专利名称：生物前药[1,2－a]咪唑并吡啶卤化物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类生物前药咪唑[1,2-a]并硝基吡啶类化合物及其制备方法。
实体肿瘤组织中存在的乏氧细胞对离子辐射和化疗药物的不敏感性成为肿瘤治疗的难题之一。近年来发展的醌类、氮氧化物和硝基芳烃类生物还原剂对乏氧细胞的选择性灭杀作用，已得到了临床验证。其中硝基芳烃类生物前药本身毒性很低，能在肿瘤乏氧细胞中选择性还原活化成细胞毒素-芳胺或芳羟胺从而杀死乏氧细胞，其作用机理如下所示 而在机体正常细胞中，由于氧的逆转作用不活化成细胞毒素。因此既能提高放疗和化疗效果，又可减轻对机体的伤害。因此，芳烃类生物前药受到广泛的重视。如RB6415,CB1954,SN23862,NFPN都具有良好的乏氧选择性。其中RB6415已进入临床实验。文献(1)Siemann D.W.,Hinchman C.A.,Radiother.Oncol.1997,47:215-220；(2)Richard F.B.,Jiwen Liu,James P.S.,J.Med.Chem.2000,43:2258-2265；(3)Siim BG,Denny WA.Oncol.Res.1997,9:357；(4)Sykes BMet al.J.Med.Chem.1999,42:346．公开了其结构式如下 上述化合物虽然具都具有良好的乏氧选择性，但随着科学技术的发展，需要不断开发研究新的生物还原前药。
本发明的目的在于公开一类新的乏氧选择性活化硝基芳烃生物还原前药1-取代-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶卤化物及其制备方法。
本发明所说的化合物，其结构通式如下所示 其中R1=OH,、Cl、Br或I,R2=Cl-、Br-或I-。
优选的化合物为2,3-二氢-1-(β-羟乙基)-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物；优选的化合物为(β-氯乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物；优选的化合物为(β-羟乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；优选的化合物为(β-溴乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；
上述化合物是这样制备的；以2-[双-(β-羟乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶为原料，和卤化试剂反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物1-取代-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶卤化物。
反应时间为1-10小时，反应温度为0-100℃，优选20-80℃；所说的卤化试剂包括SOCl2或PPh3/CBr4等。
反应原料的摩尔配比如下羟基物∶卤化物=1∶2-50，优选1∶10-20。
所说的2-[双-(羟乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶，在中国专利(申请号01105569.3，放疗增敏剂2-取代氨基-3-氰基-5-硝基吡啶的制备方法，虞心红，彭艺阁，何忠，张延锋等)中已公开报道，本发明本再赘述，其反应通式为 采用上述方法所获得的化合物，具有良好的乏氧选择性作用。由于季铵盐及氰基的亲水性，因此不易通过血脑屏障，中枢神经毒性较低。
实施例11-(β-羟乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物的制备 取2-[双-(β-氯乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.5g(1.98mmol)置于25ml烧瓶中，冰浴下加入5ml(0.068mol)氯化亚砜，反应1小时，室温下再搅拌1小时，减压蒸去氯化亚砜得浅黄色粗品，用甲醇重结晶得浅黄色晶体1-(β-羟乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物0.47g，收率83.9％。1H-NMR(ppm,DMSO)3.77(t,2H,-CH2-),4.01(t,2H,-CH2-),4.28(t,2H,-CH2-),4.75(t,2H,-CH2-),9.36(s,1H,pyridine-H),9.80(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):235(M+-Cl)实施例21-(β-氯乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物的制备 取2-[双-(β-羟乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.5g(1.98mmol)置于25ml烧瓶中，冰浴下加入5ml(0.068mol)氯化亚砜，回流反应6小时，减压蒸去氯化亚砜得浅黄色粗品，用甲醇重结晶得浅黄色晶体1-(β-氯乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物0.46g，收率80.7％。1H-NMR(ppm,DMSO)4.04(m,2H,-CH2-),4.31(m,4H,-CH2-),4.82(m,2H,-CH2-),9.46(s,1H,pyridine-H),9.88(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):253.1(M++1-Cl)实施例31-(β-羟乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物的制备 取2-[双-(β-羟乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶0.76g(0.304mmol)置于25ml烧瓶中，加入300mg(0.904mmol)四溴化碳和10ml二氯甲烷，冰浴下搅拌30分钟，分批加入160mg(0.612mmol)三苯基膦(十分钟加完)，保温10分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，得黄色固体，1-(β-羟乙基)-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物31mg，收率32.4％。1H-NMR(ppm,D2O)3.96(b,2H,-CH2-),4.02(b,2H,-CH2-),4.36(b,2H,-CH2-),4.84(b,2H,-CH2-),9.19(s,1H,pyridine-H),9.52(s,1H,pyridine-H)MS(ESI):235(M+-Br)
权利要求
1．一类生物前药咪唑[1,2-a]并吡啶卤化物，其特征在于结构通式如下所示 其中R1=OH,、Cl、Br或I,R2=Cl-、Br-或I-。
2．如权利要求1所述的卤化物，其特征在于所说的卤化物为2,3-二氢-1-(β-羟乙基)-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2,a]并吡啶氯化物；(β-氯乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶氯化物；(β-羟乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物；(β-溴乙基)-2,3-二氢-1-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶溴化物。
3．如权利要求1或2所述的卤化物的制备方法，其特征在于包括如下步骤以2-[双-(β-羟乙基)氨基]-3-氰基-5-硝基吡啶为原料，和卤化试剂反应，然后从反应产物中采用常规的方法收集化合物1-取代-2,3-二氢-6-硝基-8-氰基-咪唑[1,2-a]并吡啶卤化物。反应时间为1-10小时，反应温度为0-100℃；所说的卤化试剂包括SOCl2或PPh3/CBr4；反应原料的摩尔配比如下羟基物∶卤化物=1∶2-50。
4．如权利要求3所述的卤化物，其特征在于反应温度为20-80℃；反应原料的摩尔配比如下羟基物∶卤化物=1∶10-20。
全文摘要
本发明公开了一类生物前药咪唑[1,2－a]并吡啶卤化物及其制备方法。所述卤化物具有良好的乏氧选择性作用。由于季铵盐及氰基的亲水性,因此不易通过血脑屏障,中枢神经毒性较低。其结构通式如上所示。
文档编号C07D471/04GK1323799SQ0111282
公开日2001年11月28日 申请日期2001年5月8日 优先权日2001年5月8日
发明者虞心红, 张延锋, 彭艺阁, 郑蓉, 侯志安, 林童, 徐书海, 沈永嘉, 田禾 申请人:华东理工大学