然后与浓盐酸(0.26ml)合并，搅拌20分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(491mg，收率70％)。熔点238-239℃。
实施例2252-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐的合成 通过类似于实施例224的方法得到标题化合物(收率67％)。熔点198-204℃(THF-EtOH)。
实施例2262-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成(实施例75化合物的替代合成方法) 将2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(0.41g)的THF(10ml)溶液与DMF(1滴)和草酰氯(0.2ml)合并，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，得到残余物，将其溶于THF(5ml)，在0℃下滴加到2-氯-4-三氟甲基苯胺(0.14ml)与氢化钠(66％，油)(44mg)的THF(5ml)悬液中。在室温下搅拌12小时后，将反应溶液与水合并，产物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得2-[6-(溴甲基)-7-氯-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)乙酰胺粗晶体的DMF(10ml)溶液与1-苯基哌嗪(0.166g)和碳酸钾(0.285g)合并，在80℃下搅拌30分钟。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯(5ml)稀释，倒入水(120ml)中。过滤所生成的沉淀，用水(20ml)洗涤，再用乙醇(10ml)洗涤。将所过滤的晶体溶于THF(6ml)，然后与浓盐酸(0.26ml)合并，搅拌20分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将所过滤的沉淀的乙醇(10ml)悬液与饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)合并，搅拌20分钟。过滤沉淀，用水(20ml)洗涤，再用乙醇(10ml)洗涤。将所过滤的晶体溶于THF(20ml)，然后经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得残余物从THF-乙醇中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(0.431g，收率63％)。熔点201-203℃。
参照例73[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯盐酸盐的合成 在氮气氛下，将(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(100g)、N-溴琥珀酰亚胺(59.9g)和2-2′-偶氮双-2，4-二甲基戊腈(3.48g)悬浮在AcOtBu(700ml)中，在80℃下搅拌2小时。冷却反应溶液，在25℃或以下历经10分钟滴加三乙胺(34.03g)，再在40℃或以下的内部温度下历经15分钟滴加苯基哌嗪(45.47g)。完成滴加后，将混合物搅拌2小时。向反应溶液历经15分钟滴加乙醇(500ml)，进一步历经15分钟滴加水(200ml)。完成滴加后，将混合物在室温下搅拌30分钟，进一步在冰冷却下搅拌1小时。过滤所生成的晶体，用50％乙醇洗涤，得到[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的粗晶体(100g，收率69％)。将所得粗晶体(70g)悬浮在乙醇(280ml)与AcOtBu(280ml)的混合溶液中，在40℃下与浓盐酸(12.2ml)合并。在40℃下搅拌30分钟后，将混合物冷却至室温，进一步用冰冷却，搅拌1小时。过滤所生成的晶体，用50％乙醇洗涤，得到标题化合物(72g，收率96％)，为白色晶体。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，3.20-3.50(4H，m)，3.41(2H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.20-4.35(2H，m)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.52(1H，s)，7.50-7.65(3H，m)，7.80-7.90(1H，brs).
参照例74[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 将[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯盐酸盐(40g)悬浮在乙醇(120ml)中，与2N氢氧化钠水溶液(144.5ml)合并。在70℃下搅拌1小时，得到黄色澄清溶液，历经45分钟滴加到乙醇(40ml)与6N盐酸(49.4ml)的混合溶液中。在40℃下用碳酸氢钠调节反应溶液的pH为5.5至6.0。pH稳定后，将混合物在35至40℃的内部温度下搅拌15分钟，冷却至室温，在室温下搅拌30分钟。过滤所生成的晶体，用30％乙醇洗涤，得到标题化合物(34g，收率96％)，为白色晶体。
NMR(CDCl3)δ2.45-2.70(2H，m)，2.90-3.25(3H，m)，3.39(2H，s)，3.40-3.85(4H，m)，4.20-4.40(2H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.10-7.70(10H，m).
参照例75[6-(溴甲基)-7-氯-4-(3-氯苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸的合成 通过类似于参照例24的方法得到标题化合物。
NMR(CDCl3)δ3.36(1H，d，J＝17Hz)，3.47(1H，d，J＝17Hz)，4.60(2H，s)，7.07(1H，s)，7.18(1H，m)，7.28(1H，m)，7.48(1H，s)，7.55(2H，m).
实施例2272-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成(实施例75化合物的替代合成方法) 将[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸(500g)悬浮在THF(5L)与DMF(5ml)的混合溶液中，用冰冷却至5℃或以下。在相同温度下滴加亚硫酰氯(150ml)。完成滴加后，使混合物温热至室温，在25至30℃下搅拌5小时。将反应溶液与甲苯(2L)合并，在减压下浓缩。将所得残余物悬浮在THF(5L)中，与4-氯-2-(三氟甲基)苯胺(250g)合并，在80℃下回流5小时。将反应溶液冷却至40℃，与丙酮(5L)和水(2.5L)合并。用25％氨水调节混合物的pH为7.6，在15至20℃下搅拌30分钟。通过离心分离器分离所沉淀的晶体，用丙酮和水洗涤，得到标题化合物(487g，收率71％)。熔点201-203℃。
实施例228-248通过类似于实施例74的方法得到表35化合物。
表35 实施例收率 熔点(℃)R1R2编号(％) (重结晶溶剂)2284-Cl 2-CF3，4-Cl47 215-217(AcOEt-己烷)2294-Cl 2-CF3，4-F 22 185-187(THF-AcOEt)2303-Cl 2-CF3，4-Cl42 203-205(AcOEt-己烷)2313-Cl 2-CF3，4-F 59 180-182(THF-AcOEt)2324-F2-CF3，4-Cl48 205-208(AcOEt-己烷)2334-F2-CF3，4-F 43 201-202(THF-AcOEt)2343-F2-CF3，4-Cl86 196-199(THF-AcOEt)2353-F2-CF3，4-F 61 180-182(THF-AcOEt)2363，4-F22-CF3，4-Cl55 192-195(THF-AcOEt)2373，4-F22-CF3，4-F 46 196-199(THF-AcOEt)2383，4-F22-Me，4-Cl 55 203-206(THF-AcOEt)2393-Me 2-CF3，4-Cl58 190-192(THF-AcOEt)2403-Me 2-CF3，4-F 49 168-170(THF-AcOEt)2413-Me 2-Me，4-Cl 67 235-238(THF-AcOEt)2423，4-(Me)22-CF3，4-Cl70 208-211(THF-AcOEt)2433，4-(Me)22-CF3，4-F 77 186-187(THF-AcOEt)2443-CF32-CF3，4-Cl41 183-186(AcOEt-己烷)2453-CF32-CF3，4-F 62 198-201(THF)2463-CF32-Me，4-Cl 89 232-234(THF)2472，3，5-(Me)3，4-OH 2-CF3，4-Cl22 216-218(THF-AcOEt)2482，3，5-(Me)3，4-OH 2-CF3，4-F 22 220-221(THF-AcOEt)
实施例249-268通过类似于实施例74的方法得到表36化合物。
表36 实施例收率 熔点(℃)R1R2编号 (％) (重结晶溶剂)249H2-Me，4-Cl 66213-216(AcOEt-IPE)250H2，3，4-F347169-174(AcOEt-IPE)2514-Cl 2-CF3，4-Cl 49194-197(THF-AcOEt-己烷)2524-Cl 2-CF3，4-F49178-184(THF-AcOEt-己烷)2534-Cl 2-Me，4-Cl 55218-220(THF-AcOEt-己烷)2543-Cl 2-CF3，4-Cl 51193-195(AcOEt-己烷)2553-Cl 2-CF3，4-F37170-174(AcOEt-己烷)2563-Cl 2-Me，4-Cl 41199-200(AcOEt-己烷)2573-F 2-CF3，4-Cl 49110-114(AcOEt-己烷)2583-F 2-CF3，4-F40184-187(AcOEt-己烷)2593-F 2-Me，4-Cl 52211-217(AcOEt-己烷)2604-Me 2-CF3，4-Cl 56217-222(THF-AcOEt-己烷)2614-Me 2-CF3，4-F45210-219(THF-AcOEt-己烷)2624-Me 2-Me，4-Cl 27189-191(THF-AcOEt-己烷)2633-Me 2-CF3，4-Cl 47183-188(AcOEt-己烷)2643-Me 2-CF3，4-F37134-135(AcOEt-己烷)2653-Me 2-Me，4-Cl 28196-200(AcOEt-己烷)2663-CF32-CF3，4-Cl 10194-196(AcOEt)2673-CF32-CF3，4-F53164-167(AcOEt-己烷)2683-CF32-Me，4-Cl 14120(分解)(AcOEt)实施例269-271通过类似于实施例74的方法得到表37化合物。
表37 实施例 熔点(℃)R 收率(％)编号(重结晶溶剂)2692-CF3，4-Cl 33 208-211(AcOEt-己烷)2702-CF3，4-F 37 182-184(AcOEt-己烷)2712-Me，4-Cl34 177-180(AcOEt-己烷)实施例272-273通过类似于实施例74的方法得到表38化合物。
表38 实施例熔点(℃)R 收率(％)编号 (重结晶溶剂)272Cl52 214-217(AcOEt-IPE)273F 55 203-205(AcOEt-IPE)实施例274-276通过类似于实施例74的方法得到表39化合物。
表39 实施例 熔点(℃)R收率(％)编号(重结晶溶剂)2742-CF3，4-Cl 67216-218(THF-AcOEt)2752-CF3，4-F64227-229(THF-AcOEt)2762-Me，4-Cl 73240-242(THF-AcOEt)实施例277-283通过类似于实施例203的方法得到表40化合物。
表40 实施例熔点(℃)R1R2收率(％)编号 (重结晶溶剂)277 Cl 64227-230(THF-AcOEt)278 Cl 57262-264(THF-AcOEt)279 F24212-215(THF-AcOEt)280 F43245-247(THF-AcOEt)281 Cl 72254-256(THF-AcOEt)282 F59251-253(THF-AcOEt)283 CH3(CH2)11SCl 6 120-122(THF-AcOEt)参照例76-87通过类似于参照例13的方法得到表41化合物。
表41 参照例熔点(℃)R1R2收率(％)编号 (重结晶溶剂)76Me3-Me 80 250-253(AcOEt)77Me3，5-Me261 228-230(AcOEt-IPE)78Me4-F 80 253-257(AcOEt)79Me4-Cl 87 238-241(AcOEt)80Me3-Cl，4-F 88 258(分解)(AcOEt)8 1 Me3，4-F277 262-264(AcOEt)82Me3-Br 93 270(分解)(AcOEt)83Me4-OCF393 183-186(AcOEt)84Me3-OCF371 187-191(AcOEt)85F H 92 209-210(AcOEt-己烷)86F 3-Cl 77 213-215(IPE-己烷)87Me3-NO274 260(分解)(AcOEt)实施例284-307通过类似于实施例15的方法得到表44化合物。
表44 实施例 熔点(℃)R1R2R3收率(％)编号(重结晶溶剂)284MeCl3-Me 85 235-237(THF-AcOEt)285MeF 3-Me 67 218-220(THF-AcOEt)286MeCl3，5-(Me)265 266-267(THF)287MeF 3，5-(Me)268 274-275(THF)288MeCl4-Cl 80 284-286(THF-AcOEt)289MeF 4-Cl 77 272-273(THF-AcOEt)290MeCl4-F 73 272-273(THF-AcOEt)291MeF 4-F 70271-272(THF-AcOEt)292MeCl3-Cl，4-F83240-241(THF-AcOEt)293MeF 3-Cl，4-F86230-231(THF-AcOEt)294MeCl3，4-F269248-251(THF-AcOEt)295MeF 3，4-F271253-255(THF-AcOEt)296MeCl3-Br 81221-222(THF-AcOEt)297MeF 3-Br 80222-223(THF-AcOEt)298MeCl4-OCF376239-241(THF-AcOEt)299MeF 4-OCF370239-240(THF-AcOEt)300MeCl3-OCF340171-175(THF-AcOEt)301MeF 3-OCF351166-169(THF-AcOEt)302MeCl3-NO280234-236(THF-AcOEt)303MeF 3-NO280235-238(THF-AcOEt)304F ClH63199-203(AcOEt-己烷)305F F H68204-206(AcOEt-己烷)306F Cl3-Cl 67200-201(AcOEt-己烷)307F F 3-Cl 77206-207(AcOEt-己烷)实施例308(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸甲酯的合成 在氩气氛下，将2-[4-(3-溴苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(500mg)的DMF(5ml)溶液与丙烯酸甲酯(0.14ml)、三乙胺(0.21ml)、Pd(OAc)2(5ml)和三苯膦(10mg)合并，在120℃下加热3小时。反应完成后，将混合物与水合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，然后从THF-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(333mg，收率67％)。熔点202-204℃。
实施例309
(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸的合成 将(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(200mg)在乙醇(5ml)与THF(2ml)混合物中的溶液与1N氢氧化钠水溶液(3ml)合并，在室温下搅拌4小时。加入1N盐酸(10ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，然后浓缩。所得粗晶体从THF-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(137mg，收率70％)。熔点191-194℃。
实施例3102-[4-(3-氨基苯基)-7-氯-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将2-[7-氯-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(300mg)在乙醇(2ml)与THF(5ml)中的混合溶液与Raney-镍(50mg)合并，在氢气氛和室温下搅拌5小时。滤出催化剂后，浓缩反应溶液。所得残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，进一步从THF-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(166mg，收率59％)。熔点206-207℃。
实施例311-316通过类似于实施例1的方法得到表43化合物。
表43 实施例收率 熔点(℃)R1R2编号 (％) (重结晶溶剂)3113-Cl 3，5-(CF3)272236-237(THF-AcOEt)3123-Cl 2，5-(CF3)264242-244(THF-AcOEt)3133，5-(Me)22-Me，4-Cl 64275-276(THF)314Me2，3，5-(Me)3，4-OH 49150-151(THF-AcOEt)315Me2，3，5-(Me)3，4-OH 70173-176(THF-AcOEt)316Me2，3，5-(Me)3，4-OH 73248(分解)(THF-IPE)参照例88-93通过类似于参照例13的方法得到表44化合物。
表44 参照例 熔点(℃)R 收率(％)编号 (重结晶溶剂)887-Cl 83178-181(AcOEt-IPE)896-OMe，7-Cl86226-229(AcOH-H2O)906，7-Me290213-215(AcOH)916-Cl，7-Me 85218-220(AcOH)926，7-Cl279231-233(AcOH)936，7-F280199-201(AcOH)实施例317-328通过类似于实施例15的方法得到表45化合物。
表45 实施例 收率 熔点(℃)R1R2编号 (％) (重结晶溶剂)3177-Cl Cl70160-164(AcOEt-己烷)3187-Cl F 61170-175(AcOEt-己烷)3196-OMe，7-ClCl78209-211(AcOEt-己烷)3206-OMe，7-ClF 78202-206(AcOEt-己烷)3216，7-Me2Cl76206-208(AcOEt-己烷)3226，7-Me2F 76200-202(AcOEt-己烷)3236-Cl，7-Me Cl82222-225(AcOEt-己烷)3246-Cl，7-Me F 85196-199(AcOEt-己烷)3256，7-Cl2Cl82213-215(AcOEt-己烷)3266，7-Cl2F 87222-224(AcOEt-己烷)3276，7-F2Cl85192-194(AcOEt-己烷)3286，7-F2F 70176-178(AcOEt-己烷)参照例94(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)(吡啶-3-基)甲酮 在0℃下，向3-吡啶甲醛(2.2g)的THF(50ml)溶液滴加从1-溴-4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯(5.0g)和镁(0.8g)制备的格利雅试剂的THF溶液(50ml)，搅拌1小时。将反应溶液与饱和氯化铵水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得残余物无需纯化即可用于下面的步骤，与甲苯(150ml)和二氧化锰(15g)合并，在回流下加热，同时用DeenStark脱水1小时。反应完成后，用C盐过滤反应溶液，在减压下浓缩滤液。将所得残余物与二氯甲烷(50ml)和1N BBr3/二氯甲烷溶液(60ml)合并，在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入水，在减压下蒸馏除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和所得残余物，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。所得残余物经过硅胶柱纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到标题化合物，为一种油(2.4g)。
NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，7.14(1H，s)，7.37(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8Hz，4Hz)，8.00(1H，m)，8.84(1H，dd，J＝4Hz，2H)，8.90(1H，d，J＝2Hz)，11.75(1H，s).
参照例95(7-氯-6-甲基-2-氧代-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基)乙酸·盐酸盐的合成 通过类似于参照例13的方法得到标题化合物(收率67％)。熔点279-281℃(甲醇)。
参照例96[4-氯-2-羟基-5-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基](吡啶-3-基)甲酮的合成 通过类似于参照例93的方法得到标题化合物(收率63％)。
NMR(CDCl3)δ2.65(4H，t，J＝5Hz)，3.14(4H，t，J＝5Hz)，3.59(2H，s)，6.80-9.00(12H，m).
参照例97[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成 通过类似于参照例21的方法得到标题化合物(收率22％)。熔点153-157℃(乙酸乙酯-异丙醚)。
参照例98[7-氯-6-甲基-2-氧代]-4-吡啶-3-基-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯的合成(参照例21化合物的替代合成方法) 将(4-氯-2-羟基-5-甲基苯基)(苯基)甲酮(130g)悬浮在乙腈(325ml)中，在室温下与DBU(217g)合并。将混合物加热至大约40℃，滴加乙基琥珀酰氯(147g)的乙腈(234ml)溶液，同时保持反应温度在40至45℃。完成滴加后，将混合物在40至45℃下搅拌30分钟。将混合物与水合并，在40℃下搅拌30分钟，冷却至室温，进一步在冰冷却至0至5℃的内部温度下搅拌1小时。过滤所沉淀的晶体，用冷CH3CN-H2O＝3∶2洗涤，得到标题化合物，为浅黄褐色白色晶体(140g，收率74％)。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.28(2H，s)，3.36(2H，s)，4.13(2H，t，J＝7Hz)，6.84(1H，s)，7.20-7.35(2H，m)，7.41(1H，s)，7.45-7.60(3H，m).
实施例329-330通过类似于实施例15的方法得到表46化合物。
表46 实施例 熔点(℃)R收率(％)编号 (重结晶溶剂)329Cl 64 212-215(THF-AcOEt)330F53 213-215(THF-AcOEt)实施例3312-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯基)乙酰胺的合成 将2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯基)乙酸(200mg)的DMF(2ml)溶液与4-氨基-2，3，6-三甲基苯酚(68mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(118mg)和1-羟基苯并三唑(83mg)合并，在室温下搅拌过夜。将反应溶液与水合并，过滤所生成的沉淀。所得粗晶体经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，进一步从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(84mg，收率33％)。熔点193℃(分解)。
实施例332-333通过类似于实施例331的方法得到表47化合物。
表47 实施例 熔点(℃)R 收率(％)编号(重结晶溶剂)3322-Me，4-Cl 20 290-292(AcOEt-IPE)3332，3，5-(Me)3，4-OH 36 242-246(AcOEt-IPE)实施例3342-[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 将7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(500mg，0.97mmol)的乙醇(10ml)悬液与2N氢氧化钠水溶液(1.5ml)合并，在70℃下加热搅拌1小时。冷却后，将混合物与1N盐酸(3ml)合并，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。在减压下蒸馏除去溶剂，使残余物与甲苯共沸，除去水。将所得黄色粉末(350mg)与THF(5ml)/DMF(1滴)和亚硫酰氟(0.22ml)合并，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将残余物与THF(15ml)和2-氨基-5-氯三氟甲苯(0.38ml，2.1mmol)合并，在80℃下搅拌15小时。冷却后，将混合物与氯化铵水溶液合并，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，进一步从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(102mg，收率21％)。熔点214-216℃。
实施例3352-[7-氯-2-氧代-6-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-4-(3-吡啶基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的合成 通过类似于实施例334的方法得到标题化合物(收率21％)。熔点202-205℃(乙酸乙酯-异丙醚)。
实施例336-337通过类似于实施例308的方法得到表48化合物。
表48 实施例熔点(℃)R收率(％)编号 (重结晶溶剂)336Cl 64118(分解)(AcOEt)337F39193-196(AcOEt)实施例3383-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙酸乙酯的合成 将(2E)-3-[3-[7-氯-3-(2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]氨基]-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]苯基]-2-丙烯酸乙酯(138mg)在乙醇(5ml)与THF(2ml)中的混合溶液与Raney-镍(大约100mg)合并，在氢气氛和室温下搅拌4小时。用C盐滤出催化剂后，浓缩滤液。所得残余物经过硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷-乙酸乙酯＝2∶1)，从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(131mg，收率95％)。熔点116℃(分解)。
实施例339至340通过类似于实施例309的方法得到表49化合物。
表49 实施例熔点(℃)R X 收率(％)编号 (重结晶溶剂)339F CH＝CH 80260-262(AcOEt)340ClCH2-CH289170-172(AcOEt)在下述制剂例和实验中，化合物A、B和C分别如下所示。
化合物A2-[6-氯-2-氧代-4-(2-甲基苯基)-2H-苯并吡喃-3-基]-N-(2，6-二甲氧基苯基)乙酰胺；化合物BN-(2，6-二甲氧基苯基)-N′-[3-(2-甲基苯基)-6，7-二氢-5H-茚并[5，6-b]呋喃-2-基]脲；化合物CN-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2，6，7，8-四氢戊环并[g]苯并吡喃-3-基)乙酰胺。
制剂例含有本发明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或其盐作为活性成分的富脂质斑退化剂例如可以制成下列制剂。
1.胶囊剂(1)化合物A 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁 10mg
1粒胶囊180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
2.片剂(1)化合物A 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁5mg1片230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
3.注射剂(1)化合物A10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇 20mg1安瓿 130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水，总体积2ml，装入安瓿内。所有过程均在无菌条件下进行。
4.胶囊剂(1)化合物B 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg1粒胶囊 180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
5.片剂(1)化合物B 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg
(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg1片 230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
6.注射剂(1)化合物B 10mg(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇20mg1安瓿130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水，总体积2ml，装入安瓿内。所有过程均在无菌条件下进行。
7.胶囊剂(1)化合物C 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg1粒胶囊 180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
8.片剂(1)化合物C 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素30mg(5)硬脂酸镁 5mg1片 230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
9.注射剂(1)化合物C 10mg
(2)肌醇 100mg(3)苯甲醇20mg1安瓿130mg将(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水，总体积2ml，装入安瓿内。所有过程均在无菌条件下进行。
10.胶囊剂(1)化合物C 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg1粒胶囊 180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
11.片剂(1)化合物C 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁 5mg1片 230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
12.胶囊剂(1)化合物C 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纤维素70mg(4)硬脂酸镁 10mg1粒胶囊 180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
13.片剂
(1)化合物B 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁5mg1片230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
14.胶囊剂(1)化合物B 10mg(2)乳糖90mg(3)微晶纤维素 70mg(4)硬脂酸镁10mg1粒胶囊180mg将(1)、(2)与(3)和1/2的(4)混合，造粒。向其中加入其余的(4)，全体包封在明胶胶囊内。
15.片剂(1)化合物A 10mg(2)乳糖35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纤维素 30mg(5)硬脂酸镁5mg1片230mg将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)混合，造粒。向该颗粒加入其余的(4)和(5)，压制成片。
16.片剂按照下述制剂，将175g化合物C、175g D-甘露糖醇、118.65g玉米淀粉与105g交联羧甲基纤维素钠的混合物利用垂直造粒机(Model FM-VG-10，Powrex)彻底混合，然后与溶解有19.25g羟丙基纤维素的水溶液捏合(捏合条件400rpm，10分钟)。在流化床干燥机(FD-3S，Powrex)中干燥经过捏合的白色材料达30分钟，吹气温度60℃，然后利用强力磨(model P-3S，SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO)使材料通过1.5mmφ冲孔筛。加入525.14g该颗粒、31g交联羧甲基纤维素钠和1.86g硬脂酸镁，在混合机(modelTM-15，SHOWAKAGAKU KIKAI KOSAKUSHO)混合5分钟，得到压片用颗粒。在0.7吨/cm2下利用8.0mmφ有刃平锤通过压片机(Correct 19K，KIKUSUISEISAKUSHO)按180mg样本压制颗粒。
化合物C 50mgD-甘露糖醇50mg玉米淀粉 33.9mg交联羧甲基纤维素钠40mg羟丙基纤维素 5.5mg硬脂酸镁 0.6mg总计 180.0mg(每片)17.固体分散体A实施例75化合物 0.4g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐1.4g乳糖0.2g总计2.0g将实施例75化合物(0.4g)溶于二氯甲烷(24ml)和乙醇(16ml)，向其中加入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐(HP-50，SHINETSUKAGAKU，1.4g)并溶解。向该溶液加入乳糖(0.2g)，均匀悬浮，然后利用喷雾干燥机(YAMATOKAGAKU)蒸馏除去有机溶剂。利用真空干燥机在减压下干燥产物达14小时，得到实施例75化合物的固体分散体(1.4g)。
18.固体分散体B实施例75化合物 0.6g羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐 1.2g乳糖 0.2g总计 2.0g将实施例75化合物(0.6g)溶于二氯甲烷(24ml)和乙醇(16ml)，向其中加入羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐(HP-50，SHINETSUKAGAKU，1.2g)并溶解。向该溶液加入乳糖(0.2g)，均匀悬浮，然后利用喷雾干燥机(YAMATOKAGAKU)蒸馏除去有机溶剂。利用真空干燥机在减压下干燥产物达14小时，得到实施例75化合物的固体分散体(1.4g)。
19.片剂(1)固体分散体A50mg(2)乳糖 34mg(3)玉米淀粉 10.6mg(4)玉米淀粉(凝胶化) 5mg(5)硬脂酸镁 0.4mg(6)羧甲基纤维素钙 20mg总计 120mg按照普通方法，将(1)至(6)混合，利用压片机压制成片。使用固体分散体B代替固体分散体A，也得到片剂。
实验下面参照实验讨论本发明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或其盐的富脂质斑退化作用。
实验1[方法]将表现有类似于人动脉硬化血管损伤的缺乏阿朴脂蛋白E的5周龄雄性小鼠(以下称之为雄性apoE小鼠)用动脉硬化饮食喂养8周，该饮食是补充1.25％胆固醇的CE-2饲料(正常饲料，NIPPON CLEA)。随后，在第9周至第12周随意只喂给CE-2粉末正常饮食(对照组，动物数＝8)和补充有化合物A的CE-2粉末(动物数＝8)。在实验开始后12周通过断头术处死每只动物，分离从主动脉弓至股分叉的血管，沿血管轴的方向打开，用油红O(Sigma Aldrich Japan)染色，利用医用Nikkor(NIKON)近距离照相，利用扫描仪(GT-6000，EPSON)扫描照片，利用Adobe Photoshop加工图象。因而，整理血管的图象，提取红色，修饰成双音频阶度。
将双音频图象比照NIH图象(National Institute of Health)计数像素，由此计算基于血管内壁总表面积的损伤面积％。
在第9周后，在仅用正常饮食喂养的组中，损伤(斑)面积是基于血管内壁表面积的31％。相比之下，与正常饮食混合的化合物A在27mg/kg/天剂量下给药导致血管损伤面积显著减小至15％，显示显著的(p＜0.01，学生测试)斑退化作用。
实验2 将表现有类似于人动脉硬化血管损伤的缺乏阿朴脂蛋白E的6周龄雄性小鼠(以下称之为雄性apoE KO小鼠)用动脉硬化饮食喂养8周，该饮食是补充有1.25％胆固醇的CE-2饲料(正常饲料，NIPPON CLEA)。随后，在只喂CE-2粉末正常饮食期间从第9周至第12周口服化合物B(0.5％甲基纤维素悬液，剂量30mg/kg/天)。对照组仅用CE-2饲料喂养。在实验开始后12周通过断头术处死每只动物，分离从主动脉弓至股分叉的血管，沿血管轴的方向打开，用油红O(Sigma Aldrich Japan)染色，类似于实验1进行图象分析，计算基于总血管内壁面积的损伤面积％。将图象分析之后的血管样本在盐水中匀化，按照Hara和Radin的方法(Lipid Extract of tissues with a low-Toxicity solvent，Anal.Biochem.(分析生物化学)，90420-426，1978)测量主动脉中所含有的胆固醇酯的量。就是利用己烷∶异丙醇(3∶2)通过玻璃匀化器从被油红O染色的主动脉提取脂质，离心。随后，回收上清液，蒸发至干，然后溶于TESIT∶二噁烷(1∶1)。检查该溶液的总胆固醇含量(胆固醇C试验，WAKO)和游离胆固醇含量(游离胆固醇C试验，WAKO)。校正主动脉湿重的所得数据。从总胆固醇含量中减去游离胆固醇含量，得到胆固醇酯含量(CE)。由于用己烷∶异丙醚提取然后蒸发至干的样本含有干扰关于胆固醇测量的吸收波长的油红O，减去空白含量(样本中油红O的吸收)计算出每份样本的胆固醇含量。结果如表50所示。
表50对照组化合物B组(n＝8)(n＝4)损伤面积％ 22.6±3.0 16.9±1.6主动脉胆固醇酯含量(μg/mg) 9.42±0.664.76±0.46**n动物数，**P＜0.05％(Dunnett检验)将apoE KO小鼠用动脉硬化饮食喂养8周再用正常饮食喂养4周后，损伤面积％是22.6％，主动脉胆固醇酯含量是9.42μg/ml(对照组)。另一方面，用动脉硬化饮食喂养8周再通过口服4周的正常饮食加30mg/kg/天化合物B，结果损伤面积％为16.9％，主动脉胆固醇酯含量减少至4.76μg/ml，显示斑退化作用。
实验3[方法]将表现有类似于人动脉硬化损伤血管损伤的缺乏阿朴脂蛋白E的6周龄雄性小鼠(以下称之为雄性apoE KO小鼠)用动脉硬化饮食喂养8周，该饮食是补充有1.25％胆固醇的CE-2饲料(正常饲料，NIPPON CLEA)。随后，在只喂CE-2粉末正常饮食期间从第9周至第12周口服化合物C(0.5％甲基纤维素悬液，剂量10mg/kg/天)。对照组仅用CE-2饲料喂养。在实验开始后12周通过断头术处死每只动物，分离从主动脉弓至股分叉的血管，沿血管轴的方向打开，用油红0(Sigma Aldrich Japan)染色，类似于实验1进行图象分析，计算基于总血管内壁面积的损伤面积％。将图象分析之后的血管样本在盐水中匀化，通过类似于上述实验2的酶法测量主动脉中所含有的胆固醇酯的量。
结果如表51所示。
表51对照组化合物B组(n＝10) (n＝10)损伤面积％31.2±1.6 23.3±1.8*主动脉胆固醇酯含量(μg/mg)6.83±0.425.30±0.37n动物数*P＜0.05％(Dunnett检验)将apoE KO小鼠用动脉硬化饮食喂养8周再用正常饮食喂养4周后，损伤面积％是31.2％，主动脉胆固醇酯含量是6.83μg/ml(对照组)。另一方面，用动脉硬化饮食喂养8周再通过口服正常饮食加30mg/kg/天化合物B，结果损伤面积％为23.3％，主动脉胆固醇酯含量显著减少至5.30μg/ml，显示斑退化作用。
工业实用性由于含有本发明化合物[I]、[II]、[III]、[IV]、[V]或[VI]或它们的盐或它们的前药的富脂质斑退化剂具有优异的富脂质斑退化作用，它们可用于预防和治疗急性冠状动脉综合征，例如急性心肌梗塞和不稳定绞痛，外周动脉闭塞等。
权利要求
1.富脂质斑退化剂，包含由[I]代表的化合物 其中环A是任选被取代的环烃或任选被取代的杂环；环B是5-或6-元同素环或杂环；X和Y每个是-NR1-(其中R1是氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)、-O-、-S-、-CO-、-CS-、-C(R2)R2a-(其中R2和R2a每个是氢原子、任选被取代的羟基或任选被取代的烃基)、-N＝或＝CR3-(其中R3是氢原子、卤原子、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基或可以被任选被取代的烃基取代的巯基)；D是C1-3亚烷基，它可以被氧代、硫代、-NH-或-CH2NH-取代；E是-NR4-(其中R4是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)或-CONR5-(其中R5是氢原子或任选被取代的烃基)；G是一个键或C1-3亚烷基；Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，D可以与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，R4可以与环B的构成原子一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，环B可以具有除-D-E-G-Ar以外的取代基，或其盐。
2.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，包含由式[II]代表的化合物 其中环A′是任选被取代的6-元环烃基；环C是任选被取代的苯环；X′和Z之一是-NR1′-(其中R1′是氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的氨基)、-O-或-S-，另一个是-CO-、-CS-或-C(R2′)R2a′-(其中每个R2′和R2a′是氢原子或任选被取代的烃基)，或者它们之一是-N＝，另一个是＝CR3′-(其中R3′是氢原子、卤原子、任选被取代的烃基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基或可以被任选被取代的烃基取代的巯基)； 是单键或双键；当与Y′相邻的 是单键时，Y′是 (其中R6是氢原子、羟基或任选被取代的烃基)或氮原子，当与Y′相邻的 是双键时，Y′是碳原子；D′是可以被氧代基或硫代基取代的C1-3亚烷基；E′是-NR7-(其中R7是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S(O)n-(其中n是0、1或2)；G′是一个键或C1-3亚烷基；Ar′是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，D′可以与Z一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，R7可以与Z一起构成可以被氧代基或硫代基取代的5-至7-元环，或其盐。
3.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，包含由式[III]代表的化合物 其中环A″、环C′和环H每个是任选被取代的苯环，X″是-NR8-(其中R8是氢原子或任选被取代的烃基)、-O-或-S-，U是-(CH2)m-(其中m是1或2)或-NH-，Ra是氢原子或任选被取代的烃基)，或其盐。
4.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，包含由式[IV]代表的化合物 其中环A是任选被取代的苯环，Q是任选被取代的芳环，W是-CH2-、-CO-或-CS-，V是 或 ，或者W和V一起构成 Y″是-CH2-、-O-、-S-、-CO-、-CS-或-NR9-(其中R9是氢原子或烃基)，U′是-NH-、-CH2-或-CH2NH-，Rb是氢原子或任选被取代的烃基， 是单键或双键，或其盐。
5.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，包含由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每个是氢原子、卤原子、任选被取代的直链烃基或可以被任选被取代的直链烃基取代的羟基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃或可以被氧代基取代的二氢呋喃环，环I是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，环J是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，或其盐。
6.根据权利要求5的富脂质斑退化剂，其中R10和R11每个是氢原子、卤原子或任选被取代的直链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃。
7.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，包含由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃， 是任选被取代的苯基，环L是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，或其盐。
8.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，它是抗急性冠状动脉综合征的预防和治疗剂。
9.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，它是抗急性心肌梗塞的预防和治疗剂。
10.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，它是抗不稳定绞痛的预防和治疗剂。
11.根据权利要求1的富脂质斑退化剂，它是抗外周动脉闭塞的预防和治疗剂。
12.由式[V]代表的化合物 其中R10和R11每个是氢原子、卤原子、任选被取代的直链烃基或可以被任选被取代的链烃基取代的羟基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃基或可以被氧代基取代的二氢呋喃环，环I是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，环J是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，其条件是若R10是氢原子，则R11是取代的直链烃基，或其盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中R10和R11每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃。
14.根据权利要求12的化合物，其中R10和R11每个是卤原子或任选被取代的C1-7烷基。
15.根据权利要求12的化合物，其中环烃是C5-7环烃。
16.根据权利要求12的化合物，其中环J是被卤代烷基和/或被卤原子取代的苯环。
17.根据权利要求12的化合物，其中环I是被烷基、卤代烷基或卤原子取代的苯环。
18.由式[VI]代表的化合物 其中R12和R13每个是氢原子、卤原子或任选被取代的链烃基，或者这二者可以与相邻的碳原子一起构成任选被取代的环烃， 是任选被取代的苯基(其条件是排除2-氯苯基和2-氟苯基)，环L是任选被取代的苯环或任选被取代的吡啶环，其条件是若 是苯基，则R13不是甲基，若 是2-甲基苯基，则R13不是氯原子，或其盐。
19.根据权利要求18的化合物，其中每个R12和R13是卤原子或C1-3烷基。
20.根据权利要求18的化合物，其中环烃是C5-7环烃。
21.根据权利要求18的化合物，其中 是可以被C1-3烷基取代的苯基。
22.根据权利要求18的化合物，其中环L是取代的苯环。
23. 2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-甲基-4-(3-甲基苯基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-2-氧代-4-苯基-6-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；2-[7-氯-6-[[4-(3-甲基苯基)哌啶-1-基]甲基]-2-氧代-4-苯基-2H-苯并吡喃-3-基]-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；或其盐。
24.根据权利要求12、18和23任意一项的化合物的前体药物。
25.药物组合物，包含根据上述12、18和23任意一项的化合物或其前体药物。
26.用于抑制动脉硬化病灶发展的药物，包含具有富脂质斑退化作用的化合物或其盐。
27.与HMG-CoA还原酶抑制剂组合的根据权利要求26的药物。
28.用于制备根据权利要求12的化合物或其盐的方法，包含使由式[VII]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求12所定义的]或其盐或反应性衍生物与由式[VIII]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求12所定义的]或其盐反应。
29.用于制备根据权利要求18的化合物或其盐的方法，包含使由式[IX]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求18所定义的]或其盐或反应性衍生物与由式[X]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求18所定义的]，或其盐反应。
30.用于制备根据权利要求18的化合物或其盐的方法，包含使由式[XI]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求18所定义的]，或其盐与由式[XII]代表的化合物 [其中每个符号是如权利要求18所定义的]，或其盐反应。
31.用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
32.用于预防和治疗哺乳动物急性冠状动脉综合征的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
33.用于预防和治疗哺乳动物急性心肌梗塞的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
34.用于预防和治疗哺乳动物不稳定绞痛的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
35.用于预防和治疗哺乳动物外周动脉闭塞的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
36.用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求12的化合物或其盐或前体药物。
37.用于退化哺乳动物富脂质斑的方法，包括给哺乳动物服用有效量的根据权利要求18的化合物或其盐或前体药物。
38.权利要求1的化合物或其盐用于制备富脂质斑退化剂的用途。
39.权利要求1的化合物或其盐用于制备抗急性冠状动脉综合征的预防和治疗剂的用途。
40.权利要求1的化合物或其盐用于制备抗急性心肌梗塞的预防和治疗剂的用途。
41.权利要求1的化合物或其盐用于制备抗不稳定绞痛的预防和治疗剂的用途。
42.权利要求1的化合物或其盐用于制备抗外周动脉闭塞的预防和治疗剂的用途。
43.权利要求12的化合物或其盐或前体药物用于制备富脂质斑退化剂的用途。
44.权利要求18的化合物或其盐或前体药物用于制备富脂质斑退化剂的用途。
全文摘要
本发明提供富脂质斑退化剂，包含由下式代表的化合物或其盐，其中A是环烃等；B是杂环等；X和Y每个是－NR
文档编号C07D405/12GK1441794SQ01812691
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月13日 优先权日2000年7月13日
发明者寺下善一, 中村昌平, 圆井省吾, 荻野正树 申请人:武田药品工业株式会社