选择性雄激素受体调节剂及其鉴定、设计和应用的方法

专利名称：：选择性雄激素受体调节剂及其鉴定、设计和应用的方法
技术领域：
：已证实选择性雄激素受体调节剂(SARM)对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动剂活性。本发明涉及应用这些SARM在治疗可通过给予雄激素受体调节剂治愈的病症上的方法。本发明还涉及设计和鉴别新SARM的方法，这些SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动剂活性。本发明还涉及雄激素受体配体结合结构域或配体结合结构域复合物的结构配位，以及应用这些结构配位设计和选择调节雄激素受体的新SARM的方法。
背景技术：
：雄激素受体(AR)是配体依赖性转录因子的甾体核-受体超家族的成员，其广泛分布于增殖和非增殖组织，包括前列腺和精囊、雄性和女性生殖器、皮肤、睾丸、卵巢、软骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、心肌、骨骼和平滑肌、胃肠道囊状细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质、肝脏、松果体和多个大脑皮质区及皮质下区，包括脊髓运动神经元(Negro-Vilar，A.JCE&M199954(10)3459-62)。与该甾体受体家族的其它成员一样，AR具有数个功能结构域，包括DNA结合结构域(DBD)和包含雄激素结合结构域的261个残基的配体结合结构域(LBD)(Mw＝30,245Da)，该结合结构域具有接通雄激素功能的作用。人和大鼠雄激素受体的cDNA和氨基酸序列已有报导(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1988857211-7215)。在药物发现和患者疗法的多个领域中，AR是重要的目标。在肿瘤学中，例如，雄激素受体功能的抑制剂(拮抗剂或部分拮抗剂)可用于治疗雄激素依赖性前列腺癌，而AR的激动剂或部分激动剂用于治疗乳腺癌。对于代谢和内分泌性疾病，例如雄激素受体功能的激动剂或部分激动剂用于治疗与年龄有关的疾病和数种病态中的恶质病病症，包括但不限于AIDS。已在多种骨细胞中证实了功能性AR，服用雄激素有盖于男女的骨骼生长和维持。雄激素疗法的发展一直受到不能够将所要求的雄激素活性与不合要求的或剂量限定的副作用分开的限制。但是，近来在研制选择性雌激素受体调节剂(SERM)上的进展为SARM(即选择性雄激素受体调节剂)给出提示，所述SERM靶向雌激素受体时具有高度组织选择性，同时消除不良副作用(Negro-Vilar，A.JCE&M199954(10)3459-62；Reid等，InvestigationalNewDrugs199917271-284)。美国专利6,017,924基于“顺式-反式”或“共转染”测定，公开了特征在于对雄激素受体具有高度的亲和力、高特异性激动剂、部分激动剂(即部分激活剂和/或组织特异性激活剂)和拮抗剂的非甾体化合物。通过“顺式-反式”或“共转染”测定，确定的特征在于对雄激素受体具有高度的亲和力、高特异性激动剂、部分激动剂(即部分激活剂和/或组织特异性激活剂)和拮抗剂的非甾体化合物还在WO01/16108、WO01/16133和WO01/16139中公开。现认为这种共转染测定(Evans等，Science1988240889-95)为鉴定模拟天然激素功能的功能性激动剂或部分激动剂或者抑制天然激素功能的拮抗剂提供了方法，并为定量测定敏感细胞内受体蛋白的活性提供了方法。另外，已认为羟基氟他胺，即一种已知的多种组织AR拮抗剂，可作为一种选择性AR调节剂(SARM)，通过成骨细胞影响IL-6的产生(Hofbauer等，J.BoneMiner.Res，1999141330-1337)。羟基氟他胺和卡索地司都是已知的多种组织完全AR拮抗剂，现已表明在AR-转染的PC3细胞中，其能以类似于DHT的AR依赖性方式激活MAP激酶Erk-1和Erk-2(Peterziel等，Oncogene186322-6329(1999))。化合物LGD2226是一种非甾体AR激动剂，也可作为选择性雄激素受体调节剂，用于治疗与雄激素有关的疾病，如骨质疏松症、雄性激素替代、雄性或雌性性功能失调和恶质病(SCRIP-WorldPharmaceuticalNewFILED12May2000；WO01/16108；WO01/16133；和WO01/16139)。化合物LG120907是一种非甾体AR激动剂，已表明在大鼠中，与其它临床上所用的AR拮抗剂(卡索地司)相比，其对下丘脑轴和对性欲(繁殖率)的拮抗活性降低。因此LG120907可作为选择性雄激素受体调节剂，用于治疗前列腺癌(Wang等，Poster#P3-126，EndocrineSociety80thAnnualMeeting(1998)，Hamann等，Presentation#S39-2，EndocrineSociety80thAnnualMeeting(1998))。最近对甾体性激素(如DHT和E2)对AR和ER的非基因性作用的研究报告清楚表明两种受体均调节非特异性参与转录有关的功能(Kousteni等，Cell104，719-730(2001))。已表明ER和AR的抗凋亡作用是由对转录无作用的配体诱发。还表明对转录有影响的受体不具有抗凋亡作用。相对于含有雄激素受体的其它非肿瘤组织，对含有雄激素受体的肿瘤组织呈现出调节作用差别的SARM(尤其是对肿瘤具有拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织呈现激动活性)，目前既没有公开也没有暗示性公开。本发明提供SARM以及鉴别和设计这些SARM的方法，该SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。如下所述，例如，可用这些SARM通过抑制肿瘤的生长，同时减轻副作用，如肌肉消瘦/恶质病、失去性欲、骨质疏松症和男子女性型乳房，从而治疗患者的激素依赖性肿瘤(如前列腺癌)。本文所用术语“患者”指动物，优选哺乳动物，如狗、猫，或者最优选人。发明概述本发明的一个目的是提供鉴别SARM的方法，该SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。在一个实施方案中，通过筛选体外或体内对激素依赖性肿瘤细胞系的生长抑制作用，确定对激素依赖性肿瘤细胞的拮抗活性。在该实施方案中，还可用正常非肿瘤细胞系确定潜在SARM的活性。另外，可用带有激素依赖性肿瘤的动物模型确定潜在SARM对肿瘤的拮抗活性以及对动物非肿瘤组织的活性。本发明另一目的通过利用AR晶体结构和雌二醇、他莫昔芬或雷洛昔芬的雌激素受体(ER)晶体结构信息，提供设计SARM的方法，该SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。本发明另一目的提供用于鉴定SARM的分子或分子复合物，其包含表A中雄激素受体配体结合结构域(AR-LBD)氨基酸V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907的结构配位定义的所有或任何部分的该配体结合位点，或者所述分子或分子复合物的突变体或同系物。本发明另一目的提供机器可读数据储存介质，其包括机器可读数据编码的数据贮存材料，其中该数据由表A中AR-LBD与AR-LBD配体或配体复合物或者该复合物的同系物的结构配位限定，其中该同系物包含与所述复合物主链原子的均方根偏差不超过3.0埃的主链原子。本发明另一目的提供用于AR调节剂的AR-LBD的结合部位点，其中该配体的一部分与表A中AR-LBD的任何部分或所有的残基V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907以范德华力接触或氢键接触。在一个优选实施方案中，该结合部位是与本文所提供的表A中的AR-LBD的残基V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907具有25％-95％同一性的同系物或突变体。本发明另一目的提供对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的SARM，以及包含至少一种这样SARM和药学上可接受的载体的药用组合物。在一个优选实施方案中，根据本发明方法鉴定或设计该SARM。本发明另一目的提供一种抑制激素依赖性肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使该肿瘤细胞与SARM接触，其中SARM对该激素依赖性肿瘤呈现拮抗作用，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。除非另有说明外，否则可将对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的本发明SARM设想在本发明的所有实施方案中还对正常前列腺组织具有激动剂、拮抗剂或无活性。本发明再一目的提供通过给予本文所述的雄激素受体调节剂，应用这些SARM治疗可治愈的病症的方法，其中该病症包括但不限于女性多毛症(hirsutism)、痤疮、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、雄激素性脱发、性腺机能减退、多毛症(hyperpilosity)、良性前列腺肥大、前列腺瘤(如晚期转移前列腺癌)、含雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞的治疗，例如乳腺、大脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝和肾癌、胰癌、调节VEGF表达及其用作抗血管发生剂的各种应用、骨质疏松症、抑制精子生成、性欲、恶质病、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症、厌食症、雄激素依赖性的年龄相关性疾病和病症，例如男性年龄相关性睾丸素水平降低的雄激素补充、雄性绝经、雄性激素替代、雄性或雌性性功能障碍以及抑制非卧床患者的肌肉萎缩。特别优选应用SARM治疗激素依赖性肿瘤，尤其是早期前列腺癌，以及化学预防激素依赖性癌症，尤其是前列腺癌。本发明参考的所有文献，包括但不限于美国专利申请，都全部结合到本发明中作为参考。发明详述现已证实选择性雄激素受体调节剂(SARM)对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它(一种或多种)非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性的本发明SARM还被称为特异性雄激素受体调节剂。本发明的“非肿瘤”、“非癌”或“非恶性”的含雄激素受体的组织包括但不限于精囊、雄性和雌性生殖器、皮肤、睾丸、卵巢、软骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、肌肉如心肌、骨骼肌或平滑肌、胃肠道囊状细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质、肝脏、松果体、骨、基质细胞、肾小管、膀胱和多种皮质及皮质下区，包括脊髓运动神经元。除非另有说明，否则可将对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的本发明SARM设想在本发明的所有实施方案中还对正常前列腺组织具有激动剂、拮抗剂或无活性。本发明所用术语“无活性或激动剂活性”优选指与对照组动物相比，在体内对腹前列腺、精囊、肛提肌的重量和/或黄体生成素血清水平具有激活作用(大于5％)的化合物，最优选具有保持ugonadal温血雄性哺乳动物(优选人类男性)的平均正常骨密度、平均正常肌肉量、平均正常繁殖功能和/或平均正常性欲的活性的化合物。在对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性的相同剂量或剂量范围时，优选本发明SARM“无活性或激动剂活性”。当给予患者服用时，其中该SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的该剂量或剂量范围，是优选的治疗有效范围。本领域技术人员在阅读本公开内容时将清楚，当使用优选治疗有效范围以外的剂量时，本发明的SARM可能对激素依赖性肿瘤呈现相同的拮抗活性，并对不含肿瘤的组织无活性或呈现激动活性，或者可能不再呈现相同的特异性或选择性。例如，当使用该优选治疗有效范围以外的剂量时，本发明的SARM对不含肿瘤的组织呈现出某些拮抗活性。本发明涉及具有这些双重活性的SARM、鉴定这些SARM的方法、包含这些SARM的药用组合物以及应用这些SARM治疗由雄性激素受体介导的疾病和病症的方法。例如，本发明的SARM可用于选择性抑制激素依赖性肿瘤的生长，同时优选激活其它含雄激素受体的非肿瘤(意指无癌或无恶性肿瘤)组织的雄性激素受体活性。因此，本发明的SARM可用于治疗肿瘤，包括但不限于含雄激素受体的肿瘤，如前列腺、乳腺、大脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝和肾癌以及胰癌，同时缓解或消除不需要的副作用，这些副作用与在其它含雄激素受体的非肿瘤组织中抑制雄激素受体活性有关。由在治疗前列腺癌症中，用目前抗雄性激素疗法拮抗雄激素(如二氢睾丸素)正常功能而引起的某些潜在的不需要的副作用包括但不限于肌肉消瘦/恶质病、失去性欲、骨质疏松症和男子女性型乳房。这些SARM的另一优选用途为化学预防领域，尤其适合于前列腺癌。可在放射性前列腺切除后的“观察期”，给予本发明的SARM以降低转移前列腺癌的复发率。另外，这些SARM用于治疗雄激素依赖性的与年龄有关的疾病及病症，包括但不限于恶质病和骨质疏松症。这些药物提供一种口服生物利用性的雄激素替代疗法，但并不增加用传统雄激素激动剂治疗可见的前列腺癌风险。预期本发明的SARM还可用于通过给予雄激素受体调节剂可治疗的其它病症，如女性多毛症、痤疮、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、雄激素性脱发、性腺机能减退、多毛症、良性前列腺肥大、调节VEGF表达及其用作抗血管发生剂的各种应用、抑制精子生成、性欲、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症、厌食症、雄激素依赖性的年龄相关性疾病和病症，例如男性年龄相关性睾丸素水平降低的雄激素补充、雄性绝经、雄性激素替代、雄性或雌性性功能障碍以及抑制非卧床患者的肌肉萎缩。可使用多种方法鉴别对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，同时对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的SARM。在一个实施方案中，通过筛选体外或体内对激素依赖性肿瘤细胞系的生长抑制作用，确定对激素依赖性肿瘤细胞的拮抗活性。用于筛选潜在SARM的激素依赖性肿瘤细胞系的实例包括但不限于人乳腺肿瘤细胞系MDAMB453、人乳腺肿瘤细胞系ZR-75-1、小鼠乳腺细胞系Shionogi、大鼠前列腺腺癌细胞系DunningR-3327、人前列腺肿瘤细胞系MDAPCa2b和PCa2b、人前列腺细胞系LNCap、人前列腺肿瘤细胞系CWR22、人前列腺肿瘤细胞系LuCap35和LuCap23.12、人前列腺细胞系LAPC-4和LAPC-9、人前列腺肿瘤细胞系PC-295、人前列腺肿瘤细胞系PC-310和人骨肉瘤细胞系MG-63。这些测定性的人和小鼠前列腺和乳腺细胞系以及源于其的肿瘤模型系统是本领域技术人员公知的，其用于说明人体激素依赖性肿瘤(例如前列腺癌)药理学。这些模型与人体疾病的相互关系的实例可在下列(但不限于)参考文献及其其中包含的参考文献中发现Jacques等，Endocrinology140，416-421(1991)；Yeap等，Endocrinology140，3282-3291(1999)，Sharma等，Oncogege18，5349-5355(1999)，Isaacs，J.T.Urol.Oncol.2，115-116(1996)，Bentei等，InVitroCellDev.Biol.35，655-662(1999)，Suzuki等，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.37，559-567(1990)，Peehl，D.M.Urol.Oncol.2，100-102(1996)，Wytske等，Urol.Oncol.2，122-125(1996)，Leland，C.W.K.Urol.Oncol.2，126-128(1996)，Buhler等，TheProstate43，63-70(2000)，Navone等，Clin.CancerRes.，6，1190-1197(2000)，Etreby等，TheProstate42，99-106(2000)，Jongsma等，CancerRes.，60，741-748(2000)，Jongsma等，Amer.J.Path.，154，543-551(1999)，Ye等，Clin.CancerRes.，5，2171-2177(1999)，Navone等，Clin.CancerRes.，3，2493-2500(1997)，Klein等，NatureMedicine3，402-408(1997)，Chen等，CancerRes，58，2777-2783(1998)和Craft等，CancerRes.，59，5030-5036(1999)。在该实施方案中，也可用正常的、非肿瘤细胞系测定潜在SARM的激动或拮抗活性。可用于该方法的正常非肿瘤细胞系包括但不限于原代大鼠前列腺上皮和基质细胞、小鼠肌肉细胞系C2C12、原代豚鼠平滑肌细胞、源于未成熟(I-PSMC)或成年(A-PSMC)大鼠阴茎的原代平滑肌细胞、原代兔平滑肌细胞系、前列腺平滑肌细胞系PS-1、前列腺平滑肌细胞系PSMCl、小鼠骨细胞培养物和成骨细胞系以及原代大鼠精囊系SVC-1和SCV-2。这些细胞系在下列示例性参考文献及其中包含的参考文献中有介绍Nemeth等，J.Andrology19，718-724(1998)，Zhuang等，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.41，693-696(1992)，Zhang等，Prostate30，117-129(1997)，Ricciardelli等，J.Endocrinol.140，373-383(1994)，Gonzalez-Cadavid等，Mol.Cell.Endocrinol.90，219-229(1993)，Sadeghi-Nejad等，Int.J.ImpotenceRes.10，165-169(1998)，Gerdes等，Endocrinology139，3569-3577(1998)，Sarah等，J.Cell.Physiol.185，416-424(2000)，Chen等，FEBSLetters491，91-93(2001)和Tajana等，EMBOJ.3，637-644(1984)。另外，SARM的激动或拮抗作用可通过一系列体内大鼠模型用非肿瘤组织测定，其中通过测定血浆黄体生成素(LH)的水平，测定包括但不限于前列腺、精囊、肛提肌以及下丘脑轴的组织中的替代物终点。还可利用一些体内替代物的终点测定测定药物对AR途径的影响。这些测定包括测定测定药物对正常雄激素依赖性组织和功能的作用，这些正常组织和功能包括但不限于前列腺、精囊、肛提肌、骨、性欲、生育力和下丘脑(测定血液LH水平)。这些测定由于与药物对人体AR途径作用直接相关而得到广泛认可。这样的体内替代物终点测定的某些实例可在下列(但不限于)参考文献及其中包含的参考文献中发现Ashby等，J.Appl.Tox.20，35-47(2000)，Yamada等，Tox.Sciences53，289-296(2000)，Hamann等，J.Med.Chem.41，623-639(1998)，Furr等.Eur.Urol29，83-95(1996)，Broulik等，Bone20，473-475(1997)，Wang等，Poster#P3-126，EndocrineSociety80thAnnualMeeting(1998)，Hamann等，Presentation#S39-2，EndocrineSociety80thAnnualMeeting(1998)，Maucher等，J.CancerRes.Clin.Oncol.119，669-674(1993)和Risek等，Presentation#P1-497，EndocrineSociety83thAnnualMeeting(2001)。还可用带有激素依赖性肿瘤的动物模型确定潜在的SARM对肿瘤的拮抗活性以及对动物包含AR的正常非肿瘤组织的激动或拮抗活性。例如，以上的体内替代物终点测定可采用带有雄激素依赖性大鼠前列腺肿瘤(如DunningR-3327)的大鼠进行。用该方法可测定SARM对大鼠雄激素依赖性前列腺肿瘤的作用，同时通过测定血浆的LH水平，测定该SARM剂对包含AR的正常非肿瘤组织(包括但不限于前列腺、精囊、肛提肌)作用以及对下丘脑轴的作用。可以以类似的方式，使用带有人雄激素依赖性前列腺肿瘤的无免疫的裸大鼠。用该方法可测定SARM对人雄激素依赖性前列腺肿瘤的作用，同时通过测定血浆的LH水平，测定该SARM剂对正常组织(包括但不限于前列腺、精囊、肛提肌)作用以及对下丘脑轴的作用。另外，可用体内大鼠测定测定SARM对性欲和繁殖的作用。对激素诱发的肿瘤呈现拮抗活性，而对其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性的SARM，也可通过利用AR晶体结构和雌二醇、他莫昔芬或雷洛昔芬的雌激素受体(ER)晶体结构的信息设计。已测定雄激素受体配体结合结构域(AR-LBD)晶体结构为2.0埃的分辨度，并在结合到本发明中作为参考的2000年10月13日申请的美国专利申请序列号09/687,609以及相应的PCT/US00/28495，Matias等，J.Biol.Chem.275，26164-16171(2000)以及Sack等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98，4904-4909(2001)中说明。例如WO99/50658(通过引用结合到本文中)公开了ER的晶体结构。可用这些晶体结构、结构型或合理药物设计技术设计、选择和合成化学实体，包括本发明的抑制和刺激性SARM。本发明可用的一具体有用的药物设计技术是迭代药物设计。迭代药物设计是一种通过测定或评估蛋白质/配体复合物的连续套三维结构，优化蛋白质和化合物之间结合的方法。本领域技术人员将清楚在本公开内容中，天然配体或底物与其对应的受体或酶的结合空穴(bindingpocket)的结合是多种生理作用机制的基础。本文所用术语“结合空穴”指分子或分子复合物的区域，因为其形状有利于与另一化学实体或化合物(即配体)结合。类似地，许多药物通过与受体和酶的结合部位结合发挥其生理作用。这种结合可发生在所有或任何部分的结合部位。理解这种结合有助于设计更易于与其靶受体或酶结合的性质的药物，从而提高了生理效能。因此，该信息在设计本发明潜在SARM中非常有用。术语“与…结合”指化学实体或化合物或其部分(即配体)之间的接近状态。这种结合可以是非共价键的，其中该接近能量上受氢键或范德华力或静电相互作用支持，或者可以是共价键结合。迭代药物设计时，先获得一系列蛋白质/配体复合物的晶体。然后将各复合物的三维结构解析。这一途径提供各复合物蛋白质和配体之间的结合的深入了解。如下达到该目的选择具有抑制活性的化合物、获得该新蛋白质/配体复合物的晶体、解析该复合物的三维结构以及比较新蛋白质/配体复合物之间的结合和先前解析的蛋白质/配体复合物之间的结合。通过观察化合物变化如何实现蛋白质/配体结合，可优化结合。在某些情况下，通过形成连续的蛋白质/配体复合物，然后结晶各个新复合物，进行迭代药物设计。另外，在存在抑制剂的情况下浸入预形成的蛋白质晶体，形成蛋白质/配体复合物，而不需要结晶各个蛋白质/配体复合物。本文所用术语“浸入(soaked)”指该晶体转移至包含所研究的化合物的溶液中的过程。本发明还提供利用雄激素和/或雌激素的三维模型计算机方法，该方法基于AR-LBD/AR-LBD配体复合物和/或ER-LBD/ER-LBD配体复合物的晶体。一般地，设计受体配体的计算机方法先确定与该配体的至少一个化学部分相互作用的受体配体结合结构域的氨基酸。然后采用包含AR-LBD或ER-LBD的晶体化蛋白质的三维模型，将该配体接合到该受体LBD的结合部位中。然后优化该配体结合部位的取向(见后)，之后用其设计至少一个配体化学部分的化学修饰体，该修饰体产生该配体结构的第二个化学部分，与互作氨基酸同天然激素中对应的化学部分之间的相互作用相比，它降低或增加受体LBD中的互作氨基酸与第二个化学部分之间的相互作用。本发明的计算机方法通过利用这些晶体和三维结构信息产生能调节雄激素受体LBD和/或雌激素受体LBD的构象变化的合成配体，从而设计SARM。这些计算机方法尤其用于设计雄激素受体的SARM，其中SARM具有延伸的部分，其能抑制任何一种配体诱发的分子作用，该作用可改变受体对基因表达的调节的影响，如抑制在天然存在的配体或其它模拟天然存在配体的配体(如激动剂)观测到的激活结构域的正常配位。基于与激动剂或拮抗剂复合的ER-LBD的结构(Shiau等，Cell199895927-937；Pike等，EMBOJ.199918(17)4608-4618)以及与DHT或其它配体偶合的AR-LBD的结构(见全部结合到本发明中作为参考的2000年10月13日申请的美国专利申请序列号09/687,609和对应的PCT/US00/28495以及本发明提供的表A)，可确定如何修饰化学化合物，以使它们特异性地与结合部位中的AR-LBD氨基酸相互作用。更详细地讲，可以以一种方式将上述延伸部分针对AR-结构的螺旋-12部分，从而影响在与他莫昔芬或雷洛昔芬复合的ER的结构所见的该螺旋的位置，它不同于与DHT或R1881(为更强作用激动剂的DHT合成类似物)(Matias等，J.Biol.Chem.275，26164-16171(2000))结合的AR晶体结构以及与雌二醇结合的ER晶体结构所见的螺旋-12的位置。可能影响或接触配体AR-LBD结合部位的螺旋-12上的残基包括M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906和L907。本发明还涉及表A所列的结构配位定义的三维晶体结构。本发明的晶体结构优选包含至少25％，更优选至少50％，更优选至少75％，更优选至少90％，更优选至少95％，更优选至少99％，以及最优选100％表A所列的配位。更优选提供分子或分子复合物，其包含本发明提供的表A中AR-LBD氨基酸V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907的结构配位定义的所有或任何部分的配体结合结构域，或者所述分子或分子复合物的突变体或同系物。最优选包含表AAR-LBD氨基酸N705、W741、Q711、R752、F764、T877、M895和I898的结构配位定义的所有或任何部分的配体结合结构域的分子或分子复合物，或者所述分子或分子复合物的突变体或同系物。本文所用术语“复合物”或“分子复合物”是指以共价键或非共价键与化学实体或配体结合的AR-LBD或AR-LBD的突变体或同系物。本发明所用的“至少一部分”指由上述结构配位定义的整个或任何部分的配体结合位点。本文所用术语“突变体或同系物”是指具有AR-LBD类似结构和/或序列的分子或分子复合物。“类似结构”是指具有结合空穴的突变体或同系物，该空穴与所述AR-LBD氨基酸的主链原子的均方根偏差在1.5埃以下。“类似序列”是指与AR-LBD具有30％或更优选75％同一性的突变体或同系物。“均方根偏差”指均数偏差平方的算术平均值的平方根。它是一种表达与趋势或目标的偏差或变化的方法。本发明的“均方根偏差”的定义为根据本发明所述结构配位定义，蛋白质或蛋白质复合物的主链与所述复合物的AR部分的主链相关部分之间的变化。一经确定蛋白质结晶的结构配位，即可用于解析其它晶体的结构。因此，本发明可将雄激素受体/配体复合物的结构配位或其部分储存在机器可读数据储存介质。可将这些数据用于各种目的，如发现药物以及X-射线晶型分析或蛋白质晶体。因此，本发明的一个实施方案提供一种机器可读数据储存介质，其包含表A中给出的结构配位编码的数据贮存材料。一个实施方案利用WO98/11134中公开的System10，所述文献公开内容结合到本发明中作为参考。表A中给出的结构配位还可用于帮助获得其它晶体分子或分子复合物的结构信息。这可通过任何熟知的技术(包括分子替换)实现。表A中给出的结构配位还可用于确定至少一部分的分子或分子复合物的三维结构，所述分子或分子复合物至少与AR具有某些结构上的类似特征。更详细地讲，可得到其它晶体分子或分子复合物的结构信息。这可通过任何熟知的技术(包括分子替换)实现。因此，本发明的另一个实施方案提供利用分子替换法获得结构未知的晶体分子或分子复合物的结构信息，其包含下列步骤a)做出该晶体分子或分子复合物的X-射线衍射图；b)将至少一部分表A中给出的结构配位运用于该X-射线衍射图中，制成该结构未知的分子或分子复合物的三维电子密度图；和c)用表A中给出的全部或部分结构配位制成AR-LBD或者任何其它核激素受体配体结合结构域的同源模型。优选通过将本发明的晶体浸入溶液中形成晶体化分子或分子复合物。通过采用分子替换法，可比从头开始确定这些信息更快速、更有效地得到本发明的AR-LBD/AR-LBD配体复合物或者未知结构的分子复合物的所有或部分结构配位。分子替换法为未知结构提供了准确的相位判断。相位是一种用于解析不能直接测定的晶体结构的方程因子。通过分子替换法以外方法获得准确的相位值是一种非常耗时的过程，其需要逐次接近法和结构改进法的反复循环，并严重干扰晶体结构溶液。但是，当已解析含有至少一部分同源结构的蛋白质的晶体结构时，该已知结构的相位即可为未知结构提供满意的相位推测。因此，该方法涉及将结构配位未知的分子或分子复合物创造出初步的模型，其通过将表A中的AR-LBD/AR-LBD配体复合物的相关的部分在该未知的分子或分子复合物的单位晶胞内定向和定位，这样可更好地说明结构未知的分子或分子复合物的所测的晶体X-射线衍射图谱。然后根据该模型计算相位，并将该相位与所测的X-射线衍射图谱振幅结合，产生配位未知的结构的电子密度图。可再将其用于任何熟知的模型建立和结构改进技术，提供未知晶体分子或分子复合物的最终的准确结构[E.Lattman，“UseoftheRotationandTranslationFunctions”Meth.Enzymol.，115，pp.55-77(1985)；M.G.Rossmann等，“TheMolecularReplacementMethod”，Int.Sci.Rev.Set.，No.13，Gordon&Breach，NewYork(1972)]。可通过该方法解析与AR-LBD/AR-LBD配体或配体复合物的任何部分具有足够同源性的任何晶体分子或分子复合物、或其突变体、同系物或孤独受体的任何部分的结构。除以上提到的AR之外，还存在多种受体，其激活或失活配体没有表征获得。可将这些蛋白质归类为核激素受体，原因是其与AR具有密切同源性，这些蛋白质称为孤独受体。还可将该结构配位特别用于解析与多种化学实体共复合的结晶AR-LBD/AR-LBD配体的结构。该方法能够确定化学实体之间相互作用的最适位置，包括候选AR抑制剂与所述复合物的相互作用。例如，从暴露于不同类型溶剂的晶体收集得到高分辨X-射线衍射数据，可确定各类型溶剂分子的保留位置。然后对与这些位置紧密结合的小分子进行设计、合成并测试其AR抑制活性。可采用熟知的X-射线衍射技术研究以上提到的所有复合物，并可应用计算机软件，如X-PLOR[耶鲁大学，1992，MolecularSimulations，Inc.销售，参见例如Blundell&Johnson，同上；Meth.Enzymol.，vol.114&115，H.W.Wyckoff等主编，AcademicPress(1995)]，使1.5-3埃分辨率的X-射线数据精确至约不大于0.02的R值。因此，可利用该信息优化已知的AR激动剂、部分激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂和SARM，更重要的是设计新的AR激动剂/拮抗剂。因此，本发明还涉及AR-LBD配体的AR-LBD结合部位，其中AR-LBD配体以范德华力或氢键与表A中AR-LBD的以下残基中的至少一个接触V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907。本发明AR-LBD的结合部位还包括其突变体或同系物。在一个优选方案中，该突变体或同系物与表A中的AR-LBD结合部位的残基V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907具有至少25％的同一性，更优选50％同一性，更优选75％同一性，最优选95％同一性。本发明还涉及一种机器可读数据贮存介质，其包括机器可读数据编码的数据贮存材料，其中所述数据由表A中AR-LBD/AR-LBD配体或复合物的同系物结构配位定义，其中所述同系物包含与所述复合物主链原子的均方根偏差不超过3.0埃的主链原子。本发明的机器可读数据贮存介质，优选其中所述分子或分子复合物由表A中AR-LBD/AR-LBD配体或所述分子或分子复合物的同系物的结构配位组定义，其中所述同系物与所述氨基酸的主链原子的均方根偏差不超过2.0埃。在一个优选实施方案中，所述机器可读数据贮存介质包含第一套机器可读数据编码的数据贮存材料，其包含傅立叶转换的表A中的AR-LBD/AR-LBD配体的至少一部分结构配位；当结合包含未知结构的分子或分子复合物的X-射线衍射图谱的第二套机器可读数据时，其可利用所述第一套和第二套数据按照说明书编程的机器，确定对应于第二套机器可读数据的至少一部分结构配位；所述第一套数据和第二套数据。本发明还提供利用雄激素的三维模型的计算机方法，该方法基于AR-LBD/AR-LBD配体复合物的晶体。一般地，设计雄激素受体配体的计算机方法先确定与配体的化学部分(至少一个)相互作用的AR-LBD的氨基酸，其采用包含AR-LBD和结合的配体的晶体化蛋白质的三维模型，然后选择化学部分的化学修饰物(至少一种)制备具有一定结构的第二化学部分，与互作氨基酸同天然激素对应化学部分之间的相互作用相比，该结构降低或增加互作氨基酸与第二化学部分之间的相互作用。在一个优选实施方案中，鉴别调节雄激素受体活性的化合物的方法包括下列步骤的任意组合a.建立空间上适合于表A的结构配位定义的AR-LBD的试验化合物模型，或者利用AR-LBD、突变AR-LBD或AR-LBD同系物或其部分的三维结构模型；b.利用本发明给出的AR-LBD结构配位或配体结合位点，鉴定结构和化学特征；c.利用所确定的结构和化学特征，设计或选择潜在SARM的化合物；d.利用所述三维结构模型或配体结合位点，设计或选择潜在SARM化合物；e.合成潜在的SARM；f.用特征为试验化合物结合所述AR-LBD的测定筛选潜在的SARM；g.修饰或置换AR-LBD中的一个或多个氨基酸，AR-LBD选自表A的AR-LBDV685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907。本发明的计算机方法通过利用所述晶体和三维结构信息产生能调节雄激素受体LBD的构象变化的合成配体，从而设计雄激素受体合成配体。这些计算机方法尤其用于设计雄激素受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂或SARM上，其中所述激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂或SARM具有延伸部分，其能抑制任何一种配体诱发的分子作用，该作用可改变受体对基因表达的调节的影响，如抑制在天然存在的配体或其它模拟天然存在配体的配体(如激动剂)中观测到的活化结构域的正常配位。如上所述，雄激素受体的合成配体可用于调节雄激素受体在各种病症中的活性。还可设计一种以稳定或破坏关键配体-受体相互作用的螺旋-3或螺旋-11为目标的延伸化学部分(Humm等，Arch.Pharm.(Weinhein)199032383-87；Poujol等，J.Biol.Chem.2000275(31)24022-24031)。与DHT复合的AR-LBD的结构表明该雄激素(DHT)的17α-羟基与AR-LBD的Thr-877和Asn-705形成关键的氢键(Sack等，Proc.NatlAcad.Sci.(USA)98(9)4904-4909(2001))。测定表明当Asn-705突变成丙氨酸(N705A)时，与野生型AR相比，该非甾体抗雄性激素具有较低的拮抗性质。因此，Asn-705在非甾体抗雄性激素的固定以及设计针对Asn-705的化学部分中起着关键作用，也可将Thr-877用于研制SARM。如上所述，雄激素受体的合成配体可用于抑制雄激素受体在激素诱发的肿瘤中的活性，而在其它含雄激素受体的非肿瘤组织中具有激活雄激素受体的活性。以下说明ER-LBD和AR-LBD的三维结构的二级结构(SS)元素的定位。氨基酸序列对比基于AR-LBD和ER-LBD的结构叠加。序列编号为AR-LBD的编号。H(或G)表示特定的氨基酸处于螺旋中，E(或B)表示特定的氨基酸处于β链。AR-LBD氨基酸从Ile-672延伸至His-917(SEQIDNO1)，ER-LBD氨基酸从Ser-305延伸至Arg-548(SEQIDNO2)。在下列序列和结构定义中标示螺旋的编号。现有多种可利用晶体学数据(如AR和ER提供的数据)的计算机程序，这些程序能够对本发明SARM进行合理设计。可用AR和ER晶体的原子配位，利用软件程序如ICM(2.7或更高版本；MolsoftLLC，LaJolla，CA)或SYBYL_(TriposInc.StLouis，MO)制出配体结合的三维模型和/或确定该结构。其它分子显现程序，如INSIGHTII_(Pharmacopeia/MolecularSimulations，Inc.，SanDiego，CA)和GRASP(ColumbiaUniversity，NewYork，NY)可供进一步设计之用，并能引进新的结构。另外，现有多种可编入AR-LBD序列和AR-LBD结构的计算机模型系统。计算机系统随后产生潜在AR调节剂结合的位置的结构细节，由此可确定该潜在调节剂的互补结构细节。这些模型系统中的设计一般以能与AR-LBD物理上或结构上结合的化合物为基础。另外，该化合物必须能够呈现可与AR-LBD结合的构象。某些模型系统可在准确合成及测定之前，推测潜在AR调节剂的潜在抑制作用或结合作用。筛选化学实体或片段结合AR和ER的能力的方法也是熟知的。这些方法一般从计算机筛选活性部位的直观研究开始。然后将所选的片段或化学实体与AR-LBD或ER-LBD定位。应用软件进行对接，然后通过全局优化方法或分子动力学和最小化方案，采用标准分子机械力场如CHARM和AMBER，优化配体受体结合位点。帮助分子对接和选择本发明所用的化学片段或化学实体的计算机程序的实例包括但不限于GRID(Doodford，P.J.J.Med.Chem，198528849-857)、AUTODOCK(Goodsell，D.S.和Olsen，A.J.Proteins，Structure，Function，andGenetics19908195-202)和DOCK(Kunts等，J.Mol.Biol.1982161269-288)和ICM(MolsoftLLC，LaJolla，CA，ICM2.7程序手册，Abagan等，1994，J.Med.Biol.235983-1002，Totrov等，1997ProteinsSuppl.1215-220)。在选择优选的化学实体或片段时，可将彼此与AR或ER的关系形像化，可将该化学实体或片段组合成单一的潜在调节剂。组合该单一化学实体中所用的程序包括但不限于CAVEAT(Bartlett等，MolecularRecognitioninChemicalandBiologicalProblemSpecialPublication，RoyalChem.Soc.78，182-196(1989))和3D数据库系统(Martin，Y.C.J.Med.Chem，1992352145-2154)。另外，可采用空活性部位或者任选包含已知抑制剂的某些部位，从头开始设计化合物。这种类型的设计包括但不限于LUDI(BohmH-J，J.Comp.Aid.Molec.Design1992661-78)和LeapFrogTM(TriposAssociates，St.Louis.MO)。已研制出多种方案评价所设计和对接的化学实体受体结合部位中的。评价化学实体蛋白质结合部位所用的程序包括但不限于DOCK(Kunts等，J.Mol.Biol.1982161269-288)、ICM(MolsoftLLC，LaJolla，CA，Totrov等，1997ProteinsSuppl.1215-220，Schapira等，2000Proc.Natl.Acad.SciUSA97(3)1008-1013)和SYBYL_(TriposInc.StLouis.MO)。一经合成计算机设计的配体(CDL)，即可用本发明所述的那些测定测试，以证实其作为拮抗剂对激素依赖性肿瘤的活性，并评价其对其它含AR的非肿瘤组织的活性。CDL在激素依赖性肿瘤中作为拮抗剂，并在其它含AR的非肿瘤组织中无活性或更优选呈现部分激动活性或者激动剂活性，是本发明的一种SARM。测试后，可通过结合LBD的CDL，制出LBD晶体，而将CDL进一步改善。然后将该CDL结构进一步改善，其采用已确立的三维模型的化学修饰方法改进CDL的活性或亲和性，然后制出具有改进性质的第二代CDL，如“超级SARM”，是指具有较高激动活性同时保持在所选组织中的拮抗作用的化合物。本发明的特别优选实施方案中，设计了具有下列活性水平的化合物。在本发明的方法和组合物中，优选这些SARM，其呈现下列部分(i)和/或(ii)中所述的拮抗活性水平，以及下列部分(iii)和/或(iv)中所述的无活性或更优选的激动活性水平(i)对于抑制至少一种激素依赖性肿瘤细胞系，优选前列腺肿瘤细胞系或预示前列腺肿瘤细胞系活性的其它种激素依赖性肿瘤细胞系，如与筛选本发明SARM相关的以及以下实施例3、4和6中说明的那些细胞系，相对于DHT得到的最大信号诱导，IC50值不大于约1μM，更优选不大于0.5μM，最优选不大于0.1μM；和/或(ii)在以上所述模型及以下实施例10、11、12或13中，对体内激素依赖性肿瘤生长具有抑制作用；并优选(iii)在正常AR-敏感组织中，与DHT相比，在1μM下，至少有30％激活作用，更优选EC50值不大于约0.5μM，最优选EC50值不大于约0.1μM；和/或(iv)如以上及实施例8中所述，与对照组动物相比，在对腹前列腺、精囊、肛提肌的重量和/或黄体生成素血清水平上，体内激活作用大于20％，优选大于40％，更优选大于70％，更优选大于90％。本发明优选的SARM也可用于保持ugonadal温血雄性哺乳动物(优选人类男性)的平均正常骨密度、平均正常肌肉量、平均正常繁殖功能和平均正常性欲。在优选实施方案中，本发明的SARM对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，同时在相同剂量或剂量范围时，对正常组织无活性或呈现激动活性。当给予患者服用时，该剂量或剂量范围是优选的治疗有效范围。本领域技术人员在阅读本公开内容时将清楚，当使用该优选治疗有效范围以外的剂量时，本发明的SARM可能对激素依赖性肿瘤呈现相同的拮抗活性，并对不含肿瘤的组织无活性或呈现激动活性，或者可能不再呈现相同的特异性或选择性。例如，当使用该优选治疗有效范围以外的剂量时，本发明的SARM对不含肿瘤的组织呈现出某些拮抗活性。本发明还涉及选择性雄激素受体调节剂(SARM)，其包括对激素诱发的肿瘤具有拮抗作用而对AR的其它非肿瘤组织无活性或优选具有激动活性的任何化合物。在优选实施方案中，SARM可通过本发明所给出的筛选测定鉴别，或者根据本文所述的计算机方法设计。优选小分子化合物，尤其是不是肽或甾体类的化合物。虽然并不限定具体的化学类型，但优选选自下式Ia或Ib的化合物作为本发明的SARM，尤其是本发明实施例给出的这些结构式的具体化合物。式Ia化合物详见(作为“式I”化合物)2000年6月28日申请的美国临时专利申请序列号60/214,392、2001年4月18日申请的美国临时专利申请序列号60/284,617和Salvati等在2001年6月20日申请(代理登记号LD0191(NP))的题为“核激素受体功能的稠合环调节剂”；式Ib化合物详见(作为“式I”化合物)2000年9月19日申请的美国临时专利申请序列号60/233,519、2001年4月18日申请的美国临时专利申请序列号60/284,730和Salvati等在2001年6月20日申请(代理登记号LD0192(NP))的题为“稠合杂环琥珀酰亚胺化合物及其类似物，核激素受体功能的调节剂”；所有这些申请均整体结合到本发明中作为参考。式Ia如下其中除非另有说明，否则各符号具有以下意义，并且各自独立选自G是芳基或杂环基(如杂芳基)，其中该基团是单-或多环，并且在一个或多个位置上被任选取代，优选被以下基团取代氢、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、卤代、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、(R1)(R1’)P＝O或(R1’)(NHR1)P＝O；E是C＝Z2、CR7R7’(如CHR7)、SO2、P＝OR2或P＝OOR2；Z1是O、S、NH或NR6；Z2是O、S、NH或NR6；A1是CR7或N；A2是CR7或N；Y是J-J’-J”，其中J是(CR7R7’)n，n＝0-3，J’是键或O、S、S＝O、SO2、NH、NR6、C＝O、OC＝O、NR1C＝O、CR7R7’、C＝CR8R8’、R2P＝O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C＝N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N＝N、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环烷基或者芳基或取代的芳基，J”是(CR7R7’)n，n＝O-3，其中Y不是键；W是CR7R7’-CR7R7’、CR8＝CR8’、CR7R7’-C＝O、NR9-CR7R7’、N＝CR8、N＝N、NR9-NR9’、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环烷基或者芳基或取代的芳基；Q是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、杂环基(如杂芳基)或取代的杂环基(如取代的杂芳基)、卤代、CN、R1OC＝O、R4C＝O、R5R6NC＝O、HOCR7R7’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、C＝OSR1、SO2R1或NR4R5；M是键、O、CR7R7’或NR10，M’是键或NR10，条件是M或M’至少一个必须是键；L是键、(CR7R7’)n、NH、NR5或N(CR7R7’)n，其中n＝0-3；R1和R1’各自独立是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；R2是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；R3和R3’各自独立是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、卤代、CN、羟胺、羟基酰胺、烷氧基或取代的烷氧基、氨基、NR1R2、硫醇基、烷硫基或取代的烷硫基；R4是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2OR1或SO2NR1R1’；R5是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R6是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R7和R7’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、卤代、CN、OR1、硝基、羟胺、羟基酰胺、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、硫醇基、烷硫基或取代的烷硫基、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC＝O、C＝OSR1、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R8和R8’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、硝基、卤代、CN、OR1、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、烷硫基或取代的烷硫基、C＝OSR1、R1OC＝O、R1C＝O、R1NHC＝O、R1R1’NC＝O、SO2OR1、S＝OR1、SO2R1、PO3R1R1’或SO2NR1R1’；R9和R9’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；和R10是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1OC＝O、R1R1’NC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’。式Ib如下其中除非另有说明，否则各符号具有以下意义，并且各自独立选自G是芳基或杂环基(如杂芳基)，其中该基团是单-或多环，并且在一个或多个位置上被任选取代，优选被以下基团取代氢、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、卤代、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、芳基或取代的芳基、杂环基或取代的杂环基、芳烷基或取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、CN、R1OC＝O、R1C＝O、R1C＝S、R1HNC＝O、R1R2NC＝O、HOCR3R3’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S＝OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P＝O、氧代、(R1)(R1’)P＝O或(R1’)(NHR1)P＝O；Z1是O、S、NH或NR6；Z2是O、S、NH或NR6；A1是CR7或N；A2是CR7或N；Y是J-J’-J”，其中J是(CR7R7’)n，n＝0-3，J’是键或O、S、S＝O、SO2、NH、NR7、C＝O、OC＝O、NR1C＝O、CR7H7’、C＝CR8R8’、R2P＝O、R2P＝S、R2OP＝O、R2NHP＝O、OP＝OOR2、OP＝ONHR2、OP＝OR2、OSO2、C＝NR7、NHNH、NHNR6、NR6NH、N＝N、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环烷基或者芳基或取代的芳基，J”是(CR7R7’)n，n＝0-3，其中Y不是键；W是CR7R7’-CR7R7’、CR8＝CR8’、CR7R7’-C＝O、NR9-CR7R7’、N＝CR8、N＝N、NR9-NR9’、S-CR7R7’、SO-CR7R7’、SO2-CR7R7’、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环烷基或者芳基或取代的芳基，其中当W不是NR9-CR7R7’、N＝CR8、N＝N、NR9-NR9’、S-CR7R7’、SO-CR7R7’、SO2-CR7R7’或杂环基或取代的杂环烷基时，那么J’必须是O、S、S＝O、SO2、NH、NR7、OC＝O、NR1C＝O、OP＝OOR2、OP＝ONHR2、OSO2、NHNH、NHNR6、NR6NH或N＝N；Q1是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、杂环基(如杂芳基)或取代的杂环基(如取代的杂芳基)、卤代、CN、R1OC＝O、R4C＝O、R5R6NC＝O、HOCR7R7’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、C＝OSR1、SO2R1或NR4R5；Q2是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基烷基或取代的芳基烷基、炔基或取代的炔基、芳基或取代的芳基、杂环基(如杂芳基)或取代的杂环基(如取代的杂芳基)、卤代、CN、R1OC＝O、R4C＝O、R5R6NC＝O、HOCR7R7’、硝基、R1OCH2、R1O、NH2、C＝OSR1、SO2R1或NR4R5；L是键、(CR7R7’)n、NH、NR5、NH(CR7R7’)n或NR5(CR7R7’)n，其中n＝0-3；R1和R1’各自独立是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；R2是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；R3和R3’各自独立是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、卤代、CN、羟胺、羟基酰胺、烷氧基或取代的烷氧基、氨基、NR1R2、硫醇基、烷硫基或取代的烷硫基；R4是H、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2OR1或SO2NR1R1’；R5是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R6是烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’；R7和R7’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、卤代、CN、OR1、硝基、羟胺、羟基酰胺、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、硫醇基、烷硫基或取代的烷硫基、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC＝O、C＝OSR1、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’，或者其中A1或A2包含R7以及W包含R7，A1或A2以及W的所述R7一起形成杂环；R8和R8’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、硝基、卤代、CN、OR1、氨基、NHR4、NR2R5、NOR1、烷硫基或取代的烷硫基、C＝OSR1、R1OC＝O、R1C＝O、R1NHC＝O、R1R1’NC＝O、SO2OR1、S＝OR1、SO2R1、PO3R1R1’或SO2NR1R1’；和R9和R9’各自独立是H、烷基或取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、环烷基或取代的环烷基、环链烯基或取代的环链烯基、杂环基或取代的杂环基、环烷基烷基或取代的环烷基烷基、环链烯基烷基或取代的环链烯基烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基、芳基或取代的芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基、CN、OH、OR1、R1C＝O、R1OC＝O、R1NHC＝O、SO2R1、SO2OR1或SO2NR1R1’。本发明还涉及应用SARM抑制激素诱发的肿瘤的生长的方法。激素诱发的肿瘤可通过给予患者有效量的SARM治疗，其中SARM对激素诱发的肿瘤呈现拮抗作用，而对含AR的其它非肿瘤组织无活性或更优选呈现激动活性。“有效量”是指能抑制患者的激素诱发的肿瘤细胞生长的SARM的量或浓度。在优选实施方案中，“有效量”还指诱发对含AR的非肿瘤组织的激动活性的SARM的量或浓度。所述量或浓度一般可由本领域技术人员例如根据以细胞为基础的测定，如本发明所述的测定，或者通过其它本领域已知的方式确定。可将本发明的SARM单独给服或者与放射线和/或一种或多种活性剂(如化疗剂)同时或顺序用药。与本发明化合物联合使用的抗癌剂或细胞毒性剂的类别实例包括但不限于烷化剂，如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、氮杂环丙烷和三氮烯类；抗代谢剂，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素类，如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素C、更生霉素和普卡霉素；酶类，如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；5α还原酶抑制剂；17β-羟基甾体脱氢酶3型的抑制剂；激素类，如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和黄体生成素-释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管破坏剂，如海鞘素或其类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉烷类，例如紫杉醇(Taxol_)、多西他赛(Taxotere_)及其类似物、epothilones类，如epothilonesA-F及其类似物；植物产物，如长春花生物碱类、表鬼臼毒素、紫杉烷类；以及拓扑异构酶抑制剂；异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；以及其它药物，如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲蜜胺、铂配位络合物，如顺铂和卡铂；以及用作抗肿瘤和细胞毒性剂的其它药物，如生物反应调节剂、生长因子；免疫调节剂和单克隆抗体。本发明化合物还可与放射疗法联合使用。上述类别的抗癌剂或细胞毒性剂的代表性实例包括但不限于盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、白消胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星、噻替派、达卡巴唪、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟达拉宾、pentastatin、克拉屈滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、正定霉素、伊达比星、硫酸博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、番红菌素、番红霉素、喹癌菌素、discodermolides、长春新碱、长春花碱、酒石酸长春瑞滨、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、他莫昔芬、雌氮芥、雌氮芥磷酸钠、氟他胺、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶啶、diyneses、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白介素、阿地白介素、非格司亭、沙格司亭、利妥昔单抗、BCG、维A酸、盐酸依立替康、倍他米松、盐酸吉西他滨、六甲蜜胺和拓扑替康及其任何类似物或衍生物。上述类别的优选成员包括但不限于紫杉醇、顺铂、卡铂、阿霉素、洋红霉素、正定霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、丝裂霉素C、海鞘素743或甲基丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、胞嘧啶阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、苯丙氨酸氮芥、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛和环氧长春碱。抗癌剂及其它细胞毒性剂的实例包括下列实例德国专利号4138042.8；WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253和WO00/00485中公开的epothilone衍生物；WO99/24416(另见美国专利号6,040,321)中公开的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；WO97/30992和WO98/54966中公开的异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；以及美国专利号6,011,029中全面具体公开的药物(可将该美国专利的化合物与任何NHR调节剂(包括但不限于本发明的化合物)，如AR调节剂、ER调节剂，以及与LHRH调节剂或与手术阉割联合应用，尤其用于肿瘤治疗)。还可将本发明的这种组合制成制剂，或者与其它所选的治疗剂共同给药，用于与上述病症有关的给药疗法的具体应用。例如，可将本发明化合物与其它药物制成制剂，所述其它药物用于防止恶心、过敏和胃刺激性，如镇吐药物以及H1和H2抗组胺剂。本发明的SARM，如通过本文公开的方法鉴定为SARM的化合物，当口服给予时其具有活性，可制成液体剂，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。液体组合物一般包含本发明化合物于适当液体载体中(如乙醇、甘油、山梨醇、非水性溶剂(如聚乙二醇)、油类或水的混悬剂或溶液剂，可含有悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂。另外，可用再构建的粉末剂制备液体制剂。例如，将包含活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉末用水制成混悬剂；用包含活性组分、蔗糖和甜味剂的粉末制成糖浆剂。片剂形式的组合物可采用适当的药学载体如制备固体组合物的常规所用的载体制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮。还可将片剂进行有色膜包衣，或者载体部分包含色素。另外，可将活性化合物制成控释剂型，如包含亲水性或疏水性基质的片剂。可采用常规包囊方法，如通过将活性化合物和赋形剂填充入硬明胶胶囊中，制成胶囊形式的组合物。其它胶囊制剂的实例包括例如活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固体基质的填充式硬明胶胶囊剂；或者活性化合物的聚乙二醇溶液或悬浮于食用油(如液体石蜡或精馏花生油)的混悬液的填充式软明胶胶囊剂。本发明的SARM，如通过本发明公开的方法鉴定的化合物，当非肠道给予时其具有活性，可制成如任何适于非肠道给药的适当方式(如肌内或静脉内给药)的剂型。肌内给药的典型组合物包括活性组分在油(如花生油或芝麻油)中的混悬剂或溶液剂。静脉内给药的典型组合物包括无菌等渗水溶液，其包含如活性组分、葡萄糖、氯化钠、共溶剂(如聚乙二醇)以及任选的螯合剂(如乙二胺四乙酸)和抗氧化剂(如焦亚硫酸钠)。另外，可将溶液剂冷冻干燥，然后在使用前，用适当的溶剂制成溶液剂。本发明的SARM，如通过本发明公开的方法鉴定为SARM的化合物，当直肠给予时其具有活性，可制成栓剂。典型的栓剂一般包括活性组分及粘合剂和/或润滑剂，如明胶或可可脂或其它低熔点的植物或合成石蜡或脂肪。本发明的SARM，如通过本发明公开的方法鉴定为SARM的化合物，当局部给予时其具有活性，可制成如经皮组合物的剂型。这种组合物包含例如衬垫式活性化合物储层、控制膜式垫片和接触粘附层。SARM的典型日剂量可根据SARM的活性、个体的需要、所治疗的病症和给药途径而变化。典型的适合剂量为每日每kg接受者体重0.001-10mg范围。下列非限定性实施例用于进一步说明本发明。实施例实施例1本发明SARM实例本发明的SARM实例在表1中说明。下列化合物的绝对构型未经测定。为简化命名，本发明指定化合物[3aR-(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈具有“R”构型，而化合物[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈本发明被指定具有“S”构型。本发明指定源于[3aR-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈的纯对映体产物具有“R”构型，而源于[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈的纯对映体产物本发明被指定具有“S”构型。为简化命名，本发明指定化合物[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈具有“S”构型，而化合物[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈本发明被指定具有“R”构型。本发明指定源于[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈的纯对映体产物具有“S”构型，而源于[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈的纯对映体产物本发明被指定具有“R”构型。本发明指定源于[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)-苄腈的纯对映体产物具有“R”构型，而源于[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)-苄腈的纯对映体产物本发明被指定具有“S”构型。采用色谱技术测定表1中所述化合物的保留时间，测定条件如下LCMS＝YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％MeOH/H2O洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm；LC＝YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm。表1中所列的分子量(如果提供)，通过式m/z的MS(ES)测定。表1这些SARM实例的体外活性采用MDAMB-453乳腺肿瘤系报告性测定、Shionogi小鼠乳腺肿瘤系增殖测定以及C2C12肌细胞报告性测定测定。测定相对于DHT获得的最大信号的IC50(拮抗剂方式，在DHT存在下)和EC50(激动剂方式，在DHT不存在下)。另外，对于所述报告性测定，测定出一组药物浓度下，相对于DHT的％活化率(无DHT存在)和％抑制率(有DHT存在)。对于Shionogi增殖测定，也测定出一组药物浓度下，相对于DHT的％增殖率(无DHT存在)和％增殖抑制率(有DHT存在)。除了在上表中说明的化合物外，这些化合物都可为外消旋混合物。虽然其活性水平存在一定程度的差别，但是上表中的所有实例化合物都证实具有本发明的SARM性能。更详细地讲，在所述MDAMB-453乳腺肿瘤系报告性测定中，所有测试的实例SARM的IC50都不大于0.8μM，EC50均大于5μM。在Shionogi小鼠乳腺肿瘤系增殖测定中，许多所测试的实例SARM观测到类似的结果。更详细地讲，某些化合物呈现不大于0.8μM的IC50值，大于5μM的EC50值。相反，在C2C12肌细胞报告性测定中，许多受试化合物呈现的IC50都不小于3μM，并且受试化合物的特别优选的亚组呈现的EC50均不大于0.8μM，或者呈现大于25％的激动活性。表1中优选的实例SARM(测试SARM)包括化合物3、7、11、13、19、23、24、25、30、31和67。另外，可将表1SARM的效果与成熟大鼠前列腺重量测定(MRPW，实施例9)中的完全AR拮抗剂对比。为比较AR完全拮抗剂和SARM化合物7、9和36对腹前列腺(VP)、精囊(SV)、肛提肌(LA)和黄体生成素(LH)血清水平的作用，连续14日给成熟雄性大鼠(n＝5)口服用药，接着分析器官的重量和血清。与完全AR拮抗剂相比，更详细地讲，化合物2e(以下实施例2制备)和卡素地司(已知的AR拮抗剂)显示出明显的抑制作用，而SARM化合物9和36在其最高剂量(100mg/kg或“mpk”)时，仅对VP、SV和LA的重量呈现出中度抑制作用。化合物7在100mpk时，也仅呈现出适度的抑制作用，并且还呈现出(与化合物9及36相比)反向剂量反应，更加不具备作为VP、SV和LA的重量抑制剂的潜能。血清LH水平与整体对照组极为类似，如果存在任何作用的话，这些SARM对下丘脑垂体体轴的活性非常弱。采用预防性给药方案，通过大鼠肛提肌肌肉模型(实施例8)，还测定了本发明SARM化合物7和9的体内激动活性。在该动物模型中，采用性成熟(6-8周)的雄性Sprague-Dawley大鼠。将这些大鼠阉割，分成处理组，手术后3日内用测定物处理。通过对丙酸睾丸素(0.3mg/kg-3mg/kg)与这些SARM的对比的剂量-反应研究，将化合物7和9的潜在SARM作用与睾丸素比较。两种SARM的测定剂量均为90mg/kg，口服给药。与对前列腺湿重无影响的溶媒处理的阉割对照组相比，化合物7增加27％的该肛提肌湿重。化合物9对肛提肌肌肉和前列腺均无作用。还使用裸鼠(n＝8)的CWR-22前列腺癌模型，将化合物7和9(均为外消旋体)与卡素地司进行比较。将所有这三种化合物均进行连续14日的口服给药。当剂量为75mpk时，化合物7和9都呈现出与卡素地司(150mg/kg)类似的抑制作用。然后将化合物9的两种对映体分成化合物25(表1所示)及其镜像化合物25’(非表1所示)。在未成熟的前列腺湿重测定中，对这两种化合物进行体内测定。化合物25对正常组织几乎无活性，而全拮抗剂对映体化合物25’呈现明显的活性和剂量反应。化合物25呈现出出乎意料的较强的结合亲和力和拮抗活性(在MD-453中)。CWR-22人前列腺异种移植模型中的两种化合物的测定呈现出相反的活性。在19mg/kg剂量下，化合物25的作用与卡素地司(150mg/kg)相同，而化合物25’在其最大测定剂量(75mpk)下，未呈现明显的活性。这些体内获得的数据反应了体外数据，表明这些化合物是所述两种AR依赖性肿瘤细胞系的拮抗剂，而对正常肌肉细胞系具有激动作用。实施例2SARM的合成本发明SARM的化学合成实例包括在以下实施例2a-2d(i)中。阅读本公开说明书的本领域技术人员清楚，除本发明给出的这些方法外，还可采用其它方法合成这些实例SARM。本发明采用以下缩写DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯4-DMAP＝4-二甲氨基吡啶ee＝过量对映体DMF＝二甲基甲酰胺EtOAc＝乙酸乙酯Me＝甲基RT＝保留时间TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TLC＝薄层色谱pTSA＝对甲苯磺酸t-Bu＝叔丁基Ph＝苯基Pd/C＝附着于活性碳上的钯Ts＝甲苯磺酰基TBS＝叔丁基二甲基硅烷TEA＝三乙胺n-Bu＝正丁基rt＝室温LC＝液相色谱Et＝乙基MS＝分子筛MS(ES)＝电子喷雾质谱DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯WSDCC＝水溶性二羰基二亚胺1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐TBAF＝四丁基氟化铵DBAD＝偶氮二甲酸二叔丁基酯ADDP＝1，1-[偶氮二羰基]二哌啶实施例2a[5S-(5α，8α，8aα)]-2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a)的制备向4-异氰酸基-2-(三氟甲基)-苄腈(1.0mmol)的带有4_MS(0.300g)的甲苯(4mL)溶液中，加入(1S-外)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，6-二甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)6-甲酯(2a(1))(0.220g，0.856mmol)的甲苯(6mL)溶液。在25℃下10小时后，加入DBU(0.166mL，1.11mmol)，在81℃下，将反应物加热2小时。然后将反应物冷却至25℃，倒入1NHCl(50mL)中。然后将该溶液用二氯甲烷(3×30mL)提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。得到的粗残留物经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-4-8％丙酮)洗脱得到2a(0.155g，42％)MS(ES)m/z437.09[M+H]+。HPLCRT＝3.280min(100％)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm；10-90％MeOH/H2O梯度，+0.1％TFA；流速4mL/min，检测波长220nm)；HPLCRT＝3.133min(100％)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm；10-90％MeOH/H2O梯度，+0.1％TFA；流速4mL/min，检测波长220nm)；为白色泡沫状物。原料化合物2a(1)制备如下将N-(叔丁氧基羰基)-L-4-羟基脯氨酸(10.0g，43.3mmol)溶解于THF中，冷却至0℃。然后用15分钟加入硼烷/THF(1.0M溶液，86.6mL)。然后将反应混合物温热至25℃，接着加热回流16小时。将反应瓶从加热源处移出，慢慢加入无水甲醇(35mL)。冷却至25℃后，真空除去溶剂，直接得到粗品二醇物中间体。将该粗品二醇物(1.81g，8.34mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(1.46mL，12.51mmol)，将该混合液冷却至-78℃。然后加入二甲硅烷基三氟-甲磺酸叔丁基酯(1.92mL，8.34mmol)。2小时后，将反应混合物倒入1NHCl(100mL)中，用二氯甲烷(2×100mL)提取，有机相经无水硫酸钠干燥。得到的粗品醇经SiO2快速层析纯化，用丙酮的氯仿溶液(0-5-10％丙酮)洗脱得到1.011g(2步收率37％)的(2S-反式)-4-羟基-2-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]甲基]-1-吡咯烷甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a(2))，为澄清油状物将2a(2)(3.41g，10.3mmol)溶解于无水吡啶(30.0mL)中，冷却至0℃。然后用10分钟，分次加入对甲苯磺酰氯(5.89g，30.9mmol)。将该烧瓶放入4℃下的冰箱中48小时。将得到的溶液倒入1NHCl(300mL)中，用二氯甲烷(3×200mL)提取，有机相经无水硫酸钠干燥。将该粗品对甲苯磺酸酯溶解于THF(50mL)中，向其中顺次加入水(0.5mL)和pTSA-H2O(1.03mmol)。经TLC监测反应完成后，立即将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(150mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)提取。合并的有机相经硫酸钠干燥。得到的粗品醇经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-5-10％丙酮)洗脱得到2.71g(2步收率71％)的(2S-反式)-2-羟基甲基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1-吡咯烷甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a(3))，为澄清油状物向-78℃草酰氯(2.0M的CH2Cl2溶液，2.82mL)的CH2Cl2(40mL)溶液中，加入无水二甲亚砜(0.462mL，6.51mmol)。将该混合液放置15分钟，然后慢慢加入2a(3)(1.61g，4.34mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液。再经30分钟后，加入三乙胺(1.81mL，13.02mmol)，将反应物慢慢温热至0℃。然后将该反应物用水(25mL)猝灭，用CH2Cl2(100mL)稀释。随后将该混合液顺次用1NHCl(1×100mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和水(2×50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，真空除去有机挥发物。将粗品醛中间体(1.60g，4.34mmol)溶解于THF(25mL)中，向其中顺次加入氰基磷酸二乙酯(90％，0.95mL，5.64mmol)和苄胺(1.23mL，11.3mmol)。2小时后，通过TLC监测反应完成，真空除去挥发物。残留的粗品反应混合物经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-3％丙酮)洗脱得到1.48g(70％)的(2S-反式)-2-[氰基[(苯基甲基)氨基]甲基]-4-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]-1-吡咯烷甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a(4))，为白色固体。经NMR光谱检测，(2a(4))(结构如下)为约1∶1的非对映体混合物。将2a(4)(1.48g，3.05mmol)溶解于二氯乙烷(25mL)中，加入二异丙基乙胺(1.45mL)。在密封管中，将该混合液加热至100℃下18小时。然后真空除去挥发分，得到的残留物经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-3％丙酮)洗脱，得到(1S-内)-6-氰基-5-(苯基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a(5A))(0.51g，62％)和(1S-外)-6-氰基-5-(苯基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸，1，1-二甲基乙酯(2a(5B))(0.370g，38％)的混合物，为澄清油状物。经NOE、COESY和DEPTNMR测定后，确定这些化合物的结构将2a(5A)(0.400g，1.28mmol)溶解于NaOMe(0.5M，12.8mL)中，加热至60℃下5小时。将反应物冷却至0℃，慢慢加入3NHCl(4.0mL)。在0℃下2小时后，将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将该混合液用CH2Cl2(3×50mL)提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。将该粗品酯经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-4％丙酮)洗脱，得到0.320g(0.92mmol，72％)的(1S-内)-5-(苯基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，6-二甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)6-甲酯(2a(6A))，为澄清油状物将2a(5B)(0.400g，1.28mmol)溶解于NaOMe(0.5M，12.8mL)中，加热至60℃下5小时。将反应物冷却至0℃，慢慢加入3NHCl(4.0mL)。在0℃下2小时后，将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将该混合液用CH2Cl2(3×50mL)提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。将该粗品酯经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-4％丙酮)洗脱，得到0.290g(0.85mmol，66％)的(1S-外)-5-(苯基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，6-二甲酸，2-(1，1-二甲基乙基)6-甲酯(2a(6B))，为澄清油状物将2a(6A)(0.280g，0.81mmol)溶解于无水EtOH(10.0mL)中，加入Pd/C(10％Pd，0.080g)。通过氢气球导入氢气，在25℃下，将反应物搅拌20小时。通过硅藻土过滤除去Pd，用EtOAc漂洗。真空除去挥发分得到2a(1)(0.205g，99％)，为粘性黄色油状物。该化合物不经纯化直接使用。MS(ES)＝m/z257.18[M+H]+。HPLCRT＝1.223min(95％)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm；10-90％MeOH/H2O梯度，+0.1％TFA；流速4mL/min，检测波长220nm)。实施例2b[5S-(5α，8α，8aα)]-4-(六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)-2-(三氟甲基)苄腈(2b)的制备将2a(0.115g，0.264mmol)溶解于无水二氯甲烷(3mL)中，在25℃下，加入TFA(1.0mL)。1小时后，真空浓缩反应物，将残留物溶解于二氯甲烷中，倒入饱和NaHCO3水溶液中。然后将该溶液用CH2Cl2(3×10mL)提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。得到0.089g(97％)的游离2b，为黄色固体。MS(ES)m/z359.09[M+Na]+。HPLCRT＝1.477min(100％)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm；10-90％MeOH/H2O梯度，+0.1％TFA；流速4mL/min，检测波长220nm)。实施例2c[5S-(5α，8α，8aα)]-7-(4-氟苯甲酰基)四氢-2-(4-硝基-1-萘基)-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2c)的制备将[5S-(5α，8α，8aα)]-四氢-2-(4-硝基-1-萘基)-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2c(1))(0.077g，0.228mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入TEA(0.127mL，0.912mmol)和4-DMAP(0.001g)。将反应物冷却至0℃，加入4-氟苯甲酰氯(0.040mL，0.342mmol)。然后将该反应物慢慢温热至25℃。3小时后，将该反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后顺次用1NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥。粗产物在硅胶上经制备TLC纯化，用5％丙酮的氯仿溶液洗脱得到0.022g的2c，为黄色固体。HPLC100％，2.960min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z461.07[M+H]+。原料制备如下。-四氢-2-(4-硝基-1-萘基)-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2c(1))将[5S-(5α，8α，8aα)]六氢-2-(4-硝基-1-萘基)-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸，1，1-二甲基乙酯(2c(2))(0.160g，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，在25℃下，加入TFA(1.5mL)。1.5小时后，真空浓缩反应物，然后再溶解于二氯甲烷中。将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷(3×25mL)提取。然后将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到0.115g的2c(1)，为黄色固体。HPLC93％，1.747min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z369.07[M+MeOH]+。六氢-2-(4-硝基-1-萘基)-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸，1，1-二甲基乙酯(2c(2))将2a(1)(0.220g，0.856mmol)加入到新制活化4_分子筛(0.300g)的无水甲苯(10.0mL)混悬液中。向该混合液中加入4-硝基萘-1-异氰酸酯(0.214g，1.0mmol)。在25℃下搅拌14小时后，加入DBU(0.166ml，1.11mmol)，在80℃下，将反应物加热2小时。2小时后，将反应物冷却至25℃，然后倒入1NHCl(50mL)中。将该溶液用二氯甲烷(3×30mL)提取，合并的有机相经无水硫酸钠干燥。粗产物经SiO2快速层析纯化，用0-2-6％丙酮的氯仿溶液洗脱，得到0.211g的2c(2)，为黄色泡沫状物。HPLC95％，3.130min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％MeOH/H2O洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z439.19[M+H]+。实施例2d[5S-(5α，8α，8aα)]-2-(4-氰基-1-萘基)四氢-7-(异噁唑基羰基)-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2dLibSyn1)，[5S-(5α，8α，8aα)]-2-(4-氰基-1-萘基)六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸，4-氟苯基酯(2dLibSyn2)，[5S-(5α，8α，8aα)]-2-(4-氰基-1-萘基)四氢-7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2dLibSyn3)和[5S-(5α，8α，8aα)]-2-(4-氰基-1-萘基)N-(4-氟苯基)六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酰胺(2dLibSyn4)的制备溶液相库合成法以下步骤为以溶液相库形式合成本发明SARM的通法。通过该组合方法制备的具体化合物的更详细说明如下。在粗烧结的聚苯乙烯管中，将一系列类似于2c(1)的游离胺原料(0.05mmol，如上所述制备)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中。然后向各反应容器中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(3.49mmol/g，60mg)，接着通过自动合成器加入所需要的酰氯、异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯(0.10mmol)的0.5mL二氯乙烷。在25℃下，将反应容器振摇24小时，然后向各反应容器中加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯HL(200-400目，3.3mmol/g，75mg)，在25℃下，将反应容器再振摇18小时。将各管中的液体吸至预称重的2.5mlSTR管中，将该树脂用二氯甲烷(3×0.25mL)漂洗。然后将该预称重的管浓缩，通过分析HPLC和LC-MS分析。HPLC(Phenomenex-Prime5μC-18柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。-2-(4-氰基-1-萘基)四氢-7-(异噁唑基羰基)-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2dLibSyn1)在粗烧结的聚苯乙烯管中，将[5S-(5α，8α，8aα)]-4-(六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-2(3H)-基)-1-萘甲腈(2d(1))(0.030g，0.094mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后向各反应容器中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(3.49mmol/g，65mg)，接着加入异噁唑酰氯(0.025g，0.19mmol)。在25℃下，将反应管振摇24小时，然后向各反应容器中加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯HL(200-400目，3.3mmol/g，75mg)，在25℃下，振摇18小时。将各管中的液体吸至预称重的2.5mlSTR管中，将该树脂用二氯甲烷(3×0.25mL)冲洗。真空浓缩得到粗品2dLiSyn1(0.058g)，为黄色固体。不必纯化。HPLC100％，2.237min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z414.11[M+H]+。-2-(4-氰基-1-萘基)六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸，4-氟苯基酯(2dLibSyn2)在粗烧结的聚苯乙烯管中，将2d(1)(0.030g，0.094mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后向各反应容器中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(3.49mmol/g，65mg)，接着加入氯甲酸4-氟苯基酯(0.033g，0.19mmol)。在25℃下，将反应管振摇24小时，然后向各反应容器中加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯HL(200-400目，3.3mmol/g，75mg)，在25℃下，振摇18小时。将各管中的液体吸至预称重的2.5mlSTR管中，将该树脂用二氯甲烷(3×0.25mL)冲洗。真空浓缩得到粗品2dLibSyn2(0.053g)，为黄色固体。不必纯化。HPLC93％，2.987min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z457.07[M+H]+。-2-(4-氰基-1-萘基)四氢-7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1，3(2H，5H)-二酮(2dLibSyn3)在粗烧结的聚苯乙烯管中，将2d(1)(0.030g，0.094mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后向各反应容器中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(3.49mmol/g，65mg)，接着加入咪唑磺酰氯(0.034g，0.19mmol)。在25℃下，将反应管振摇24小时，然后向各反应容器中加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯HL(200-400目，3.3mmol/g，75mg)，在25℃下，振摇18小时。将各管中的液体吸至预称重的2.5mlSTR管中，将该树脂用二氯甲烷(3×0.25mL)冲洗。真空浓缩得到粗品2dLibSyn3(0.043g)，为黄色固体。不必纯化。HPLC70％，1.603min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z463.07[M+H]+。-2-(4-氰基-1-萘基)-N-(4-氟苯基)六氢-1，3-二氧代-5，8-亚甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-甲酰胺(2dLibSyn4)在粗烧结的聚苯乙烯管中，将2d(1)(0.030g，0.094mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后向各反应容器中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(3.49mmol/g，65mg)，接着加入异氰酸4-氟苯基酯(0.026g，0.19mmol)。在25℃下，将反应管振摇24小时，然后向各反应容器中加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯HL(200-400目，3.3mmol/g，75mg)，在25℃下，振摇18小时。将各管中的液体吸至预称重的2.5mlSTR管中，将该树脂用二氯甲烷(3×0.25mL)冲洗。真空浓缩得到粗品2dLibSyn4(0.058g)，为黄色固体。不必纯化。HPLC100％，2.890min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z456.4[M+H]+。实施例2e(3aα，4β，7β，7aα)-4-(八氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(2e)的制备(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-4，7-环氧-异苯并呋喃-1，3-二酮(2e(1))将新蒸馏的二甲基呋喃(1.60mL，15.3mmol)溶解于CH2Cl2(2.0mL)中，加入马来酸酐(1.0g，10.2mmol)。在25℃下，将反应物搅拌16小时，然后真空浓缩得到黄色固体。将该固体溶解于乙酸乙酯(30mL)中，加入Pd/C(10％Pd，0.200g)。然后通过氢气球通入氢气，将反应物搅拌24小时。通过硅藻土过滤除去Pd，用EtOAc漂洗，接着真空浓缩得到2e(1)(1.69g)，为白色固体。二维NOE测定确证其结构为2e(1)。(3aα，4β，7β，7aα)-4-(八氢-4，7-二甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈(2e)在密封管中，将2e(1)(640mg，3.44mmol，1.07eq)和TsOH(约10mg)的甲苯(5mL)溶液加热2日。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱得到400mg(1.10mmol，34％)的2e，为白色固体。HPLC99％，3.04min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ESI)m/z382.2[M+NH4]+。实施例2f(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2f)的制备在室温、惰性气体中，将DEAD(0.06mL，0.380mmol，1.5eq)加入到三苯膦(100mg，0.380mmol，1.5eq)的THF(1.3mL)溶液中。搅拌10分钟后，一次加入4-氟苯酚(43mg，0.380mmol，1.5eq)。将该反应混合液搅拌5分钟，加入(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2f(1))(100mg，0.254mmol，1eq)，继续搅拌3.5小时。经硅胶快速层析纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，接着进行制备层析[HPLC11.93min(保留时间)(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的0-100％甲醇水溶液洗脱10分钟；流速20mL/min，检测波长220nm)]得到72mg(58％)的固体2f。HPLC99％，3.74min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ESI)m/z487.1[M-H]-。原料2f(1)制备如下在0℃、惰性气体中，将n-BuLi(83mL，133.0mmol，1.2eq，1.6M己烷液)加入到搅拌的2-甲基呋喃(10mL，110.8mmol，1eq)的THF(85mL)溶液中。室温下，将反应混合液搅拌4小时，然后冷却至0℃。滴加环氧乙烷(8.3mL，166.3mmol，1.5eq)，将反应混合液温热至室温过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭，分离得到的溶液层，将水层用Et2O(2X)提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。在大气压力下蒸馏(170-185℃)，得到10.13g(80.3mmol，72％)的5-甲基-2-呋喃乙醇(2f(2))，为浅黄色油状物在室温下，将2f(2)(252mg，2mmol，1eq)和4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-3-三氟甲基苄腈(798mg，3mmol，1.5eq)的CH2Cl2(10mL)溶液搅拌2日。将该反应混合液减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用65％EtOAc/己烷洗脱得到217mg纯的(3aα，4β，7β，7aα)-4-[1，3，3a，4，7，7a-六氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2f(3A))、73mg纯的(3aα，4α，7α，7aα)-4-[1，3，3a，4，7，7a-六氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2f(3B))和310mg的2f(3A)和2f(3B)的混合物。所有这三部分都为白色固体，总分离率为600mg(1.53mmol，76.5％)。2f(3A)HPLC90％，2.56min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。2f(3B)HPLC90％，2.56min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。在室温、氢气气氛下，将2f(3A)(0.2g，0.51mmol，1eq)和10％Pd/C(约43mg)的EtOH(12mL)溶液搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩得到0.2g(0.51mmol，100％)白色固体的2f(1)。HPLC95％，2.59min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm；用含0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ESI)m/z394.97[M+H]+。实施例2g(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-(2-溴乙基)八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2g)的制备在0℃下，将2f(1)(495mg，1.26mmol，1eq)和吡啶(0.1ml，1.26mmol，1eq)的CH2Cl2(2mL)溶液加入到Ph3PBr2(636mg，1.51mmol，1.2eq)的CH2Cl2(2mL)溶液中。室温下，将反应混合物搅拌3小时，然后减压除去溶剂。将得到的残留物用10ml的EtOAc-己烷(6∶4)分次洗涤2X，合并的洗液经硅胶快速层析纯化，用60％EtOAc/己烷洗脱，得到390mg(0.85mmol，67.7％)的白色固体2g。HPLC99％，3.51min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ESI)m/z456.7[M-H]-。实施例2h(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2h)的制备将(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2h(1))(0.031g，0.061mmol)溶解于THF(0.5mL)中，然后转移至聚丙烯容器中，接着冷却至0℃。然后加入HF·吡啶(约47％HF，0.1mL)。15分钟后，通过LC确定反应完成，然后倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中。将该混合液用CH2Cl2(3×10mL)提取。将合并的有机层用1NHCl(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。分离得到黄色油状物的2h。不必纯化。HPLC95％，2.59min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ESI)m/z394.97[M+H]+。原料2h(1)制备如下向5-甲基-2-呋喃乙醇2f(2)(2.00g，15.9mmol)的DMF(50mL)溶液中，顺次加入咪唑(1.62g，23.9mmol)和叔丁基二甲硅烷基氯(2.63g，17.5mmol)。25℃下2小时后，将反应物倒入乙醚(300mL)中，用水(1×100mL)、1NHCl(1×100mL)、水(1×100mL)、盐水(1×50mL)顺次洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-5-甲基呋喃(2h(2))经LCMS和NMR分析，测得其纯度足以直接进行下一步反应。HPLC95％，4.347min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)将2h(2)(4.0g，18.9mmol)和马来酸酐(1.42g，14.51mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中，在25℃下，搅拌60小时。然后真空除去挥发物，将得到的橙色油状物溶解于无水乙醇(50mL)中，加入Pd/C(10％Pd，1.00g)。然后通过氢气球通入氢气。3小时后，通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc冲洗，真空浓缩。粗品酸酐经SiO2快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-2-4％丙酮)洗脱得到1.30g澄清油状物的(3aα，4β，7β，7aα)-4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]六氢-7-甲基-4，7-环氧-1H-异苯并呋喃-1，3(2H)-二酮(2h(3))，以及3.00g原料2-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-5-甲基呋喃。经质子NMR光谱鉴别显示只有外向异构体。1HNMR，400MHz，CDCl3，3.83(2H，t，J＝6.0Hz)，3.22(1H，d，J＝8.2Hz)，3.06(1H，d，J＝8.2Hz)，1.70-2.25(6H，m)，1.55(3H，s)，0.82(9H，s)，0.00(6H，s)在密封管中，将2h(3)(0.250g，0.8mmol)和4-氨基-2-三氟甲基苄腈(0.124g，0.668mmol)混悬于无水甲苯(2.0mL)中。然后加入MgSO4(0.200g)和三乙胺(0.5mL)，将该管密封，置于125℃的油浴中。40小时后，将反应物冷却至25℃，过滤，真空浓缩。粗产物经SiO2快速层析纯化，用CH2Cl2洗脱，得到0.111g黄色固体的2h(1)。HPLC92％，4.203min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ESI)m/z531.1[M+Na]+。实施例2i[3aR-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-甲基-1，3-二氧代-7-[2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2iA)，较快洗脱的对映体；[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-甲基-1，3-二氧代-7-[2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基]-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2iB)，较慢洗脱的对映体的制备根据2f所述合成的外消旋化合物，可通过手性正相液相色谱，拆分成各自的对映体。将ChiralpakAD柱(50×500mm)用85％己烷/7.5％甲醇/7.5％乙醇洗脱，50mL/min。在220nm处进行紫外检测。经分析性手性正相色谱发现较快洗脱的异构体2iA(保留时间＝55.86min)具有95.8％ee([α]D25＝-53.02°，C＝3.134mg/cc(CH2Cl2))，较慢洗脱的异构体2iB(保留时间＝62.86min)具有86％ee([α]D25＝+48.74°，C＝2.242mg/cc(CH2Cl2))。实施例2j(aR)-α-甲氧基苯乙酸，2-[(3aα，4β，7β，7aα)-2-(4-氰基-1-萘基)八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-4H-异吲哚-4-基]乙酯(2j)的制备(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2j(1))在115℃下，将4-氨基-1-萘甲腈(19.2g，114mmol)和马来酸酐(14.0g，113mmol)的AcOH(230mL)溶液加热12小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物，然后用CH2Cl2(2.5L)稀释。将有机层用水(3L)洗涤3X，用饱和NaHCO3水溶液(1L)洗涤1X，再用盐水(1L)洗涤1X，经MgSO4干燥，减压浓缩至约200mL。经阳离子交换树脂(60g，CUBX13M6，UnitedChemicalTechmologies)纯化，用CH2Cl2洗脱，得到25.0g(88％)黄色固体的4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-1-基)-1-萘甲腈HPLC96％，2.48min(保留时间)(Phenomenex-PrimeS5-C18柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z249.25[M+H]+。在密封管中，将4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-1-基)-1-萘甲腈(1.00g，4.03mmol)混悬于苯(6.0mL)中，加入2h(2)(1.11g，5.24mmol)。在60℃下，将反应物加热16小时，然后冷却至25℃。真空除去苯，得到黄色固体。将该固体溶解于乙酸乙酯(40mL)中，加入Pd/C(10％Pd，0.300g)。然后通过氢气球通入氢气。4小时后，通过硅藻土过滤反应物，用EtOAc冲洗。真空浓缩得到浅黄色固体。经硅胶快速层析纯化，用丙酮/氯仿(0-1.5-3.0％丙酮)洗脱得到2j(1)(1.53g)，为黄色泡沫状物。HPLC86％，4.173min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2j(2))将2j(1)(1.37g，2.97mmol)溶解于THF(8.0mL)中，然后转移至聚丙烯瓶中，接着冷却至0℃。然后加入HF·吡啶(2.0mL)。20分钟后，将反应物小心倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2(3×30mL)提取。然后将有机层用1NHCl洗涤，经无水Na2SO4干燥。真空浓缩得到黄色泡沫状物的2j(2)(0.99g)，不必再纯化。HPLC96％，2.443和2.597(阻转异构体)min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z399.02[M+Na]+。(aR)-α-甲氧基苯乙酸，2-[(3aα，4β，7β，7aα)-2-(4-氰基-1-萘基)八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-4H-异吲哚-4-基]乙酯(2j)将2j(2)(0.200g，0.575mmol)加入到WSDCC(0.138g，0.719mmol)和(R)-扁桃酸(0.096g，0.575mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中。加入4-DMAP(0.005g)。在25℃下，将反应物搅拌4小时。然后将该混合物用二氯甲烷稀释，用1NHCl(2×10mL)和碳酸氢钠(1×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空浓缩，得到2j(0.220g)，为黄色固体。不再纯化。HPLC100％，3.283min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z547.26[M+Na]+。实施例2k(3aα，4β，7β，7aα)-7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]六氢-5-羟基-4-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-4，7-环氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2k)的制备(3aα，4β，7β，7aα)-4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-3a，4，7，7a-四氢-7-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-4，7-环氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2k(1))在60℃下，将2h(2)(455mg，1.894mmol)和1-[4-硝基萘基]-1H-吡咯-2，5-二酮(254mg，0.947mmol)的苯(2mL)溶液加热过夜。1-[4-硝基萘基]-H-吡咯-2，5-二酮按2j(1)中说明制备。将该反应混合液减压浓缩，得到粗品2h(2)，为棕色固体，不经进一步纯化直接用于下一步。(3aα，4β，5β，7β，7aα)-7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]六氢-5-羟基-4-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-4，7-环氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2k)将BH3·THF(0.95mL，0.95mmol，1M的THF溶液)加入到0℃下的粗品2k(1)(0.95mmol)的THF(2mL)溶液中。待2k(1)消耗完毕后，将反应混合液减压浓缩。然后将得到的残留物溶于甲苯(2mL)中，加入Me3NO(71mg，2.84mmol)，将该混合液加热回流过夜。然后将反应混合液冷却至室温，加入到水中，用EtOAc(3x)提取。合并的有机层经MgSO4干燥，减压浓缩。经SiO2快速层析纯化，用75％EtOAc/30％己烷混合物洗脱，得到130.2mg(26％)的2k，为棕色固体。HPLC94％，3.92min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z527.5[M+H]+。实施例2l(3aα，4β，5β，7β，7aα)-六氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-4，7-环氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2l)的制备将TBAF(0.3mL，0.296mmol，1M的THF溶液)和HF(0.3mL，50％水溶液)的乙腈(6mL)混合液加入到0℃下的2k(104mg，0.197mmol)的THF(2mL)溶液中。室温下，将反应混合液搅拌过夜。待通过TLC证实原料消耗完毕后，加入H2O和EtOAc，分层。将水层用EtOAc(1x)提取，合并的有机层用水(1x)和盐水(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。经SiO2快速层析纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到61.2mg(75％)的2l，为黄色固体。HPLC99％，2.47min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z411.2[M-H]-。实施例2m(3aα，4β，5β，7β，7aα)-7-[2-(4-氟苯氧基)乙基]六氢-5-羟基-4-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-4，7-环氧-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2m)的制备将DBAD(37.7mg，0.164mmol，1.5eq)加入到PPh3(43mg，0.164mmol，1.5eq)的THF(1mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氟苯酚(18.3mg，0.164mmol，1.5eq)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入2l(45mg，0.109mmol，1eq)的THF(1mL)溶液，室温下，将反应混合液搅拌过夜。HPLC表明该粗反应混合液中包含大多数的原料二醇(21)因此将该混合液加入到室温下的预形成的PPh3(86mg，3eq)、DBAD(75.4mg，3eq)和苯酚(36.6mg，3eq)的THF(4mL)溶液中。继续搅拌直至HPLC表明2l消耗完毕。减压浓缩反应物。经制备层析纯化[HPLC15.2min(保留时间)(YMCS5ODSA柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱15分钟；流速20mL/min，检测波长220nm)]得到25.0mg(45％)的浅黄色固体2m。HPLC99％，3.53min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z505.2[M-H]-。将DBAD(37.7mg，0.164mmol)加入到PPh3(43mg，0.164mmol)的THF(1mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氟苯酚(18.3mg，0.164mmol)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入化合物2l(45mg，0.109mmol)的THF(1mL)溶液，室温下，将反应混合液搅拌过夜。HPLC表明该粗反应混合液中包含大多数的原料二醇(化合物2l)，因此将该混合液加入到室温下的预形成的PPh3(86mg)、DBAD(75.4mg)和苯酚(36.6mg)的THF(4mL)溶液中。继续搅拌直至HPLC表明2l消耗完毕。减压浓缩反应物。经制备层析纯化[HPLC15.2min(保留时间)(YMCS5ODSA柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱15分钟；流速20mL/min，检测波长220nm)]得到25.0mg(45％)的浅黄色固体2m。HPLC99％，3.53min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z505.2[M-H]-。实施例2n[3aR-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2nA)&[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[八氢-4-(2-羟基乙基)-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2nB)的制备通过制备性手性HPLC(CHIRALPAKAD5×50cm柱；用20％MeOH/EtOH(1∶1)的庚烷(等度)洗脱，流速50mL/min，220nm)，将外消旋体2j(2)拆分，洗脱较快的是化合物2nA(手性HPLC13.54min；CHIRALPAKAD4.6×250cm柱；用20％MeOH/EtOH(1∶1)的庚烷洗脱，流速1mL/min)，洗脱较慢的是化合物2nB(手性HPLC14.99min；CHIRALPAKAD4.6×250cm柱；用20％MeOH/EtOH(1∶1)的庚烷洗脱，流速1mL/min)。化合物2nA和2nB的绝对构型还未确定。为简化命名，本发明指定化合物2nA具有“R”构型，而化合物2nB本发明指定具有“S”构型。本发明指定源于2nA的纯对映体产物具有“R”构型，而源于2nB的纯对映体产物本发明被指定具有“S”构型。实施例2o[3aR-(3aα，4β，7β，7aα)]-4-[4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2oA)&[3aS-(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-(3-氟苯氧基)乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2oB)的制备向三苯膦(0.0524g，0.20mmol)的THF(2.0mL)溶液中，加入DBAD(0.046g，0.2mmol)。10分钟后，加入3-氟苯酚(0.018mL，0.2mmol)。再经10分钟后，加入对映体纯的2nA(0.050g，0.133mmol)。在25℃下3小时后，真空浓缩反应物，经制备HPLC(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.2％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱15分钟；流速20mL/min，检测波长220nm)纯化，得到0.031g白色固体的2oA化合物。用对映体纯的2nB重复该过程，得到2oB。2oAHPLC100％，3.80min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z471.65[M+H]+，[α]D25＝-47.371(c＝4.412mg/cc，CH2Cl2)。2oBHPLC100％，3.80min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z471.65[M+H]+，[α]D25＝+24.3(c＝4.165mg/cc，CH2Cl2)。实施例2p[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2pA)&[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2pB)的制备(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2p(1))将4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-1-基)-1-萘甲腈(18.3g，68.7mmol)加入到2h(2)(26.6g，110.6mmol)的苯(75mL)溶液中，加热至60℃过夜。冷却至室温后，将反应混合液减压浓缩。在0℃、搅拌下，将该残留物用MeOH(250mL)处理10分钟。将得到的固体过滤，用冷MeOH(2×10mL)洗涤，干燥得到26.7g(79.5％)黄色固体的2p(1)。以上固体经HPLC分析得出纯度为95％(HPLC条件95％，2.48min(Phenomenex-PrimeS5-C18柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm))。然后将滤液减压浓缩，将得到的固体层析，用3％丙酮/CHCl3洗脱，再得到4.36g的2p(1)，总收率为92.5％。(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2p(2))将2p(1)(10g，20.46mmol)和RhCl(PPh3)3(0.947mg，1.02mmol)混合物排空，然后通入氩气(3X)。加入THF(200mL)，待所有的颗粒溶解后，立即慢慢滴加儿茶酚硼烷(4.4mL，40.93mmol)。当通过HPLC确定产物停止生成后，将反应混合液冷却至0℃，用磷酸盐缓冲液(300mL，pH7.2)猝灭，然后加入EtOH(130mL)和H2O2(300mL，30％水溶液)。待硼烷消耗完毕后，将该混合液用CH2Cl2(3X)提取，合并的有机层用1NNaOH、10％NaHSO3水溶液(1∶1，1X)和盐水(1X)洗涤。将合并的洗液用CH2Cl2(1X)提取，合并的有机层经Na2SO4干燥。经硅胶快速层析纯化，用10％-30％丙酮/氯仿梯度洗脱25分钟，得到7.1g(68％)的2p(2)，为浅黄色固体。HPLC条件98％，3.82min(Phenomenex-PrimeS5-C18柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2p(3A))和[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2p(3B))通过手性正相液相色谱，将外消旋化合物2p(2)拆分成单一对映体。采用ChiralpakOD柱(50×500mm)，用13％EtOH/己烷洗脱99分钟，流速50mL/min，检测波长220nm。较快洗脱的异构体2p(3A)保留时间为45min，较慢洗脱的异构体2p(3B)保留时间为66min。-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2pA)和[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2pB)将2p(3A)(0.84g，2.14mmol)溶解于2％12NHCl/EtOH(20mL)中，搅拌5分钟，减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.57g(88％)的2pA。通过分析性手性正相液相色谱分析，发现源于较快洗脱的异构体(2p(3A))的2pA为99.7％ee。HPLC条件99.7％，2.17min(ChiralcelOJ柱44.6×250mm，10微米，40℃，等度80％庚烷/20％EtOH/MeOH(1∶1)，流速1.0mL/min，检测波长288nm)。将2p(3B)(0.86g，2.19mmol)溶解于2％12NHCl/EtOH(20mL)中，搅拌5分钟，减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用5％-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到0.60g(90％)的2pB。通过分析性手性正相液相色谱分析，发现源于较慢洗脱的异构体(2p(3B))的2pB为87.1％ee。HPLC条件87.1％，18.4min(ChiralcelOJ柱44.6×250mm，10微米，40℃，等度80％庚烷/20％EtOH/MeOH(1∶1)，流速1.0mL/min，检测波长288nm)。化合物2pA和2pB的绝对构型未确定。为简化命名，本发明指定化合物2pA具有“S”构型，而化合物2pB本发明指定具有“R”构型。本发明指定源于化合物2pA的纯对映体产物具有“S”构型，而源于2pB的纯对映体产物本发明指定具有“R”构型。实施例2q[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2qA)和[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2qB)的制备将DBAD(26mg，0.115mmol)加入到PPh3(30mg，0.115mmol)的THF(0.65mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氰基苯酚(13.6mg，0.115mmol)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入化合物2pA(30mg，0.076mmol)，将反应混合液在室温下搅拌1小时。将该反应液减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用30％丙酮/70％氯仿洗脱，得到23.1mg(0.047mmo]，61.7％)的化合物2qA。HPLC条件95％，3.06min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z494.09[M+H]+。[α]D＝53.30°，C＝4.5mg/cc(THF)，589nm)。将DBAD(26mg，0.115mmol)加入到PPh3(30mg，0.115mmol)的THF(0.65mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氰基苯酚(13.6mg，0.115mmol)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入化合物2pB(30mg，0.076mmol)，将反应混合液在室温下搅拌1小时。将该反应液减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用30％丙酮/70％氯仿洗脱，得到20.3mg(0.041mmol，54.2％)的化合物2qB。HPLC条件90％，3.07min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z494.09[M+H]+。[α]D＝-42.87°，C＝6.6mg/cc(THF)，589nm)。实施例2r(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[(6-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)氧基]乙基]八氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2r)的制备向PPh3(52mg，0.20mmol)的0.5mlTHF溶液中，一次性加入固体DBAD(46mg，0.20mmol)。将得到的混合液搅拌10分钟，然后加入6-氯-3-羟基-1，2-苯并异噁唑(34mg，0.20mmol)。继续搅拌10分钟，然后通过插管加入2j(2)(50mg，0.13mmol)的0.5mLTHF溶液。室温下，将得到的混合液搅拌24小时，浓缩，经制备反相HPLC(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的30-100％甲醇水溶液洗脱10分钟，流速20mL/min)纯化，得到白色固体。将得到的固体溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到50mg(71％)的2r，为无色油状物。HPLC条件26％，3.89min和74％，4.02min(阻转异构体混合物，保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mmBallistic，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z528.4[M+H]+。实施例2s(3aα，4β，7β，7aα)-4-[八氢-4-甲基-7-[2-[(6-硝基-1H-吲唑-3-基)氧基]乙基]-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2s)的制备向2j(2)(50mg，0.13mmol)的甲苯(1mL)溶液中，加入ADDP(50mg，0.20mmol)、6-硝基-3-吲唑啉酮(36mg，0.20mmol)和n-Bu3P(50μL，0.2mmol)。在80℃下，将得到的混合液加热24小时，浓缩，经制备反相HPLC(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的30-100％甲醇水溶液洗脱10分钟，流速20mL/min)和快速层析(硅胶，25％丙酮的氯仿液)联合纯化，得到17mg(25％)的黄色固体2s。HPLC24％，3.60min和76％，3.74min(阻转异构体混合物，保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mmBallistic，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z537.6[M+H]+。实施例2t[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[(1，2-苯并异噁唑-3-基氧基)乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2t)的制备根据2r给出的方法，使PPh3(47mg，0.18mmol)、DBAD(41mg，0.18mmol)、3-羟基-1，2-苯并异噁唑(24mg，0.18mmol)和化合物2pA(35mg，0.09mmol)反应。经反相HPLC(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的30-100％甲醇水溶液洗脱10分钟，流速20mL/min)纯化，得到白色固体。将得到的固体溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到29mg(64％)的2t，为无色油状物。HPLC条件96％，3.29min(阻转异构体混合物，保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mmBallistic，用含有0.2％磷酸的0-100％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z510.2[M+H]+。实施例2u[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基氧基)乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2u)的制备根据2r给出的方法，使PPh3(47mg，0.18mmol)、DBAD(41mg，0.18mmol)、3-羟基-1，2-苯并异噁唑(24mg，0.18mmol)和化合物2pB(35mg，0.09mmol)反应。经反相HPLC(YMCS5ODS柱，20×100mm，用含有0.1％TFA的30-100％甲醇水溶液洗脱10分钟，流速20mL/min)纯化，得到白色固体。将得到的固体溶解于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到23mg(51％)的2u，为无色油状物。HPLC条件95％，3.29min(阻转异构体混合物，保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mmBallistic，用含有0.2％磷酸的0-100％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z510.4[M+H]+。实施例2v(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-7-乙基八氢-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2v)的制备2-乙基-5-(2-羟基乙基)呋喃(2v(1))在-25℃下，将n-BuLi(2.5M己烷液，4.4mL，11mmol)加入到2-乙基呋喃(1.05mL，10mmol)的THF(10mL)溶液中。将该混合液温热至室温，搅拌3小时。在-78℃下，加入环氧乙烷(0.75mL)。在-15℃下，将反应物搅拌0.5小时，然后室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，将该混合液用乙醚(3X)提取。将合并的提取液用水(1X)和盐水(1X)洗涤，经Na2SO4干燥。经硅胶快速层析纯化，用30％EtOAc/70％己烷洗脱，得到1.12g(8.02mmol，80.2％)黄色油状物的2v(1)。(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-乙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-7-(2-羟基乙基)-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2v(2))在60℃下，将2v(1)(280mg，2.00mmol)和4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-1-基)-1-萘甲腈(496mg，2.00mmol)的苯(2mL)溶液搅拌2小时。将反应混合液减压浓缩。黄色固体2v(2)直接用于下一步。(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-乙基八氢-7-(2-羟基乙基)-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2v(3))在室温、氢气气氛下，将2v(2)(764mg，1.97mmol)和10％Pd/C(约115mg)的EtOAc(36mL)溶液搅拌2小时。将反应混合液通过硅藻土过滤，减压浓缩得到779mg的粗品2v(3)。该粗产物经硅胶快速层析纯化，用70％EtOAc/30％己烷洗脱得到235mg(0.6mmol，30.1％)的2v(3)。HPLC条件99％，2.84min(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z391.12[M+H]+。(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-7-乙基八氢-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2v)将DBAD(44.2mg，0.192mmol)加入到PPh3(50.4mg，0.192mmol)的THF(1mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氰基苯酚(23mg，0.192mmol)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入2v(3)(50mg，0.128mmol)，将反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应液减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用40％EtOAc/60％己烷洗脱，得到43mg(0.087mmol，68.4％)白色固体化合物2v。HPLC条件99％，3.65min(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10％-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；检测波长220nm)。MS(ES)m/z492.16[M+H]+。实施例2w[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-(乙酰氧基)乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2wA)和[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2wB)的制备在2L烧瓶中，将化合物2pA和2pB的外消旋混合物(1.90g)溶解于100mL的无水THF中。搅拌下，将无水叔丁基甲醚(900mL)和乙酸乙烯基酯(40mL)转移至该烧瓶中，加入脂酶(20g，II型，粗品，源于猪胰脏，Sigma，Cat#L3126)。室温下，将反应混合物搅拌21小时，然后加入5g脂酶和20mL乙酸乙烯基酯。室温下。将反应物再搅拌19小时，在4℃、无搅拌下，储存36小时，然后再在室温下搅拌22小时(通过手性HPLC测定达到所要求的％ee)。为监测该反应，抽取200uL该混合物，离心。在氮气下干燥上清液(100uL)，将得到的残留物溶解于100uL的EtOH中，经HPLC分析1)反相HPLC柱，YMC-ODS，AQ150×4.6；流速，1.2mL/min；进样量，10uL溶剂A1mMHCl水溶液；溶剂B，MeCN；检测波长300nm梯度时间(min)088.59.51012B％3060858530302)手性HPLC柱，CHIRALCELOJ4.6×250mm流动相，己烷/MeOH/EtOH(8∶1∶1)流速，1mL/min；进样量，20uL检测波长220和300nm温度25℃&40℃(测定反应混合物的ee％)过滤除去所述酶，真空浓缩滤液。将得到的混合物溶于CHCl3中，吸附于硅胶上(63-200微米)。将这些固体加于包含5cm硅胶床高度(25-40微米)的VLC漏斗(3cmI.D.，VLC是采用在底部具有24/40结合点的玻璃漏斗真空液相色谱)中，进行梯度洗脱步骤。梯度为前三个馏分100％CHCl3，接着CHCl3-1％MeOH(三个馏分)、CHCl3-2％MeOH(三个馏分)、CHCl3-3％MeOH(三个馏分)、CHCl3-4％MeOH(三个馏分)，最后CHCl3-5％MeOH(三个馏分)。至达到CHCl3-3％MeOH时，馏分的体积为100mL，从CHCl3-3％MeOH点开始收集馏分200mL。2wA洗脱在100％CHCl3的最后两馏分中，直至CHCl3-2％MeOH的第一馏分为止。2wB洗脱从CHCl3-2％MeOH的第二馏分开始，直至CHCl3-5％MeOH的第一馏分为止。粗品化合物2wB包含少量的有色杂质，通过Sephadex柱[LH-20浸泡于CHCl3-5％MeOH(2∶1)中，柱(2.5cmI.D.&90cm长)]除去，生成632mg化合物2wB。化合物2wAHPLC条件98％，7.2min(方法1)，手性HPLC条件29.0min，25℃(方法2)。化合物2wBHPLC条件98％，4.6min(方法1)，手性HPLC条件96％ee，25.7min(25℃)&19.8min℃(40℃)(方法2)。实施例2x(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈&(3aα，4α，7α，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-1，3，3a，4，7，7a-六氢-7-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2xA&2xB)的制备将化合物2h(2)(2.00g，8.50mmol)和4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-2-三氟甲基苄腈(1.50g，5.60mmol)在苯(5.0mL)中混合，在60℃下加热14小时，然后冷却至25℃。在40℃下，真空去除溶剂1小时，得到粗产物，经SiO2快速层析纯化，用0.5％EtOAc/CH2Cl2洗脱得到2.0g化合物2xA和1.3g化合物2xB，均为浅棕色固体。化合物2xAHPLC95％，4.200min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z507.1[M+H]+。化合物2xBHPLC95％4.20min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z507.1[M+H]+。实施例2y[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈&[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2yA&2yB)的制备在烧瓶中，将2xA(1.40g，2.77mmol)和RhCl(PPh3)3(0.128g，0.14mmol)混合。然后将烧瓶排空，充填氩气3次。接着通过注射器加入THF(3.0mL)。待所有的颗粒溶解后，立即滴加儿茶酚硼烷(0.59mL，5.54mmol)。在25℃、氩气下，将反应混合液搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入磷酸盐缓冲液(pH＝7，20mL)，接着加入EtOH(10mL)、30％H2O2/H2O(2mL)。在0℃下，将反应混合液搅拌3小时，然后用CH2Cl2(3×25mL)提取。合并的有机层用1NNaOH(25mL)、10％Na2SO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤。然后将粗产物浓缩，经SiO2快速层析纯化，用2％EtOAc/CH2Cl2-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到0.63g浅黄色固体的化合物2yA&2yB的外消旋混合物。HPLC条件99％，3.867min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z525.1[M+H]。通过制备性手性正相HPLC，拆分化合物2yA&2yB的外消旋混合物，采用ChiralpakOD柱(5cm×50cm)，用13％溶剂B(EtOH)的溶剂A(己烷)溶液，流速50mL/min。化合物2yA从34min至38min洗脱出，化合物2yB从44min至49min洗脱出。通过手性HPLC测定对映体过量。化合物2yA＞99％ee(12.576min(保留时间)(ChiralcelOJ柱，4.6×250mm，用等度85％庚烷/15％MeOH/乙醇(1∶1)洗脱；流速1mL/min，检测波长220nm，40℃)。化合物2yB99％ee(18.133min(保留时间)(ChiralcelOJ柱，4.6×250mm，用等度85％庚烷/15％MeOH/乙醇(1∶1)洗脱；流速1mL/min，检测波长220nm，40℃)。化合物2yA和2yB的绝对构型未确定。为简化命名，本发明指定化合物2yA具有“R”构型，而化合物2yB本发明指定具有“S”构型。本发明指定源于化合物2yA的纯对映体产物具有“R”构型，而源于2yB的纯对映体产物本发明指定具有“S”构型。实施例2z[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈&[3aS-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2zA&2zB)的制备将化合物2yA(180mg，0.34mmol)溶解于2％HCl/EtOH(5mL)中。30分钟后，加入饱和NaHCO3，将水层用二氯甲烷(20mL×3)提取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，得到135mg的化合物2zA。HPLC99％，2.257min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)。MS(ES)m/z411[M+H]+。用化合物2yB重复以上步骤，以类似收率获得所需要的二醇化合物2zB。实施例2a(i)[3aR-(3aα，4β，5β，7β，7aα)]-4-[7-[2-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]乙基]八氢-5-羟基-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈(2a(i))的制备将三苯膦(0.026g，0.098mmol)和DBAD(0.023g，0.098mmol)在THF(0.5mL)中混合。将以上混合物反应15分钟后，加入2-羟基-6-氯吡啶(0.016g，0.100mmol)，将该混合液搅拌10分钟，加入2zA(0.020g，0.049mmol)。在25℃下，将该反应混合液搅拌2小时，然后通过制备TLC纯化粗产物，用10％丙酮/氯仿洗脱，得到0.014g浅棕色固体的化合物2a(i)。HPLC100％，3.370min(保留时间)(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟；流速4mL/min，检测波长220nm)，MS(ES)m/z522.08[M+H]+。实施例2b(i)(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[4-乙基八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2b(i)C)的制备叔丁基-[2-(5-乙基-呋喃-2-基)-乙氧基]-二甲基-硅烷(2b(i)A)将咪唑(255mg，3.75mmol)和TBSCl(414mg，2.75mmol)加入到(2v(1))(350mg，2.5mmol)的DMF(4mL)溶液中。室温下，将该混合物搅拌15小时，然后再加入100mg(0.66mmol)的TBSCl促使反应完成。再搅拌1小时后，将反应混合物用乙醚(100mL)稀释，用水(20mL)、1NHCl(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩得到509mg黄色油状物的化合物2b(i)A(80.3％)。(3aα，4β，7β，7aα)-4-[4-[2-[[(1，1-二甲基乙基)二甲硅烷基]氧基]乙基]-4-乙基-1，3，3a，4，7，7a-六氢-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2b(i)B)在60℃下，将化合物2b(i)A(509mg，2.00mmol)和4-(2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-1-基)-1-萘甲腈(498mg，2.00mmol)的苯(2mL)溶液加热18小时。减压浓缩反应混合液，得到992mg(99％)的粗品化合物2b(i)B，不经进一步纯化直接用于下一步反应中。(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[4-乙基八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2b(i)C)将化合物2b(i)B(992mg，1.98mmol)和RhCl2(PPh3)3(183mg，0.198mmol)混合物排空，充填氩气(3X)。加入THF(20mL)，待所有的颗粒溶解后，立即慢慢滴加儿茶酚硼烷(0.42mL，3.96mmol)。当通过HPLC确定产物停止形成后，将反应混合物冷却至0℃，用磷酸盐缓冲液(34mL，pH7.2)猝灭，接着加入EtOH(19mL)和H2O2(2.9mL，30％水溶液)。2小时后，再加入磷酸盐缓冲液(6.8mL，pH7.2)、EtOH(3.8mL)和H2O2(0.6mL)。室温下，将反应混合液搅拌3小时。待硼酸盐中间体消耗完毕后，将该混合液用CH2Cl2(300mL)提取，合并的有机层用1NNaOH、10％NaHSO3和盐水洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥。经硅胶快速层析纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到75mg(9.3％)灰色固体的化合物2b(i)C。HPLC条件97％，2.43min(Phenomenex-primeS5-Cl8柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液洗脱4分钟，检测波长220nm)。MS(ES)m/z407.18[M+H]+。实施例2c(i)(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-4-乙基八氢-5-羟基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2c(i))的制备将DBAD(39.6mg，0.172mmol)加入到PPh3(45.1mg，0.172mmol)的THF(0.8mL)溶液中。搅拌10分钟后，加入4-氰基苯酚(20.5mg，0.172mmol)，再将该反应混合液搅拌5分钟。加入化合物2b(i)C(25.0mg，0.062mmol)，室温下，将混合液搅拌2小时。将反应物减压浓缩。经制备TLC纯化，用10％丙酮/氯仿洗脱，得到18.1mg(0.036mmol，57.6％)的化合物2c(i)。HPLC条件96％，3.15min(YMCS5ODS柱，4.6×50mm，用含有0.2％磷酸的10-90％甲醇水溶液梯度洗脱4分钟，检测波长220nm)。MS(ES)m/z508.14[M+H]+。实施例2d(i)(3aα，4β，5β，7β，7aα)-4-[八氢-5-羟基-7-(2-羟基乙基)-4-甲基-1，3-二氧代-4，7-环氧-2H-异吲哚-2-基]-1-萘甲腈(2d(i))通过生物转化将化合物(2j(1))和(2j(2))转化为化合物2d(i)。化合物2j(1)的微生物羟基化反应步骤1反应将一管(约2ml)冰冻的灰色链霉菌(Streptomycesgriseus)ATCC10137加入到装有100ml转化培养基的500ml烧瓶中。该转化培养基制备如下向2升塑料烧杯中，加入20g葡萄糖、5.0g酵母提取物、5.0g大豆粉、5.0g氯化钠、5.0g磷酸氢二钾和1升去离子水，室温下，将该混合液搅拌3-30分钟。然后用1NHCl或1NNaOH，将混合物pH调节至7.0。将得到的混合液加入到500ml烧瓶中(每瓶100ml)。将这些烧瓶用Bio/Wrap盖上，在121℃下高压灭菌15分钟，用前冷却至室温。将培养物在28℃下并以250rpm孵育3日。将1ml得到的培养物加入到装有100ml转化培养基的500ml烧瓶中，将该烧瓶在28℃下并以250rpm孵育24小时。将10ml得到的培养物转移至50ml烧瓶中，向其中加入1mg化合物2j(1)的0.2ml乙醇溶液。将该烧瓶在28℃下并以250rpm孵育23小时，将该反应培养物用EtOAc(10ml)提取。将该EtOAc提取液在N2下干燥，将残留物溶解于1mlMeOH(反应提取物)中。HPLC分析表明该反应培养物中化合物2d(i)与化合物2j(1)的峰面积比率约为1.1/1。步骤2产物分析HPLC将10μl所述反应提取物注射入HPLC柱(YMCODS-AQC-18柱，150×6.0mmi.d.)。将该柱用1mMHCl的水溶液/CH3CN洗脱，流速1.2ml/min30-60％CH3CN洗脱8分钟，60-85％CH3CN洗脱0.5分钟，85％CH3CN洗脱1分钟，85-30％CH3CN洗脱0.5分钟。在300nm处检测洗脱液。观测到两主峰的峰面积比为1∶1，与化合物2d(i)和(2j(1))的具有相同的UV光谱，保留时间分别为4.55min和7.23min，与化合物2d(i)(4.53min)和(2j(1))(7.2min)的可信样品的保留时间吻合。LC/MS反应提取物两个UV主峰峰1，Tr4.68min391[M+H]+，343，319，303，289峰2，Tr5.35min375[M+H]+，345可信样品化合物2d(i)，Tr4.82min391[M+H]+，343，319，289化合物(2j(1))，Tr5.48min375M+H]+，345本领域技术人员在阅读本公开时将能懂得，还可根据本发明公开的方法，鉴定可用于本发明的其它SARM。例如，可根据下列测定说明，对推测具有选择性调节雄激素受体活性的试验化合物，用激素依赖性肿瘤细胞系(如人或小鼠乳腺肿瘤细胞系)筛选拮抗活性，用另一包含雄激素受体的非肿瘤细胞系(如肌肉、前列腺或精囊细胞系)筛选激动活性。可根据本发明提供的指导，常规进行这些筛选测定。实施例3AR结合测定为进行完整细胞结合测定，在37℃下，在装有分别包含增添10％活性碳解吸的CA-FBS(CocalecoBiologicals)的RPMI1640或DMEM的96孔微量滴定板中，将人LNCaP细胞(T877A突变AR)或MDA453(野生型AR)培养，以除去可能与细胞受体结合的任何内源性配体。48小时后，或者进行饱和分析以确定逐渐增加的二氢睾丸素[3H]-DHT的Kd，或者进行竞争性结合测定以评估试验化合物与[3H]-DHT竞争的能力。在饱和分析中，将无(总结合)或有(非特异性结合)500倍摩尔过量的非标记DHT存在下的含有[3H]-DHT(浓度范围0.1nM-16nM)的培养基(RPMI1640或DMEM-0.2％CA-FBS)加入到细胞中。在37℃下4小时后，取各[3H]-DHT浓度下等份的所述总结合培养基测定游离[3H]-DHT的量。除去剩余的培养基，用PBS将细胞洗涤3次，收集至UniFilterGF/B板(Packard)上，加入Microscint(Packard)，用Top-Counter(Packard)将板计数以评估结合的[3H]-DHT量。在饱和分析中，将总结合与非特异性结合之间的差定义为特异性结合。特异性结合可根据Scatchard分析确定[3H]-DHT的Kd值评估。例如，参见D.Rodbard，MathematicsandstatisticsofligandassaysanillustratedguideInJ.LangonandJ.J.Clapp，eds.，LigandAssay，MassonPublishingU.S.A.，Inc.，NewYork，pp.45-99，(1981)，该公开内容结合到本发明中作为参考。为进行竞争性研究，将包含1nM[3H]-DHT和浓度范围为10-10至10-5M的试验化合物的培养基加入到所述细胞中。每个样本采用一式两份进行测定。在37℃下4小时后，如上所述进行细胞洗涤、收集和计数。将该数据作为保留[3H]-DHT量(试验化合物不存在下对照组的％)，标绘出所给定化合物的剂量反应曲线范围内的位置。在进行对数-对数值转化后，定出竞争性配体不存在下抑制50％[3H]-DHT结合的量的试验化合物的浓度(IC50)。通过将Cheng-Prusoff方程用于IC50值，确定KI值，其中对非特异性结合校正后，确定IC50值。IC50值定义为降低50％特异性结合所需要的竞争性配体的浓度。MDA453和LNCaP的[3H]-DHT的Kd值分别为0.7和0.2nM。实施例4人体前列腺细胞增殖测定还检测了试验化合物对人前列腺癌细胞系增殖的作用。对进行该测定，将MDAPCa2b(一种源于未阉割患者的转移的细胞系)(Navone等，Clin.CancerRes.，3，2493-500(1997))在有或无所述试验化合物存在下，培养72小时，然后测定掺入到DNA中的[3H]-胸苷的量，作为一种测定细胞数及增殖的方法。将MDAPCa2b细胞系保持在增添10％FBS的BRFF-HPCI培养基(BiologicalResearchFaculty&FacilityInc.，MD)中。在该测定中，将细胞放入Biocoated96-孔微量板中，在37℃下，在10％FBS(活性碳解析)/BRFF-BMZERO(无雄激素)中培养。24小时后，在无(空白)或有1nMDHT(对照)存在下或者用浓度范围为10-10至10-5M的试验化合物(样品)处理该细胞。每个样本采用一式两份进行测定。采用Biomek2000测定室工作站进行所述化合物的稀释。72小时后，每孔中加入0.44uCi的[3H]-胸苷(Amersham)，再培养24小时，接着用胰蛋白酶消化，将细胞收集在GF/B滤膜上。向滤膜中加入Micro-scintPS，然后用BeckmanTopCount计数。％抑制率计算如下％抑制率＝100×(1-[平均值对照-平均值空白/平均值样品-平均值空白])将数据绘图，定量抑制50％[3H]-胸苷掺入的化合物浓度(IC50)。实施例5C2C12小鼠成肌细胞反式激活测定研制两种功能性反式激活测定，采用荧光素酶报道剂测定肌细胞背景的雄激素激动剂效用。第一个测定(ARTAStable1)采用细胞系Stable1(克隆#72)，其能稳定表达全长大鼠雄激素受体，但需要瞬时转染增强子/报道剂。该细胞系源于C2C12小鼠成肌细胞。第二个测定(ARTAStable2)采用源于Stable1的细胞系Stable2(克隆#133)，其能稳定表达rAR和增强子/荧光素酶报道剂。这些测定和细胞系该系统中使用的增强子/报道剂构建物为pGL3/2XDR-1/荧光素酶。据报道2XDR-1是一种CV-1细胞中的AR特异性反应成分，Brown等，TheJournalofBiologicalChemistry272，8227-8235，(1997)。其由AR/GR共有增强子序列的随机诱变产生。为进行ARTAStable1测定，以6,000个细胞/孔的量，将Stable1细胞加入在包含10％活性炭和葡聚糖处理的FBS(HyClone目录号SH30068.02)、50mMHEPES缓冲液(GibcoBRL，目录号15630-080)、1XMEM丙酮酸钠(GibcoBRL，目录号11360-070)、0.5X抗生素-抗霉素和800ug/ml遗传霉素(GibcoBRL，目录号10131-035)的无酚红高葡萄糖DMEM(GibcoBRL，目录号21063-029)中的96孔板中。更详细地讲，将5ng/孔的pGL3/2XDR-1/荧光素酶DNA和50ng/孔的鲑精DNA(作为载体)用5μl/孔Opti-MEMem培养基(GibcoBRL，目录号31985-070)稀释。向其中加入0.5μl/孔Plus试剂。室温下，将该混合物温育15分钟。在另一容器中，将0.385μl/孔的脂质转染胺试剂用5μl/孔的Opti-MEM培养基稀释。然后将该DNA混合物与该脂质转染胺试剂混合物混合，室温下，再温育15分钟。本发明期间，从该细胞中移出培养基，并用60μl/孔的Opti-MEM代替。向其中加入10μl/孔的DNA/脂质转染胺试剂转染混合物。将所述细胞培养4小时。培养后，从细胞中除去转染混合物，用包含10％活性炭和葡聚糖处理的FBS(HyClone目录号SH30068.02)、50mMHEPES缓冲液(GibcoBRL，目录号15630-080)、1XMEM丙酮酸钠(GibcoBRL，目录号11360-070)、0.5X抗生素-抗霉素和800ug/ml遗传霉素(GibcoBRL，目录号10131-035)的无酚红的90ul高葡萄糖DMEM(GibcoBRL，目录号21063-029)代替。然后以适当的药物稀释浓度，向各孔中加入10μl/孔的试验化合物。24小时后，根据商品说明书(Promega，目录号E2520)，采用Steady-GloTM荧光素酶测定系统测定活性。为进行ARTAStable2测定，以6,000个细胞/孔，将Stable2细胞加入在包含10％活性炭和葡聚糖处理的FBS(HyClone目录号SH30068.02)、50mMHEPES缓冲液(GibcoBRL，目录号15630-080)、1XMEM丙酮酸钠(GibcoBRL，目录号11360-070)、0.5X抗生素-抗霉素、800ug/ml遗传霉素(GibcoBRL，目录号10131-035)和800ug/ml潮霉素β(GibcoBRL，目录号10687-010)的无酚红高葡萄糖DMEM(GibcoBRL，目录号21063-029)中的96孔板中。48小时后，除去细胞上的培养基，用90μl新鲜培养基代替。然后以适当的药物稀释浓度，向各孔中加入10μl/孔的试验化合物。24小时后，根据商品说明书(Promega，目录号E2520)，采用Steady-GloTM荧光素酶测定系统测定活性。参见JacekOstrowski等在2001年6月20日申请的题为“CellLinesandCell-BasedAssaysForIdentificationofAndrogenReceptorModulators”的美国专利申请序列号＿＿(未给定)(代理档案号D0177)，该专利申请全文结合到本发明中作为参考。实施例6小鼠乳腺细胞增殖测定通过采用源于Shionogi肿瘤的雄激素反应性小鼠乳腺细胞系(Hiraoka等，CancerRes.，47，6560-6564(1987))，在增殖测定中测试化合物，确定试验化合物调节AR功能的能力。根据Tetuo等最初报道的通法(CancerResearch25，1168-1175(1965))，通过传代肿瘤碎片，建立Shionogi母系的稳定AR依赖性克隆体。从以上方法中，将一稳定细胞系SC114分离、表征，然后用于测试实施例化合物。在有或无所述试验化合物存在下，将SC114细胞培养72小时，然后测定掺入到DNA中的[3H]-胸苷的量，作为一种测定细胞数及增殖率的替代终点，见Suzuki等的说明(J.SteroidBiochem.Mol.Biol.37，559-567(1990))。将SC114细胞系保持在包含10-8M睾丸素和2％DCC-处理的FCS的MEM中。在该测定中，将细胞放入96-孔微量板中的保持培养基内，在37℃培养。次日，将培养基换为含有(拮抗剂模型)或不含有(激动剂模型)10-8M睾丸素并含有浓度范围为10-10至10-5M的本发明试验化合物的无血清培养基[Ham氏F-12MEM(1∶1，v/v)，含0.1％BSA]。每个样本采用一式两份进行测定。采用Biomek2000实验室工作站进行所述化合物的稀释。72小时后，每孔中加入0.44uCi的[3H]-胸苷(Amersham)，再培养2小时，接着胰蛋白酶消化，将细胞收集在GF/B滤膜上。向滤膜中加入Micro-scintPS，然后用BeckmanTopCount计数。对于拮抗剂模型，％对照率计算如下％对照率＝100×(1-[平均值样本-平均值空白/平均值对照-平均值空白])将数据绘图，测定抑制50％[3H]-胸苷掺入的化合物浓度(IC50)。对于激动剂模型，％对照率为在DHT这种情况下，与天然激素测定的最大效应相比，试验化合物的效用，计算如下％对照率＝100×(平均值样本-平均值空白)/(平均值对照-平均值空白)将数据绘图，测定抑制50％[3H]-胸苷掺入的化合物浓度(EC50)。实施例7前列腺湿重测定性AR拮抗剂测定试验化合物作为拮抗剂的活性可采用未成熟的雄性大鼠模型，对给定化合物的用标准的、公认的抗雄性活性测定进行测定(Hershberger等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，83，175(1953)；Walsh.P.C.和Gittes，R.F.，Endocrinology，86，624(1970)；和Furr等，J.Endocrinol.，113，R7-9(1987))。该测定的基础是基于雄性性附属器官，如前列腺和精囊，在生殖功能中起着重要作用的这一事实。血清睾丸素(T)的持续存在可刺激这些腺体生长，并使其保持一定的体积和分泌功能，睾丸素是主要的血清雄激素(＞95％)，其由睾丸内间质细胞产生，受垂体黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)控制。通过5α-还原酶，可在前列腺内将睾丸素转化为活性更高的形式，即二氢睾丸素(DHT)。肾上腺雄激素也占大鼠前列腺内总DHT的约20％，而在65岁男人中其占40％(Labrie等，Clin.Invest.Med.，16，475-492(1993))。但是，这并不是主要的途径，原因是在不同时切除肾上腺情况下，动物和人阉割都导致前列腺和精囊的几乎完全退化。因此，在正常情况下，肾上腺并不支持前列腺组织的显著生长(Luke，M.C.和Coffey，D.S.“ThePhysiologyofReproduction”E.Knobil和J.D.Neill主编，1，1435-1487(1994))。由于雄性性器官是对雄激素活性调节最敏感的器官，所以采用该模型测定未成熟的阉割大鼠性附属器官的雄激素依赖性生长。在甲氟乙烷麻醉下，将雄性未成熟大鼠(19-20日龄，Sprague-Dawley，HarlanSprague-Dawley)阉割。手术5日后，将这些阉割的大鼠(60-70g，23-25日龄)服药3日。采用皮下(s.c.)给药给予动物1mg/kg的睾丸素丙酸酯(TP)的花生油液，将试验化合物(本发明化合物)溶于/混悬于80％PEG400和20％吐温80(PEGTW)中，通过管饲法(p.o.)给予。以每100g体重0.5ml溶媒的量，给动物服用溶媒。测定组别如下1.对照溶媒2.睾丸素丙酸酯(TP)(3mg/大鼠/日，皮下给药)3.TP+卡索地司(p.o.给予其PEGTW液，QD)，卡索地司是一种公认的抗雄性激素剂，它用作参考化合物。4.为测定拮抗剂活性，在一定剂量范围内，给予试验化合物(p.o.给予其PEGTW液，QD)和TP(第2组s.c.给予)。5.为测定激动剂活性，在一定剂量范围内，给予试验化合物(p.o.给予其PEGTW液，QD)。3日治疗后，将动物处死，称量腹前列腺重量。为比较不同测定组别的数据，先将性器官的重量统一为每100g体重的mg数，然后将TP诱发增加的器官重量增加当作最大增加量(100％)。然后采用ANOVA，接着用单侧Student或Fisher准确检验进行统计分析。依据血清雄激素浓度不同，性器官重量的增减反映细胞数目(DNA含量)和细胞量(蛋白质含量)的变化(Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991))。因此，测定器官的湿重足以表明雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。在未成熟阉割的大鼠中，外源性雄激素的替代能以剂量依赖的方式增加精囊(SV)和腹前列腺(VP)的重量。当给服3mg/大鼠/日的睾丸素(T)或1mg/大鼠/日的睾丸素丙酸酯(TP)3日时，器官重量最大增加4-5倍。T和TP的EC50分别为1mg和0.03mg。VP和SV重量增加还与血清T和DHT浓度的增加相关。虽然皮下注射2小时后，服用T比服用TP的血清T和DHT浓度高5倍，但是，此后这种高水平非常快速衰退。相反，TP-处理的动物中其血清T和DHT浓度在24小时内非常稳定，因此，TP比游离的T呈现出10-30倍高的效果。在这种未成熟阉割的大鼠模型中，还可与0.1mg的TP(ED80)一起同时给予已知的AR拮抗剂(卡索地司)，以剂量依赖性方式抑制睾丸素介导的VP和SV重量增加。当口服或皮下给予拮抗剂时，其拮抗作用类似。本发明的SARM通过抑制睾丸素介导的VP和SV重量的增加，呈现出AR拮抗剂活性。实施例8肛提肌&前列腺湿重测定性AR拮抗剂测定试验化合物作为激动剂的活性，可采用未成熟的雄性大鼠模型，该模型是公认的测定给定化合物的肌肉合成代谢作用及性器官维持作用的方法(Hershberger等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，83，175(1953)；Beyler等，J.Amer.Med.Women’sAss.，23，708(1968)；Fukuda等，NagoDai.Yak.Ken.Nem.14，84(1966))。该测定的基础是在于雄激素剂药物对动物或男人肌肉组织和性附属器官的维持和生长的明确作用。雄性激素甾体类(如睾丸素(T))的维持肌肉量的能力已充分表征。将阉割后的动物或人用外源性T治疗可使萎缩的肌肉恢复。T对大鼠肛提肌肌萎缩的影响已得到充分证实。(Masuoka等，Am.J.Anat.119，263(1966)；Gori等，Boll.-Soc.Ital.Biol.Sper.42，1596(1966)；Gori等，Boll.-Soc.Ital.Biol.Sper.42，1600(1966)；Boris等，Steroids15，61(1970))。如实施例6所述，充分说明了雄激素对维持雄性性附属器官(如前列腺和精囊)的作用。阉割导致前列腺和精囊的快速退化和萎缩。该影响可通过外源性加入雄激素恢复。由于肛提肌和雄性性器官都是对雄激素剂作用最敏感的器官，所以采用该模型测定未成熟阉割大鼠的肛提肌肌肉和性附属器官的雄激素依赖性萎缩恢复作用。从卖主处(Taconic)购得阉割的性成熟大鼠(200-250g，6-8周龄，Sprague-Dawley，Harlan)。将大鼠分组，用以下其中一种方式每日处理7-14日1.对照溶媒2.睾丸素丙酸酯(TP)(3mg/大鼠/日，皮下给药)3.TP+卡索地司(p.o.给予其PEGTW液，QD)，卡索地司是一种公认的抗雄性激素剂，用作参考化合物。4.为测定拮抗剂活性，在一定剂量范围内，给予试验化合物(p.o.给予其PEGTW液，QD)和TP(第2组给药法为s.c给予)。5.为测定激动剂活性，在一定剂量范围内，给予试验化合物(p.o.给予其PEGTW液，QD)。7-14日治疗的最后，将动物用二氧化碳处死，称量肛提肌、精囊和腹前列腺重量。为比较不同测定组别的数据，先将肛提肌和性器官的重量统一为每100g体重的mg数，然后将TP诱发增加的器官重量增加当作最大增加量(100％)。采用Super-anova(单因素)进行统计分析。依据血清雄激素浓度不同，性器官重量的增减反映细胞数目(DNA含量)和细胞量(蛋白质含量)的变化(Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991))。因此，测定器官的湿重足以表明该雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。在未成熟阉割的大鼠中，外源性雄激素的替代能以剂量依赖的方式增加肛提肌、精囊(SV)和前列腺的重量。当给服3mg/大鼠/日的睾丸素(T)或1mg/大鼠/日的睾丸素丙酸酯(TP)3日时，器官重量最大增加4-5倍。T和TP的EC50分别为1mg和0.03mg。VP和SV重量的增加还与血清T和DHT浓度的增加相关。虽然皮下注射2小时后，服用T比服用TP的血清T和DHT浓度高5倍，但是此后这种高水平非常快速衰退。相反，TP-处理的动物中其血清T和DHT浓度在24小时内非常稳定，因此，TP比游离的T呈现出10-30倍高的效果。实施例9成熟大鼠前列腺重量测定试验化合物的活性还采用成熟雄性大鼠模型测定，该模型是实施例7中说明的肛提肌和前列腺湿重测定的一种变型。实施例6和7的体内测定法是对给定化合物测定其对肌肉的合成代谢作用和对性器官的维持功能作用的公认测定(Hershberger等，Proc.Soc.Expt.Biol.Med.，83，175(1953)；Beyler等，J.Amer.Med.Women’sAss.，23，708(1968)；Fukuda等，NagoDai.Yak.Ken.Nem.14，84(1966))。该测定的基础是在于雄激素药物对动物或男人肌肉组织和性附属器官的维持和生长的明确作用。雄性性附属器官，如前列腺和精囊，在生殖功能中起着重要作用。血清睾丸素(T)的持续存在可刺激这些腺体生长，并使其保持一定的大小和分泌功能，睾丸素是主要的血清雄激素(＞95％)，其由睾丸内间质细胞产生，受垂体黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)控制。通过5α-还原酶，可在前列腺内将睾丸素转化为活性更高的形式，即二氢睾丸素(DHT)。肾上腺雄激素也占大鼠前列腺总DHT的约20％，而在65岁男人中其占40％(Labrie等，Clin.Invest.Med.，16，475-492(1993))。但是，这并不是主要的途径，原因是在不同时切除肾上腺情况下，动物和人阉割都导致前列腺和精囊的几乎完全退化。因此，在正常情况下，肾上腺并不支持前列腺组织的显著生长(Luke，M.C.和Coffey，D.S.“ThePhysiologyofReproduction”，E.Knobil和J.D.Neill主编，1，1435-1487(1994))。由于雄性性器官和肛提肌都是对雄激素活性调节的最敏感的器官，所以采用该模型测定成熟大鼠中调节雄激素受体途径的化合物的活性。除对组织(如前列腺、精囊和肌肉)具有促有丝分裂活性外，睾丸素还可用作其自身生物合成的负调节物。睾丸间质细胞产生睾丸素受脑垂体释放的循环LH水平控制。LH水平本身受下丘脑区产生的LHRH水平控制。血中的睾丸素水平用于抑制LHRH的分泌，从而降低LH水平，最终降低循环睾丸素的水平。通过测定受试验化合物影响的LH血液水平，可测定所述化合物对该内分泌循环的下丘脑轴的激动剂或拮抗剂活性水平。将相应组的HarlanSprague-Dawley大鼠(40-42日龄，180-220g)通过管饲法(p.o.)口服给予溶于/混悬于80％PEG400和20％吐温20(PEGTW)中的试验化合物14天。两个对照组，一个组不阉割，一个组阉割，仅口服给予PEGTW溶媒。以每100g体重0.5ml溶媒的量，给动物服用溶媒。测定组别如下1.不阉割的完整溶媒组(p.o.，PEGTW，QD)2.对照溶媒组(p.o.，PEGTW，QD)3.Biacalutamide(卡索地司，一种公认的抗雄性激素剂，用作参考化合物)或试验化合物，p.o.给予其PEGTW液，QD(一定剂量范围)。14日治疗后，将动物处死，手术取出腹前列腺、精囊和肛提肌，称重。为比较不同测定组别的数据，先将器官重量统一为每100g体重的mg数，然后用非阉割完整组各器官值的百分数表示。大鼠的黄体生成素(rLH)用Biotrak[125I]试剂盒(AmershamPharmaciaBiotek)，按照说明指导定量测定。该测定基于[125I]rLH与血清中存在的LH竞争性结合Amerlex-M颗粒/抗体混悬液。将与血清温育后，随之洗涤后保留的放射性外推成标准曲线，得到ng/ml的读数。依据血清雄激素浓度不同，性器官和肛提肌重量的增减反映细胞数目(DNA含量)和细胞量(蛋白质含量)的变化(Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991))。因此，测定器官的湿重足以表明该雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。在成熟大鼠测定中，活性激动剂或者无作用或者能增加一种或多种雄激素敏感器官(肛提肌、前列腺、精囊)的重量，对LH分泌或者无作用或者具有抑制作用。具有拮抗剂活性的化合物降低一种或多种雄激素敏感器官(肛提肌、前列腺、精囊)的重量，对LH分泌或者无作用或者具有降低的抑制作用。实施例10MDAPCa2b人体前列腺异种移植测定为进行体内抗肿瘤测定，将MDA-Pca-2b人前列腺肿瘤保持在Balb/cnu/nu裸鼠体内。采用供体小鼠内得到的肿瘤碎块，以皮下移植在成年雄性裸鼠(4-6周龄)内方式，繁殖肿瘤。每5-6周传代肿瘤。为进行体内抗肿瘤效能测定，在测定开始时，将所需数量的需要测定有意义反应的小鼠集中，用13-号套针，给每个动物皮下移植肿瘤碎块(约50mg)。使肿瘤生长至约100-200mg(该范围外的肿瘤除外)，将动物平均分成各治疗和对照组。根据具体的体重处理每只小鼠。每日检查治疗动物与治疗相关的毒性/死亡率。将各组动物称重，然后开始治疗(Wt1)，随后再进行后一次的给药治疗(Wt2)。体重差(Wt2-Wt1)提供与治疗有关的毒性大小。通过一周二次用测径器测定肿瘤来确定肿瘤反应，直至肿瘤达到预定的“目标”大小为0.5g。用下式估算肿瘤重量(mg)肿瘤重量＝(长度×宽度2)/2以肿瘤生长抑制率(％T/C)表示肿瘤反应终点，定义为治疗肿瘤的平均瘤重(T)与对照组的平均瘤重(C)的比值。为测定肿瘤细胞的死亡，先用下式计算肿瘤体积的倍增时间TVDT＝对照肿瘤达到目标大小的平均时间(日)-对照肿瘤达到一半目标大小的平均时间(日)，然后用下式计算细胞死亡的对数值Log细胞死亡＝(T-C)/(3.32×TVDT)采用Gehan氏通用性Wilcoxon检定，进行数据的统计性评价。实施例11CWR22人体前列腺异种移植测定体内抗肿瘤测定还可用保持在Balb/cnu/nu裸鼠内的CWR22人体前列腺肿瘤进行。采用供体小鼠内得到的肿瘤碎块，以皮下移植在成年雄性裸鼠(4-6周龄)内方式，繁殖肿瘤。每5-6周传代肿瘤。为进行体内抗肿瘤效能测定，在测定开始时，将所需数量的需要测定有意义反应的小鼠集中，用13-号套针，给每个动物皮下移植肿瘤碎块(约50mg)。使肿瘤生长至约100-200mg(该范围外的肿瘤除外)，将动物平均分成各治疗和对照组。根据具体的体重处理每只小鼠。每日检查治疗动物与治疗相关的毒性/死亡率。将各组动物称重，然后开始治疗(Wt1)，随后再进行后一次的给药治疗(Wt2)。体重差(Wt2-Wt1)提供与治疗有关的毒性大小。通过一周二次用测径器测定肿瘤来确定肿瘤反应，直至肿瘤达到预定“目标”大小为0.5g。用下式估算肿瘤重量(mg)肿瘤重量＝(长度×宽度2)/2以肿瘤生长抑制率(％T/C)表示肿瘤反应终点，定义为治疗组肿瘤的平均瘤重(T)与对照组的平均瘤重(C)的比值。为测定肿瘤细胞的死亡，先用下式计算肿瘤体积的倍增时间TVDT＝对照肿瘤达到目标大小的平均时间(日)-对照肿瘤达到一半目标大小的平均时间(日)，然后用下式计算细胞死亡的对数值Log细胞死亡＝(T-C)/(3.32×TVDT)采用Gehan氏通用性Wilcoxon检验，进行数据的统计性评价。实施例12DunningR3327H大鼠前列腺肿瘤测定DunningR3327H前列腺肿瘤是一种自然产生的、完全分化的雄性激素敏感的前列腺腺癌(Smolev等，CancerTreatRep.61，273-287(1997))。选择雄激素高依赖性生长并在完整的雄性大鼠中可再现生长的R3327H亚系。因此该模型及该肿瘤的其它亚系广泛用于评价抗雄性激素(如氟他胺和bacilutamide/卡索地司)的体内抗肿瘤活性(MaucherA.和vonAngerer，J.CancerRes.Clin.，Oncol.119，669-674(1993)，FurrB.J.A.Euro.URL.18(suppl.3)，2-9(1990)，ShainS.A.和HuotRI.J.SteriodBiochem.31，711-718(1998))。为进行该测定，将Dunning肿瘤碎块(约4×4mm)皮下移植至成熟雄性Copenhagen大鼠(6-7周龄，Harlan-SpragueDawley，Indianapolis，MD)的胁腹处。移植后约6周时，将这些带有可测大小(约80-120mm3)的肿瘤的动物随机分到治疗组(8-10只大鼠/组)，开始给药。将一组大鼠阉割作为肿瘤生长的阴性对照组。将动物每日给予试验化合物、标准抗雄性激素(如bacilutamide)或溶媒(对照)，平均进行10-14周。将试验化合物溶于10％聚乙二醇和0.05％吐温-80的1％羧甲基纤维素溶媒，即PEG/CMC(Sigma，StLouis，MO)。对于各标准品或试验化合物(范围300-3mg/kg)，典型测定包括三组三个递增剂量。溶媒对照组肿瘤体积达到1500-2500mm3。相反地，在观察的14周中，所阉割的动物一般呈现出肿瘤停滞现象。与对照组相比，治疗14周后，口服20mg/kg的bacilutamide或氟他胺的动物肿瘤体积降低40％。通过游标测径尺(Froboz，瑞士)每周测定肿瘤体积，得到垂直尺度的长和宽。用下式测定肿瘤体积(mm3)长×宽×高＝体积。采用多ANOVO分析，随后通过单侧非参数Student检验，评估测定组和对照组之间的统计学差异。实施例13DunningR3327H大鼠前列腺肿瘤和前列腺湿重测定按实施例11所述，将Dunning肿瘤碎块(约4×4mm)皮下移植至成熟雄性Copenhagen大鼠(6-7周龄，Harlan-SpragueDawley，Indianapolis，MD)的胁腹处。移植后约6周时，将这些带有可测体积(约80-120mm3)肿瘤的动物随机分成治疗组(8-10只大鼠/组)，开始给药。将一组大鼠阉割作为肿瘤生长的阴性对照组。将动物每日给予试验化合物、标准抗雄性激素(如bacilutamide)或溶媒(对照)，平均进行10-14周。将试验化合物溶于10％聚乙二醇和0.05％吐温-80的1％羧甲基纤维素(即PEG/CMC(Sigma，StLouis，MO))的溶媒中。对于各标准品或试验化合物(范围300-3mg/kg)，典型测定包括三组三个递增剂量。溶媒对照组肿瘤体积达到1500-2500mm3。相反地，在观察的14周中，所阉割的动物一般呈现出肿瘤停滞现象。与对照组相比，治疗14周后，口服20mg/kg的bacilutamide或氟他胺的动物肿瘤体积降低40％。通过游标测径尺(Froboz，瑞士)每周测定肿瘤体积，得到垂直尺度的长和宽。用下式测定肿瘤体积(mm3)长×宽×高＝体积。采用多ANOVO分析，随后通过单侧非参数Studentt检验，评估测定组和对照组之间的统计学差异。治疗结束时，将动物处死，手术取出腹前列腺、精囊和肛提肌，称重。为比较不同测定组别的数据，先将器官重量统一为每100g体重的mg数，然后用完整组各器官值的百分数表示。大鼠黄体生成素(rLH)用Biotrak[125I]试剂盒(AmershamPharmaciaBiotek)，按照说明指导定量测定。该测定基于[125I]rLH与Amerlex-M颗粒/抗体混悬液结合的血清中存在的LH的竞争性。将与血清温度后，随之洗涤后保留的放射性外推成标准曲线，得到ng/ml的读数。依据血清雄激素浓度不同，性器官和肛提肌重量的增减反映细胞数目(DNA含量)和细胞量(蛋白质含量)的变化(Okuda等，J.Urol.，145，188-191(1991))。因此，测定器官的湿重足以表明雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。在该大鼠测定中，活性激动剂或者无作用或者能增加一种或多种雄激素敏感器官(肛提肌、前列腺、精囊)的重量，对LH分泌或者无作用或者具有抑制作用。具有拮抗剂活性的化合物能降低一种或多种雄激素敏感器官(肛提肌、前列腺、精囊)的重量，对LH分泌或者无作用或者具有降低的抑制作用。表AATOM1CBILE67215.58525.99323.4101.0031.24ATOM2CG2ILE67214.85227.12824.1541.0030.88ATOM3CG1ILE67216.00824.89824.3851.0031.15ATOM4CD1ILE67216.80425.39825.5471.0031.82ATOM5CILE67215.33824.12721.7581.0030.41ATOM6OILE67216.36624.19221.0751.0030.37ATOM7NILE67213.32725.03222.8571.0031.02ATOM8CAILE67214.67025.38722.3101.0030.84ATOM9NPHE67314.73022.98722.0581.0029.49ATOM10CAPHE67315.23321.69421.6281.0028.89ATOM11CBPHE67314.30920.58722.1431.0028.59ATOM12CGPHE67314.82719.21121.8901.0028.37ATOM13CD1PHE67315.90318.72122.6161.0028.33ATOM14CD2PHE67314.25918.41220.9001.0027.95ATOM15CE1PHE67316.41117.44722.3581.0028.35ATOM16CE2PHE67314.75317.15120.6341.0027.76ATOM17CZPHE67315.83116.66521.3611.0028.28ATOM18CPHE67315.36821.59120.1081.0028.44ATOM19OPHE67316.38721.13719.5941.0028.30ATOM20NLEU67414.33422.00019.3871.0028.13ATOM21CALEU67414.39321.95017.9401.0027.74ATOM22CBLEU67413.03322.31517.3371.0028.50ATOM.23CGLEU67412.09421.11017.2121.0029.52ATOM24CD1LEU67412.73220.08416.2731.0029.84ATOM25CD2LEU67411.84620.48718.5901.0029.46ATOM26CLEU67415.47222.87617.4021.0027.02ATOM27OLEU67416.17422.52916.4521.0026.73ATOM28NASN67515.60524.04818.0171.0026.63ATOM29CAASN67516.59525.03117.5921.0026.23ATOM30CBASN67516.58426.23818.5471.0026.53ATOM31CGASN67515.22926.95518.5751.0026.69ATOM32OD1ASN67514.77127.47517.5681.0025.27ATOM33ND2ASN67514.58726.97319.7401.0028.17ATOM34CASN67517.97124.37117.5781.0025.92ATOM35OASN67518.71624.47516.5991.0025.60ATOM36NVAL67618.28423.66618.6631.0025.22ATOM37CAVAL67619.56122.97918.8001.0024.86ATOM38CBVAL67619.66722.30620.1801.0024.40ATOM39CG1VAL67620.98721.56720.3001.0023.97ATOM40CG2VAL67619.52523.35421.2711.0024.34ATOM41CVAL67619.77721.92017.7151.0024.78ATOM42OVAL67620.85721.83517.1231.0023.74ATOM43NLEU67718.74221.11517.4711.0024.81ATOM44CALEU67718.80420.05516.4711.0025.01ATOM45CBLEU67717.54019.18116.5611.0024.69ATOM46CGLEU67717.64517.93717.4681.0025.09ATOM47CD1LEU67718.15518.29818.8471.0024.53ATOM48CD2LEU67716.28717.27017.5701.0024.88ATOM49CLEU67719.01820.56015.0371.0024.85ATOM50OLEU67719.77019.96714.2741.0024.74ATOM51NGLU67818.36221.65514.6751.0025.51ATOM52CAGLU67818.50422.23213.3341.0025.67ATOM53CBGLU67817.41323.28413.1031.0027.59ATOM54CGGLU67817.73224.34012.0461.0030.04ATOM55CDGLU67816.62125.37911.9181.0032.44ATOM56OE1GLU67816.83026.42311.2371.0033.09ATOM57OE2GLU67815.53425.14012.5051.0033.23ATOM58CGLU67819.87422.87313.1871.0024.83ATOM59OGLU67820.54122.71512.1711.0024.31ATOM60NALA67920.28623.59114.2241.0024.77ATOM61CAALA67921.57124.27314.2441.0024.70ATOM62CBALA67921.70325.07215.5151.0024.21ATOM63CALA67922.74423.31514.1251.0025.17ATOM64OALA67923.75223.63713.4991.0025.65ATOM65NILE68022.62322.13714.7221.0025.38ATOM66CAILE68023.71621.17214.6761.0025.89ATOM67CBILE68023.82920.41715.9991.0025.44ATOM68CG2ILE68023.88621.42717.1431.0024.98ATOM69CG1ILE68022.64919.43916.1351.0024.49ATOM70CD1ILE68022.58318.70217.4421.0024.31ATOM71CILE68023.62020.14013.5631.0026.38ATOM72OILE68024.48219.27013.4721.0026.49ATOM73NGLU68122.58620.22712.7281.0026.84ATOM74CAGLU68122.41419.26211.6411.0028.06ATOM75CBGLU68121.07419.47310.9461.0028.71ATOM76CGGLU68120.79018.4729.8501.0029.82ATOM77CDGLU68120.52717.08310.3931.0031.25ATOM78OE1GLU68120.16816.1879.5881.0032.01ATOM79OE2GLU68120.67716.88711.6231.0031.32ATOM80CGLU68123.53319.34810.6051.0028.62ATOM81OGLU68123.75520.3989.9931.0029.09ATOM82NPRO68224.24718.23510.3841.0028.78ATOM83CDPRO68224.07116.91911.0171.0028.67ATOM84CAPRO68225.34818.1989.4201.O028.68ATOM85CBPRO68225.86416.7649.5331.0028.60ATOM86CGPRO68225.44016.33710.8821.0028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1891CGPRO90433.120-8.35315.5121.0021.65ATOM1892CPRO90430.175-8.58517.7501.0022.05ATOM1893OPRO90429.548-9.60018.0771.0022.76ATOM1894NLYS90530.234-7.50318.5241.0021.69ATOM1895CALYS90529.512-7.46419.7911.0022.05ATOM1896CBLYS90529.823-6.18320.5771.0022.91ATOM1897CGLYS90531.236-6.07021.1451.0023.84ATOM1898CDLYS90531.333-4.83522.0411.0024.82ATOM1899CELYS90532.692-4.71022.7361.0025.65ATOM1900NZLYS90532.716-3.56023.6931.0025.72ATOM1901CLYS90528.023-7.49119.4771.0021.85ATOM1902OLYS90527.208-7.98220.2551.0021.42ATOM1903NILE90627.675-6.92918.3301.0021.67ATOM1904CAILE90626.286-6.87317.9031.0021.52ATOM1905CBILE90626.078-5.74216.8271.0021.27ATOM1906CG2ILE90624.655-5.76616.3131.0020.46ATOM1907CG1ILE90626.442-4.38017.4341.0020.69ATOM1908CD1ILE90626.272-3.19316.5171.0021.16ATOM1909CILE90625.865-8.22617.3311.0021.33ATOM1910OILE90624.902-8.82717.8001.0021.55ATOM1911NLEU90726.607-8.71516.3421.0020.88ATOM1912CALEU90726.274-9.99015.7171.0021.31ATOM1913CBLEU90727.244-10.28014.5611.0019.40ATOM1914CGLEU90727.380-9.06013.6341.0018.63ATOM1915CD1LEU90728.333-9.37012.5091.0017.46ATOM1916CD2LEU90726.008-8.64613.0921.0017.25ATOM1917CLEU90726.225-11.16516.6951.0021.62ATOM1918OLEU90725.360-12.03716.5631.0022.68ATOM1919NSER90827.118-11.17717.6851.0021.63ATOM1920CASER90827.150-12.26618.6641.0022.10ATOM1921CBSER90828.564-12.43319.2381.0021.84ATOM1922OGSER90828.952-11.27919.9491.0022.32ATOM1923CSER90826.146-12.06019.8021.0022.09ATOM1924OSER90826.086-12.86220.7401.0022.15ATOM1925NGLY90925.376-10.97619.7301.0022.11ATOM1926CAGLY90924.361-10.71820.7431.0022.44ATOM1927CGLY90924.707-9.94622.0061.0022.41ATOM1928OGLY90923.843-9.73522.8541.0022.66ATOM1929NLYS91025.950-9.51922.1521.0022.78ATOM1930CALYS91026.332-8.77323.3441.0023.71ATOM1931CBLYS91027.838-8.65023.4101.0024.13ATOM1932CGLYS91028.521-9.97823.5881.0025.11ATOM1933CDLYS91030.006-9.78323.7751.0025.46ATOM1934CELYS91030.613-11.05324.2881.0026.49ATOM1935N2LYS91029.764-11.58525.3911.0027.68ATOM1936CLYS91025.702-7.38123.4381.0024.13ATOM1937OLYS91025.442-6.88024.5401.0023.96ATOM1938NVAL91125.465-6.76922.2781.0024.03ATOM1939CAVAL91124.869-5.44522.1821.0024.31ATOM1940CBVAL91125.868-4.41321.5881.0024.16ATOM1941CG1VAL91126.588-5.01020.4441.0025.18ATOM1942CG2VAL91125.142-3.18021.0861.0024.84ATOM1943CVAL91123.672-5.58221.2721.0024.68ATOM1944OVAL91123.781-6.13920.1851.0025.01ATOM1945NLYS91222.527-5.08121.7101.0024.92ATOM1946CALYS91221.322-5.19220.9101.0025.57ATOM1947CBLYS91220.429-6.29721.4701.0026.08ATOM1948CGLYS91221.049-7.67621.4781.0026.96ATOM1949CDLYS91220.221-8.59122.3571.0028.27ATOM1950CELYS91220.096-7.98623.7471.0028.84ATOM1951NZLYS91221.426-7.84924.4241.0028.86ATOM1952CLYS91220.516-3.90320.8361.0025.87ATOM1953OLYS91220.561-3.06921.7421.0025.78ATOM1954NPRO91319.763-3.73119.7421.0026.36ATOM1955CDPRO91319.645-4.67218.6151.0026.55ATOM1956CAPRO91318.927-2.55019.5201.0026.76ATOM1957CBPRO91318.356-2.77718.1181.0026.68ATOM1958CGPRO91319.296-3.75517.4931.0027.35ATOM1959CPRO91317.808-2.52720.5491.0027.50ATOM1960OPRO91317.435-3.57121.0881.0027.19ATOM1961NILE91417.288-1.33520.8261.0028.15ATOM1962CAILE91416.168-1.19021.7431.0028.95ATOM1963CBILE91416.3440.02022.6901.0029.11ATOM1964CG2ILE91415.0770.21223.5251.0028.84ATOM1965CG1ILE91417.563-0.19523.5981.0029.16ATOM1966CD1ILE91417.8820.98624.5071.0029.16ATOM1967CILE91414.955-0.94220.8481.0029.58ATOM1968OILE91414.8960.06920.1481.0030.48ATOM1969NTYR91514.010-1.87920.8441.0029.76ATOM1970CATYR91512.791-1.75920.0421.0029.79ATOM1971CBTYR91512.344-3.13319.5141.0029.35ATOM1972CGTYR91513.194-3.68718.4051.0029.23ATOM1973CD1TYR91514.242-4.57418.6671.0029.36ATOM1974CE1TYR91515.055-5.04717.6411.0029.21ATOM1975CD2TYR91512.981-3.28917.0921.0029.29ATOM1976CE2TYR91513.785-3.74916.0641.0029.70ATOM1977CZTYR91514.818-4.62616.3401.0029.95ATOM1978OHTYR91515.597-5.08015.2961.0031.15ATOM1979CTYR91511.641-1.18020.8611.0029.93ATOM1980OTYR91511.549-1.41222.0601.0030.36ATOM1981NPHE91610.765-0.42620.2171.0029.99ATOM1982CAPHE9169.6100.10520.9171.0030.60ATOM1983CBPHE9169.0251.31920.1911.0030.23ATOM1984CGPHE9169.7442.60220.4781.0030.62ATOM1985CD1PHE9169.6593.19221.7311.0030.55ATOM1986CD2PHE91610.5033.22619.4941.0030.58ATOM1987CE1PHE91610.3154.38122.0001.0030.34ATOM1988CE2PHE91611.1634.41719.7571.0030.86ATOM1989CZPHE91611.0684.99421.0101.0030.74ATOM1990CPHE9168.564-1.01420.9821.0031.09ATOM1991OPHE9167.976-1.25922.0381.0031.66ATOM1992NHIS9178.345-1.69619.8581.0031.14ATOM1993CAHIS9177.373-2.78219.8021.0031.46ATOM1994CBHIS9176.375-2.57918.6511.0030.70ATOM1995CGHIS9175.843-1.18518.5341.0029.89ATOM1996CD2HIS9174.695-0.62818.9841.0029.89ATOM1997ND1HIS9176.514-0.18817.8631.0029.93ATOM1998CE1HIS9175.8000.92417.8991.0029.50ATOM1999NE2HIS9174.6910.68318.5741.0029.71ATOM2000CHIS9178.093-4.09919.5901.0032.03ATOM2001OHIS9179.218-4.11619.1021.0033.01ATOM2002NALA9187.442-5.20119.9491.0032.62ATOM2003CAALA9188.025-6.52919.7771.0032.98ATOM2004CBALA9187.769-7.38221.0131.0033.52ATOM2005CALA9187.421-7.20118.5511.0033.16ATOM2006OALA9187.922-7.04917.4321.0033.5权利要求1.一种抑制其需要患者的激素依赖性肿瘤细胞生长的方法，该方法包括给予所述患者有效量的选择性雄激素受体调节剂，其中所述选择性雄激素受体调节剂对所述激素依赖性肿瘤呈现拮抗作用，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或呈现激动活性。2.权利要求1的方法，其中所述肿瘤细胞是前列腺肿瘤细胞，并且其中除对所述肿瘤细胞呈现拮抗作用而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或呈现激动活性外，所述选择性雄激素受体调节剂还对正常的前列腺组织呈现激动作用、拮抗作用或无活性。3.权利要求1的方法，其中所述选择性雄激素受体调节剂对含雄激素受体的其它非肿瘤组织呈现激动活性。4.权利要求1的方法，其中所述选择性雄激素受体调节剂对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性。5.权利要求1的方法，其中所述激素依赖性肿瘤是前列腺癌。6.权利要求1的方法，其中所述含雄激素受体的其它非肿瘤组织包括一种或多种下列组织精囊、雄性和雌性生殖器、皮肤、睾丸、卵巢、软骨、皮脂腺、毛囊、汗腺、肌肉、胃肠道囊状细胞、甲状腺滤泡细胞、肾上腺皮质、肝脏、松果体、骨、基质细胞、肾小管、膀胱和/或脑皮质及皮质下区。7.权利要求6的方法，其中所述含雄激素受体的其它非肿瘤组织包括一种或多种下列组织心肌、骨骼肌和/或平滑肌。8.一种选择性雄激素受体调节剂，该调节剂对激素依赖性肿瘤呈现拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或呈现激动活性。9.一种治疗可通过给予权利要求8的选择性雄激素受体调节剂治疗的病症的方法，该方法包括给予患者有效量的所述选择性雄激素受体调节剂，其中所述病症选自女性多毛症、痤疮、皮脂溢、阿尔茨海默氏病、雄激素性脱发、性腺机能减退、多毛症、良性前列腺肥大、前列腺肿瘤、含雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞的治疗、胰腺癌、调节VEGF表达而用作抗血管发生剂、骨质疏松症、抑制精子生成、性欲、恶质病、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合症、厌食症、雄激素依赖性的年龄相关性疾病和病症、雄性绝经、雄性激素替代、雄性及雌性性功能障碍以及抑制非卧床患者的肌肉萎缩。10.一种鉴定权利要求8的选择性雄激素受体调节剂的方法，该方法包括筛选试验化合物对激素依赖性肿瘤细胞系生长的抑制作用，以及筛选所述试验化合物对含有雄激素受体的非恶性细胞系的雄激素受体活性，其中抑制激素依赖性肿瘤细胞系的生长，同时对非恶性细胞系无雄激素受体活性或者呈现激活雄激素受体活性的所述试验化合物鉴定为所述选择性雄激素受体调节剂。11.一种鉴定权利要求8的选择性雄激素受体调节剂的方法，该方法包括筛选既抑制激素依赖性肿瘤生长，又对带有所述激素依赖性肿瘤的动物模型体内含有雄激素受体的其它非恶性组织的雄激素受体具有活化作用的试验化合物，其中抑制激素依赖性肿瘤的生长，同时对所述动物模型的非恶性组织无雄激素受体活性或者呈现雄激素受体活性活化作用的试验化合物鉴定为所述选择性雄激素受体调节剂。12.一种由表A的结构配位定义的三维晶体结构的分子或分子复合物。13.一种分子或分子复合物，其包含表A的AR-LBD氨基酸V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907结构配位定义的整个或任何部分的配体结合位点；或者所述分子或分子复合物的突变体或同系物。14.权利要求13的分子或分子复合物，其中所述突变体或同系物包含结合空穴，该空穴与所述AR-LBD氨基酸主链原子的均方根偏差不超过1.5埃或者与所述AR-LBD氨基酸具有30％的序列同一性。15.一种分子或分子复合物，其包含表A的AR-LBD氨基酸N705、W741、Q711、R752、F764、T877、M895和I898的结构配位定义的整个或任何部分的配体结合位点；或者所述分子或分子复合物的突变体或同系物。16.权利要求15的分子或分子复合物，其中所述突变体或同系物包含结合空穴，该空穴与所述AR-LBD氨基酸主链原子的均方根偏差不超过1.5埃或者与所述AR-LBD氨基酸具有30％的序列同一性。17.一种机器可读数据储存介质，其包括机器可读数据编码的数据贮存材料，其中所述数据由表A的AR-LBD/AR-LBD配体或配体复合物或者所述复合物同系物的结构配位定义，其中所述同系物包含与所述复合物主链原子的均方根偏差不超过3.0埃的主链原子。18.权利要求17的机器可读数据储存介质，其中所述AR-LBD/AR-LBD配体或配体复合物是与所述氨基酸主链原子的均方根偏差不超过2.0埃的同系物。19.一种机器可读数据储存介质，其包括第一套机器可读数据编码的数据贮存材料，所述数据包含傅立叶转换的表A的AR-LBD/AR-LBD配体的至少一部分结构配位；当其结合包含未知结构的分子或分子复合物的X-射线衍射图谱的第二套机器可读数据时，可用所述第一套和第二套数据按照说明书编程的机器，确定对应于所述第二套机器可读数据的至少一部分结构配位；所述第一套数据和所述第二套数据。20.一种AR调节剂的AR-LBD结合位点，其中所述配体的一部分与表A的AR-LBD的任何部分或所有的残基V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907以范德华力接触或氢键键合接触。21.根据权利要求20的结合位点，其中所述AR-LBD是与表A的AR-LBD的残基V685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907具有25％-95％同一性的同系物或突变体。22.一种设计雄激素受体合成配体的计算机方法，其包括a.利用包含AR-LBD/AR-LBD配体复合物的晶体蛋白质的三维模型，确定至少一个AR-LBD互作氨基酸，后者与至少一个所述AR-LBD配体的第一化学部分相互作用；和b.选择至少一个所述第一化学部分的化学修饰，产生第二化学部分，同所述互作氨基酸与所述第一化学部分之间的相互作用相比，第二化学部分具有或者降低或者增加所述互作氨基酸与该第二化学部分之间的相互作用的结构。23.一种鉴定调节雄激素受体活性的化合物的方法，该方法包括任意组合的下列步骤a.建立空间上适合于表A结构配位定义的AR-LBD的试验化合物模型，或者利用AR-LBD、突变AR-LBD或AR-LBD同系物或其部分的三维结构模型；b.利用权利要求20给出的所述结构配位或配体结合位点，鉴定结构和化学特征；c.利用所鉴定的结构或化学特征，设计或选择作为潜在SARM的化合物；d.利用所述三维结构模型或配体结合位点，设计或选择作为潜在SARM化合物；e.合成潜在SARM；f.用特征为试验化合物结合所述AR-LBD的测定，筛选潜在SARM；g.修饰或置换AR-LBD中的一个或多个氨基酸，所述AR-LBD选自表A以下AR-LBDV685、L700、L701、S702、S703、L704、N705、E706、L707、G708、E709、Q711、A735、I737、Q738、Y739、S740、W741、M742、G743、L744、M745、V746、F747、A748、M749、G750、R752、Y763、F764、A765、L768、F770、M780、M787、I869、L873、H874、F876、T877、F878、L880、L881、V889、F891、P892、E893、M894、M895、A896、E897、I898、I899、S900、V901、Q902、V903、P904、K905、I906、L907。24.一种药用组合物，其包含选择性雄激素受体调节剂和药学上可接受的载体，其中根据权利要求10、11、22或23的方法选择或设计所述选择性雄激素受体调节剂。全文摘要本发明提供选择性雄激素受体调节剂(SARM)，该调节剂对激素依赖性肿瘤具有拮抗活性，而对含雄激素受体的其它非肿瘤组织无活性或呈现激动活性，还提供鉴定、设计和应用SARM的方法。文档编号C07D491/08GK1454083SQ01812037公开日2003年11月5日申请日期2001年6月20日优先权日2000年6月28日发明者M·E·萨尔瓦蒂,M·M·戈塔迪斯,S·R·小克里斯特克,R·M·阿塔,J·S·萨克申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司