专利名称：一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及四氢喹啉酮哌啶类衍生物的合成以及用途。
目前对早老性痴呆开展药物研究主要有以下几个方面1、乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，它竞争性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减缓乙酰胆碱的水解，从而增强乙酰胆碱在突触的作用来达到治疗早老性痴呆的目的。
2、从乙酰胆碱前体，如乙酰胆碱磷酸酯等考虑，目的是通过提高体内乙酰胆碱的合成生物供给；3、从乙酰胆碱释放剂考虑，由于乙酰胆碱释放剂用于突触前，从而增加乙酰胆碱的产生。
4、从受体激动剂考虑，M1受体激动剂，模拟乙酰胆碱而作用于突触后的受体。
5、M2和M4受体激动剂作用于突触前，通过负反馈来调节乙酰胆碱的释放。
6、烟碱类化合物也可增加乙酰胆碱的释放。
目前对早老性痴呆的治疗主要是根据乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，以此作用机制的药物临床应用的有tacrine(Cognex)、donepezil(Aricept)、ravastigmine(Exelon)等，尚有几十种药物处于临床前的研究或正在作临床研究，从目前的研究分析，这些抑制剂的结构各不相同，没有较明显的构效关系，与本发明有部分类似结构的专利有US05110815，WO9307140，EP562832等。
虽然科学家已经对早老性痴呆疾病作了大量研究并取得了较大进展，例他克林及donepezil药物的出现，但它们尚存在有不同的缺陷，他克林对肝脏毒性较大，而donepezil在体内生物剂利用度差，因此对早老性痴呆疾病仍需继续研究寻找出一类新型化合物，开发新一代毒副作用低，疗效高的药物。
一类四氢喹啉酮哌啶类化合物具有如下的结构通式 其中W-U是为 或 基团，其上的R以及R1为 、H、低级烷基、低级烯烃基、低级炔烃基、芳烃基等；R2为H、C1-C4烷基等；V-X为C-C、C-O、C-N-Ra、C-S、C＝C、C＝N等，其中Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基等；Y为C＝O、C＝S、S、S＝O、SO2、 等；R3为C1-C4烷基或者为(CH2)q，q＝2～3Z为N-Rb、O、CH2等、其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8、n＝0-8、P＝0、1或2。
或者V-X为C-N-Ra，n＝0，Y-Z为CH2，m＝0～7以及生理可接受的盐。反应式1如下 上述反应式给出了一些关键中间体的合成方法。化合物IIIa可参照文献方法制得(Hachiro Sugimoto et a1，J.Med.Chem.1990，33，1880)。化合物Iva可由商品购得或参考氨基酸手册方法制得；化合物Va可参考文献方法(BergesD.a.，Chan G.w.，Polanshy T.J.，Taggart J.J.and Dunn G.L.J.Heterocyclic.Chem.1978，15981-992)制得；化合物VIa可参考文献方法制得；化合物VIIa可参考文献(Sugimoto H. Tsuchiya Y.Sugumi H.et al J.Med.Chem.1992，354542-4548)方法制得；如反应式所示化合物IIIa与羧酸或酰氯形成酰胺，然后用四氢锂铝在惰性溶剂中还原得到胺IIIb。在此反应中，所用的溶剂为四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)等，在室温下进行。化合物IVa与化合物IIIa或IIIb在有机碱的催化下形成保护的酰氨，在此反应中，使用的溶剂有一些常用的溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)、乙酸乙酯(EtOAc)等。该酰氨然后在三甲基碘硅烷或者在Pd-C/H2条件下脱保护得到中间体IVb。酰氯Va与化合物IIIa或IIIb在有机碱的催化下形成保护的磺酰胺，然后用肼(N2H4)水解得氨基磺酰胺Vb；化合物VIa与硫脲在乙醇或甲醇中回流得到异硫脲，然后在碱性条件下水解得到硫醇VI，所用的碱一般为强碱水溶液，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的水溶液，反应一般在回流条件下、在惰性气体中进行。所得的硫醇在碱的作用下与氯代酰胺缩合得到硫醚，这儿所使用的碱有氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺(TEA)、三甲胺(TMA)、二异丙基乙胺(DIPEA)。所得的硫醚然后用四氢锂铝在惰性溶剂中还原得到硫醚胺VIb。在此反应中，所用的溶剂为四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)等，在室温下进行。酰氯VIIa与重氮甲烷在乙醚或四氢呋喃中反应形成重氮酮，然后与浓盐酸反应得到氯代酮VII，该氯代酮与叠氮化钠或氰钠或氰化钾等在甲醇或乙醇的水溶液或N，N-二甲酰胺(DMF)或二甲亚砜中反应得到取代产物，然后用原甲酸酯或二醇在酸催化下一般为对甲基苯磺酸下在惰性溶剂中如苯、甲苯、二甲苯、环己烷等中恒沸脱水保护羰基，再用四氢锂铝在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃中还原得到硫醚胺保护的氨基酮VIIb。
反应式2如下 制备通式中当V-X为C-N-Ra，n＝0，Y-Z为CH2时的化合物的反应式如上述所示。其中起始物II可买到或按照文献(Luisa Mosti；Pietro Schenoneand Giulia Menozzi，J.Heterocylic.Chem.1985，22，1053；以及David Mulfink etal，J.Med.Chem.1995，38，3645)等方法制得。IIIa可参照文献方法制得(Hachiro Sugimoto et al，J.Med.Chem.1990，33，1880)。
如反应式所示，化合物II与稍过量的化合物III在惰性溶剂中或无溶剂下在缩水剂的存在下缩合成亚胺。反应通常在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等溶剂中进行，所用的缩水剂有四氯化钛、钛酸四丁酯以及钛酸四异丙酯等。反应可在-20～40℃之间进行，通常在室温下反应24～48小时。或者化合物II与过量的化合物III在惰性溶剂中，在酸催化下恒沸脱水24～48小时得到亚胺。所用的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、环己烷等。
所得的亚胺然后用温和的还原剂在质子性溶剂下还原得产物Ia。所适用的质子性溶剂有乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)等，一般为甲醇以及乙醇。所用的还原剂有硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。反应通常在-40～40℃之间进行，一般在室温下进行。所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
反应式3如下
制备通式中当V为C，X为N-Ra时，Y为CO、S、SO、SO2、 时，Z为C、O、N-Rb时的化合物见上述反应式。
如上反应式所示，化合物II与稍过量的中间体IVb、Vb、Vib、VIIb等在惰性溶剂中或无溶剂下在缩水剂的存在下缩合成亚胺。反应通常在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等溶剂中进行，所用的缩水剂有四氯化钛、钛酸四丁酯以及钛酸四异丙酯等。反应可在-20～40℃之间进行，通常在室温下反应24～48小时。或者化合物II与过量的化合物III在惰性溶剂中，在酸催化下恒沸脱水24～48小时得到亚胺。所用的溶剂有苯、甲苯、二甲苯、环己烷等。
所得的亚胺然后用温和的还原剂在质子性溶剂下还原得产物Ib。所适用的质子性溶剂有乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、正丙醇(n-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丙醇(i-PrOH)等，一般为甲醇以及乙醇。所用的还原剂有硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。反应通常在-40～40℃之间进行，一般在室温下进行。
所得的产物Ib与等量的醛、酮等进行还原胺化得到氮上烷基取代的产物Ic。反应在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氧六环中进行，一般醛用1，2-二氯乙烷(DCE)，酮用四氢呋喃(THF)作溶剂，所用的还原剂有硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、氰基硼氢化锂、三乙酰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钾、三乙酰基硼氢化锂等。反应一般在室温下在惰性气体中进行。与酸酐或酰氯在惰性溶剂中反应得到氮上酰化的产物Ic。所用的溶剂同上。
所得的产物Ib或Ic中当Y为 时，在惰性气体中用酸水解得到羰基化合物Id。当Y为S时，用KHSO5做氧化剂在醇水中进行氧化得到亚砜化合物Ie，反应一般在0℃下在惰性气体中进行，所用的醇为甲醇、乙醇等；如用过氧化氢在醋酸中进行氧化，则得到砜化合物If，反应一般在0℃下在惰性气体中进行。
所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等生理可接受的盐。反应式4如下 制备通式中当X＝O或S，Y为CO，Z为N-Rb、O、CH2时的化合物如图所示。其中化合物IIIc可由文献方法(Sugimoto H.Tsuchiya Y.Sugumi H.etal J.Med.Chem.1992，354542-4548)得到。
如图所示化合物II用温和的还原剂还原得到VIII，所用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等，在乙醇或甲醇中进行。所得的化合物VIII在极性非质子溶剂中在强碱的存在下与卤代酸酯反应得到醚酸酯，所用的极性非质子溶剂有四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二N，N-二甲酰胺(DMF)、二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙醚(DEE)等，所用的强碱有氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)、叔丁醇钾(t-BuOK)、叔丁醇钠(t-BuONa)、丁基锂(BuLi)、二异丙胺基锂(LDA)等，在惰性气体中在0℃下进行。所用的卤代酸酯氯代或溴代羧酸甲酯、乙酯、丁酯、叔丁酯、苄酯等。所得的醚酯在酸、碱、或还原下得到醚酸IX。该醚酸与IIIa、IIIb或IIIc在惰性溶剂中在脱水剂的存在下反应得到产物Ig，所用的惰性溶剂有四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氧六环等，所用的脱水剂有环己基碳二亚胺(DCC)、异丙基碳二亚胺(DIC)等。或者化合物VIII直接与VII在强碱存在下缩合得到化合物X，所使用的溶剂以及强碱同上。化合物X经过碱性或酸性水解得到最终产物Ig(当Z为碳原子时)。
所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等。
反应式5如下 制备通式中当V-X为C-C或C＝C时，Y为C＝O时，Z为N-Rb、O、CH2时的化合物如图所示。
如上反应式所示含羧基的碳负性化合物与化合物II加成然后在酸性条件下脱水得到烯酸酯XIa和XIb，所用的含羧基的碳负性化合物有格氏试剂、锌试剂、魏梯稀试剂(Wittig)等，在惰性溶剂如四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氧六环、乙二醇二甲醚(DME)、乙二醇二乙醚(DEE)等中在惰性气体下进行，反应温度在-20～100℃之间，看所用的试剂而决定。脱水所用的酸有硫酸、磷酸、盐酸、草酸、高氯酸等，反应温度在0～100℃之间。所得到烯酸酯XIa和Xib在酸或碱下水解，然后在惰性溶剂中在脱水剂存在下或者与酰化试剂制成酰氯再与IIIa、IIIb、IIIc等化合物缩合得到含双键的产物Ih和Ii，所用的惰性溶剂同前，所用的缩水剂有DCC、DIC等，所用的酰化试剂有二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、五氯化磷(PCl5)、三氯氧磷(POCl3)等。所得到的含双键的产物Ih和Ii在催化氢化下还原得到饱和的产物Ig，所用的催化剂有钯-碳(Pd-C)、铂碳(Pt-C)、雷镍(Ranny nickel)等，在乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中进行。
所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等生理可接受的盐。
反应式6如下 制备通式中当V-X为C-NH时，而Y为C＝S或C＝O，其中n＝0，Z为NH时的化合物可由以下方法得到。
如上反应式所示化合物IIIa在惰性溶剂中，在碱的存在下，和二硫化碳(CS2)反应后再用氯甲酸酯或其他酰氯作用得到异硫氰IIId，所用的惰性溶剂同前，碱有无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，有机碱如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺等，所用的酰氯有氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷等；另外化合物IIa与羟胺缩合然后用铝镍合金在碱性条件下还原得到胺XII，还原在醇水溶液中进行，所用的醇有乙醇、甲醇等，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾等。所得到的化合物IIId和XII在醇中反应得到硫脲Ik，所用的醇为以上提到的一些低级醇，反应一般在回流下进行。得到的硫脲在酸性条件下用亚硝酸钠氧化得到脲Il，一般在稀盐酸中在室温下反应得到产物。
所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等生理可接受的盐。
反应式7如下 制备通式中当V-X为C＝O，而W-U是为 ，其上的R为 时的化合物可由以下方法得到。其中化合物IIIf可由文献方法(Itoh K.，Kori M.，Inada Y.et al.Chem.Pharm.Bullet.1986，343747-61)得到。
如图所示化合物II在惰性溶剂中用强碱处理，然后与过量的化合物IIIf反应得到化合物XIII。在这里所用的惰性溶剂有四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、N，N-二甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环等，反应温度一般在0℃到室温之间，所用的强碱有氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾等。所得的化合物XIII在盐酸下回流脱去苯甲酰基，然后溶解在四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氧六环等惰性溶剂中，碱的存在下，与苄溴或苄氯反应得到产物。这里所用的碱有无机碱如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，有机碱如三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺等。
所得的产物经适当的方法如柱层析、重结晶等提纯可得纯产物。然后再制成盐酸盐、草酸盐、硫酸盐、醋酸盐等生理可接受的盐。
胆碱酯酶活力测定方法乙酰胆碱酯酶(AChE)酶源采用大鼠皮层5％匀浆(用75mmol，pH7.4，4℃磷酸缓冲液作匀浆介质)，实验前按10∶1加4mmol丁酰胆碱酯酶(BuChE)的选择性抑制剂四异丙基焦磷酰胺(iso-OMPA)，37℃保温5分钟。丁酰胆碱酯酶酶源系大鼠血清。用比色法测定AChE活力。反应总容量为4ml，内含碘化硫代乙酰胆碱0.3mmol或碘化硫代丁酰胆碱0.4mmol，0.1M pH7.4磷酸钠缓冲液1ml，化合物0.1-0.5ml，加水补至4ml(包括后加酶液量)，于37℃保温5分钟后加入酶液0.1或0.2ml，再保温8分钟后加入1ml3％十二烷基磺酸钠(SDS)终止反应，最后加1ml0.2％二(3-羧基-4-硝基)苯基二硫化物(即Ellman′s试剂)溶液显色，产生黄色5-硫-2-硝基苯酸阴离子。用752型分光光度计于440nm测定光密度，所有样品均测双管。以未加化合物的测定管光密度作为100％，化合物测定管光密度与之比较，降低的百分率即为酶抑制率。每个化合物均配成10-5mol/L浓度进行初筛，酶抑制率达到50％以上者进行IC50的测定。按照初筛结果选择化合物的七至九个浓度测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶抑制率进行线形回归，求得50％抑制时的摩尔浓度即为该化合物的IC50值。所得的部分化合物活性结果列表如下
表1
如表1所示，这些化合物均有较强的活性，此外，它们对BuChE的作用非常弱，因而有很高的选择性。
同法可制得以下化合物1-bN-甘氨酰基33-(1-苄基-4-哌啶)丙胺 总产率44％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.18～7.32(m，5H)，3.46(s，2H)，3.30(s，2H)，3.26～3.30(t，2H，J＝7.1)2.84～2.90(br.d，1H，J＝11.4)，1.88～1.94(br.t，2H，J＝10.9)，1.64～1.70(br.d，2H，J＝9.2)，1.48～1.50(m，2H)，1.20～1.44(m，5H)；1-cN-甘氨酰基-4-(1-苄基-4-哌啶)丁胺 总产率72％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20-7.40(m，5H)，3.56(s，2H)，3.32(s，2H)，3.24(q，2H，J＝6.7)，2.92(d，2H，J＝11.7)，1.90～2.10(m，4H)，1.62(br.d，2H，J＝10.3)，1.10～1.52(m，9H)；1-dβ-丙氨酰基(1-苄基-4-哌啶)乙胺 总产率67％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.16-7.40(m，5H)，6.98(br.，1H)，3.40(s，2H)，3.08～3.22(q，2H，J＝6.8)，2.84～2.98(t，2H，J＝5.9)，2.70～2.84(m，4H)，2.22～2.30(t，2H，J＝5.9)，1.82～1.94(br.t，2H，J＝10.3)，1.16～1.70(m，7H)；1-eε-戊氨酰基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺 产率82％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.30(m，5H)，6.00(br.，1H)，5.72(br.，1H)，5.42(br.，1H)，3.48(s，2H)，3.20(m，2H)，2.86(br.d，2H，J＝11.4)，2.44(br.，2H)，2.18(t，2H，J＝11.0)，1.92(m，2H)，1.20-1.70(m，11H)；1-fN’-甲基-β-丙氨酰基(1-苄基-4-哌啶)甲胺 总产率54％。1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.24-7.34(m，5H)，3.60(s，2H)，3.12～3.24(q，2H，J＝6.8)，3.02(br.d，2H，J＝11.0)，2.72～2.86(m，4H)，2.70(s，3H)，2.02～2.14(br.t，2H，J＝10.8)，1.60～1.70(br.d，2H，J＝12.8)，1.46～1.58(m，1H)，1.26～1.40(m，2H)；1-gN’-甲基-β-丙氨酰基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺 总产率75％。1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20-7.32(m，5H)，3.42(s，2H)，3.08～3.22(q，2H，J＝6.8)，2.84～2.98(t，2H，J＝5.9)，2.72～2.86(m，4H)，2.62(s，3H)，2.22～2.30(t，2H，J＝5.9)，1.82～1.94(br.t，2H，J＝10.3)，1.16～1.70(m，7H)；1-hβ-丙氨酰基(1-苄基-4-哌啶)甲胺 总产率52％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20-7.32(m，5H)，6.86(br.，1H)，3.68(s，2H)，3.08～3.22(q，2H，J＝6.8)，3.02(br.d，2H，J＝11.0)，2.82(m，4H)，2.02～2.14(br.t，2H，J＝11.1)，1.60～1.70(br.d，2H，J＝13.8)，1.46～1.58(m，1H)，1.28～1.40(m，2H)。
实施例2中间体Vb的制备2-a(2-氨乙基)磺酰酰基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺5.0g1-苄基-4-(2-胺基乙基)哌啶溶解在30ml二氯甲烷中，加入1g三乙胺，冰盐浴冷却，慢慢加入2.5g上述磺酰氯Va，搅拌20分钟，用饱和食盐水洗涤，干燥，进行柱层析，用乙酸乙酯淋洗，得到3g白色固体保护的磺酰胺1。1.5g上述磺酰胺溶解在35ml95％的乙醇中，加入0.4g80％的水合肼，回流5小时，冷却，酸化，再回流5分钟，冷却，过滤。滤液用碳酸钠调到pH＝8～9，然后用二氯甲烷萃取，进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1～1∶1淋洗，得到0.83g固体为2-a。产率78％。熔点60～61℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.36(m，5H)，3.48(s，2H)，3.20(t，2H，J＝6.8)，3.04～3.14(m，4H)，2.82～2.92(br.d，2H，J＝11.6)，1.90～2.00(t-d，2H，J1＝11.6，J2＝2.8)，1.20～1.84(m，9H)；2-bN-甲基-(2-氨乙基)磺酰酰基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺 操作过程如2-a，只是用1-苄基-4-(2-甲胺基)乙基哌啶代替1-苄基-4-(2-胺基)乙基哌啶得到，总产率60％。熔点58～60℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.28～7.31(m，5H)，3.48(s，2H)，3.20(m，4H)，3.04(t-d，2H，J1＝6.0，J2＝1.5)，2.84～2.90(br.d，J＝11.8)，2.84(s，3H)，1.90～2.00(2H，t-d，J1＝11.4，J2＝1.8)，1.64～1.74(m，2H)，1.48～1.54(br.q，2H，J＝7.0)，1.24～1.38(m，3H)；2-c(2-氨乙基)磺酰酰基(1-苄基-4-哌啶)甲胺 操作过程如反应1-a，只是用1-苄基哌啶-4-甲胺代替1-苄基-4-(2-胺基)乙基哌啶得到，总产率50％。熔点53～57℃1H NMR(DMSO-d6，AM＝400)δ7.20-7.34(m，5H)，3.40(s，2H)，3.04(t，2H，J＝6.8)，2.86(t，2H，J＝6.8)，2.76(m，4H)，1.88(bt t，2H，J＝11.6)，1.60(br.d，2H，J＝12.0)，1.36(m，1H)，1.10(m，2H)；2-dN-甲基-(2-氨乙基)磺酰酰基(1-苄基-4-哌啶)甲胺操作过程如反应1-a，只是用1-苄基-4-甲胺甲基哌啶代替1-苄基-4-(2-胺基)乙基哌啶得到，总产率57％。熔点63～65℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.30(m，5H)，3.50(s，2H)，3.20(t，2H，J＝6.0)，3.06(m，4H)，2.80-2.96(m，5H)，1.94(br.t，2H，J＝10.6)，1.60-1.76(m，3H)，1.18～1.36(m，2H)。
实施例3中间体VIb的制备3-a1-苄基-4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐6.8g1-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶溶解在15ml二氯甲烷中，冰水浴冷却，滴加4.6ml二氯亚砜在10ml二氯甲烷中的溶液，加完后回流4小时。蒸干溶剂，用乙醇-乙醚重结晶，得到6.5g白色固体1-苄基-4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐。产率84％。1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.40～7.56(m，5H)，4.31(s，2H)，3.62～3.70(t，2H，J＝7.6)，3.52～3.60(d，2H，J＝12.2)，2.98～3.08(t，2H，J＝12.5)，1.98～2.08(br.d，2H，J＝14.4)，1.80～1.98(m，1H)，1.78～1.80(q，2H，J＝6.5)，1.36～1.50(br.q，2H，J＝12.3)；3-b硫醚酰胺2.7g上述盐酸盐与1.4g硫脲在15ml乙醇中回流6小时，冷却，加稀盐酸，用乙酸乙酯洗涤，用碳酸钾碱化，二氯甲烷萃取，得到2.9g固体。悬浮在20ml水(除去氧气)中，滴加稀盐酸恰好溶解，剧烈搅拌下加入6g氢氧化钾在40ml无氧水中的溶液，在氮气下回流2小时，冷却，用稀盐酸调到PH＝8，二氯甲烷萃取，蒸干得到2.2g油状物。溶解在12mlDMF中，加1.1g氯乙酰胺以及2g无水碳酸钾，氮气下搅拌2小时，倒到冷水中，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后进行柱层析，用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1淋洗，得到2.2g硫醚酰胺。产率78％。熔点56～58℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.30(m，5H)，6.70(br.，1H)，5.54(br.，1H)，3.48(s，2H)，3.20(s，2H)，2.86(br.d，1H，J＝11.8)，2.58(t，2H，J＝7.7)，1.92(bt t，2H，J＝11.6)，1.62(br.d，2H，J＝12.4)，1.52(m，2H)，1.18-1.38(m，3H)；3-c2-氨乙基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙基硫醚 1.5g上述硫醚酰胺在乙醚中用四氢锂铝还原得到2-氨乙基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙基硫醚。产率82％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.26～7.32(m，5H)，3.46(s，2H)，2.84～2.90(m，4H)，2.56～2.62(t，2H，J＝6.2)，2.48～2.54(t，2H，J＝7.7)，1.88～2.00(br.d，2H，J＝11.4)，1.20～1.70(m，9H)。
实施例4体VIIb的制备4-a氯甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙基酮 11.0g3-(1-苯甲酰基哌啶基)丙酸溶解在100ml二氯甲烷中，加入18ml草酰氯，室温搅拌4小时，蒸干，用二氯甲烷溶解，活性炭脱色过滤，蒸干。重新溶解蒸干，处理3次。溶解在20ml二氯甲烷中，冰水浴冷却下，滴加到由32g亚硝基甲脲制得的重氮甲烷乙醚溶液。搅拌过夜，蒸去溶剂，溶解在60ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却下，加入20ml浓盐酸，搅拌10分钟。依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。干燥，蒸干后进行柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10～1∶2淋洗。得到9g淡黄色油状物氯代酰胺酮，放置凝固。总产率70％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.34～7.44(m，5H)，4.69(br.，1H)，4.05(s，2H)，3.72(br.，1H)，2.94(br.，1H)，2.72(br.，1H)，2.60～2.70(t，2H，J＝7.3)，1.50～1.86(m，5H)，1.04～1.32(m，2H)；4-b叠氮甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙基酮 2.0g上述氯代酰胺酮以及0.7g叠氮化钠与30ml乙醇混合，加入5ml水，在35～45℃搅拌5小时。蒸去乙醇(温度不超过50℃)。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸干后进行柱层析，得到1.9g无色油状叠氮酰胺酮。产率93％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.34～7.44(m，5H)，4.64～4.78(br.d，1H，J＝10.3)，3.98(s，2H)，3.68～3.80(br.d，1H，J＝10.6)，2.90～3.02(br.，1H)，2.66～2.80(br.，1H)，2.46～2.56(t，2H，J＝7.2)，1.48～1.86(m，5H)，1.04～1.32(m，2H)；4-c2-叠氮甲基-2-[2-(1-苄基-4-哌啶)]乙基-1，3-二氧环戊烷1.8g上述叠氮酰胺酮溶解在50ml苯中，加入0.1g对甲基苯磺酸以及1.5ml乙二醇，回流脱水4小时，蒸去大部苯，倒到冷水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥。蒸干进行柱层析，得到2.0g无色油状标题产物4-c。产率96％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.34～7.44(m，5H)，4.64～4.78(br.d，1H，J＝11.0)，4.00～4.10(m，4H)，3.68～3.80(br.d，1H，J＝11.0)，3.20(s，2H)，2.96(br.，1H)，2.74(br.，1H)，1.70～1.74(t，2H，J＝8.0)，1.04～1.84(m，7H)；4-d2-氨甲基-2-[2-(1-苄基-4-哌啶)]乙基-1，3-二氧环戊烷 2.0g化合物4-c在乙醚中用四氢锂铝还原得到。产率96％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.26～7.32(m，5H)，3.96～4.00(m，4H)，3.46(s，2H)，2.86(br.d，2H，J＝11.7)，2.70(s，2H)，1.86～1.96(br.t，2H，J＝11.4)，1.14～1.66(m，9H)。
实施例55-(1-苄基-4-哌啶)甲胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物1)的制备300mg5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、400mgl-苄基哌啶-4-甲胺以及2ml二氯甲烷混合，氮气下加入1ml钛酸四异丙酯。室温搅拌48小时。减压除去二氯甲烷，溶解在15ml甲醇中，冰水浴冷却下，慢慢加入100mg硼氢化钠。加完后搅拌1小时，加入20ml饱和的碳酸钠水溶液，过滤，用甲醇洗涤，滤液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干后进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1淋洗，得到400mg固体211。熔点131～132℃。产率68％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20-7.38(m，6H)，6.46(d，1H，J＝9.2)，3.40-3.52(m+s+s，6H)，2.86(br.d，2H，J＝11.2)，2.48-2.66(m，6H)，1.62-2.00(m，6H)，1.48(m，1H)，1.26(m，2H)。
实施例65-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物2)操作过程如例5，只是用1-苄基-4-(2-胺基乙基)哌啶代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点147～149℃总产率51％。1H MR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.46(m，6H)，6.46(d，1H，J＝9.3)，3.52(m，1H)，3.46(s，3H)，3.44(s，2H)，2.82～2.90(br.d，2H，J＝11.6)，2.40～2.72(m，4H)，1.20～2.00(m，13H)。
实施例75-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物3)操作过程如例5，只是用1-苄基-4-(3-胺基正丙基)哌啶代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点131～135℃总产率43％。1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.64(d，1H，J＝9.3)，7.48～7.62(m，5H)，6.60(d，1H，J＝9.3)，4.44(br.，1H)，4.30(s，2H)，3.56(s，3H)，3.50～3.60(s，2H)，2.80～3.10(m，6H)，2.20～2.38(m，1H)，1.88～2.14(m，5H)，1.60～1.80(m，3H)，1.38～1.48(m，4H)。
实施例85-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物4)操作过程如例5，只是用1-苄基-4-(3-胺基正丙基)哌啶代替1-苄基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到油状物。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点121～123℃。总产率40％。1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.58(d，1H，J＝9.3)，7.40～7.52(m，5H)，6.58(d，1H，J＝9.2)，4.41(m，1H)，4.30(s，2H)，3.98～4.12(m，2H)，3.50～3.60(br.d，2H，J＝12.3)，2.60～3.34(m，4H)，1.22～2.20(m，17H)，1.00～1.08(t，3H，J＝7.3)。
实施例95-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物5)操作过程如例5，只是用化合物1-a代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。熔点151～153℃总产率72％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.40(m，6H)，7.08(br.，1H)，6.48(d，1H，J＝9.3)，3.56(m，1H)，3.47(s，3H)，3.46(s，2H)，3.26～3.36(m，4H)，2.82～2.90(br.d，2H，J＝10.9)，2.50～2.70(m，2H)，1.20～2.00(m，13H)。
实施例10N-甲基-5-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物6)200mg化合物5溶解在10ml1，2-二氯乙烷中，加入50mg37％的甲醛水溶液，氮气下加入400mg三乙酰基硼氢化钠，室温搅拌过夜，加水洗涤，干燥进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1淋洗，得到79mg油状标题产物，产率38％。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.46(d，1H，J＝9.5)，7.30～7.36(m，5H)，6.98(br.t，1H，J＝6.0)，3.72(br.t，1H，J＝8.8)，3.56(s，2H)，3.52(s，3H)，3.28～3.36(m，2H)，2.90～3.10(m，4H)，2.60～2.64(m，2H)，2.26(s，3H)，1.28～2.08(m，13H)。
实施例11N-乙酰基-5-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物7)
200mg化合物5溶解在二氯甲烷中，用醋酸酐酰化，得到100mg标题产物，产率44％。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入一半当量的草酸。析出固体草酸盐，甲醇-乙醚重结晶。熔点141～143℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ730～7.38(m，5H)，6.98(d，1H，J＝9.5)，6.74(br.t，1H，J＝5.7)，6.46(d，1H，J＝9.5)，4.80(m，1H)，3.68(s，2H)，3.50(s，3H)，3.00～3.30(m，7H)，2.60～2.70(m，1H)，1.60～2.10(m，10H，at 2.04 is s，3H)，1.20～1.50(m，4H)。
实施例125-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物8)操作过程如例5，只是用化合物1-a代替1-基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到油状物。总产率44％。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。熔点143～145℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.40(m，6H)，7.08(br.，1H)，6.48(d，1H，J＝9.3)，3.92～4.02(m，1H)，3.80～3.90(m，1H)，3.56(m，1H)，3.46(s，2H)，3.26～3.36(m，4H)，2.82～2.90(br.d，2H，J＝10.6)，2.68～2.80(m，1H)，2.50～2.66(m，1H)，1.20～2.00(m，15H)，0.98～1.06(t，3H，J＝7.5)。
实施例135-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物9)操作过程如例5，只是用化合物1-b代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率56％。熔点166～168℃1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.24～7.32(m，6H)，7.14(br.，1H)，3.54(br.，1H)，3.48(br.，5H)，3.32(s，2H)，3.20～3.32(br.q，2H，J＝6.8)，2.80～2.88(br.d，2H，J＝9.5)，2.62～2.72(m，1H)，2.48～2.58(m，1H)，1.16～1.94(m，15H)。
实施例145-[4-(1-苄基-4-哌啶)丁胺羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物10)操作过程如例5，只是用化合物1-c代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率60％。熔点155～157℃1HNMR(CDCl3，AM＝400)S 7.26～7.34(m，6H)，7.12(br.，1H)，6.48(d，1H，J＝9.2)，3.54(br.，1H)，3.48(br.，5H)，3.32(s，2H)，3.36(br.q，2H，J＝6.8)，2.80～290(br.d，2H，J＝10.3)，2.60～2.72(m，1H)，2.48～2.58(m，1H)，1.20～1.96(m，17H)。
实施例155-{2-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物11)操作过程如例5，只是用化合物1-d代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点149～151℃总产率65％。1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.70(d，1H，J＝9.3)，7.52(m，5H)，6.68(d，1H，J＝9.3)，4.56(br.，1H)，4.36(s，2H)，3.60(s，3H)，3.26-3.56(m，2H)，3.18～3.22(m，2H)，2.90～3.12(m，3H)，2.74～2.82(m，3H)，2.20～2.34(m，1H)，1.74～2.40(m，6H)，1.40～1.54(m，4H)。
实施例165-{2-[(1-苄基-4-哌啶)甲胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物12)操作过程如例5，只是用化合物1-h代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率66％。熔点166～168℃1HNMR(D2O，AM＝400)δ7.68(d，1H，J＝9.1)，7.54(m，5H)，6.66(d，1H，J＝9.1)，4.58(br.，1H)，4.36(s，2H)，3.60(s，3H)，3.26-3.56(m，2H)，3.18～3.22(m，2H)，2.90～3.12(m，3H)，2.74～2.82(m，3H)，2.20～2.34(m，1H)，1.74～2.40(m，6H)，1.40～1.54(m，2H)。
实施例175-{2-[N-甲基-(1-苄基-4-哌啶)甲胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物13)操作过程如例5，只是用化合物1-f代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率70％。熔点157～159℃1HNMR(D2O，AM＝400)δ7.68(d，1H，J＝9.1)，7.54(m，5H)，6.66(d，1H，J＝9.1)，4.58(br.，1H)，4.42(s，2H)，3.60(s，3H)，3.30-3.66(m，4H)，2.80～3.16(m，6H)，1.70～2.40(m，9H)，1.46～1.66(m，2H)。
实施例185-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮(化合物14)操作过程如例5，只是用化合物1-g代替1-苄基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到白色固体。熔点160～163℃，总产率40％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ12.40(br.，1H)，7.48(d，1H，J＝9.2)，7.20-7.30(m，5H)，6.38(d，1H，J＝9.2)，3.58(br.，1H)，3.50(s，2H)，3.38(br.t，1H，J＝7.5)，3.28(br.t，1H，J＝7.8)，2.50-3.00(m，11H)，1.20-2.00(m，11H)。
实施例195-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物15)操作过程如例5，只是用化合物1-g代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率60％。熔点143～145℃1HNMR(D2O，AM＝400)δ7.68(d，1H，J＝9.1)，7.48～7.62(m，5H)，6.68(d，1H，J＝9.1)，4.54(br.，1H)，4.38(s，2H)，3.60(s，3H)，3.30～3.60(m，6H)，3.08(s，3H)，2.84～3.10(m，6H)，2.26～2.34(m，1H)，1.90～2.20(m，4H)，1.40～1.70(m，6H)。
实施例205-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物16)操作过程如例5，只是用化合物1-g代替1-苄基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率50％。熔点133～135℃1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.68(d，1H，J＝9.1)，7.48～7.62(m，5H)，6.68(d，1H，J＝9.1)，4.54(br.，1H)，4.36(s，2H)，4.40～4.56(m，2H)，3.30～3.60(m，6H)，3.07(s，3H)，2.88～3.10(m，6H)，2.24～2.36(m，1H)，1.80～2.20(m，6H)，1.40～1.80(m，6H)，1.00～1.10(t，3H，J＝7.3)。
实施例215-{4-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰基]丁基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物17)操作过程如例5，只是用化合物1-e代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率64％。熔点139～141℃1HNMR(D2O，AM＝400)δ7.68(d，1H，J＝9.1)，7.52～7.62(m，5H)，6.68(d，1H，J＝9.1)，4.48(br.，1H)，4.36(s，2H)，3.62(s，3H)，3.57(s，3H)，3.12～3.38(m，6H)，2.98～3.10(m，4H)，2.70～2.82(m，2H)，2.22～2.40(m，3H)，1.90～2.20(m，6H)，1.60～1.84(m，6H)。
实施例225-{2-[(1-苄基-4-哌啶)甲胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物18)操作过程如例5，只是用化合物2-c代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到固体草酸盐。总产率63％。熔点148～150℃1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.68(br.d，1H，J＝9.0)，7.54(m，5H)，6.64(br.d，1H，J＝9.0)，4.58(m，1H)，4.36(s，2H)，3.56-3.76(m，9H)，2.80-3.40(m，6H)，1.90-2.46(m，7H)，1.46-1.52(m，2H)。
实施例235-{2-[N-甲基-(1-苄基-4-哌啶)甲胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物19)操作过程如例5，只是用化合物2-d代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到固体草酸盐。总产率66％。熔点149～152℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.18～7.46(m，6H)，6.46(d，1H，J＝9.3)，3.56(br.，1H)，3.47(s，2H)，3.45(s，3H)，3.10～3.22(m，.1H)，2.96～3.10(m，5H)，2.84～2.90(br.d，2H，J＝11.3)，2.83(s，3H)，2.60～2.70(br.d，1H，J＝17.6)，2.46～2.56(m，.1H)，1.62～2.02(m，.9H)，1.24～1.34(m，.2H)。
实施例245-{2-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物20)操作过程如例5，只是用化合物2-a代替1-苄基哌啶-4-甲胺，溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。总产率70％。熔点157～160℃1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.64(d，1H，J＝9.1)，7.46～7.60(m，5H)，6.64(d，1H，J＝9.1)，4.48(br.，1H)，4.34(s，2H)，3.62(s，3H)，3.50～3.70(m，6H)，3.40(s，1H)，3.16～3.30(m，2H)，2.80～3.10(m，4H，)，2.20～2.38(m，1H)，1.90～2.20(m，5H)，1.60～1.86(m，1H)，1.38～1.64(m，4H)。
实施例255-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮(化合物21)
操作过程如例5，只是用化合物2-b代替1-苄基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到白色固体。总产率33％。熔点129～131℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ12.24(br.，1H)，7.50(d，1H，J＝9.3)，7.30(m，5H)，6.40(d，1H，J＝9.3)，3.56(br.，1H)，3.50(s，2H)，3.20(t，2H，J＝6.7)，2.84-3.16(m，6H)，2.80(s，3H)，2.56-2.70(m，2H)，1.20-2.00(m，13H)。
例265-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物22)操作过程如例5，只是用化合物2-b代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到固体草酸盐。总产率63％。熔点143～145℃1H NMR(D2O，AM＝400)δ7.64(d，1H，J＝9.2)，7.46～7.60(m，5H)，6.664(d，1H，J＝9.2)，4.48(br.，1H)，4.36(s，2H)，3.60(s，3H)，3.50～3.70(m，6H)，3.24～3.40(m，2H)，2.80～3.10(m，4H，)，2.98(s，3H)，2.20～2.38(m，1H)，1.88～2.14(m，5H)，1.60～1.80(m，3H)，1.38～1.48(m，2H)。
实施例275-{2-[N-甲基-2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮(化合物23)操作过程如例5，只是用化合物2-b代替1-苄基哌啶-4-甲胺，用5，6，7，8-四氢-5-O-1-正丙基-2(1H)-喹啉酮代替5，6，7，8-四氢-5-O-1-甲基-2(1H)-喹啉酮，得到固体草酸盐。总产率61％。熔点150～152℃1HNMR(D2O，AM＝400)δ7.68(br.d，1H，J＝9.1)，7.54(m，5H)，6.64(br.d，1H，J＝9.1)，4.58(br.s，1H)，4.38(s，2H)，4.00-4.20(m，2H)，3.54-3.66(m，4H)，3.26-3.46(m，2H)，3.00-314(m，4H)，2.94(s，3H)，2.28(m，1H)，1.40-2.20(m，12H)，1.00(br.t，3H，J＝7.0)。
实施例285-{2-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙硫基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物24)操作过程如例5，只是用化合物3-c代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到油状物。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。蒸去溶剂，所得的固体用甲醇-乙醚重结晶，得到固体草酸盐。总产率73％。熔点182～184℃1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.44(m，6H)，6.46(d，1H，J＝9.3)，3.56(br.，1H)，3.48(br.，5H)，2.76～2.90(m，4H)，2.64～2.70(m，.3H)，2.48～2.56(m，3H)，1.88～2.00(m，3H)，1.76～1.84(m，2H)，1.50～1.70(m，6H)，1.20～1.40(m，2H)。
实施例295-{2-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙亚砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物25)210mg化合物24溶解在8ml乙酸中，冰水浴冷却，加入56mg30％的双氧水，搅拌2小时，倒到冰水中，用碳酸钾碱化，二氯甲烷萃取，进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1淋洗，得到200mg油状物喹啉酮胺亚砜。产率91％。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点131～135℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.18～7.40(m，6H)，4.46(d，1H，J＝9.1)，3.58(br.，1H)，3.49(s，2H)，3.46(s，3H)，3.02～3.44(m，2H)，2.50～3.00(m，8H)，1.66～2.20(m，10H)，1.36～1.50(m，3H)。
实施例305-{2-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙砜基]乙基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物26)200mg化合物24溶解在4ml甲醇中，冰水浴冷却下加入40mg49％的KHSO5在4ml水中的溶液，搅拌4小时，加入15ml水，用碳酸钾碱化，二氯甲烷萃取，进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1淋洗得到190mg油状喹啉酮胺砜。产率88％。溶解在乙酸乙酯中，冰水浴冷却下通入干燥的氯化氢。析出固体盐酸盐。熔点167～169℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.18～7.38(m，6H)，4.46(d，1H，J＝9.3)，3.56(br.，1H)，3.48(s，2H)，3.45(s，3H)，3.02～3.38(m，6H)，2.38(br.d，2H，J＝10.2)，2.62～2.70(br.d，1H，J＝17.7)，2.48～2.56(m，1H)，1.60～2.00(m，10H)，1.34～1.46(m，3H)。
实施例315-[(1-苄基-4-哌啶)甲酰基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物27)31-a4.0g1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯溶解在12ml乙醇中，加入1.0g氢氧化钠以及2ml水，室温搅拌1小时，用稀盐酸调到pH＝7，减压蒸去溶剂，用苯把水带干，然后用95％的乙醇萃取固体，过滤，滤液蒸干。残渣溶解在20ml二氯甲烷中，加1.6g对硝基苯酚以及3.0gDCC，搅拌过夜。加入5ml乙酸，搅拌1小时后过滤，滤液用饱和碳酸钠洗涤，干燥后进行柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4淋洗，得到1.6g固体活性酯。熔点111～112℃ 总产率88％。1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ8.26～8.30(d-d，2H，J1＝7.0，J2＝2.2)，7.38～7.44(m，5H)，7.26～7.30(d-d，2H，J1＝7.0，J2＝2.2)，4.58～4.70(br.，1H)，3.76～3.94(br.，1H)，3.04～3.20(br.，2H)，2.86～2.94(m，1H)，1.60～2.20(m，4H)。
化合物27400mg活性酯、180mg5-胺基四氢喹啉酮158、0.5ml三乙胺以及5mlDMF混合物在室温下搅拌过夜，处理后进行柱层析，用乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1淋洗，得到300mg白色晶体化合物27。产率65％。熔点176～177℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.30(m，5H)，7.16(d，1H，J＝9.3)，6.40(d，1H，J＝9.3)，5.78(br.d，1H，J＝7.9)，4.96(br.，1H)，3.50(s，2H)，3.46(s，3H)，2.90(br.d，2H，J＝11.2)，2.60(br.q，2H，J＝18.9)，1.70-2.16(m，11H)。
实施例325-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙酰基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物28)操作过程如例31只是用苄基哌啶丙酸乙酯代替1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯，得到白色晶体。总产率21％。熔点164～165℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.30(m，5H)，7.16(d，1H，J＝9.3)，6.40(d，1H，J＝9.3)，6.20(br.d，1H，J＝8.0)，4.90(br.d，1H，J＝4.3)，3.50(s，2H)，3.44(s，3H)，2.86(br.d，2H，J＝10.6)，2.46-2.64(m，2H)，2.24(t，2H，J＝7.8)，1.56-2.00(m，11H)，1.38(br.，2H)。
实施例335-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺硫代甲酰基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物29)33-a330mg1-苄基-4-(2-胺基乙基)哌啶溶解在5ml二氯甲烷中，加入150mg三乙胺，冰水浴冷却，滴加125mg二硫化碳在2ml二氯甲烷中的溶液，搅拌4小时，滴加0.15ml氯乙酸乙酯，搅拌过夜，倒到冰水中，用碳酸钠碱化，二氯甲烷萃取，干燥后进行柱层析，用乙酸乙酯淋洗，得到320mg油状硫氰哌啶。产率81％；33-b320mg上述硫氰哌啶以及260mg5-胺基四氢喹啉酮溶解在15ml乙醇中，搅拌过夜。蒸去溶剂，残渣进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1淋洗，得到5.2g白色晶体为喹啉酮硫脲。产率96％。熔点86～88℃1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20-7.40(m，6H)，6.52(br.，1H)，6.08(d，1H，J＝9.1)，5.40(br.s，1H)，3.56(br.，1H)，3.50(s，2H)，3.32(s，3H)，2.88(br.d，2H，J＝11.4)，2.50(m，2H)，2.30(m，2H)，1.30-2.02(m，13H)。
实施例345-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺甲酰基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物30)310mg上述化合物29溶解在7ml3.5N的稀盐酸中，室温下慢慢加入78mg亚硝酸钠，搅拌1小时，用碳酸钠碱化，二氯甲烷萃取，进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1淋洗，得到250mg白色晶体。产率84％。熔点101～102℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.20～7.38(m，5H)，6.46(d，1H，J＝9.8)，6.02(d，1H，J＝9.8)，4.26(br.，1H)，3.50(s，2H)，3.26～3.34(t，2H，J＝7.1)，2.92(s，3H)，2.36～2.40(br.d，1H，J＝10.7)，1.26～2.30(m，15H)。
实施例355-{4-(1-苄基-4-哌啶)-2-[1-(1，3-二氧环戊基)]丁基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物31)操作过程如例5，只是用4-d代替1-苄基哌啶-4-甲胺，得到白色固体喹啉酮胺。熔点121～122℃。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。析出固体草酸盐，甲醇-乙醚重结晶，得固体。总产率73％。1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.36(d，1H，J＝9.2)，7.28～7.32(m，5H)，6.46(d，1H，J＝9.2)，3.90～4.00(m，4H)，3.52～3.56(m，1H)，3.46～3.50(br.，5H)，2.86～2.94(br.d，2H，J＝11.4)，2.60～2.78(d-d，2H，J1＝42.5 J2＝11.7)，2.48～2.70(m，2H，)，1.20～2.00(m，15H)。
实施例36N-甲基-5-{4-(1-苄基-4-哌啶)-2-[1-(1，3-二氧环戊基)]丁基}胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物32)200mg化合物31用甲醛还原胺化得到N-甲基喹啉酮胺，产率44％。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。析出固体草酸盐，甲醇-乙醚重结晶，得固体。熔点146～147℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.66(d，1H，J＝9.5)，7.28～7.32(m，5H)，6.46(d，1H，J＝9.5)，3.90～4.00(m，4H)，3.64～3.70(m，1H)，3.58(s，2H)，3.48(s 3H)，2.90～3.00(br.d，2H，J＝10.2)，2.46～2.64(m，4H)，2.17(s，3H)，1.20～2.08(m，15H)。
实施例375-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙羰甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物33)200mg化合物31溶解在6mlTHF中，加入2.5ml20％的硫酸，回流6小时，冷却，加10ml水，用碳酸钾碱化，二氯甲烷萃取，进行柱层析，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1淋洗，得到100mg油状，产率55％。溶解在甲醇中，冰水浴冷却下加入等当量的草酸。析出固体草酸盐，甲醇-乙醚重结晶，得固体。熔点153～155℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.44(d，1H，J＝9.2)，7.28～7.32(m，5H)，6.46(d，1H，J＝9.2)，3.52～3.56(m，3H)，3.50(s，2H)，3.48(s，3H)，2.86～2.94(br.d，2H，J＝12.7)，2.64～2.72(d-t，1H，J1＝17.6，J2＝4.8)，2.46～2.56(m，1H)，2.38～2.44(t，2H，J＝7.7)，1.20～2.60(m，13H)。
实施例385-[2-(1-苄基-4-哌啶)乙胺羰亚甲基]胺基-5，6，7，8-四氢-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物34)38-a500mg1-甲基四氢喹啉酮、2g活化锌粉、100mg碘混合在20mlTHF中，氮气下，加入0.8ml溴乙酸乙酯，回流2小时，冷却，加5ml乙醇，过滤，滤液加5ml10％的硫酸，60℃搅拌10分钟，冷却二氯甲烷萃取，干燥蒸干后进行柱层析，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4淋洗，得到0.6g白色晶体喹啉烯酸酯。产率86％。熔点213～214℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.64(d，1H，J＝9.8)，6.48(d，1H，J＝9.8)，6.02(s，1H)，4.18(q，2H，J＝7.1)，3.52(s，3H)，3.06～3.12(m，2H)，2.74～2.78(t，2H，J＝6.4)，1.88～1.96(m，2H)，1.06～1.10(t，3H，J＝7.1)；38-b350mg喹啉烯酸酯用氢氧化锂水解后，与对硝基苯酚制成活性酯后与1-苄基-4-(2-胺基)乙基哌啶128缩合得到化合物34。总产率20％。熔点165～167℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.58(d，1H，J＝9.9)，7.30～7.36(m，5H)，6.48(d，1H，J＝9.5)，5.92(s，1H)，5.60(br.t，1H，J＝5.9)，3.54(s，3H)，3.48(s，2H)，3.32～3.38(br.q，2H，J＝6.8)，3.10～3.16(t d，2H，J1＝9.5，J2＝1.1)，2.88(m，2H)，2.76～2.80(t，2H，J＝9.2)，1.20～2.00(m，11H)。
实施例395，6，7，8-四氢-5-O-1-[3-(1-苄基-4-哌啶)丙基]-2(1H)-喹啉酮(化合物35)39-a1.0g四氢喹啉酮悬浮在60mlDMF中，加入270mgNaH，搅拌1小时，加入1.8g1-苯甲酰基-4-(3-碘丙基)哌啶，搅拌过夜，倒到冰水中，乙酸乙酯萃取，干燥蒸干后进行柱层析，用乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1淋洗，得到0.62g油状物苯甲酰基哌啶丙基四氢喹啉酮。产率31％。1HNMR(CDCl3，AM＝400)δ7.96(d，1H，J＝9.5)，7.34～7.44(m，5H)，6.44(d，1H，J＝9.5)，4.69(br.，1H)，4.00(t，2H，J＝7.5)，3.72(br.，1H)，2.86～3.00(m，3H)，2.72(br.，1H)，2.48～2.58(t，2H，J＝6.2)，2.12～2.20(m，2H)，1.06～1.86(m，9H)；
39-b250mg苯甲酰基哌啶丙基四氢喹啉酮与8ml浓盐酸、8ml水以及8ml乙醇回流4小时，冷却，碳酸钠碱化，二氯甲烷萃取，蒸干后进行柱层析，用氯仿∶甲醇＝4∶1淋洗，得到0.14g油状物哌啶丙基四氢喹啉酮。这产物溶解在5ml二氯甲烷中，加1.3当量的三乙胺以及1.1当量的苄溴，搅拌过夜。处理后进行柱层析，二氯甲烷甲醇淋洗，得到130mg化合物35。总产率54％。熔点171～173℃1H NMR(CDCl3，AM＝400)δ7.98(d，1H，J＝9.5)，7.28～7.40(m，5H)，6.46(d，1H，J＝9.5)，4.00(t，2H，J＝7.9)，3.62(s，2H)，2.90～3.00(m，4H)，2.50～2.56(m，2H)，2.14～2.22(m，2H)，2.00～2.12(br.t，1H，J＝11.0)，1.64～1.76(m，4H)，1.30～1.46(m，5H)。
权利要求
1.一类四氢喹啉酮哌啶类化合物具有如下的结构通式 其中W-U是为 或 基团，其上的R以及R1为 、H、低级烷基、低级烯烃基、低级炔烃基、芳烃基；R2为H、C1-C4烷基；V-X为C-C、C-O、C-N-Ra、C-S、C＝C、C＝N等，其中Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基；Y为C＝O、C＝S、S、S＝O、SO2、 R3为C1-C4烷基或者为(CH2)q，q＝2～3；Z为N-Rb、O、CH2等、其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2；或者V-X为C-N-Ra，n＝0，Y-Z为CH2，m＝0～7，其中Ra取代基与上述Ra取代基相同；以及它们生理可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于当W-U为 时，p＝0、1、2、其R为H、低级烷基、低级烯烃基、低级炔烃基或芳烃基；R2为H、C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于当W-U为 时，p＝0、1、2，其R1为H、低级烷基、低级烯烃基、低级炔烃基或芳烃基；R2为H、C1-C4烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于当V-X为C-C、C-O、C-S时，Y为C＝O，Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2；R2为H、C1-C4烷基。
5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于当V-X为C-N-Ra时，Y为CO、C＝S、SO、SO2；Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基；Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
6.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于当V-X为C-N-Ra、Y为 时，Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基、C1～C4烷酰基、苯甲酰基；R3为C1-C4烷基或者为(CH2)q，q＝2～3；Y为C＝O、Z为N-Rb、O、CH2等、其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
7.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于V-X为C-N-Ra，n＝0，Y-Z为CH2，m＝0～7；Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基、C1～C4烷酰基、苯甲酰基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于当V-X为C＝C、C＝N、Y不存在时；Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
9.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于当V-X为C-C、C-O、C-S时，Y为C＝O，Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2；R2为H、C1-C4烷基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于当V-X为C-N-Ra时，Y为CO、C＝S、SO、SO2；Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基等；Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
11.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于当V-X为C-N-Ra、Y为 时，Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基等；R2和R3为C1-C4烷基或者为(CH2)q，q＝2～3；Y为C＝O、Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
12.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于当V-X为C＝C、C＝N时，Y为C＝O，Z为N-Rb、O、CH2，其中Rb为H、C1-C4烷基、芳基、苄基；m＝0～8，n＝0-8，P＝0、1或2。
13.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于V-X为C-N-Ra，n＝0，Y-Z为CH2，m＝0～7；Ra为H、C1-C4烷基、芳基、苄基，C1～C4烷酰基，苯甲酰基。
14.如权利要求1所述一类四氢喹啉酮哌啶类化合物制备方法，其特征在于(1)哌啶胺类化合物与氨基保护的氨基酸活性酯、2-邻苯二甲酰亚胺基乙磺酰氯然后脱保护制得氨基酰胺化合物IVb、Vb；(2)化合物VIb、VIIb及其制备；(3)通过还原胺化方法制备四氢喹啉酮哌啶类化合物。
15.如权利要求1所述一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其生理可接受的盐在治疗早老性痴呆疾病药物中应用。
全文摘要
本发明提供了一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途，经药理试验证实该类化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，它们竞争性地抑制乙酰胆碱酯酶的活性，延缓乙酰胆碱的水解，从而提高乙酰胆碱在突触的作用，达到对症治疗早老性痴呆的目的。
文档编号C07D211/26GK1417209SQ0113214
公开日2003年5月14日 申请日期2001年11月8日 优先权日2001年11月8日
发明者蔡茂军, 沈竞康, 唐希灿, 蒋华良, 陈凯先, 罗小民, 郑苏欣, 王昕 , 严晓明, 胡定宇, 黄小琴 申请人:中国科学院上海药物研究所