专利名称：盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药品的生产工艺，特别是一种盐酸芦氟沙星原料药的改进生产工艺。
背景技术：
芦氟沙星原料药生产工艺当时仅限于实验室小试，在某些原材料的选用、生产设备能力、某些步骤操作条件等方面考虑较少，使得生产中出现较多问题，如生产收率较低，成本较高，污染环境等。特别是其中的第二步和第六步存在较多问题。
在原第二步氨基化物C的生产工艺路线中，在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及加料漏斗的反应容器中，加入硝基化合物A、乙醇、水、氯化铵；升温至40℃；滴加盐酸，并分批加入铁粉，控制内温不超过45℃；TLC检查反应终点。
在这个还原反应中，由于盐酸产生的H+和硝基化合物的存在，与铁粉产生剧烈的反应，温度很难控制，很容易造成温度过高引起冲料现象，而且分批加入铁粉过多或过少，容易使pH变化较大，产生副产物较多。在实际生产操作中，同时滴加盐酸和分批加入铁粉很难操作。
在原第六步螯合物G的生产工艺路线中，在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中，加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3 dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)和40％氟硼酸，升温到100-120℃反应。
这个工艺路线中，40％氟硼酸在100-120℃高温下是一种腐蚀性相当强的强酸，它能腐蚀搪瓷、不锈钢、聚苯硫醚、玻璃等，这给设备选型造成很大困难，造成生产成本昂贵，还腐蚀反应容器，消耗大量氟硼酸，且产生副产物，使收率降低，在后处理过程中，由于氟硼酸无法回收，产生一定污染。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸芦氟沙星原料药的改进型生产工艺，使其操作简单可行，生产成本低，产品收率高，减少对环境的污染。
为了实现本发明的目的，拟采取以下技术方案，它包括以下工艺步骤1)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(B)的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器内，加入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巯基乙醇水，无水乙醇，在搅拌下用冰盐浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反应温度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后继续在-5℃-0℃反应1小时，TLC检查至反应完全(展开剂CH2CI2/AcOEt9/1)，然后减压蒸去溶剂，加入水，用氯仿提取，干燥，蒸去溶剂，得到橙黄色油状物B，其中A，2-巯基乙醇，无水乙醇，三乙胺，水的摩尔比为1∶1∶8.5∶1.1∶11.1；2)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)的制备；3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸盐(D)的制备在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中，加入氨基化物C、40％的氢溴酸，搅拌下加热使内温达110-120℃，保持4.5-5.5小时，TLC检查反应完全(展开剂甲苯/醋酸乙酯2∶1)，减压蒸去85％-95％的氢溴酸，得到含氢溴酸的胺盐D，其中C，氢溴酸摩尔比为1∶5.3；4)7，8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯骈噻嗪(E)的制备在装有搅拌器、温度计、球型回流冷凝管的反应容器中，加入胺盐D、乙醇，搅拌加热使溶解，在55-65℃，滴加50％氢氧化钠溶液调节反应液至pH为8.5-9.5，加热混和物，于70-75℃反应2小时，在反应过程中始终保持反应液为碱性，减压蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl3提取，干燥，蒸去溶剂得到棕色油E，其中D，乙醇，水的质量比为1∶0.9∶1.2；5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制备在装有搅拌器、温度计及蒸馏接收装置的反应容器中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)，搅拌下至110-120℃加热，有乙醇蒸出，在此温度下反应2小时，然后加入多聚磷酸，反应温度升到150-160℃，保持在此温度反应1小时，反应结束后，将它冷到110-120℃，加水，混合物在95-100℃的温度下，再反应1小时，冷却，滤出形成的固体，烘干，然后用DMF重结晶，得到白色结晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的质量比为1∶1.3∶3.9∶2.2；6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制备；7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸盐酸盐(盐酸芦氟沙星)的制备(1)、在装有搅拌器、温度计、球型冷凝管的反应容器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，搅拌下加热使内温升至105-110℃，在此温度下反应3小时，反应结束后减压蒸去溶剂，然后加水取出结晶，过滤得到化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的摩尔比为1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4；(2)、将上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶液中，加热溶解，趁热过滤，冷却，滤液用6N盐酸调pH至中性，有沉淀析出，滤出结晶，水洗，得到游离的盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的G为参考，则G与NaOH的摩尔比为1∶2；(3)、将滤饼移至水中，然后加入浓盐酸加热煮沸溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤结晶化合物，水洗，干燥即得盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的DMF为参考，则DMF，水，浓盐酸的体积比为18.7∶16.7∶1；8)精制将上面所得盐酸芦氟沙星用乙醇-水(7∶3)重结晶(按1KG盐酸芦氟沙星15L乙醇水的比例进行重结晶)，得精制盐酸芦氟沙星，测定其含量，合格后，包装避光保存备用；本发明的特征在于上述第2步工艺中“3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)”的制备方法为在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及加料漏斗的反应容器中，加入乙醇、水、氯化铵，搅拌加入铁粉，缓慢加入由浓盐酸和水按1∶1体积比配制成的稀盐酸，升温到回流状态，将硝基化合物B缓慢滴入反应容器中，保持pH5-6，在回流状态下反应1小时，以TLC检查反应终点(展开剂CH2CI2/AcOEt9/1)，然后将反应液用碳酸钠调pH7-8，过滤，滤饼再用少量乙醇煮一次，趁热过滤，合并滤液，减压蒸去溶剂，得棕红色油状物C，其中，六种物料加入量的摩尔比依次为47∶111∶1∶35∶3.6∶9.6；上述第6步工艺中“9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)”的制备方法为在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中按1∶1.5∶3的质量比例加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)，三氟化硼乙醚和丙酮，升温至58-63℃回流反应3-3.5小时，冷却过滤，冰水洗至中性，干燥得棕色粉末G。
上述第2步工艺中所加的六种物料可以分别取乙醇300L、水200L、氯化铵5.3KG、铁粉200KG、稀盐酸60L和硝基化合物B273KG。
上述第6步工艺中所加的三种物料可以分别取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG。
本发明的优点在于工艺简单易行，便于操作，生产周期短，成本降低，产品收率高，副产物可以回收，减少了对环境的污染。
在第二步新工艺中，先将铁粉活化，然后滴入硝基化合物，整个反应容器呈封闭状态(回流通大气保持常压)，硝基化合物进入反应容器内就被大量H+所还原，反应相当完全，很容易操作，反应时间也减少很多。
在第六步新工艺中，温度条件较低，易于投料，三氟化硼乙醚的腐蚀性低于氟硼酸，普通搪瓷反应容器可以进行生产。而采用丙酮作溶剂，一方面价格低，另外丙酮可以去掉反应容器中产生的杂质，使螯合物G得到纯化，有利于下一步反应。
经多次测试比较，新工艺的生产成本由原来的3000元/千克降低到1000元/千克，而产品收率由原来的13％提高到28％。
具体实施例方式
如上所述，本发明是对原有工艺的改进，故工艺中的大部分内容为现有技术，只是对第二步和第六步工艺进行简化处理，其具休实施可按上述技术方案进行。上述第1步工艺中A，2-巯基乙醇，无水乙醇，三乙胺，水可以分别取为184.5KG，82.2KG，500L，102KG，200L；上述第2步工艺中所加的六种物料可以分别取乙醇300L、水200L、氯化铵5.3KG、铁粉200KG、稀盐酸60L和硝基化合物B273KG；上述第3步工艺中C，氢溴酸可以分别取为205KG，656L；上述第4步工艺中D，乙醇，水可以分别取为430KG，500L，500L；上述第5步工艺中E，EMME，多聚磷酸，水可以分别取为137.6KG，176KG，540KG，300L；上述第6步工艺中所加的三种物料可以分别取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG；上述第7(1)步工艺中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水可以分别取为140KG，128KG，85KG，560L，200L；上述第7(2)步工艺中NaOH可以取为32KG；上述第7(3)步工艺中水，浓盐酸可以分别取为500L，30L；上述第8步工艺中盐酸芦氟沙星，乙醇-水(7∶3)可以分别取为112KG，1700L。
权利要求
1.一种盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺，它包括以下工艺步骤1)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(B)的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器内，加入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巯基乙醇水，无水乙醇，在搅拌下用冰盐浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反应温度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后继续在-5℃-0℃反应1小时，TLC检查至反应完全(展开剂CH2CI2/AcOEt9/1)，然后减压蒸去溶剂，加入水，用氯仿提取，干燥，蒸去溶剂，得到橙黄色油状物B，其中A，2-巯基乙醇，无水乙醇，三乙胺，水的摩尔比为1∶1∶8.5∶1.1∶11.1；2)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)的制备；3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸盐(D)的制备在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中，加入氨基化物C、40％的氢溴酸，搅拌下加热使内温达110-120℃，保持4.5-5.5小时，TLC检查反应完全(展开剂甲苯/醋酸乙酯2∶1)，减压蒸去85％-95％的氢溴酸，得到含氢溴酸的胺盐D，其中C，氢溴酸摩尔比为1∶5.3；4)7，8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯骈噻嗪(E)的制备在装有搅拌器、温度计、球型回流冷凝管的反应容器中，加入胺盐D、乙醇，搅拌加热使溶解，在55-65℃，滴加50％氢氧化钠溶液调节反应液至pH为8.5-9.5，加热混和物，于70-75℃反应2小时，在反应过程中始终保持反应液为碱性，减压蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl3提取，干燥，蒸去溶剂得到棕色油E，其中D，乙醇，水的质量比为1∶0.9∶1.2；5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制备在装有搅拌器、温度计及蒸馏接收装置的反应容器中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)，搅拌下至110-120℃加热，有乙醇蒸出，在此温度下反应2小时，然后加入多聚磷酸，反应温度升到150-160℃，保持在此温度反应1小时，反应结束后，将它冷到110-120℃，加水，混合物在95-100℃的温度下，再反应1小时，冷却，滤出形成的固体，烘干，然后用DMF重结晶，得到白色结晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的质量比为1∶1.3∶3.9∶2.2；6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制备；7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸盐酸盐(盐酸芦氟沙星)的制备(1)、在装有搅拌器、温度计、球型冷凝管的反应容器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，搅拌下加热使内温升至105-110℃，在此温度下反应3小时，反应结束后减压蒸去溶剂，然后加水取出结晶，过滤得到化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的摩尔比为1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4；(2)、将上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶液中，加热溶解，趁热过滤，冷却，滤液用6N盐酸调pH至中性，有沉淀析出，滤出结晶，水洗，得到游离的盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的G为参考，则G与NaOH的摩尔比为1∶2；(3)、将滤饼移至水中，然后加入浓盐酸加热煮沸溶解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤结晶化合物，水洗，干燥即得盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的DMF为参考，则DMF，水，浓盐酸的体积比为18.7∶16.7∶1；8)精制将上面所得盐酸芦氟沙星用乙醇-水(7∶3)重结晶(按1KG盐酸芦氟沙星15L乙醇水的比例进行重结晶)，得精制盐酸芦氟沙星，测定其含量，合格后，包装避光保存备用；本发明的特征在于上述第2步工艺中“3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)”的制备方法为在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗及加料漏斗的反应容器中，加入乙醇、水、氯化铵，搅拌加入铁粉，缓慢加入由浓盐酸和水按1∶1体积比配制成的稀盐酸，升温到回流状态，将硝基化合物缓慢滴入反应容器中，保持pH5-6，在回流状态下反应1小时，以TLC检查反应终点(展开剂CH2CI2/AcOEt9/1)，然后将反应液用碳酸钠调pH7-8，过滤，滤饼再用少量乙醇煮一次，趁热过滤，合并滤液，减压蒸去溶剂，得棕红色油状物C，其中，六种物料加入量的摩尔比依次为47∶111∶1∶35∶3.6∶9.6；上述第6步工艺中“9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)”的制备方法为在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中按1∶1.5∶3的质量比例加入9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)，三氟化硼乙醚和丙酮，升温至58-63℃回流反应3-3.5小时，冷却过滤，冰水洗至中性，干燥得棕色粉末G。
2.根据权力要求1所述的盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺，其特征在于上述第2步工艺中所加的六种物料可以分别取乙醇300L、水200L、氯化铵5.3KG、铁粉200KG、稀盐酸60L和硝基化合物B273KG。
3.根据权力要求1所述的盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺，其特征在于上述第6步工艺中所加的三种物料可以分别取F100KG、三氟化硼乙醚150KG和丙酮300KG。
全文摘要
一种盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺,是一种对老工艺的改进,旨在克服老工艺存在的生产收率低、成本高、副产品污染环境等弊端。它主要是将老工艺中第二步和第六步进行了改进。第二步改为:在反应容器中,加入乙醇、水、氯化铵,搅拌加入铁粉,缓慢加入稀盐酸,升温到回流状态,缓慢滴入B,保持pH5－6反应1小时,TLC检查反应终点;第六步改为:在反应容器中加入F,三氟化硼乙醚和丙酮,升温至58－63℃回流反应3－3.5小时。采用新工艺以后,生产周期缩短了,操作条件简单可行,“三废”得到处理,工作环境获得改善,生产成本由原3000元/千克下降到1000元/千克,产品收率由原13%提高到28%。
文档编号C07D279/00GK1358712SQ0113827
公开日2002年7月17日 申请日期2001年12月13日 优先权日2001年12月13日
发明者彭自强 申请人:武汉滨湖双鹤药业有限责任公司