专利名称：具有抗肿瘤活性的氧基－和氨基－取代的四氢呋喃基衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及抗肿瘤化合物。
背景技术：
海洋生物一直是生物活性分子的有利来源。化合物如海鞘素743正在进行临床试验。以从海绵中分离出一些重要的活性化合物，特别是palau′amine。海洋生物来源的其它化合物包括蛤蜊素(spisulosine)类如蛤蜊素285，其具有有利的抗肿瘤活性，可参见WO 9952521。
发明概述本发明涉及化合物，它们是蛤蜊素类的类似物，具有下式I结构 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中各个所述R′、R″基团独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基。其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分(饱和的例如吗啉、噁唑烷或含有不饱和双键例如吗啉酮、噁唑烷二酮，其中一般含有5或6环原子)。R2可以独立地是内盐。其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置，包括接近该环的虚线两端的任一碳原子并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。其中R′定义的取代基各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。
其中x可以在6至20之间。
其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键。
其中基团OR1和NR2R3的立体化学可以独立地是顺式或反式。
这些化合物的抗肿瘤活性包括白血病，肺癌，直肠癌，肾癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肉瘤和黑素瘤。
因此，该化合物用于药物，特别是治疗肿瘤。本发明还涉及用于治疗肿瘤如实体瘤的含有此类化合物的药物制剂，涉及此类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
具体地讲，我们提供了命名为IK-8-73-4的化合物。化合物IK8-73-4分子式为C18H37NO2并具有如下结构 本发明的化合物可以形成盐，例如R2可以独立地是内盐。优选的内盐是与任何种类的无机酸或有机酸形成的，例如盐酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸等。本发明的方法、用途和组合物延伸至此类药用盐。
优选的实施方案在一些优选的化合物中，基团R4是氢原子。R2和R3中的一个或都适当地是氢原子。R1一般是氢原子。优选X1、X2和X3中的一个、两个或三个是氢原子。适当的是，该虚线不存在，剩下单键。
优选x是10至18，更优选10至14，如约12。
本发明化合物中适宜的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
除非另行说明，烷基优选具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，仍更优选1至约6个碳原子并首选1、2、3或4个碳原子。甲基、乙基和丙基包括异丙基是本发明化合物中特别优选的烷基。在本文中，术语烷基，除非另行说明，指环基团和非环基团，但是环基团至少含有三个碳环原子。
在本发明化合物中，优选的链烯基和链炔基具有一个或多个不饱和连接键和2至约12个碳原子，更优选2至约8个碳原子，仍更优选2至约6个碳原子，甚至更优选1、2、3或4个碳原子。术语链烯基和链炔基在本文中指环基团和非环基团，但是直链或支链非环基团一般是更优选的。
在本发明化合物中，优选的烷氧基具有一个或多个氧原子连接和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子并仍更优选1至约6个碳原子，并首选1、2、3或4个碳原子。
在本发明化合物中，优选的烷硫基具有一个或多个硫醚键1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子。具有1、2、3或4个碳原子的烷硫基是特别优选的。
在本发明化合物中，优选的烷基亚磺酰基基团包括具有一个或多个亚砜(SO)基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子的基团。具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基基团是特别优选的。
在本发明化合物中，优选的烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基(SO2)基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，并仍更优选1至约6个碳原子的基团。具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基基团是特别优选的。
优选的氨基烷基包括具有一个或多个伯、仲和/或叔胺基团和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，仍更优选1至约6个碳原子，甚至更优选1、2、3或4个碳原子的基团。仲和叔胺基团一般比伯胺部分更为优选。
在本发明化合物中，适宜的杂芳基基团含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并包括，例如，香豆素基包括8-香豆素基，喹啉基包括8-喹啉基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，吲哚基，苯并呋喃基和苯并噻唑基。在本发明化合物中，适宜的杂脂环基团含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子，并包括，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、4-吗啉基和吡咯烷基。
在本发明化合物中，适宜的碳环芳基包括单环和多环化合物，包括含有独立的和/或稠合的芳基。典型的碳环芳基含有1至3个独立的或稠合的环以及6至约18个碳环原子。特别优选的碳环芳基包括苯基，包括取代的苯基如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代的和2，4，5-取代的苯基，包括其中苯基取代基的一个或多个是吸电子基团，如卤素、氰基、硝基、烷酰基、亚磺酰基、磺酰基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；联苯基；菲基；和蒽基。
在本发明化合物中，取代的R′基团指可以在一个或多个可利用的位置被一个或多个适宜的基团取代的特定部分，其取代基，例如，卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如氟、氯、溴、和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基如C1-6烷酰基如酰基等；甲酰氨基；烷基包括具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子并更优选1-3个碳原子的基团；链烯基和链炔基包括具有一个或多个不饱和键和2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基是具有一个或多个氧原子连接和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；芳基氧基如苯氧基；烷硫基包括具有一个或多个硫醚键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团包括具有一个或多个亚磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团包括具有一个或多个磺酰基键和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；氨基烷基，例如具有一个或多个N原子和1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基具有6个和更多的碳原子，特别是苯基(例如，R是被取代的或未被取代的联苯基部分)；及芳烷基如苄基。
X1、X2和X3可允许的取代基与上述的类似，包括取代的C1-C18烷基、取代的C2-C18链烯基、取代的C2-C18链炔基、取代的芳基、取代的杂芳基以及R′所提及的那些基团。对这些定义的解释优选避免毫无意义的多重取代，例如，被烷基取代的烷基，其仍是烷基，还要避免不能实现本发明目的的结构。分子中优选最多存在10至50，更优选12至40，14至30，或首选16至20个碳原子。
在式I上的取代基X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置时，包括接近该环的虚线两端的任一个碳原子并独立地选择。因此，例如，一个取代基可以存在于临近该环的位置，另一个可以存在于距该环稍远的位置，另一个可以存在于距该环更远的位置。
优选的内盐可以用任何种类的无机酸或有机酸形成，如盐酸、氢溴酸盐、酒石酸、琥珀酸等。
在优选的本发明化合物中，R4是带有一个取代基-NR2R3且在呋喃环毗邻碳原子上带有一个取代基-YR1或＝YR1的烷基链，其中Y选自N、O、P、S，并优选是O。适当地，氨基基团在第二个碳原子上，而以末端碳原子为第一个，氨基基团在第三个碳原子上。
在-(CH2)n-中可以存在不饱和现象，优选一个不饱和键。
本发明优选的化合物的包括如下部分结构作为侧链 或 其中虚线是单键或双键。其中式I和式II上的X1、X2和X3独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基。其中x和y可以在0和20之间。优选x在8至16范围内，更优选10、11、12、13或14。优选y是0、1或2。通常首选x是11、12或13而y是0或1。
化合物IK-8-73-4可以从海绵Pachastrissa sp、普通海绵科(Desmospongiae)、Astrophorida、Calthropellidae中分离。因此，本发明还涉及得自Pachastrissa sp.的化合物IK-8-73-4，并涉及分离IK-8-73-4的方法，其特征在于分离的起始物是Pachastrissasp.。
从海绵中分离的化合物以如下立体化学形式存在 该化合物的生物活性由下列IC50(μg/ml)数据来举例说明P388 A459 HT29 MEL28白血病 人肺 人直肠黑素瘤0.01 0.01 0.01 0.01本发明另一个特别优选的实施方案是用作抗肿瘤剂的药物组合物，其中含有本发明的一种或多种化合物作为活性组分，以及这些药物组合物的制备方法。
药物组合物的实例包括含有适宜组分的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)，用于口服、局部给药和非肠道给药。
本发明的化合物和组合物的给药，可以用任何适宜的方法，如静脉内输液、口服制剂、腹膜内和静脉内制剂。
本发明的化合物还可以通过合成来制备。例如，该化合物可以按照Liebigs Ann.Chem.，1990，1069-1078的方案6中的方法来制备。在方案6中，(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃(化合物43)，是由(4S，1′S，2′R-4，5-二氢-4-(1′，2′-二羟基十四烷基)-2-苯基-1，3-噁唑(化合物35)来制备的。(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃再通过(2R，3S，4S)-4-苄基氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃和(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃得到(2R，3S，4S)-4-乙酰氨基-3-乙酰氧基-2-十二烷基四氢呋喃(化合物45)。4-苄基氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃和(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃是中间体，且未进行纯化。
该方法可以用来制备本发明其它化合物的，如果需要则通过方案6中的起始物35或43，并分离在由化合物43转变为化合物45过程中的第二步结束时获得的脱苄基化的化合物，接着按照需要进行衍生化。此外，还存在合成四氢呋喃类的其它方法，且它们可以按照需要调整，从而得到本发明的化合物。
合成的本发明化合物优选以基本上纯的形式提供，即除去包括起始物和反应试剂的不纯物。具体地讲，在Liebigs Ann.Chem.，1990，1069-1078方法的化合物43转变为化合物45的过程中的第一步和第二步结束时，我们提供了苄基化和脱苄基化的化合物。本发明延伸至苯甲酰基和乙酰基化合物(化合物43和45)的组合物和用途。
药物组合物的实例包括含有适宜组分的任何固体例如(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液剂、混悬剂或乳剂)，用于口服、局部给药和非肠道给药，且它们可以含有纯的化合物，或者与任何载体或其它药物活性化合物混合。当非肠道给药时，这些组合物可能需要是无菌的。
适当地，该化合物可以与载体蛋白和其它适宜的试剂轭合，以转运到动物或人体中。轭合可以直接发生在载体和此化合物之间，或者通过适宜的连接剂间接进行。
本发明化合物或组合物的给药可以通过任何适宜的方法，如静脉输液、口服制剂、腹膜内和静脉内给药。我们优选采用最多达24小时的输液时间，更优选2-12小时，首选2-6小时。特别需要短的输液时间，这样可以不必在医院中过夜治疗。但是，如果需要，输液可以是12至24小时或更长。输液可以以适宜的间隔期如2至4周进行。含有本发明化合物的药物组合物通过脂质体和毫微球包囊的形式在缓释制剂中给药，或通过其它标准给药方式给药。
该化合物的合适剂量应随特定制剂、使用方式和特定部位、接受治疗的患者和所治疗的癌症或肿瘤而变化。还应考虑其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、患者的身体状况、药物联合形式、反应敏感性和疾病的严重性。在最大耐受剂量范围内，可以连续和周期性给药。
本发明化合物可以与其它药物一起使用以提供联合治疗。这些其它药物可以形成同一组合物的一部分，或者以离散组合物的形式提供以便同时和不同时给药。其它药物的特性没有特别的限制，适宜的候选者包括a)具有抗有丝分裂作用的药物，特别是靶向细胞支架成分的那些，包括微管调节剂如紫杉烷类药物(如紫杉酚、紫杉醇、taxotere、docetaxel)，鬼臼毒素或长春碱类(长春新碱、长春碱)；b)抗代谢药物如5-氟尿嘧啶、阿糖孢苷、吉西他滨，嘌呤类如喷司他丁、甲氨蝶呤)；c)烷化试剂如氮芥类(如环磷酰胺和异环磷酰胺)；d)靶向DNA的药物如蒽环类药物阿霉素、阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素或表柔霉素；e)靶向的药物如依托泊苷；f)激素和激素激动剂和拮抗剂，如雌激素、抗雌激素类(他莫昔芬和相关化合物)及雄激素，氟他胺，亮丙瑞林，克舍瑞林，去乙酰环丙氯地孕酮或善得定；g)靶向肿瘤细胞中信号传导的药物，包括抗体衍生物如herceptin；h)烷化药物如铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、碳铂)或亚硝基脲；i)可能影响肿瘤转移的药物如基质金属蛋白酶抑制剂；
j)基因疗法和反义试剂；k)抗体疗法；及l)其它海洋来源的生物活性化合物，特别是海鞘素如海鞘素743和didemnins如aplidine。
实施例1998年5月，在Okinawa的Iriomote岛收集未经确认的海绵(OP-98-18)。用丙酮(0.50L，3次)提取海绵(0.10kg，湿重)，并浓缩丙酮溶液。将所得含水的悬浮液在EtOAc中分配，得到470mg的亲脂性物质(IC500.25μg/mL)。将其大部分(310mg)首先在硅胶上进行色谱分离(活性馏分，63.0mg，用EtOAc-MeOH，1-1洗脱)，然后进行制备TLC(硅胶，EtOAc-MeOH，3-1)，并最后过阳离子交换柱(用MeOH和MeOH+0.05％TFA洗脱)。我们获得共10.1mg(占提取物的3.2％)的化合物1。
我们还在其它海绵样本中发现了同一化合物。我们开始判断这些海绵是不同的，但是提取物显示了相同种类的相同的1H NMR光谱。原海绵鉴定为Pachastrissasp.(Demospongiae，Astrophorida，Calthropellidae)。该海绵在我们实验室(凭单号OP-98--18和OP-98-21)和Queensland博物馆(QM G317007)保藏。在Okinawa的Iriomote岛Sakiyama海湾，于1998年5月9日收集。
收集海绵样本Pachastrissa sp.(OP-98-21)。将海绵带回实验室并冷冻保存直到提取。将此样品(0.20kg，湿重)用丙酮(0.5L，3次)提取并将过滤后的丙酮提取物浓缩。将所得含水混悬液用EtOAc进行分配。有机层(1.40g)显示了IC500.1μg/mL。将水层浓缩并将所得固体物质用甲醇洗涤。过滤后，得到溶解于甲醇的物质。此甲醇提取物(1.62g)显示了IC500.02μg/mL。
将大部分(1.4g)的甲醇提取物进行分离，先在Sephadex LH20(CH2Cl2-MeOH，1-1)，然后在HPLC(RP18，不用MeOH-H2O(19-1)，但用EtOAc-MeOH(1-1))，最后用阳离子交换柱(MeOH，MeOH-0.1％TFA)得到11.5mg(占提取物的0.8％)的化合物1。我们试图先用甲醇-水分离组分。但是，分离后我们发现不能回收所有的物质，所以我们用极性较低溶剂EtOAc-MeOH洗脱该柱。并在此馏分中回收此化合物(通过NMR和细胞毒结果检测)。
化合物1(游离形式，IK-8-73-4)白色无定形固体；[α]D21+180(c0.1，EtOH)；IR(膜)νmax 3342，2920，2850，2355，1556，1469，1215，1039，758，667cm-1；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.90(3H，m，H-18)，1.29(24H，brs，H-6至17)，1.62(2H，m，H-5)，3.43(1H，dd，J＝7.9，8.9Hz，H-1)，3.51(1H，dt，J＝4.3，8.9Hz，H-2)，3.81(1H，dt，J＝2.8，6.7Hz，H-4)，3.86(1H，dd，J＝2.8，4.3Hz，H-3)，3.90(1H，dd，J＝7.6，7.9Hz，H-1)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ84.3d(C-4)，73.3d(C-3)，72.1t(C-1)，56.0d(C-2)，33.1t，30.9t(C-5)，30.8t，30.7t，30.5t，30.5t，27.1t和23.7t，(C-6至C-17)，14.4q(C-18)；ESIMS m/z 300([M+H]+)。
化合物1(盐形式，IK-8-61-4)白色无定形固体1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.87(3H，m，H-18)，1.29(24H，brs，H-6至17)，1.65(2H，m，H-5)，3.71(1H，dt，J＝3.5，6.6Hz，H-4)，3.79(1H，dd，J＝5.0，8.5Hz，H-1)，3.88(1H，m，H-2)，3.91(1H，dd，J＝7.3，8.5Hz，H-1)，4.25(1H，dd，J＝3.5，5.2Hz，H-3)；13C NMR(125MHz，CD3OD)δ84.3d(C-4)，70.9d(C-3)，68.9t(C-1)，54.3d(C-2)，33.0t，30.8t，30.7t，30.7t，30.4t，29.7t(C-5)，27.2t和23.7t(C-6至C17)，14.4q(C-18)；EIMS m/z 299(M+)。
权利要求
1.下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各个所述的R′、R″基团独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分；R2可以独立地是内盐；其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中R′定义的取代基各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中x可以在6至20之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键；排除(2R，3S，4S)-4-苯甲酰氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃、不纯的(2R，3S，4S)-4-苄基氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃、不纯的(2R，3S，4S)-4-氨基-3-羟基-2-十二烷基四氢呋喃和(2R，3S，4S)-4-乙酰氨基-3-乙酰氧基-2-十二烷基四氢呋喃。
2.权利要求1所述的化合物，其是下式的化合物
3.权利要求2所述的化合物，其是化合物
4.下式的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、取代的或未被取代的芳基；其中各个所述R′、R″基团独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分；R2可以独立地是内盐；其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置，包括接近该环的虚线两端的任-个碳原子并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中R′定义的取代基各自独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中x可以在6至20之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键。
5.权利要求4所述的用途，其中所述化合物是下式化合物
6.权利要求4或5的用途，其中所述化合物与其它药物在联合治疗中同时或不同时给药。
7.治疗肿瘤的方法，其中包括使用有效量的下式化合物 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各个所述的R′、R″基团独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分；R2可以独立地是内盐；其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中R′定义的取代基彼此独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中x可以在6至20之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键。
8.权利要求7的方法，其中所述化合物是下式化合物
9.制备结构如下的化合物IK-8-73-4的方法 其中包括获得含有所述化合物IK-8-73-4的海绵Pachastrissa sp.原料并从所述海绵原料中分离IK-8-73-4。
10.治疗肿瘤的药物组合物，所述组合物含有下式的化合物以及药用载体 其中R1、R2、R3和R4定义的取代基彼此独立地选自H、C(＝O)R′、P(＝O)R′R″、S(＝O)R′R″、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中各个所述的R′、R″独立地选自H、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基；其中R1、R2、R3可以形成杂环的一部分；R2可以独立地是内盐；其中式I上的X1、X2和X3独立地置于该链的任何特定位置并独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中R′定义的取代基独立地选自H、OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NO2、NH2、NHR′、N(R′)2、NHC(O)R′、CN、卤素、＝O、C(＝O)H、C(＝O)CH3、CO2H、CO2CH3、被取代的或未被取代的C1-C18烷基、被取代的或未被取代的C2-C18链烯基、被取代的或未被取代的C2-C18链炔基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；其中x可以在6至20之间；且其中虚线是置于该侧链任何特定位置的一个或几个双键。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述化合物是下式化合物
全文摘要
式(I)的化合物,其中R
文档编号C07D307/22GK1423642SQ0180804
公开日2003年6月11日 申请日期2001年2月16日 优先权日2000年2月16日
发明者比嘉辰雄, 田中淳一, D·加西亚格拉瓦洛斯 申请人:法马马有限公司