专利名称：R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法
技术领域：
本发明属于光学纯化合物的制备领域，尤其是涉及R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法。
肾上腺素类β-激动剂都具有一个手性中心和两个对映异构体，它们是一类非常有用的气管炎抑制剂。肾上腺素类β-激动剂的分子结构式如下 a.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝t-Bub.R1＝H，R2＝OH，R3＝CH2OH，R4＝(CH2)6-O-(CH2)4-C6H5c.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH3d.R1＝H，R2＝R3＝OH，R4＝CH(CH3)2e.R1＝H，R2＝R3＝p-CH3C6H4CO2，R4＝t-Buf.R1＝H，R2＝NH2，R3＝OH，R4＝t-Bug.R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝CH(CH3)2h.R1＝R3＝OH，R＝H，R4＝t-Bui.R1＝R3＝(CH3)2NCO2，R2＝H，R4＝t-Buj.R1＝R3＝Cl，R2＝NH2，R4＝t-Bu其中的沙丁胺醇即化合物α-[[(1，1-二甲基乙基-)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇(上面a)，是一种非常有效的肾上腺素类β-激动剂，它对β-1和β-2受体具有很高的选择性，目前广泛用于哮喘的治疗。此类β-激动剂较其他β受体激动剂有毒副作用小的特点。药物学研究表明，R-沙丁胺醇即α-[[(1，1-二甲基乙基-)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇的(-)-对映体，较其(+)-对映体，即S-沙丁胺醇的药效高出80倍(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895～896，1997)，而且其(-)-对映体在体内的吸收率也要比其(+)-对映体高(Wetterlin，J.Med.Chem.15，1182～1183，1972)。
目前，外消旋体沙丁胺醇的合成工艺比较成熟。光学纯沙丁胺醇还主要是用化学拆分方法制备。一种是直接拆分法，即直接拆分消旋体沙丁胺醇，以萘普生为拆分剂，收率15％，e.e.(对映体过量值)85％(Sepc.Chem.15，249～253，1995)。另外一种就是间接拆分法，即拆分沙丁胺醇前体(J.Med.Chem.14，895～896，1971、US5545745、US5399765和WO95/32178)，然后再通过几步化学反应得到最终的光学纯沙丁胺醇。
本发明的目的在于提供一种R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，以得到高纯度、结晶性能和稳定性良好的光学纯R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐，且原料易得，工艺简便。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的以消旋体沙丁胺醇为原料，按拆分剂和消旋体沙丁胺醇摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L-(+)-酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇和酮中的一种或它们的混合溶剂中，溶剂的用量为15～85ml/g溶质，搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清，降温至室温，析出非对映异构体固体盐，过滤出固体盐，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
上述方案中，过滤得到的固体盐，再用水、醇和酮的混合溶剂重结晶1～6次，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
上述方案中，混合溶剂的体积比例为水∶醇或水∶酮＝1∶10～35。
上述方案中，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等脂肪醇，酮为丙酮、丁酮、环己酮等脂肪酮。
目前有很多的药物以酒石酸盐的形式上市。本发明以天然L-(+)-酒石酸为拆分剂，直接拆分消旋体沙丁胺醇，经过多次重结晶得到高纯度、结晶性能和稳定性良好的光学纯R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐，其中所含的沙丁胺醇的e.e大于99％，收率大于50％(基于消旋体一半计算)。H-NMR表明此盐中R-沙丁胺醇和L-(+)-酒石酸的摩尔比例是2∶1。本发明还有原料易得，工艺简便等特点。
R-沙丁胺醇的L-(+)-酒石酸盐在X射线粉末衍射图谱中具有如下主峰。
下面是本发明的实施例，本发明不仅限于所述实施例。
实施例中，固体收率按L-(+)-酒石酸和沙丁胺醇的摩尔比例1∶2为基准计算，两种构型的沙丁胺醇的收率以消旋体的一半为基准计算。
实施例中，对映体过量值(e.e.)通过HPLC测定的，具体参数如下手性色谱柱OA-4900，5μ，4.6×250mm流动相正己烷∶二氯甲烷∶甲醇∶三氟醋酸(240∶140∶20∶1)检测波长280nm实施例一将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在2ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.141g白色非对映异构体固体盐，收率95％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为58.4％e.e.。
实施例二将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.117g白色非对映异构体固体盐，收率89％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为57.1％e.e.。
实施例三将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在4ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml丙酮中，然后将两者混合，加热回流30分钟，降至室温，过滤得到0.139g白色非对映异构体固体盐，收率106％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为41.3％e.e.。
实施例四将0.126g(0.84mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.056g白色非对映异构体固体盐，收率43％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为69.5％e.e.。
实施例五将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在1ml水中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml丙酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.067g白色非对映异构体固体盐，收率51％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为71.0％e.e.。
实施例六将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.125g白色非对映异构体固体盐，收率95％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为58.4％e.e.。
实施例七将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在10ml乙醇中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.224g白色非对映异构体固体盐，收率171％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为10.6％e.e。
实施例八将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸和0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在5ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.135g白色非对映异构体固体盐，收率103％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为55.1％e.e.。
实施例九将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在4ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml丁酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.105g白色非对映异构体固体盐，收率80％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为60.5％e.e.
实施例十将0.035(0.23mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在4ml乙醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.079g白色非对映异构体固体盐，收率77％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为63.6％e.e。
实施例十一将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在4ml环己酮中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.071g白色非对映异构体固体盐，收率54％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为77.3％e.e.。
实施例十二将0.063g(0.42mmol)L-(+)-酒石酸溶解在3ml甲醇中，0.2g(0.84mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在3ml正丁醇中，然后将两者混合，加热回流10分钟，降至室温，过滤得到0.111g白色非对映异构体固体盐，收率84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为63.2％e.e.。
实施例十三将0.32g(2.13mmol)L-(+)-酒石酸和1.00g(4.18mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在25ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到0.683g白色非对映异构体固体盐，收率104％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为56.5％e.e.。取0.660g上步得到的56.5％e.e的非对映异构体固体盐，用1ml水和21ml乙醇重结晶，得到0.414g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为63％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为85.8％e.e.。取0.398g经一次重结晶85.8％e.e的非对映异构体固体盐，用0.6ml水和17ml乙醇重结晶，得到0.348g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为88％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为94.2％e.e.。取0.332g经一次重结晶94.2％e.e的非对映异构体固体盐，用0.5ml水和10ml乙醇重结晶，得到0.332g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为85％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为96.7％e.e.。
实施例十四将1.30g(2.13mmol)L-(+)-酒石酸和4.00g(4.18mmol)消旋体沙丁胺醇溶解在100ml乙醇(95％)中，加热回流至澄清，然后降至室温，过滤得到3.738g白色非对映异构体固体盐，收率141％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为19.5％e.e.。将得到的非对映异构体固体盐重结晶四次，得到97.6％e.e.的非对映异构体固体盐，重结晶的收率是38％。a)取97.6％e.e非对映异构体固体盐，用3ml甲醇，0.2ml水，4ml乙醇重结晶，得到0.185g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为99.2％e.e.。b)取97.6％e.e非对映异构体固体盐，用0.5ml水，0.3ml甲醇，5ml丙酮重结晶，得到0.185g白色非对映异构体固体盐，重结晶收率为84％，其中所含的R-沙丁胺醇的光学纯度为99.3％e.e.，[α]D20＝-24.3°(c＝0.25，水)，X射线粉末衍射图谱中具有如下主峰
权利要求
1.R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于以消旋体沙丁胺醇为原料，按拆分剂和消旋体沙丁胺醇摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L-(+)-酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇和酮中的一种或它们的混合溶剂中，溶剂的用量为15～85ml/g溶质，搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清，降温至室温，析出非对映异构体固体盐，过滤出固体盐，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
2.根据权利要求1所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于用天然的L-(+)-酒石酸作为拆分剂直接拆分消旋体沙丁胺醇制备R-沙丁胺醇酒石酸盐。
3.根据权利要求1所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于过滤得到的固体盐，再用水、醇和酮的混合溶剂重结晶1～6次，得到R-沙丁胺醇酒石酸盐。
4.根据权利要求3所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于混合溶剂的体积比例为水∶醇或水∶酮＝1∶10～35。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于所用的醇为脂肪醇，所用的酮为脂肪酮。
6.根据权利要求5所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法，其特征在于所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，酮为丙酮、丁酮、环己酮。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的R-沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法所制取的产品主要用于哮喘病。
全文摘要
本发明是R－沙丁胺醇酒石酸盐的制备方法,它是以消旋体沙丁胺醇为原料,按摩尔比为1∶4～1∶1的比例把光学纯拆分剂L－(+)－酒石酸和消旋体沙丁胺醇混合溶解或分别溶解在水、醇或酮中,搅拌下加热回流10～30分钟或加热回流至澄清,降温至室温,析出非对映异构体固体盐,过滤,得到R－沙丁胺醇酒石酸盐,产品纯度高,结晶性能和稳定性良好,e.e.大于99%,收率大于50%。本发明还有原料易得,工艺简单等特点。
文档编号C07C227/34GK1382685SQ01107380
公开日2002年12月4日 申请日期2001年4月26日 优先权日2001年4月26日
发明者邓金根, 钟庆林, 廖建, 崔欣, 朱槿 申请人:中国科学院成都有机化学研究所