专利名称：作为抗菌剂喹诺酮药物的有用中间体的3－环丙基氨基－2－[2,4－二溴－3－(二氟甲氧 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种新颖的工业上有利的一锅法，用于制备3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯，其中R代表甲基或乙基，它们是生产高度活性的抗菌剂喹诺酮药物的有价值中间体。
背景技术：
转让给Toyama Chemical Company Ltd.的美国专利号5,935,952中报道了一种先前已知的通用方法，用于合成下式的中间体3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯 式I该专利中描述的通用方法包括下式化合物 式II与卤化剂，例如亚硫酰氯反应获得下式的酰氯 式III
它与下式丙二酸酯的金属盐在氯化镁的存在下，在约45℃反应Na/KOOCCH2COOR式IV其中R如上定义。式IV脱羧基得到下式的化合物 式V其中R如上定义。式V的化合物与缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛反应获得下式的化合物 式VI其中R1是甲基或乙基，它与环丙胺反应获得式I的中间体3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸甲酯/乙酯。
现有技术中描述的上述制备式I的化合物的方法有下列限制，由于下面描述的各种原因不适合商业用途。
方法冗长，涉及6个步骤。
方法产生许多废料，因此对环境不利。
发明简述本发明的一个目的是解决现有技术的问题，提供一种有效的方法。
根据本发明的一个方面，提供了一种制备式I的3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯的一锅法。该方法对于经济和商业规模操作的便利提供了明显的益处。
更具体的，本发明涉及一种制备式I的3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯的方法，其中R是甲基或乙基，包括使式II的2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸与卤化剂反应，得到相应的式III的酰氯，它与下式的3，3-二烷基氨基丙烯酸酯在合适的溶剂中，在有机碱的存在下反应 式VII其中R1是甲基或乙基，得到式VI的3，3-二烷基氨基-2[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯，其中R和R1是甲基或乙基。其用环丙胺处理后得到式I的产物，R如上定义。更具体的，式II的化合物根据现有技术中已知的方法与亚硫酰氯反应得到式III的酰氯。然后酰氯与式VI的3，3-二甲基/二乙基氨基丙烯酸甲酯/乙酯(R和R1是甲基或乙基)在合适的溶剂中，在有机碱的存在下，在40-80℃，优选50-70℃的温度范围内，反应一到数小时。合适的溶剂选自芳族溶剂、氯化溶剂、酯溶剂及其混合物。优选溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯或其混合物。合适的有机碱选自三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、吡啶和吡啶衍生物。然后冷却反应混合物，倒入水中。有机层含有式VI的化合物，其中R1是甲基或乙基，与环丙胺在0-30℃，优选5-10℃的所选温度范围内反应0.5-数小时。用常规方法分离所需的化合物式I的3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸甲酯/乙酯。
在下节中描述了一个优选例，用于举例说明本发明的方法，然而它不是为了用任何方式限制本发明的范围。
发明详述实施例13-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯的制备在2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(10g)和亚硫酰氯(4.38g)的混合物中加入甲苯(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物。缓慢加热反应混合物至回流，搅拌约2.5小时。然后将反应混合物冷却到35℃，滴加3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(4.13g)和三乙胺(3.79g)的甲苯(20mL)溶液，同时维持在35-40℃的温度下约1小时。加完后，将反应温度缓慢提高到60-65℃，搅拌反应混合物24小时。冷却反应混合物至30℃，加水(20mL)并搅拌约10分钟。分离有机层，冷却到约5℃，滴加环丙胺(1.82g)，同时将温度维持在8-10℃10分钟。搅拌反应混合物约2小时，真空除去溶剂(约原来量的80％)，将反应混合物冷却到约20℃。过滤分离的固体，并干燥，得到3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯(10g)。
虽然已用具体实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应明白一些修改和等价方法，它们也包括在本发明的范围内。
实施例23-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯的制备在2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(50g)在乙酸乙酯(175mL)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和亚硫酰氯(18.1g)。反应混合物加热到回流，在回流搅拌1小时。蒸发乙酸乙酯(125mL)后，在室温下加入三乙胺(16.1g)和3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(20.7g)。该反应混合物加热至回流，回流搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至25℃，加入水(100mL)，搅拌混合物约10分钟。分离有机层，在其中加入环丙胺(9.9g)，25℃搅拌反应混合物1小时。用异丙醇(200mL)更换反应混合物的溶剂，温度维持在约68℃。冷却混合物结晶，然后过滤，用异丙醇洗涤并干燥，得到3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸乙酯(58.6g)。
权利要求
1.一种制备3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯的方法，该3-环丙基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯具有式 式I其中R是甲基或乙基，其特征在于，该方法包括使下式的2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸 式II与卤化剂反应，得到相应的具有下式的酰氯 式III其与具有下式的3，3-二烷基氨基丙烯酸的烷酯在合适的溶剂中，在有机碱的存在下反应 式VII其中R1是甲基或乙基，得到具有下式的3，3-二烷基氨基-2-[2，4-二溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]-2-丙烯酸烷酯 式VI其中R和R1是甲基或乙基，其中R和R1如上定义，用环丙胺处理式VI的化合物得到式I产物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤化剂是亚硫酰氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3，3-二烷基氨基丙烯酸烷酯是3，3-二甲基氨基丙烯酸甲酯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3，3-二烷基氨基丙烯酸烷酯是3，3-二乙基氨基丙烯酸乙酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自芳族溶剂、氯化溶剂，酯溶剂及其混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯及其混合物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、三甲胺、甲基吡啶、吡啶和吡啶衍生物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应温度在40-80℃范围内。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应温度在50-70℃范围内。
10.权利要求1所述的方法制备的式I的化合物用于合成喹诺酮药物的用途。
全文摘要
本发明涉及一种新颖的工业上有利的一锅法，用于制备3－环丙基氨基－2－[2，4－二溴－3－(二氟甲氧基)苯甲酰基]－2－丙烯酸烷酯，其中R代表甲基或乙基，它们是生产高度活性的抗菌剂喹诺酮药物的有价值中间体。
文档编号C07C227/00GK1427815SQ01809036
公开日2003年7月2日 申请日期2001年3月7日 优先权日2000年3月7日
发明者P·鲍斯, N·库马, 清都太郎 申请人:兰贝克赛实验室有限公司, 富山化学工业株式会社