专利名称：具有调节血管内皮细胞功能活性的化合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有调节血管内皮细胞功能活性的的取代的α-胺基腈、α-胺基羧酸、和α-胺基膦酸、其衍生物、其立体异构体、其药用盐、其溶剂化物，其制备方法，及其在预防或治疗血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、衰老和缺血等疾病中的应用，或作为工具药用于研究血管内皮细胞功能或其功能紊乱相关的心血管疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
心血管病是严重危害人类健康的重大疾病，是全世界人口死亡和致残的一个重要原因。血管内皮细胞是体内最大的、具有分泌作用的器官之一。它能分泌和代谢多种血管活性物质，在调节血管张力、维持血液平衡等方面具有不可替代的作用。血管内皮细胞上存在可被乙酰胆碱(acetyl choline，ACh)激活的蛋白(endothelial proteinactivated-by acetyl choline，EPA)。以EPA介导的内皮依赖的血管舒张反应性降低为特征的血管内皮细胞功能紊乱现象存在于高血压、冠心病、充血性心衰、衰老、缺血及慢性吸烟等疾病状态中。开发血管内皮细胞的保护药物，以维持其正常的生理功能和纠正异常的病理变化，将为上述心脑血管疾病提供新的防治措施。
EPA作为一个新的潜在的药物作用靶标，其生理作用可能是在内源性、内皮细胞自分泌的ACh作用下，调整血液张力，维持血液平衡。在以内皮细胞功能紊乱为起因的疾病中，EPA是最早期改变的指标，具有重要的病理生理作用。
已有的有关EPA的报道多作为毒蕈碱(M)受体的新亚型来研究，研究用的工具药也多局限于经典的M受体激动剂与拮抗剂。EPA作为一个新的潜在的药物作用靶标，在药物化学上尚未见有研究报道。
目前尚未见有特异性作用于血管内皮细胞的药物报道，但有报道一些他汀类、贝特类等降血脂药物与格列酮类降血糖药物具有调节内皮细胞功能的作用。
本发明的通式I化合物及其衍生物在调节内皮细胞功能、预防或治疗高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病等方面的用途尚未见报道。
本发明的目的在于寻找并开发新的具有调节内皮细胞功能作用，可预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病的药物，尤其是预防或治疗如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等心血管疾病，以及糖尿病、衰老与缺血等的药物。
本发明人经广泛深入研究，现已发现具有优良的调节血管内皮细胞功能作用的式I或式Ia所示的化合物，该类化合物可用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、静脉内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病。研究表明，式I或式Ia所示的化合物具有调节血管内皮细胞功能的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节血管内皮细胞功能的作用。本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、静脉内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的药物中用途或作为用于研究血管内皮细胞功能或血管内皮细胞功能紊乱相关的心脑血管疾病的工具药的用途， 其中R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2 -10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2- 10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2- 20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明第二方面涉及用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心脑血管疾病如高血压、充血性心衰、静肪内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物， 其中R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1- 10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2 -10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1’与R2’或R3’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4 -10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明再一方面涉及用于预防或治疗如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物， 其中R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2 -10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2- 10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2- 20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C6-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4 -10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
本发明再一方面涉及药物组合物，其含有至少一种式Ia或式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物，及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病，尤其是预防或治疗如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的方法，其包括对患有与血管内皮细胞功能紊乱的心脑血管疾病如高血压、充心性心力衰竭等的患者给予预防或治疗有效量的式I或式Ia的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物。
本发明还涉及制备上述式Ia化合物的方法首先，本发明人发现了一类新型的类Mannich反应，即当R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时， 酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂、有/无催化剂存在下，经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应制备，其中R1’、R2’和R3’同如上所定义，R与R’为C0-10烃基；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜；催化剂为酸或/和碱催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。该反应的发现与应用使本发明人得以大量制备高活性的新型α-胺基膦酸及其衍生物。
其酰胺可按本领域共知的方法，由相应的酸制备酰卤，再与相应的胺缩合而得，或由相应的酸与相应的胺在缩合剂存在下反应制备。
其次，当Y＝CN时，可应用下述三元Mannich反应， 或 当Y＝COOH时，可由相应的腈水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法、碱水解法或过氧化氢氧化水解法；或由相应的酰氨水解制备，其水解方法为本领域公知的酸水解法或碱水解法。
当Y＝COOR，CONHR或CONRR’时，均可由相应的羧酸制备，其制备方法为本领域公知的酯化与酰胺化方法。
再次，还可由相应的胺与相应的卤代烃或磺酸酯通过烷基化制备， 或 上述方法还包括将所述的反应得到的产物经不对称反应或进一步拆分制成同分异构体或光学异构体的步骤；还包括将反应所得到的产物与无机酸或有机酸反应，形成药学上可接受的盐，即无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸的盐；或有机酸盐，即乙酸、草酸、柠檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和马来酸的盐；还包括将反应所得的产物与无机碱或有机碱反应所形成的药用盐，即碱金属如Li，Na和K；与碱土金属如Ca和Mg；与有机碱如二乙醇胺，胆碱等；或与手性碱如烷基苯基胺等形成药用盐。
根据本发明，本发明中所用术语“与血管内皮细胞功能紊乱相关的疾病”是指与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、缺血和衰老等疾病。
根据本发明通式I的化合物，R1或R2优选分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-异丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-异丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二异丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-异丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-异丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二异丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-吗啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，R1R2N优选为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；R3优选为氢原子、甲基、C2-12的烃基、C3-8环烃基、C6-12芳烃基、取代的C6-12芳烃基、C4-12杂环芳烃基、取代的C4-12杂环芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1- 6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；Y优选为氰基、羧基、C1-10烃氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烃胺基羰基、膦酸基、一C1-10烃氧基膦酰基、二C1-10烃氧基膦酰基、C1-10烃氧基C1-10烃胺基膦酰基、一C1-10烃胺基膦酰基、二C1-10烃胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
在本发明的两个优选实施方案中，所述的R1R2N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，R3为3，5-二甲氧基-4-羟基苯基或4-羟基-3-甲氧基苯基，Y为二乙氧基膦酰基。
根据本发明，式I或式Ia化合物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐和马来酸盐；式I化合物与碱形成盐举例讲是碱金属盐如锂，钠和钾盐；碱土金属盐如钙和镁盐；有机碱盐如二乙醇胺盐和胆碱盐等；或手性碱盐如烷基苯基胺盐。
本发明的化合物的溶剂化物可以是水合物或包含其它的结晶溶剂如醇类。
本发明进一步涉及新的用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心力衰竭、静脉内膜炎等，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病，或作为工具药用于研究与血管内皮细胞功能或其功能紊乱相关的疾病的通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物， 其中R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1- 10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2 -10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1’与R2’或R3’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C1-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦酰基、C3-10杂环氧基膦酰基、C4-10芳氧基膦酰基、取代C4-10芳氧基膦酰基、C1-10烷胺基膦酰基、C4-10杂环胺基膦酰基、C4-10芳胺基膦酰基、取代C5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
优选地，本发明的式Ia化合物可选自下面化合物组成的组中的任一种2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪；2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-氰基-1，4-二苄基哌嗪2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)
8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
根据本发明，式Ia所示的胺衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或溶剂化物，也具有预防或治疗调节血管内皮细胞功能的作用。其中式Ia胺衍生物的酸加成盐举例讲是无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐或3-羟基-3-甲基戊二酸盐。优选式Ia胺衍生物的盐酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、肉桂酸盐和3-羟基-3-甲基戊二酸盐。此外，式Ia化合物与碱形成的盐和其溶剂化物如上文对式I化合物定义。
更具体讲，本发明通式I衍生物中，R1、R2、R3可相同或不同，分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2- 10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烃基、β-氨基C2 -20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C4-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2 -10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1- 10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2 -10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或
R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦酰基、C3-10杂环氧基膦酰基、C4-10芳氧基膦酰基、取代C4-10芳氧基膦酰基、C1-10烷胺基膦酰基、C4-10杂环胺基膦酰基、C4-1芳胺基膦酰基、取代C5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；当Y＝PO(OEt)2时，优选的式I化合物见表1。
表1 Y＝PO(OEt)2时，优选的式I化合物及其取代基化合物编号R1R2N R3Y 分子式1 PO(OEt)2C22H32N3O6P2PO(OEt)2C21H30N3O5P3 PO(OEt)2C20H28Cl2N3O4P4 PO(OEt)2C20H28Br2N3O4P5PO(OEt)2C20H30N3O4P6 PO(OEt)2C20H29N4O6P7 PO(OEt)2C21H31N4O7P8PO(OEt)2C20H30N3O5P9 PO(OEt)2C20H30N3O5P10 PO(OEt)2C16H29N2O4P11 PO(OEt)2C18H33N2O6P12 PO(OEt)2C17H31N2O5P13 PO(OEt)2C16H28N3O6P14 PO(OEt)2C16H30N3O7P15 PO(OEt)2C16H29N2O5P16 PO(OEt)2C16H29N2O5P17 PO(OEt)2C15H26NO5P18 PO(OEt)2C17H30NO7P19 PO(OEt)2C16H28NO6P20 PO(OEt)2C15H25N2O7P21 PO(OEt)2C15H27N3O8P22 PO(OEt)2C15H26NO6P23 PO(OEt)2C15H26NO6P24 PO(OEt)2C21H31N4O6P25 PO(OEt)2C20H29N4O5P26 PO(OEt)2C19H27Cl2N4O4P27 PO(OEt)2C19H27Br2N4O4P28 PO(OEt)2C19H29N4O4P29 PO(OEt)2C19H28N5O6P30 PO(OEt)2C20H30N5O7P31 PO(OEt)2C19H29N4O5P32 PO(OEt)2C19H29N4O5P33 PO(OEt)2C22H34N3O6P34PO(OEt)2C22H32N3O5P35 PO(OEt)2C20H30Cl2N3O4P36 PO(OEt)2C20H30Br2N3O4P37 PO(OEt)2C20H32N3O4P38 PO(OEt)2C20H31N4O6P39 PO(OEt)2C21H33N4O7P40 PO(OEt)2C20H32N3O5P41PO(OEt)2C20H32N3O5P42 PO(OEt)2C27H44N4O6P43PO(OEt)2C27H42N4O5P44 PO(OEt)2C25H40Cl2N4O4P45 PO(OEt)2C25H40Br2N4O4P46PO(OEt)2C25H42N4O4P47 PO(OEt)2C25H41N5O6P48 PO(OEt)2C26H43N5O7P49PO(OEt)2C25H42N4O5P50 PO(OEt)2C25H42N4O5P51 PO(OEt)2C23H32FN2O6P52PO(OEt)2C22H30FN2O5P53 PO(OEt)2C21H28Cl2FN2O4P54 PO(OEt)2C21H28Br2FN2O4P55 PO(OEt)2C21H30FN2O4P56 PO(OEt)2C21H29FN3O6P57 PO(OEt)2C22H31N3O7P58 PO(OEt)2C21H30FN2O5P59PO(OEt)2C21H30FN2O5P60 PO(OEt)2C23H32FN2O6P61 PO(OEt)2C22H30FN2O5P62 PO(OEt)2C21H28Cl2FN2O4P63 PO(OEt)2C21H28Br2FN2O4P64 PO(OEt)2C21H30FN2O4P65 PO(OEt)2C21H29FN3O6P66 PO(OEt)2C22H31N3O7P67 PO(OEt)2C21H30FN2O5P68 PO(OEt)2C21H30FN2O5P69PO(OEt)2C23H31Cl2N2O6P70 PO(OEt)2C22H29Cl2N2O5P71PO(OEt)2C21H27Cl4N2O4P72PO(OEt)2C21H27Br2Cl2N2O4P73 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O4P74PO(OEt)2C21H28Cl2N3O6P75PO(OEt)2C22H30Cl2N3O7P76 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O5P77 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O5P78 PO(OEt)2C24H34ClN2O6P79PO(OEt)2C23H32ClN2O5P80 PO(OEt)2C22H30Cl3N2O4P81 PO(OEt)2C22H30Br2ClN2O4P82 PO(OEt)2C22H32ClN2O4P83 PO(OEt)2C22H31ClN3O6P84 PO(OEt)2C23H33ClN3O7P85 PO(OEt)2C22H32ClN2O5P86 PO(OEt)2C22H31N2O7P87 PO(OEt)2C24H33N2O8P88 PO(OEt)2C23H31N2O7P89 PO(OEt)2C22H29Cl2N2O6P90 PO(OEt)2C22H29Br2N2O6P91PO(OEt)2C22H31N2O6P92 PO(OEt)2C22H30N3O8P93 PO(OEt)2C23H32N3O9P94PO(OEt)2C22H31N2O7P95 PO(OEt)2C22H31N2O7P96PO(OEt)2C24H44N3O7P97 PO(OEt)2C23H42N3O6P98PO(OEt)2C22H40Cl2N3O5P99PO(OEt)2C22H40Br2N3O5P100 PO(OEt)2C22H42N3O5P101 PO(OEt)2C22H41N4O7P102 PO(OEt)2C23H43N4O8P103 PO(OEt)2C22H42N3O6P104PO(OEt)2C22H42N3O6P105 PO(OEt)2C22H34N5O8P106 PO(OEt)2C21H32N5O7P107 PO(OEt)2C20H30Cl2N5O6P108 PO(OEt)2C20H30Br2N5O6P109PO(OEt)2C20H32N5O6P110 PO(OEt)2C20H31N6O8P112 PO(OEt)2C21H33N6O9P113PO(OEt)2C20H32N5O7P114 PO(OEt)2C20H32N5O7P115PO(OEt)2C30H37F2N2O6P116 PO(OEt)2C29H35F2N2O5P117PO(OEt)2C28H33Cl2F2N2O4P118PO(OEt)2C28H33Br2F2N2O4P119 PO(OEt)2C28H35F2N2O4P120 PO(OEt)2C28H34F2N3O6P121PO(OEt)2C29H36F2N3O7P122 PO(OEt)2C28H35F2N2O5P123 PO(OEt)2C28H35F2N2O5P124 PO(OEt)2C21H31N4O6P125 PO(OEt)2C21H29N4O5P126 PO(OEt)2C19H27Cl2N4O4P127 PO(OEt)2C19H27Br2N4O4P128PO(OEt)2C19H29N4O4P129 PO(OEt)2C19H28N5O6P130 PO(OEt)2C20H30N5O7P131PO(OEt)2C19H29N4O5P132 PO(OEt)2C-19H29N4O5P当Y为氰基时，优选的式I化合物及其取代基见表1所示。
表2 Y＝CN时，优选的式I化合物及其取代基化合物编号 R1R2NR3Y分子式133 HCN C6H10N2O134 HCN C7H13N3135CN C15H20N2O4136 CN C13H14N2O3137 CN C10H12N2O2128 CN C10H12N2OS139 CN C12H13ClN2O140 CN C12H13FN2O141CN C12H13FN2O142CN C12H13FN2O143CN C12H12ClFN2O144 CN C12H12ClFN2O145CN C13H16N2O146 CN C13H16N2O147 CN C13H16N2O148CN C16H23N3O3149CN C15H20N4O4150 CN C14H17N3O2151 CN C14H16ClN3O2152 CN C11H15N3O153 CN C11H15N3S154 CN C13H16ClN3155 CN C13H16FN3156 CN C13H16FN3157 CN C13H16FN3158 CN C13H15ClFN3159 CN C13H15ClFN3160 CN C13H19N3161CN C13H19N3162CN C13H19N3163CN C16H14N2O2164 CN C13H12N2O165 CN C17H17N3O166 CN C17H19ClN4167 CNC19H24N4O3168 CNC19H24N4O3169 CNC18H22N4O3170 CNC17H20N4O2171CNC16H17FN4172CNC17H20N4173 CNC17H20N4174 CNC17H20N4175 CNC13H20ClN3176 CNC16H27N3O3177 CNC16H27N3O3178 CNC13H20FN3179 CNC14H23N3180 CNC14H23N3181 CNC14H23N3182CNC19H21N3183 CNC9H12N2184CNC15H14N2O当Y＝CONH2时，优选的化合物与取代基见表3表3 优选式I化合物，其中式I中Y＝CONH2化合物编号 R1R2N R3Y 分子式185 H CONH2C6H12N2O2186 H CONH2C7H15N3O187CONH2C15H22N2O5188 CONH2C13H16N2O4189 CONH2C10H14N2O3190 CONH2C10H14N2O2S191 CONH2C12H15ClN2O2192 CONH2C12H15FN2O2193 CONH2C12H15FN2O2194 CONH2C12H15FN2O2195 CONH2C12H14ClFN2O2196 CONH2C12H14ClFN2O2197 CONH2C13H18N2O2198CONH2C13H18N2O2199CONH2C13H18N2O2200 CONH2C16H25N3O4201 CONH2C15H22N4O5202 CONH2C14H19N3O3203 CONH2C14H18ClN3O3204 CONH2C11H17N3O2205 CONH2C11H17N3OS206 CONH2C13H18ClN3O207 CONH2C13H18FN3O208 CONH2C13H18FN3O209 CONH2C13H18FN3O210 CONH2C13H17ClFN3O211 CONH2C13H17ClFN3O212 CONH2C13H21N3O213 CONH2C13H21N3O214CONH2C13H21N3O215 CONH2C16H18N2O3216 CONH2C13H14N2O2217CONH2C17H19N3O2218 CONH2C17H21ClN4O219CONH2C19H26N4O4220CONH2C19H26N4O4221CONH2C18H24N4O4222CONH2C17H22N4O3223 CONH2C16H19FN4O224 CONH2C17H22N4O225CONH2C17H22N4O226CONH2C17H22N4O227CONH2C13H22ClN3O228 CONH2C16H29N3O4229 CONH2C16H29N3O4230CONH2C13H22FN3O231CONH2C14H25N3O232 CONH2C14H25N3O233 CONH2C14H25N3O234 CONH2C18H26ClN3O235 CONH2C18H26ClN3O236 CONH2C18H26ClN3O237 CONH2C18H26FN3O238CONH2C18H26FN3O239CONH2C18H26FN3O240CONH2C19H29N3O241 CONH2C19H29N3O242 CONH2C19H29N3O243CONH2C19H29N3O2244 CONH2C19H29N3O2245 CONH2C19H29N3O2246 CONH2C18H25ClFN3O247CONH2C18H25ClFN3O248 CONH2C24H30F2N3O249CONH2C19H23N3O250 CONH2C9H14N2O251CONH2C15H16N2O2当Y＝CO2H时，优选的化合物与取代基见表4表4优选式I化合物，其中式I中Y＝CO2H化合物编号 R1R2N R3Y 分子式252 H CO2H C6H11NO3253 H CO2H C7H14N2O2254CO2H C15H21NO6255 CO2H C13H15NO5256 CO2H C10H13NO4257 CO2H C10H13NO3S258 CO2H C12H14ClNO3259 CO2H C12H14FNO3260 CO2H C12H14FNO3261 CO2H C12H14FNO3262 CO2H C12H13ClFNO3263 CO2H C12H13ClFNO3264 CO2H C13H17NO3265 CO2H C13H17NO3266 CO2H C13H17NO3267 CO2H C16H24N2O5268 CO2H C15H21N3O6269CO2H C14H18N2O4270CO2H C14H17ClN2O4271 CO2H C11H16N2O3272 CO2H C11H16N2O2S273 CO2H C13H17ClN2O2274CO2H C13H17FN2O2275CO2H C13H17FN2O2276 CO2H C13H17FN2O2277CO2H C13H16ClFN2O2278 CO2H C13H16ClFN2O2279 CO2H C13H20N2O2280 CO2H C13H20N2O2281 CO2H C13H20N2O2282CO2H C16H17NO4283 CO2H C13H13NO3284 CO2H C17H18N2O3285 CO2H C17H20ClN3O2286 CO2H C19H25N3O5287CO2H C19H25N3O5288CO2H C18H23N3O5289CO2H C17H21N3O4290 CO2H C16H18FN5O2291 CO2H C17H21N3O2292CO2H C17H21N3O2293CO2H C17H21N3O2294CO2H C13H21ClN2O2295 CO2H C16H28N2O5296 CO2H C16H28N2O5297 CO2H C13H21FN2O2298CO2H C14H24N2O2299 CO2H C14H24N2O2300CO2H C14H24N2O2301CO2H C18H25ClN2O2302 CO2H C18H25ClN2O2303 CO2H C18H25ClN2O2304CO2H C18H25FN2O2305 CO2H C18H25FN2O2306 CO2H C18H25FN2O2307 CO2H C19H28N2O2308 CO2H C19H28N2O2309 CO2H C19H28N2O2310 CO2H C19H28N2O3311 CO2H C19H28N2O3312 CO2H C19H28N2O3313 CO2H C18H24ClFN2O2314 CO2H C18H24ClFN2O2315 CO2HC24H29F2N2O2316 CO2HC19H22N2O2317CO2HC9H13NO2318 CO2HC15H15NO3当Y＝CO2Me时，优选的化合物与取代基见表5表5优选式I化合物，其中式I中Y＝CO2Me化合物编号R1R2N R3Y 分子式319 H CO2MeC7H13NO3320 H CO2MeC8H16N2O2321CO2MeC16H23NO6322 CO2MeC14H17NO5323 CO2MeC11H15NO4324 CO2MeC11H15NO3S325 CO2MeC13H16ClNO3326 CO2MeC13H16FNO3327 CO2MeC13H16FNO3328 CO2MeC13H16FNO3329 CO2MeC13H15ClFNO3330 CO2MeC13H15ClFNO3331 CO2MeC14H19NO3332CO2MeC14H19NO3333CO2MeC14H19NO3334 CO2MeC17H26N2O5335 CO2Me C16H23N3O6336CO2Me C15H20N2O4337CO2Me C15H19ClN2O4338 CO2Me C12H18N2O3339 CO2Me C12H18N2O2S340 CO2Me C14H19ClN2O2341 CO2Me C14H19FN2O2342CO2Me C14H19FN2O2343CO2Me C14H19FN2O2344CO2Me C14H18ClFN2O2345 CO2Me C14H18ClFN2O2346 CO2Me C14H22N2O2347CO2Me C14H22N2O2348CO2Me C14H22N2O2349CO2Me C17H19NO4350 CO2Me C14H15NO3351 CO2Me C18H20N2O3352 CO2Me C19H22ClN3O2353 CO2Me C20H27N3O5354CO2Me C20H27N3O5355CO2Me C19H25N3O5356CO2Me C18H23N3O4357 CO2Me C17H20FN5O2358 CO2Me C18H23N3O2359CO2Me C18H23N3O2360CO2Me C18H23N3O2361CO2Me C14H23ClN2O2362 CO2Me C17H30N2O5363CO2Me C17H30N2O5364 CO2Me C14H23FN2O2365 CO2Me C15H26N2O2366CO2Me C15H26N2O2367CO2Me C15H26N2O2368 CO2Me C19H27ClN2O2369CO2Me C19H27ClN2O2370CO2Me C19H27ClN2O2371 CO2Me C19H27FN2O2372 CO2Me C19H27FN2O2373 CO2Me C19H27FN2O2374 CO2Me C20H30N2O2375 CO2Me C20H30N2O2376 CO2Me C20H30N2O2377 CO2Me C20H30N2O3378 CO2Me C20H30N2O3379 CO2Me C20H30N2O3380 CO2Me C19H26ClFN2O2381 CO2Me C19H26ClFN2O2382 CO2Me C25H31F2N2O2383CO2Me C20H24N2O2384 CO2Me C10H15NO2385CO2Me C16H17NO3进一步，式Ia化合物若存在可修饰基团，还可与适当衍生化试剂反应，制备相应的衍生物。如酚羟基的烷基化(如甲基化、羧甲基化与烷氧羰基甲基化)、酯化、酯水解等。
根据本发明，式Ia化合物中Y＝PO(OR’)OR”时，通用的制备方法为本发明人所发现的新型类Mannich反应，其通用条件一般为酚醛、仲胺与亚磷酸酯在有/无有机溶剂存在下加热反应制备，与以往反应不同，该反应不需要酰氯作催化剂。
根据本发明，当通式I所代表的化合物中Y＝CN时，通用的方法可按本领域已知的方法制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8282-283。
当通式I所代表的化合物中Y＝CONH2时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8661-663；J Am Chem Soc，1960，824642-4644。
当通式I所代表的化合物中Y＝COOH时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈水解制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8428-431；或由相应的酰氨制备，参见Houben-Weyl.Meth OrgChem，1952，8432。
当通式I所代表的化合物中Y＝COOR’时，通用的方法可按本领域已知的方法由相应的腈制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8536-537；或由相应的酸制备，参见Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8542-547。
通式I所代表的化合物还可经由本领域众知的烷基化方法制备，即由相应的仲胺或酚与适当的卤代物或磺酸酯制备，参见Org Synth，1955，Coll Vol 3256-258。
根据本发明，式I或式Ia化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合物中存在的不对称中心可具有R构型或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式I化合物的互变异构形式。
根据本发明，式I或Ia化合物及其立体异构体可调节血管内皮细胞功能，诱导血管舒张性反应，在预防或治疗与内皮细胞功能紊乱相关的疾病如高血压、充血性心力衰竭、静脉内膜炎、微循环障碍等心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病中显示优良效果。因此可作为预防或治疗与内皮细胞功能紊乱相关的疾病如高血压、充血性心力衰竭、静脉内膜炎、微循环障碍等心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的药物，此类药物可用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式I或式Ia化合物，或其药用盐和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I或式Ia化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I或式Ia化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I或式Ia化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I或式Ia化合物或其立体异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I或式Ia化合物，或其药用盐或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
实施例1 2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物1的制备称取26.60g(0.146mol)3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛、23.20g(0.141mol)1-(2-吡啶基)哌嗪与21.10g(0.153mol)亚磷酸二乙酯，加入50ml无水乙醇溶解，于60℃左右浴温中搅拌3.5天，蒸除溶剂，硅胶柱层析，先以氯仿洗去过量的原料，再以氯仿-乙醇(4∶1)洗脱，回收溶剂，再以异丙醇-1，4-二氧六环结晶，得无色结晶46.8g，产率71.3％，mp125-127℃。元素分析C22H32N3O6P(％)计算值C56.76，H6.93，N9.02，实测值C56.80，H6.92，N8.88。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.7853.821(d，J＝20.33Hz，1H)，3.902(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.542(s，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.739(s，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。MS(m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。以异丙醇溶解化合物1，再以HCl-Et2O成盐，即得盐酸盐mp135-136℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.20(m，6H)，3.40-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，16H)，4.385 5.007(dd，J＝11-15Hz，1H)，6.726(d，J＝2.20Hz，1H)，6.874(s，1H)，7.021(t，J＝6.59Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.013(d，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m→d，J＝2.20Hz，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例2 2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物2的制备按实施例1的方法，以香草醛代替3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛制备，以异丙醇-环己烷重结晶，得白色粒状结晶，产率64.9％，mp130-132℃。元素分析C21H30N3O5P(％)计算值C57.92，H6.94，N9.65；实测值C57.86，H7.01，N9.48；1H-NMR(CO(CD3)2，ppm)0.97-1.00(t，J＝7.17Hz，3H)，1.27-1.30(t，J＝7.02Hz，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.071(s，1H)，3.45-3.49(t，J＝5.04Hz，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.785(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.940 3.978(d，J＝23.19Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.6686.683(d，J＝8.85Hz，1H)，6.757 6.770(d，J＝7.94Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，7.138(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.00-8.02(dd，1H).MS(EI，m/z)435.1(M+.)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。盐酸盐mp208-209℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.25(m，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，13H)，4.405 5.004(dd，J＝11-14Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.774(m→s，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m，1H)。MS(FAB+，m/z)436.2(M+1)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例3 2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯-化合物11的制备按实施例1的方法，以N-甲基哌嗪反应制备，以乙醚-乙醇结晶，产率94.1％，1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.09(t，J＝7.08Hz，3H)，1.34-1.38(t，J＝7.08Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38-2.53(m，4H)，2.80-2.94(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.745 3.801(d，J＝22.46Hz，1H)，3.862(s，3H)，3.80-3.98(m，2H)，4.08-4.32(m，2H)，6.7656.786(d，J＝8.30Hz，1H)，6.830 6.849(d，J＝7.81Hz，1H)，7.034(s，1H).MS(EI+，m/z)372.2(M+.)，274.1(M-MP)+，235.1(B，M-PO(OEt)2)。
实施例4 N-(氰甲基)吗啉-化合物133的制备称取8.30g(0.11mol)氯乙腈，加入50ml无水乙醚，搅拌及冰水冷却下，滴入17.50g(0.20mol)吗啉与20ml无水乙醚，滴毕，放置过夜，次日，过滤，以无水乙醚充分洗涤，合并乙醚溶液，旋转蒸去低沸点部分，得浅红色液体12.20g(96.8％)，即化合物1。取2.60g(0.020mol)液体，溶于20ml无水乙醚，以HCl-Et2O成盐，得白色固体3.20g(95.4％)，即N-(氰乙基)吗啉盐酸盐，mp，元素分析C6H11ClN2O(％)理论值C44.32，H6.82，N17.23；实测值C44.36，H6.83，N17.31。1H-NMR(D2O，ppm)3.37-3.46(m，4H)，3.95-4.02(t，J＝4.58Hz，4H)，4.37-4.43(m，2H).
实施例5 1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪-化合物134的制备按实施例4的方法，以N-甲基哌嗪代替吗啉制备，化合物2的产率98.1％；成盐产率97.2％。1H-NMR(D2O，ppm)2.70-2.80(m，2H)，2.92-2.93(d，J＝1.10Hz，3H)，3.12-3.24(m，4H)，3.55-3.64(m，2H)，3.82-3.84(d，J＝1.10Hz，2H).
实施例6 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物150的制备称取1.10g(0.0224mol)氰化钠、2.21g(0.0213mol)亚硫酸氢钠与3.10g(0.0206mol)胡椒醛，加入20ml水，摇匀，再加入2.10g(0.0210mol)N-甲基哌嗪和10ml乙醇，于50℃左右浴温及搅拌下反应40小时，冷却，加水，以乙醚提取3次，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，以乙醚-石油醚结晶，得白色晶体3.50g(65.8％)，mp87-88℃。元素分析C14H17N3O2(％)理论值C64.85，H6.61，N16.20；实测值C64.88，H6.59，N16.27。IR(KBr压片，cm-1)3457.92，2905.61，2244.99，2220.27，2187.02，1504.49，1504.49，1496.79，1460.03，1452.37，1258.70，1113.09，932.23，825.46；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.293(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，4.721(s，1H)，5.993(s，2H)，6.793 6.814(d，J＝8.30Hz，1H)，6.994(s，1H)，7.0057.025(d，J＝8.30Hz，1H)；MS(FAB+，m/z)260.2(M+1)+，259.2(M+.)，258.2(M-1)+，233.2(M-CN)+，160.0(B，(M-MP)+)。
实施例7 2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物152的制备称取1.40g(0.0103mol)N-甲基哌嗪盐酸盐、1.01g(0.0105mol)呋喃甲醛与0.52g(0.0106mol)氰化钠，溶于10ml水和20ml乙醇，于55℃左右浴温中搅拌反应约6小时，冷却，加入50ml水，再以乙酸乙酯(70ml×2)提取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残留物即为化合物2，以EtOH-AcOEt-Et2O溶解，HCl-Et2O成盐，即得2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈.盐酸盐2.05g(84.7％)，mp174-175℃。IR(KBr压片，cm-1)3435.79(br)，2800-2400(m)，1460.65，1184.56，1143.60，1111.70，1015.64，983.75，878.48，752.43；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.826 2.837(d，J＝4.39Hz，3H)，2.90-3.05(m，4H)，3.06-3.24(m，2H)，3.50-3.62(m，2H)，4.945(s，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.604 6.611(d，J＝2.93Hz，1H)，7.483(s，1H)，12.925(br，1H)；MS(FAB+，m/z)447.2(2M-Cl-1)+，206.1(M-Cl-1)+，179.1(B，(B-CN)+)。
实施例8 2-氰基-1，4-二苄基哌嗪-化合物182的制备称取10.65g(0.050mol)2，3-二溴丙腈，加入40ml干燥苯，于40℃及搅拌下滴入溶有 10.20g(0.101mol)三乙胺和12.05g(0.050mol)N，N’-二苄基乙二胺的20ml干燥苯溶液，滴毕，回流3小时，冷却，过滤，固体以苯洗涤，合并苯液，回收苯，硅胶柱层析，得淡黄色稠状液体，即化合物；取1.0g产品，以20ml乙醚溶解，以盐酸乙醚成盐，析出稠状固体，弃去溶剂，以异丙醇-乙醚结晶，得盐酸盐0.90g(80.0％)，mp170-171℃。
实施例9 2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)-化合物183的制备称取30.20g(0.258mol)2，4，6-环庚三烯腈，置入反应釜中，加入200ml甲胺醇溶液，置于85-90℃油浴中加热反应28小时，冷却，开釜，旋转蒸去低沸点部分，然后减压蒸馏，得浅黄色液体33.80g(88.5％)，bp95-98℃/2-3mmHg.以HCl-Et2O成盐，得白色固体，mp181-184℃。
实施例10 8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物184的制备称取11.20g(0.050mol)氯化N-苄基-3-羟基吡啶和0.10g对苯二酚，加入25ml丙烯腈和10ml三乙胺及65ml四氢呋喃，回流搅拌反应过夜。次日，过滤，旋转蒸去溶剂，加入100ml乙醚，过滤，回收溶剂，残渣以乙醇重结晶，得黄色晶体6.35g(53.4％)，mp87-89℃。
实施例11 2-氨甲酰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(脱水芽子碱酰胺)-化合物250的制备取3.05g(0.0206mol)2-氰基-2-托品烯，溶于20ml浓盐酸，回流反应6小时，减压蒸去水，以无水乙醇结晶，得白色固体3.46g(82.5％)，mp218-221℃。
实施例12 2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸-化合物254的制备参照实施例11的方法，取2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈盐酸盐1.80g(6.46mmol)，溶于25ml浓盐酸和15ml水，回流反应过夜，次日，旋转蒸干，残留物以无水乙醇溶解，加乙醚沉淀，过滤，固体以乙醚洗涤，再以无水乙醇重结晶.
实施例13 8-苄基-6β-甲氧羰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物385的制备按照实施例10的方法，以丙烯酸甲酯代替丙烯腈制备，得6.50g(48.0％)，mp90-92℃。下面的生物活性实验用来进一步说明本发明。
生物效应实验1本发明式I代表性化合物对离体大鼠主动脉环内皮依赖的血管舒张反应性的影响(EPA激动活性)及对豚鼠回肠收缩反应的影响(M3激动活性)表1本发明式I代表性化合物的EPA激动活性与M3激动活性化合物编号EPA激动活性M3激动活性1+++ -2+++ -3+++ -133 ++ -134 ++ -135 +++ -136 ++ -137 ++ -148 +++ -149 +++ -150 ++ -184 --250 +-385 +-*注“-”代表明显活性，“+”代表最大舒张率＜20％，“++”代表最大舒张率为20-50％，“+++”代表最大舒张率＞50％。表2本发明式I代表性化合物对离体大鼠主动脉环血管舒张反应性影响的内皮依赖性化合物 最大血管舒张率(％)编号 内皮完整时去内皮后184.0±25.3(14)5.7±5.8**(8)281.4±19.3(12)13.9±6.7**(7)385.0±18.4(9) 20.1±10.4(3)148 60.4±19.7(7) 6.9±3.3*(3)149 71.7±25.5(5) 3.7±1.1(3)155 58.3±26.2(5) 6.2±4.0*(3)注X±SD，n＝3-14，*P＜0.05，**P＜0.01。
以上实验结果表明，本发明式I化合物能选择性在激活EPA，而对M3受体没有明显作用；其舒血管效应是内皮依赖的。
生物效应实验1的研究方法之一，Wistar大鼠，♀♂兼用，体重200-250g；豚鼠，♀♂兼用，体重300±50g，均由军事医学科学院实验动物中心提供。Wistar大鼠断头处死，迅速开胸，取出主动脉胸腹段，置于盛有Krebs-Ringer营养液(NaCl 118、KCl 4.7、CaCl211.0、KH2PO41.2、NaHCO325.0、葡萄糖11.1、EDTACa-Na20.026mmol.L-1，PH7.4)的培养皿中，切成3-5mm固定长度的动脉环，置于盛有10mlKrebs-Ringer营养液的37℃恒温浴槽内，下端固定，上端通过张力换能器连于自动平衡记录仪，记录血管环的张力变化，持续通入95％O2和5％CO2的混合气。动脉环前负荷为1.5g，平衡60min后，进行下述实验，以0.62μmol.L-1NE预收缩血管，再平衡40min后，以0.62μmol.L-1NE收缩血管，达最大收缩幅度并至坪值，稳定后加入10-5mol.L-1被评筛化合物，观察新结构化合物对血管张力的影响。以NE诱发的最大收缩幅度为100％，化合物诱发血管舒张或收缩的幅度与NE诱发最大收缩幅度之间的比率为血管的舒张率或收缩率。
用棉棒轻轻擦去内皮后，在0.62μmol.L-1NE收缩血管，达最大收缩幅度后，加入10-6mol.L-1ACh，观察有无舒血管反应，以初步判断内皮是否去干净，冲洗标本并平衡40min后，0.62μmol.L-1NE收缩血管，达最大收缩幅度后，加入10-5mol.L-1被评筛化合物，观察血管张力的变化，初步判断其舒血管作用是否为内皮依赖性舒张作用。
实验方法详见参考文献Feletou M，Vanhoutte PM.Endothelium-dependent hyperpolarization of canine coronarysmooth muscle.Br J Pharmacol，1988；93515-524.
生物效应实验1的研究方法之二，豚鼠实验前禁食24小时，击头致昏后，迅速取出距盲肠10-20cm的这断回肠，截成1.5cm的肠管，以台氏液冲洗干净后，置于混合O2饱和的台氏液中备用。上述肠管的两端以丝线结扎，置于盛有10ml台氏液的37℃恒温浴槽内，持续通入95％O2和5％CO2的混合气。下端固定，上端通过张力换能器连于自动平衡记录仪。静息张力为3.0g，标本稳定20min后，基线稳定后开始实验，描记回肠收缩曲线。以10-6mol.L-1槟榔碱为阳性对照，槟榔碱能引起快速且很强的收缩反应，持续30min以上。受试化合物浓度为10-5mol.L-1，实验数据以回肠的收缩率表示。实验方法详见参考文献Bekemeier H，Hirschelmann R，Giessler AJ.Carrageenin-inducedthrombosis in rats and miceA model for testing antithromboticsubstance？Agents and Actions，1985；16(5)446-451.
生物效应实验2 在离体大鼠主动脉环上活性候选化合物对一氧化氮和前列环素生成的影响。表3吲哚美辛与L-NAME对化合物1与化合物2的舒血管效应的拮抗作用化合物 最大血管舒张率(％)编号 对照组 吲哚美辛组L-NAME组184.0±25.3(14) 14.2±6.8**(3) 26.2±28.0**(6)281.4±19.3(12) 23.8±13.3**(7) 28.8±22.5**(3)注X±SD，n＝3-14，*P＜0.05，**P＜0.01。实验数据采用X±SD表示，采用成组t检验或自身配对t检验进行显著性分析，应用SAS D2P8程序。
以上实验结果表明，化合物1和化合物2的舒血管效应能被L-NAME和吲哚美辛所拮抗，而L-NAME为NO合成酶抑制剂，特异性地抑制血管内皮细胞合成并释放NO，拮抗其舒血管效应；吲哚美辛为花生四烯酸代谢过程中的环氧合酶抑制剂，能够特异性地抑制PGI2的生成，拮抗其舒血管效应；综合上述结果，化合物1和2诱发的内皮依赖性舒血管反应是通过PGI2和NO两个途径共同起作用，生物效应2的实验方法采用离体大鼠主动脉环实验，以0.62μmol.L-1NE收缩标本，达最大收缩平衡后，加入10-6mol.L-1吲哚美辛和10-4mol.L-1L-NAME预孵育标本5min后，加入0.62μmol.L-1NE收缩标本，达最大收缩平衡后，加入10-5mol.L-1化合物1和2，观察标本舒张率的改变。生物效应实验3 新化合物1对大鼠血压和心功能的影响。表4化合物1(10mg/kg，iv)对麻醉正常大鼠血压和心功能的影响指标 给药后不同时间(分钟)各指标的变化情况(％)名称 给药5 1015 30 45 60前MAP 10096.6±6.394.4±5.9 92.7±7.2*86.8±9.8**86.1±12*87.5±15HR 10099.9±2.499.1±2.7 96.1±2.7**94.4±3.7**96.0±4.2*96.2±4.8LVSP 100102.0±7.8 100.2±5.2100.5±7.398.8±6.9102.2±7.8100.9±10.0+dp/dtmax10099.3±11.9 96.2±10.993.5±11.993.5±11.9 95.0±10.489.0±14.5T+dp/dtmax100101.1±12.5 104.3±12.1 104.7±15.4 101.7±2.9 106.4±14.9 98.3±3.0+dp/dtmax/I 10099.4±6.093.6±11.993.4±9.2 90.9±11.4 89.8±14.185.1±14.6PVmax100102.0±10.4 91.0±23.488.0±19.873.0±24.8 75.0±18.372.0±20.2-dp/dtmax10093.7±6.793.5±9.3 90.5±9.0 84.510.9 89.8±7.2486.0±9.2T-dp/dtmax100100.0±5.1 101.6±6.5103.5±5.9104.6±6.8 103.2±10.2 103.8±8.7注MAP为平均动脉压；HR为心率；心脏收缩功能指标有LVSP为左室收缩压，+dp/dtmax为左室等容期压力最大变化速率，+dp/dtmax/IP为左室压力对数值，T+dp/dtmax为室内压上高段最大变化速率所在时间，Vmax为心肌纤维缩短速率；心脏舒张功能指标有-dp/dtmax为左室等容期压力最大变化速率，T-dp/dtmax为室内压下降段最大变化速率所在时间。数据采用X±SD表示，n＝8，*p＜0.05，**p＜0.01，与给药前比较，数据统计采用配对t检验。
以上实验结果表明，化合物1在0.1-1.0mg/kg对血压及心功能明显影响，高剂量10mg/kg有轻度降低平均动脉压和轻度降低心率的作用；对心脏收缩功能和舒张功能无明显影响。
生物效应实验3的实验方法，Wistar大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，颈部腹侧偏右分离右颈总动脉，结扎远心端，右颈总动脉插管，导管中充满0.03％肝素的生理盐水，并与压力换能器和记录仪连接，观察示波器上压力波形的变化；信号输入至SMUP-PC生物信息处理系统，可自动记录平均动脉压和心功能各项指标。操作步骤详见文献Aguilar-Bryan L，Nichols CG，Wechsler SW，et al.Cloning of theβ cell high-affinity sulfonylurea receptorA regulation ofinsulin secretion.Science(Wash DC)1995；268；423-6.
权利要求
1.通式Ia所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用酸加成盐，药用盐或其溶剂化物， 其中R1’、R2’、R3’分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2-10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2 -10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1’与R2’或R3’生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-5芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4 -10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
2.权利要求1的化合物，选自2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪；2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-氰基-1，4-二苄基哌嗪2-氰基-1-甲基-1-氮杂双环[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)8-苄基-6β-氰基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和2-吗啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
3.权利要求1或2的化合物，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
4.权利要求1或2的化合物，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐或与手性碱形成的盐。
5.权利要求1的新型化合物及其衍生物，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯·盐酸盐。
6.权利要求1的新型化合物及其衍生物，其中，所述的化合物是2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯·盐酸盐。
7.一种制备如权利要求1所定义的式Ia化合物(即当R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’时)的方法，其包括将酚醛、仲胺与亚磷酸酯经加热到40-300℃和/或加压到0.1-20Mpa进行反应，其中R1’、R2’和R3’同如上所定义，R与R’为C0-10烃基。
8.权利要求7所述的方法，其中，所述的伯胺与R4’X反应在有催化剂作用下进行，所述的催化剂是催化剂为酸催化剂，酸催化剂为路易斯酸包括有机酸或无机酸。
9.权利要求8所述的方法，其中，所述的催化剂为碱催化剂，碱催化剂为路易斯碱包括有机碱叔胺与无机碱。
10.权利要求7或8所述的方法，其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜。
11.通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物在制备可用于预防或治疗如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的药物中的应用或作为用于研究血管内及细胞功能或其功能紊乱相关的心脑血管疾病的工具药的用途， 其中R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2 -10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2- 10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2- 20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
12.如权利要求11的应用，其中R1或R2分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-异丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-异丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二异丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-吗啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-异丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-异丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二异丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-吗啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，R1R2N为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基；R3代表氢原子、甲基、C2-12的烃基、C3-8环烃基、C6-12芳烃基、取代的C6-12芳烃基、C4-12杂环芳烃基、取代的C4-12杂环芳烃基，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1- 6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基，取代基可有一、二、三或四个，可相同或不同；Y代表氰基、羧基、C1-10烃氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烃胺基羰基、膦酸基、一C1-10烃氧基膦酰基、二C1-10烃氧基膦酰基、C1-10烃氧基C1 -10烃胺基膦酰基、一C1-10烃胺基膦酰基、二C1-10烃胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
13.权利要求11的应用，其中，所述的R1R2N为吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-哒嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-双(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲酰基-4-哌啶基哌啶基。
14.权利要求11或12的应用，其中，所述的R1R2N为4-(2-吡啶基)哌嗪基，Y为二乙氧膦酰基。
15.如权利要求11的应用，其中，所述的药用盐是药用酸加成的盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；或者是乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐或马来酸盐。
16.权利要求11的应用，其中所述的药用盐是与碱形成的盐，选自碱金属盐，碱土金属盐，与有机碱形成的盐或与手性碱形成的盐。
17.如权利要求14的应用，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯·盐酸盐
18.如权利要求14的应用，其中，所述的化合物是2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯·盐酸盐。
19.如权利要求11的应用，其中，所述的应用是指在制备预防或治疗高血压、高血脂、充血性心衰等心血管疾病，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的药物中的应用。
20.用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病，尤其是高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等心血管疾病，以及糖尿病、以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐或其溶剂化物， 其中R1、R2、R3分别代表氢原子、C1-20的饱和或不饱和的直链或支链脂肪烃、C3-20的环烷烃基、取代C3-20环烷烃基、C4-20的芳香烃基、取代C5-20芳香烃基、C3-20杂环烃基、取代C3-20杂环烃基、β-羟基C2-20烃基、β-C1-10烷羰氧C2-10烃基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、β-C1-10烷氧基C2-10烃基、β-C4-10芳氧基C2 -10烃基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烃基、β-巯基C2-20烃基、β-C1-10烷硫基C2-10烃基、β-C4-10芳硫基C2-10烃基、β-取代C4-10芳硫基C2- 10烃基、β-氨基C2-20烃基、β-C1-10烷胺基C2-10烃基、β-C4-14芳胺基C2-10烃基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烃基、γ-羟基C2-20烃基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烃基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烃基、γ-C1-10芳氧基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烃基、γ-巯基C2-20烃基、γ-C1-10烷硫基C2-10烃基、γ-C4-10芳硫基C2-10烃基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烃基、γ-氨基C2-20烃基、γ-C1-10烷胺基C2-10烃基、γ-C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烃基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烃基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烃基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烃基；或R1与R2或R3生成3-9元环状结构，特别是吗啉环、哌嗪环、哌啶环、吡咯啉环、咪唑啉环、吡唑啉环、噻唑啉环、高吗啉环、高哌嗪环、高哌啶环、取代的哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)哌嗪环、取代的哌啶环、取代的吡咯啉环、取代的咪唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)咪唑啉环、取代的吡唑啉环、N-(取代的C4-6芳烃基)吡唑啉环、取代的噻唑啉环、取代的高吗啉环、取代的高哌嗪环、N-(取代的C4-6芳烃基)高哌嗪环、取代的高哌啶环，其中，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烃基、C4-6芳烃基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三卤代C1-6烷基、氨基、C1-10烃胺基、C1-10烃酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10杂环氧基羰基、取代的C3-10杂环氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10杂环胺基羰基、取代的C3-10杂环胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、单C1-10烷氧基膦酰基、单C3-10杂环氧基膦酰基、单(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、单C4 -10芳氧基膦酰基、单(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10杂环氧基)膦酰基、二(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、单C1-10烷胺基膦酰基、单C4-10杂环胺基膦酰基、单(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、单C4-10芳胺基膦酰基、单(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4-10杂环胺基)膦酰基、二(取代的C4-10杂环胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10杂环氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10杂环胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4 -10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基团可以相同，也可以不同，杂环指含1-3个选自N、O或S杂原子的单或稠合杂环，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素，羟基，氰基，硝基，C1-6烃基，C4-6芳烃基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三卤代C1-6烷基，氨基，C1-10烃胺基，C1-10烃酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烃酰胺基。
21.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-5任一要求的或权利要求20要求的式Ia或式I化合物，其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或其溶剂化物及药用载体或赋形剂。
全文摘要
本发明提供了通式I所表示的化合物、其衍生物、其异构体、消旋体或光学异构体、药用盐或其溶剂化物，含它们的药物组合物、其制备方法，以及所述的化合物在制备用于预防或治疗与血管内皮细胞功能紊乱相关的心血管疾病如高血压、充血性心衰、静脉内膜炎、微循环障碍等，以及糖尿病、衰老、缺血等疾病的药物中的应用，或作为工具药用于研究与血管内皮细胞功能或其功能紊乱相关的疾病的应用。
文档编号C07D471/00GK1415619SQ01137268
公开日2003年5月7日 申请日期2001年11月1日 优先权日2001年11月1日
发明者杨日芳, 汪海, 赵如胜, 慕邵峰, 恽榴红, 张雁芳, 赵利枝, 陈冬梅, 费改顺, 陈凯, 龙超良, 山丽梅 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所