专利名称：3－烃基－5－吡唑羧酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是一种合成3-烃基-5-吡唑羧酸酯的方法。
3-烃基-5-吡唑羧酸酯是一种可广泛应用于医药和农药制备的重要中间体，其结构如下示的化合物(Ⅰ)， 在上式化合物(Ⅰ)的3-烃基-5-吡唑羧酸酯结构中，R1和R2分别可以是相同或不同的甲基、乙基、丙基、丁基，戊基等烷基，或是苯基或取代苯基等芳香取代基。通过增加或变换上述化合物(Ⅰ)母核上的取代基R1和/或R2，可以衍生出一大类对农作物选择性强，且高效低毒和低残留，符合生态农业及环境保护和健康要求的农用及家庭使用的杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂和除草剂。
以烷烃或芳烃的酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应制备得到的上述化合物(Ⅰ)的方法以及对该化合物的应用，文献中已有所报导。如，比利时专利文献Belg.644691中介绍了用乙酰丙酮酸钠盐在醋酸钠存在下与硫酸单肼以水为介质反应，得到上述化合物(Ⅰ)中R1和R2均为乙基的羧酸酯化合物异构体，收率为10-32％，并将其用于低血糖病的治疗。意大利Farmaco.Ed.Sci,22(9),692-7(1967)介绍了用乙酰丙酮酸乙酯与水合肼在醋酸中回流，生成R1为甲基和R2为乙基的上述化合物(Ⅰ)，收率为60-70％。美国Nucleic Acid Chem.1978,1，121-8中介绍了用乙酰丙酮酸乙酯的钠盐与肼反应，生成上述化合物(Ⅰ)中R1为甲基R2为H的羧酸化合物的方法，收率为63％。目本Chem.Pharm.Bull.1984,32(4),1568-77中提出了用酰基丙酮酸乙酯钠盐与肼反应，生成R1为烷基和R2为乙基的上述化合物(Ⅰ)的方法。德国Z.Physiol.Chem.1962,327.74-85中提出的是用甲酰丙酮钠盐与硫酸单肼反应得到R1为甲基、-COOR2为H的上述化合物(Ⅰ)的方法，且反应时间长，收率低。中国《农药》1994,33(6),32中介绍了在实验室中用水合肼与丙酰丙酮酸乙酯合成R1和R2为乙基的上述化合物(Ⅰ)的方法。在上述各种方法中所用的原料烷烃或芳烃酰基丙酮酸或其酯类化合物，其一般的合成方法也是公知和成熟的，即以一端为甲基的甲基酮类化合物与草酸二烷基酯在碱金属醇盐作用下，以醇、醚、烷烃或芳烃等作溶媒，经低温反应制得。其中该甲酮类化合物中羰基另一侧的取代基即可与在上述化合物(Ⅰ)中所需要的R1相对应。上述文献所述各种合成化合物(Ⅰ)的方法存在的主要问题，一方面是，以水合肼作为原料时，由于其是一种高毒性和强致癌作用物质，易造成安全和健康隐患，且反应不易控制和操作，副产物的生成量大，使产物的收率低，含量差。另一方面，使用如硫酸单肼(N2H4H2SO4)等常温下不溶于水的两价酸的单肼盐为原料，突出的问题是反应迟缓，反应时间常需十数小时甚至长达数目，且收率和含量不高，物料输送及投放也较困难，生产时还易造成粉尘飞扬。此外，在水介质中使用烷烃或芳烃酰基丙酮酸的碱金属或碱土金属盐作为原料时，还易导致原料中酯基的水解，使反应系统复杂化。
鉴于此，本发明的目的是为使上述问题得到满意解决而提供一种更为简单方便高效，能高含量、高收率获得合成上述化合物(Ⅰ)3-烃基-5-吡唑羧酸酯，且对环境无污染和危害，易于工业化生产的新合成方法。
本发明合成如上述化合物(Ⅰ)结构的3-烃基-5-吡唑羧酸酯的方法，采用的仍是以烷烃或芳烃酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应而成。具体讲是以烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯为原料，与两价的无机酸或有机酸的二肼盐，以水溶液为反应介质，在0℃-40℃条件下，一般可在10℃-30℃的室温条件下进行并完成环合反应。其中所说烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯中的烷烃或芳烃可以为现已有报导和使用的合成此类化合物所用原料中常见甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等烷基，或是苯基或取代苯基等常用的芳香基；相应的丙酮酸酯也同样可以为常用的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、戊酯等酯类。所说的两价的无机酸或有机酸的二肼盐可以为常用的硫酸、草酸、丙二酸、丁二酸等两价的无机酸或二元有机酸与两分子肼所成的盐，其中尤以硫酸的二肼盐为最常用和方便。
在上述合成反应中，原料烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与两价酸的二肼盐用量的摩尔比一般可为计算量，实验表明在1∶0.5-1，特别是在1∶0.5-0.8内同样理想。
上述方法中，除直接以水为反应介质外，一般还可以使所用的反应介质为含有至少1％重量的碱金属或碱土金属两价酸盐中至少一种的水溶液，如钠、钾、镁、锌、铜、铁、锰等常见易得的碱金属或碱土金属的硫酸盐、碳酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐等两价无机酸盐或二元有机酸盐的水溶液其使用形式，既可以是单一盐类的水溶液，也可以是混合盐类的形式。实验显示，以含有这些盐类的水溶液作为反应介质时，无论是含有少量这些盐类化合物的稀溶液，还是已达到饱和量的浓水溶液，对使本发明上述的合成反应更加顺利进行都是有利的。由于这些两价酸盐在水溶液中可以适度离解成能在一定范围内使反应介质的酸碱度得以维持稳定的缓冲对，并可以不同程度地增大反应介质的比重，因此以这些盐类化合物的水溶液作为反应介质时，增大水溶液中这些碱金属或碱土金属两价酸盐的含量，对反应进行的有利作用也能明显提高。实验结果还显示，在使用含有碱金属或碱土金属的两价酸盐水溶液为反应介质时，所说反应介质中的烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与碱金属或碱土金属两价酸盐的摩尔比为1∶0.5-1，特别是以摩尔比为1∶0.5-0.8时更好。不言而喻，在使用含有碱金属或碱土金属的两价酸盐水溶液为反应介质时，在同一反应体系中，使该碱金属或碱土金属两价酸盐与两价酸的二肼盐中的酸根保持相同，对于使反应体系简化，并有利于反应后处理都是有利的。
进一步的实验还证明，在采用使用含有碱金属或碱土金属的两价酸盐水溶液为反应介质时，本发明方法的另一个显著优点还在于该含有碱金属或碱土金属两价酸盐的水溶液反应介质可以实现在不同的反应中完全无排放地被循环套用，且未发现对本发明上述合成反应的顺利进行有不利影响。因此，可以彻底避免因反应废液中化学物质的排放可能对环境造成的污染和危害。同时，合成反应结束后处理母液中析出的如硫酸钾等固体金属盐，也可以作为农业或工业上的有用物质而加以利用。
此外，由于以往方法中使用的固体形式的两价酸单肼盐在常温下通常不溶于水，因此在以水作反应介质时，其反应过程是非均相的，且反应效率极低，反应时间一般均长达十数小时甚至数日，并且为加快反应通常还需提供60℃-80℃的加热条件。反应时间长，除能源消耗大外，包括六元环在内的各种副产物也较多，反应后处理也较繁杂。而本发明方法使用两价酸的二肼盐替代后，不仅使酸的用量减少一半，并且因其在常温下与水等极性溶媒有很好的互溶性，除易于物料的输送和投放外，并能保证反应始终在均质状态下进行和完成，反应一般在5～6小时内即可顺利完成，反应效率大幅度提高，且反应条件温和，一般无需加热，在室温条件下反应即可顺利进行，不仅降低了反应全过程的能耗，还能很好地避免副反应的发生以及因反应时间过长带来的其它不利影响因素，能明显提高反应的选择性和稳定性，使所需的上述目标化合物(Ⅰ)的收率及含量都能相应大幅度提高，产物的收率和含量分别均能稳定在85％以上，且所得产物无需采取特别的纯化精制手段即可直接投入下一步的合成。另一方面，使用两价酸的二肼盐替代以往方法中使用的高毒性致癌物质水合肼，也能从根本上排除高毒性致癌物质对环境及对操作人员造成毒害的可能，以及大量高熔点的副反应杂质产生。因此，能从根本上全面解决目前各种方法存在问题的本发明上述合成方法，在为提供上述化合物(Ⅰ)的规模化生产时，具有积极和显著的经济价值和环境保护意义。
以下通过具体的实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。凡基于上述本发明主题所实现的合成方法均属于本发明的范围。
实施例13-乙基-5-吡唑羧酸乙酯的制备丙酰丙酮酸乙酯17.2克(0.1摩尔)，硫酸钾10.5克(0.06摩尔)，100毫升水室温混合溶解成为饱和水溶液，冰浴冷却至0℃-5℃，搅拌下滴加含9.7克(0.06摩尔)硫酸二肼[(N2H4)2H2SO4]的水溶液，控制滴加速度，使反应温度不超过25℃，约0.5小时滴加完毕。冰浴下维持搅拌0.5-1小时，然后移至室温再搅拌4-5小时，静置，加入50毫升氯仿混合溶解萃取，分出氯仿层，水层再用30毫升×3氯仿萃取，分出的氯仿经蒸馏脱溶后得到16.2克浅棕色油状物，含量90％，收率87％，母液用氢氧化钾略加中和，静置，过滤得到约1克硫酸钾白色固体，母液可循环套用。
实施例2母液循环套用制备3-乙基-5-吡唑羧酸乙酯丙酰丙酮酸乙酯17.2克(0.1摩尔)，实施例一中留用的饱和硫酸钾水溶液130克，混合搅拌冷却至0℃-5℃，缓慢滴加含9.7克(0.06摩尔)的硫酸二肼水溶液，控制温度≤25℃，滴加完后于冰浴下维持搅拌0.5-1小时，然后移至室温搅拌4-5小时，后处理方式同实施例一，产物重16.5克，含量90.6％，收率89％。母液连续循环套用10次，产物平均含量85-89％，收率87-89％。
实施例33-甲基-5-吡唑羧酸乙酯的制备乙酰丙酮酸乙酯158克(1摩尔)，硫酸钠42.6克(0.3摩尔)与900克水室温搅拌溶解，冰浴冷却至0℃-5℃，缓慢滴加含97.2克(0.6摩尔)的硫酸二肼水溶液，控制反应放热温度≤30℃，滴加完后冰浴下搅拌1-1.5小时，移至室温再搅拌3-4小时，30℃-40℃再搅拌1-2小时，向反应物中加入200毫升甲苯混合搅拌溶解萃取，分出甲苯层，水层再用100毫升×3甲苯萃取，合并甲苯层用水洗涤至近中性，减压脱溶，得棕色油状物157.6克，含量86％，收率88％，母液用氢氧化钠调整至中性，过滤得到15克硫酸钠结晶，母液循环套用。
实施例4母液循环套用制备3-甲基-5-吡唑羧酸乙酯乙酰丙酮酸乙酯158克(1摩尔)，实施例三中留用的硫酸钠溶液1200克，室温搅拌混合，冰浴冷却至0℃-5℃，缓慢滴加含97.2克(0.6摩尔)的硫酸二肼水溶液，控制反应温度≤30℃，滴加完后，于冰浴下搅拌反应1-1.5小时，移至室温搅拌3-4小时，30℃-40℃再搅拌1-2小时，静置，加入100毫升×3甲苯混合搅拌溶解萃取，余下后处理与实施例三相同，得棕色油状物158.9克，含量86.5％，收率89.3％。母液连续循环套用10次，平均含量85-88％，平均收率88-91％。
权利要求
1.3-烃基-5-吡唑羧酸酯的合成方法，以烷烃或芳烃酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应而成，其特征在于以烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯为原料，与两价的无机酸或有机酸的二肼盐以水溶液为反应介质，在0℃-40℃条件下进行环合反应。
2．如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应时烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与两价酸二肼盐用量的摩尔比为1∶0.5-1。
3．如权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应时烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与两价酸二肼盐用量的摩尔比为1∶0.5-0.8。
4．如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为10℃-30℃。
5．如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所说的水溶液反应介质中还含有至少1％重量的碱金属或碱土金属两价酸盐中的至少一种。
6．如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所说的水溶液反应介质为含有饱和量的碱金属或碱土金属两价酸盐中的至少一种。
7．如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于所说反应介质中的烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与碱金属或碱土金属两价酸盐用量的摩尔比为1∶0.5-1。
8．如权利要求7所述的合成方法，其特征在于所说反应介质中的烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯与碱金属或碱土金属两价酸盐用量的摩尔比为1∶0.5-0.8。
9．如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于在同一反应体系中反应介质中的碱金属或碱土金属两价酸盐与两价酸二肼盐中的酸根相同。
10．如权利要求5或6所述的合成方法，其特征在于反应所用的反应介质为循环套用的含有碱金属或碱土金属两价酸盐的水溶液。
全文摘要
本发明涉及的是3－烃基－5－吡唑羧酸酯的合成方法,以烷烃或芳烃酰基丙酮酸类衍生物与肼类化合物经环合反应而成,具体方法是以烷烃或芳烃酰基丙酮酸酯为原料,与两价的无机酸或有机酸的二肼盐，以水溶液为反应介质，在0℃－40℃条件下进行环合反应。
文档编号C07D231/12GK1305996SQ0110704
公开日2001年8月1日 申请日期2001年1月16日 优先权日2001年1月16日
发明者杨建瑜, 田永仁 申请人:四川省化学工业研究设计院