专利名称：合成n－[(s)－1－羧丁基]－s－丙氨酸酯的方法及其用于合成培哚普利的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种工业合成N-[(S)-1-羧丁基]-S-丙氨酸酯的方法及其在工业合成培哚普利和它的药物可接受盐中的应用。
更确切地说，本发明涉及一种新的工业合成式(I)化合物及其与无机酸或有机酸或碱的加成盐的方法， 其中R代表线性或支化(C1-C6)烷基，依照本发明方法获得的式(I)化合物用于合成式(II)培哚普利及其药物可接受的盐。 培哚普利及其盐具有宝贵的药理学性能。它们的基本性能在于抑制转换血管紧张素的酶(或激肽酶)，这样一方面能够预防十肽血管紧张素I转换为八肽血管紧张素II(血管收缩药)，另一方面预防缓激肽(血管扩张)衰变为非活性肽。这两种作用对培哚普利治疗心血管疾病，特别是治疗动脉高血压和心功能不全产生积极作用。
欧洲专利说明书EP0 049 658已对培哚普利的制备和治疗用途进行了描述。
要使化合物得到药用价值，重要的是能够通过一种有效的工业合成方法获得式(I)中间体，该方法尤其能够以良好的产率和优异的纯度选择性生产(S，S)非对映异构体。
一些制备式(I)化合物的方法已为大家熟知，但是这些方法在工业规模上存在显著的缺点-杂志Tet.Lett.1982，23(16)，1677-80描述通过在氰基硼氢化钠存在下，2-氧代戊酸乙酯与丙氨酸叔丁基酯在乙醇中反应生产式(I)化合物(R＝乙基)，但是还原剂特别有毒、吸湿性很强，在工业规模上难于处理。
-专利说明书EP0 308 340和EP0 308 341描述通过在氢、碳载钯和氢氧化钠存在下，正缬氨酸乙酯盐酸盐与丙酮酸在水中反应制备式(I)化合物(R＝乙基)。通过蒸发水分离粗产物，然后添加乙醇以使反应过程中形成的氯化纳沉淀。过滤后，蒸发所得乙醇溶液并使残余物从乙腈中重结晶。这些方法有许多缺点*由于丙酮酸不稳定，它的使用在反应混合物中产生杂质。
*反应在pH接近中性时进行。由此使用正缬氨酸乙酯盐酸盐就有必要添加显著量的氢氧化钠(使用每摩尔正缬氨酸酯盐酸盐添加1.1-1.2摩尔)，这将产生明显数量的氯化钠，在工业规模分离过程中除去氯化钠是很费力的。
*分离过程包括通过蒸发从反应混合物中除水的步骤，在工业规模上这一步骤耗费特别长的时间。
-专利说明书EP0 309 324描述通过在三乙胺的存在下，丙氨酸苄酯与α-溴戊酸乙酯在二甲基甲酰胺中反应得到式(I)化合物(R＝乙基)。该方法的主要缺点是包含大量的步骤并且(S，S)异构体的产率低。实际上，由于反应不是非对映异构选择性的，要得到纯(S，S)异构体就需要增加提纯步骤，该步骤包括在马来酸存在下分步结晶。
本申请人已经开发了一种具有重大经济效益的工业合成式(I)化合物的方法，首先因为该方法能够以良好的纯度和产率直接获得(S，S)非对映异构体，其次因为能够在工业规模上迅速简单地分离，最后因为使用天然原料丙氨酸作为手性源，因而成本较低。
更确切地说，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)丙氨酸 与式(IV)化合物缩合， 其中R定义如式(I)，然后使用5％碳载钯催化氢化，反应在水中，在1-30巴、优选1-5巴压力下，在10-60℃、优选10-40℃温度下，在以每摩尔式(IV)化合物计0-0.5摩尔、优选0.1-0.2摩尔氢氧化钠存在下；将反应混合物酸化至pH3-3.5，过滤，并将得到的沉淀物从乙腈重结晶，以便得到旋光纯形式的式(I)化合物。
-本方法使用少量氢氧化钠，因而限制了在反应混合物的酸化过程中形成氯化钠，促进了后续的重结晶。
-分离过程避免了将水全部从反应混合物蒸发除去，因此在工业规模上实施特别迅速简单。
下面的实施例用于说明本发明，但不具有任何限制含义。实施例N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸向装配有搅拌器的容器中引入25kg`溶于水的L-丙氨酸、1.1kg氢氧化钠和36kg 2-氧代戊酸乙酯。搅拌反应混合物30分钟。向氢化装置内引入悬浮于水的5％碳载钯，然后引入上面得到的混合物。在环境温度和1巴压力下氢化直到吸收了理论量的氢。过滤除去催化剂，然后向滤液中添加浓盐酸直到pH＝3。过滤，回流下用乙腈吸收滤饼，趁热过滤然后结晶，最后获得固体产物。
权利要求
1.一种工业合成式(I)化合物的方法， 其中R代表线性或支化(C1-C6)烷基，其特征在于式(III)丙氨酸 与式(IV)化合物缩合， 其中R定义如式(I)，然后使用5％碳载钯催化氢化，反应在水中，在1-30巴压力下，在10-60℃温度下，在以每摩尔式(IV)化合物计0-0.5摩尔氢氧化钠存在下进行，将反应混合物酸化至pH3-3.5，过滤，并将得到的沉淀物从乙腈重结晶以便以旋光纯形式得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，允许获得其中R代表乙基的式(I)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，特征在于氢化压力为1-5巴。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的合成方法，特征在于氢化温度为10-40℃。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，特征在使用每摩尔式(IV)化合物添加0.1-0.2摩尔的氢氧化钠。
6.根据权利要求1-5中任意一项获得的式(I)化合物用于合成培哚普利或其药物可接受盐的用途。
全文摘要
本发明涉及一种用于工业合成式(I)衍生物的立体选择性方法，其中R代表线性或支化C
文档编号C07C229/24GK1422245SQ0180792
公开日2003年6月4日 申请日期2001年4月10日 优先权日2000年4月11日
发明者J-C·苏维, A·雷诺 申请人:瑟维尔实验室