专利名称：(S)－3－羟基－γ－丁内酯的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域，具体是(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法。
(S)-3-羟基-γ-丁内酯是一种非常重要的有机合成中间体，也是非常重要的手性源(Chiral Pool)。例如，它是合成神经调节剂(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸[(R)-GABOB)]的关键中间体，(R)-GABOB用来治疗高血脂，(S)-Oxiracetam(N-氨甲酰基甲基-(S)-3-羟基-γ-丁内酰胺)是脑新陈代谢的促进剂，也由其合成；从(S)-3-羟基-γ-丁内酯可以得到(S)-3-羟基四氢呋喃，后者是艾滋病药物的不可少的中间体，由它合成的(S)-3-羟基-4-溴丁酸为潜在的安定剂。由(S)-3-羟基-γ-丁内酯还可以合成很多的天然产物，尤其是合成L-肉碱。L-肉碱存在于动物组织中，也叫维生素BT，具有极重要的生理活性。以前主要以消旋体给药，但文献报道D-肉碱与L-肉碱有相反的生理活性，因此现在一般都以L-肉碱给药。L-肉碱的应用相当广泛。能助消化，促进食欲；作为肉碱缺乏症的治疗可降血脂，减肥和治疗血管疾病；作为营养剂可治疗急性氨中毒，昏迷及神经系统疾病。L-肉碱还可以作为机能性食品添加剂用于婴儿奶粉，以促进婴儿生长发育；用于运动员饮料，以提高运动持久力和爆发力。L-肉碱能够使体内蓄积的脂肪转变为能量，具有降脂减肥作用，可用于减肥健美食品，此类食品在欧美市场相当畅销。另外，L-肉碱添加到动物饲料和饵料中可以促进动物的生长。目前，L-肉碱在国内的需求很大。
(S)-3-羟基-γ-丁内酯目前的合成主要有1.以L苹果酸为原料，经酯化，还原，酸解成环合成；2.由糖类物质或其他手性化合物经氧化而得。L-苹果酸可以用微生物方法大量制得，价格极为低廉，用L-苹果酸作原料可制得(S)-3-羟基-γ-丁内酯[美国专利5,808,107(1990)Chem.Lett.，1389～1392(1984)]，该法将苹果酸转化为苹果酸二甲酯或二乙酯，采用硼烷或金属硼氢化物还原而得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯，但这些方法不可避免地存在过度还原产物，且硼烷有毒，价格昂贵，不宜操作。糖类也是价格非常低廉的化合物，近来有以麦牙糖[USP4,855,232(1989)]、乳糖(WO 98/04543)、淀粉(WO 00/05399)等为原料合成(S)-3-羟基-γ-丁内酯。但这些方法都有一个缺点，由于反应混合物成分相当复杂，要从复杂的成分中分离出所需要的内酯并非易事。
L-肉碱的合成主要有以下方法1.拆分法利用化学拆分，DL-肉碱或其衍生物消旋体与一光学活性的拆分剂反应生成非对映体，利用非对映体在某一溶剂中溶解度的不同采用重结晶的方法进行分离，通常采用的拆分剂有D-樟脑磺酸[US 4,254,053(1981)]，L-酒石酸[欧洲专利157,315(1985)]，二苯甲酰基D-酒石酸[美国专利4,933,490(1990)]，二苯甲酰基-L-酒石酸[美国专利4,610,828(1986)]等。但化学拆分有严重的缺点所用拆分剂昂贵，需要回收拆分剂，往往要经复杂的重结晶步骤才能得到纯的单一异构体。
2.利用微生物或酶的生物化学方法用4-三甲基氨基-丁酸盐作原料，经酶催化的立体选择性羟基化得到L-肉碱[美国专利4,371,618(1983)，5,187,093(1999)]，或用4-三甲基氨基2-丁烯酸经适当的酶催化羟基化制得[美国专利4,650,759(1987)，5,248,601(1993)，欧洲专利457,735(1991)]，生物化学方法耗时太长，且反应混合物浓度要求非常低。
3.用手性化合物作原料(S)-3-羟基-γ-丁内酯经一系列反应合成L-肉碱[美国专利5,473,104(1995)]。该法没有提到收率，我们在重复该专利时没有得到任何L-肉碱。
本发明的目的在于提供一种(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，该方法收率高，避免过度还原产物的出现，降低生产成本。
本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。
将光学活性的苹果酸在酰氯类化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氢呋喃作溶剂下用金属硼氢化物为还原剂，Lewis酸为催化剂进行还原，不经分离用盐酸处理即得(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
(S)-3-羟基-γ-丁内酯与磺酰氯类化合物反应进行活化，在酸性水溶液中开环，碱性溶液中生成构型反转的(R)-3，4-环氧丁酸盐，再与25％三甲胺水溶液作用即得L-肉碱。
上述方案中，所用的酰氯类化合物为乙酰氯或苯甲酰氯，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，催化剂为氯化锌或氯化锂。
上述方案中，所用的磺酰氯类化合物为甲烷磺酰氯或对-甲基苯磺酰氯，L-肉碱的分离纯化用阳离子交换树脂或重结晶的办法。
上述方案中，生成酸酐时，苹果酸与酰氯类化合物的用量之比为1∶1～1.5(摩尔比)，反应时间为1～5小时；还原反应时，溶剂的用量为每摩尔酸酐1500ml，还原剂的用量为1∶0.8～1.3(酸酐∶还原剂)，催化剂的用量为0.5∶1(还原剂∶催化剂)，反应时间为3～6小时。
上述方案中，将L-苹果酸和酰氯类化合物按1∶1～1.5(摩尔比)的比例配成混合物，搅拌1～5小时，减压蒸除所有溶剂，得到的残余物溶解在5～10倍氯仿中(以酸酐计)，往其中加入25～50倍石油醚(以酸酐计)，低温搅拌即析出晶体，得酰氧基苹果酸酐；在8～12倍THF中(以酸酐计)依次加入催化剂、还原剂和酰氧基苹果酸酐，用量比为1∶1∶0.5(摩尔比)，搅拌3～6小时，蒸除溶剂，用盐酸调成酸性，回流1～2小时后蒸除溶剂，用60倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得(S)-3-羟基-γ-丁内酯纯品。
上述方案中，(S)-3-羟基-γ-丁内酯溶于12～25倍的二氯甲烷中(以(S)-3-羟基-γ-丁内酯计)，加入N，N’-二甲基氨基吡啶、三甲胺和甲磺酰氯，用量分别为1∶1.2～1.6∶1.5～1.8，搅拌8～16小时，反应完后依次用冰水、1NHCl和饱和NaCl水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体的(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯；(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯溶于8～12倍水中(以(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯计，以下同)，加入1∶0.005～0.006倍浓硫酸，搅拌2～4小时，用8～12倍的CH2Cl2萃取两次，溶液加入3倍量3mol/L NaOH溶液，搅拌，加入1.3～2.0倍量的25％的三甲胺水溶液，搅拌1～2小时，减压蒸去溶剂，用阳离子交换树脂处理得L-肉碱。
本发明将L-苹果酸转化为乙酰基苹果酸酐，通过对乙酰基苹果酸酐的催化还原从而提高了还原的区域选择性并避免了过度还原。
从苹果酸制得(S)-3-羟基-γ-丁内酯直至L-肉碱的反应式如下 本发明以价廉的L-苹果酸为原料，将其转化为乙酰基苹果酸酐，以金属硼氢化物为还原剂，Lewis酸为催化剂高收率地合成了(S)-3-羟基-γ-丁内酯。该方法无论在已有文献还是发明专利中都未见报道，具有原始创新性，和已有技术相比，大大降低了成本，避免了过度还原产物的出现。(S)-3-羟基-γ-丁内酯经甲磺酰化、酸性水溶液中开环、碱性成环氧丁酸盐及与三甲胺水溶液作用即可生成L-肉碱。整个过程不需要特别的试剂，反应温和，收率较现有专利高。L-苹果酸价格非常低廉，以L-苹果酸作原料，方便地合成了在有机合成中非常重要的手性合成子(S)-3-羟基-γ-丁内酯和L-肉碱。
下面是本发明的实施例。
实施例一13.4克L-苹果酸和50ml乙酰氯的混合物搅拌3小时，减压蒸除所有溶剂，得到的残余物溶解在20ml氯仿中，往其中加入100ml石油醚，低温搅拌即析出晶体，得(S)-3-乙酰氧基苹果酸酐。
实施例二在200ml THF中依次加入2.1g无水LiCl(45mmol)、2.7g KBH4(50mmol)和7.9g(S)-3-乙酰氧基苹果酸酐(50mmol)，搅拌5小时，蒸除溶剂，用盐酸调成酸性，回流2小时后蒸除溶剂，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得4.2克纯品，收率82％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
取102mg产品溶于10ml CH2Cl2中，加入三乙胺1ml，少量4-N，N’-二甲氨基吡啶，冷至0℃加入0.5ml乙酰氯。室温反应6小时后用水，稀盐酸和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥蒸干后柱层析得乙酰基衍生物，气相色谱分析光学纯度大于99％。
实施例三在6.8g(50mmol)氯化锌中加入200mlTHF，溶解后入2.7gKBH4(50mmol)，加入7.9克(50mmol)(S)-3-乙酰氧基苹果酸酐，反应混合物在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂，用盐酸调成酸性，回流2小时后蒸除溶剂，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得3.2克纯品，收率63％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
实施例四在3.4g(25mmol)氯化锌中加150mlTHF，溶解后入.1.9g NaBH4(50mmol)，加入7.9克(50mmol)(S)-3-乙酰氧基苹果酸酐，反应混合物在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂，用盐酸调成酸性，回流2小时后蒸除溶剂，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得4.5克纯品，收率88％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
实施例五在5.4g(40mmol)氯化锌中加入150mlTHF，溶解后加入4g KBH4(74mmol)，加入12g L-苹果酸二甲酯(74mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂，用盐酸调至酸性，回流2小时蒸除溶剂，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得5.6克纯品，收率73％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
实施例六1.02g(10mmol)(S)-3-羟基-γ-丁内酯溶于20ml二氯甲烷中，加入少许N，N’-二甲基氨基吡啶和2ml三甲胺，加入1ml甲磺酰氯并搅拌16小时，反应完后用冰水、1NHCl和饱和NaCl水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥。蒸干溶剂得黄色油状液体直接用于下步反应。
实施例七
4.5克(25mmol)(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯溶于45ml水中，加入0.25g浓硫酸，搅拌3小时，用35ml CH2Cl2萃两次，溶液加入3mol/L NaOH溶液12.2ml搅拌10分钟，加入6.8ml 25％的三甲胺水溶液，搅拌2小时，减压蒸去掉溶剂，用阳离子交换树脂处理得2.1克L-肉碱。[α]25D＝-30°(c＝1，H2O)，收率52％。
权利要求
1.(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于将光学活性的苹果酸在酰氯类化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氢呋喃作溶剂下用金属硼氢化物为还原剂，Lewis酸为催化剂进行还原，不经分离用盐酸处理即得(S)-3-羟基-γ-丁内酯。
2.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于将(S)-3-羟基-γ-丁内酯与磺酰氯类化合物反应进行活化，在酸性水溶液中开环，碱性溶液中生成构型反转的(R)-3，4-环氧丁酸盐，再与25％三甲胺水溶液作用即得L-肉碱。
3.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于所用的酰氯类化合物为乙酰氯或苯甲酰氯，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，催化剂为氯化锌或氯化锂。
4.根据权利要求2所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于所用的磺酰氯类化合物为甲烷磺酰氯或对-甲基苯磺酰氯，L-肉碱的分离纯化用阳离子交换树脂或重结晶的办法。
5.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于生成酸酐时，苹果酸与酰氯类化合物的用量之比为1∶1～1.5(摩尔比)，反应时间为1～5小时；还原反应时，溶剂的用量为每摩尔酸酐1500ml，还原剂的用量为1∶0.8～1.3(酸酐∶还原剂)，催化剂的用量为0.5∶1(还原剂∶催化剂)，反应时间为3～6小时。
6.根据权利要求1所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于将L-苹果酸和酰氯类化合物按1∶1～1.5(摩尔比)的比例配成混合物，搅拌1～5小时，减压蒸除所有溶剂，得到的残余物溶解在5～10倍氯仿中(以酸酐计)，往其中加入25～50倍石油醚(以酸酐计)，低温搅拌即析出晶体，得酰氧基苹果酸酐；在8～12倍THF中(以酸酐计)依次加入催化剂、还原剂和酰氧基苹果酸酐，用量比为1∶1∶0.5(摩尔比)，搅拌3～6小时，蒸除溶剂，用盐酸调成酸性，回流1～2小时后蒸除溶剂，用60倍乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，柱层析得(S)-3-羟基-γ-丁内酯纯品。
7.根据权利要求2所述的(S)-3-羟基-γ-丁内酯的合成方法，其特征在于将(S)-3-羟基-γ-丁内酯溶于12～25 倍的二氯甲烷中(以(S)-3-羟基-γ-丁内酯计)，加入N，N’-二甲基氨基吡啶、三甲胺和甲磺酰氯，用量分别为1∶1.2～1.6∶1.5～1.8，搅拌8～16小时，反应完后依次用冰水、1NHCl和饱和NaCl水溶液洗涤后用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体的(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯；(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯溶于8～12倍水中(以(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁内酯计，以下同)，加入1∶0.005～0.006倍浓硫酸，搅拌2～4小时，用8～12倍的CH2Cl2萃取两次，溶液加入3倍量3mol/L NaOH溶液，搅拌，加入1.3～2.0倍量的25％的三甲胺水溶液，搅拌1～2小时，减压蒸去溶剂，用阳离子交换树脂处理得L-肉碱。
全文摘要
本发明是(S)－3－羟基－γ－丁内酯的合成方法，是将光学活性的苹果酸在酰氯类化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氢呋喃作溶剂下用金属硼氢化物为还原剂，Lewis酸为催化剂进行还原，不经分离用盐酸处理即得(S)－3－羟基－γ－丁内酯。(S)－3－羟基－γ－丁内酯与磺酰氯类化合物反应进行活化，在酸性水溶液中开环，碱性溶液中生成构型反转的(R)－3，4－环氧丁酸盐，再与25％三甲胺水溶液作用即得L－肉碱。本发明的方法收率高，避免过度还原产物的出现，降低了生产成本。
文档编号C07D307/33GK1425658SQ01129190
公开日2003年6月25日 申请日期2001年12月14日 优先权日2001年12月14日
发明者龚流柱, 刘全忠, 蒋耀忠, 宓爱巧, 杨桂树 申请人:中国科学院成都有机化学研究所