专利名称：制备左旋氧氟沙星的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种制备左旋氧氟沙星的生产新方法。
2，4，5-三氟-3-硝基苯甲酰氟的氯化反应温度为190～195℃，氯化反应时间为16～18小时，氯化取代反应后得2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟。
2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟与格氏试剂的反应温度为20～25℃，反应时间为8～10小时。所述的格氏试剂为 脱羧反应中所用的盐酸浓度为6％～8％(重量比)。
所述萃取剂为乙酸乙酯，洗涤液为去离子水。
醚化反应中的醚化试剂为原甲酸三乙酯。
胺化时所使用的氨基丙醇符合下列条件含量≥98.5％，比旋光度≥+17.5°，0～5℃条件下滴加氨基丙醇于醚化物中，至PH＝7.0～7.2，滴加完毕后，0～5℃条件下反应0.5～1小时，然后升温至10～15℃反应3～4小时。
哌嗪化反应中的溶剂为吡啶。
本发明的积极效果有由于本发明以2，4，5-三氟-3-硝基苯甲酰氟为原料，可大幅度降低原料成本，给企业带来良好的经济效益。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
具体实施方式
(1).将52.0克2，4，5-三氟-3-硝基苯甲酰氟投入到装有液封的500毫升烧瓶中，在190～195℃下通氯反应16～18小时，搅拌、冷却至室温，得2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟粗品46.0克。(2).取格氏试剂 50.0克投入到500毫升烧瓶中，冷却至10～15℃，并保持在此温度下滴加40克2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟，滴毕，于10～15℃反应0.5小时，再升温至20～25℃，反应10小时，加入7.3％的稀盐酸，调至PH＝2～3，20℃条件下水解1小时，静止分层，水层用100×3毫升乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯溶液，再用100毫升去离子水洗涤，分去水层，蒸干乙酸乙酯，加入10毫升无水甲醇，冷却过夜、析晶、抽滤，用30毫升×2无水甲醇洗涤，晾干得产品单酯45～46克，收率＝90.5％～92.5％，熔点(mp)＝54～58℃。
(3).将45克单酯、108.0克醋酐和67.5克原甲酸三乙酯投入到烧瓶中，升温至回流，反应5小时，减压蒸馏醋酐至尽(高真空度，120±2℃)，加入135.0克乙酸乙酯，于0～5℃滴加氨基丙醇，至PH＝7.0～7.2，滴毕，0～5℃反应0.5小时，然后升温至10～15℃反应3小时，反应毕，蒸干乙酸乙酯得胺化物。
(4).将所得胺化物放入装有350毫升DMF和30.0克碳酸钠的烧瓶中，升温到80～85℃，保温反应6小时，趁热过滤、洗涤，再加入150毫升DMF和27.0克碳酸钠，升温到130～135℃，保温5小时，反应完毕，过滤、洗涤、减压蒸馏DMF，加入无水甲醇100毫升回流0.5小时，冷却到0℃，吸滤、烘干，得33.5克环合物。
(5).将33.5克环合物，105克冰醋酸，70克浓盐酸(分析纯)，投入到烧瓶中，升温回流反应5小时，冷却至25℃，吸滤、水洗至中性，烘干，得水解物30克，收率94.0％左右。
(6).取水解物30.0克、吡啶150克、N-甲基哌嗪36克投入到500毫升烧瓶中，搅拌升温至回流，并在小回流状态下(115℃±2)反应6小时，反应结束后，减压蒸除吡啶至干，加入无水乙醇330毫升、氨水30.0克、活性炭8克，升温回流0.5小时，稍冷，以约8～10克氨水调PH＝8，过滤、滤液小心搅拌加热至35～40℃，蒸去残留的氨，冷却至-2℃，放料、抽滤、滤饼用无水乙醇洗至滤液无色、吸干，得最终产品左旋氧氟沙星。
权利要求
1.一种制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于①.以2，4，5-三氟-3-硝基苯甲酰氟为原料，经氯化取代后得2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟，2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟经与格氏试剂发生取代反应后，在酸性条件下脱羧、分层、萃取，经洗涤液洗涤后抽滤，得单酯；②.单酯经醚化、胺化、环合制得环合物；③.然后经水解、哌嗪化，即得左旋氧氟沙星。
2.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于氯化反应温度为190～195℃，氯化反应时间为16～18小时。
3.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰氟与格氏试剂的反应温度为20℃～25℃，反应时间为8～10小时。
4.根据权利要求1或3所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于所述的格氏试剂为
5.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于脱羧反应中所用的盐酸浓度重量比为6％～8％。
6.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于所述萃取剂为乙酸乙酯，洗涤液为去离子水。
7.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于醚化反应中的醚化试剂为原甲酸三乙酯。
8.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于胺化时所使用的氨基丙醇符合下列条件含量≥98.5％，比旋光度≥+17.5°，0～5℃条件下滴加氨基丙醇于醚化物中，至PH＝7.0～7.2，滴加完毕后，0～5℃条件下反应0.5～1小时，然后升温至10～15℃反应3～4小时。
9.根据权利要求1所述的制备左旋氧氟沙星的生产方法，其特征在于哌嗪化反应中的溶剂为吡啶。
全文摘要
本发明公开了一种制备左旋氧氟沙星的生产方法,左旋氧氟沙星具有抗菌谱广、生物利用度好、抗菌活性强的优点,本发明为了解决目前制备左旋氧氟沙星所用原料价格高、收率低,使得左旋氧氟沙星的成本增加,缺乏竞争优势的问题。所采用的技术方案是:①.以2,4,5－三氟－3－硝基苯甲酰氟为原料,经氯化取代后得2,4,5－三氟－3－氯苯甲酰氟,2,4,5－三氟－3－氯苯甲酰氟经与格氏试剂发生取代反应后,在酸性条件下脱羧、分层、萃取,经洗涤液洗涤后抽滤,得单酯;②.单酯经醚化、胺化、环合制得环合物;③.然后经水解、哌嗪化,即得左旋氧氟沙星。可大幅度降低原料成本,给企业带来良好的经济效益。
文档编号C07D491/06GK1357548SQ0113402
公开日2002年7月10日 申请日期2001年9月29日 优先权日2001年9月29日
发明者王皆胜, 王斌 申请人:昆山双鹤药业有限责任公司