含有人参皂甙Rb的利记博彩app

专利名称：含有人参皂甙Rb的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种医药组合物或兽医药组合物，用于预防、处置或治疗器官组织、活体组织或活体组织的具有病理组织学变化的器质性疾病，更具体地，用于因皮肤组织或粘膜组织的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病，且更进一步具体地说，用于促进皮肤组织或粘膜组织的再生或重构，或促进创伤的治愈，所述的医药组合物或兽医药组合物含有人参皂甙如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐。本发明进一步涉及用于皮肤组织再生、重构和/或创伤治愈的促进剂的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐。
本发明还涉及一种或多种用于静脉内给用的制剂或一种或多种皮肤外用或在皮肤局部应用的制剂，其含有用于预防、处置或治疗所述疾病的组合物。本发明进一步涉及使用如人参皂甙Rb1或其代谢产物的人参皂甙作为先导化合物，研究用于预防、处置或治疗皮肤组织疾病的新的、有用的化合物，或用于研究皮肤再生或创伤治愈的促进剂。
本发明涉及一种或多种含有如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐的人参皂甙，对预防、处置和/或改善皮肤的老化症状有用的化妆品组合物和育发、生发及毛发营养组合物等皮肤外用或皮肤局部应用的组合物。
本发明进一步涉及一种或多种含有如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐的人参皂甙，用于促进植物或动物组织的再生、产生或重构的组合物，更具体地涉及一种或多种用于生长调节的组合物。本发明的用于生长调节的组合物可用作肥料组合物和饲料组合物。
另外，本发明涉及一种研究用于促进活体、生命组织或活体组织的物质再生、产生、生根、发芽、生长、分化或重构的方法，该方法包括测定脑室内施用的被检物质对脑细胞或神经细胞的保护作用。
背景技术：
已知皮肤或粘膜的损伤或缺损，如损伤、创伤、咬伤、烫伤、灼伤、冻伤、放射线损伤、紫外线照射、电击伤、外伤、皮肤溃疡、褥疮及水疱性皮肤疾病，引起皮肤组织构成细胞或粘膜组织构成细胞的变性脱落、坏死、编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡。作为预防或治疗由皮肤组织或粘膜组织的机械的或物理的损伤或缺损引起的疾病的有效方法，考虑施用一种或多种可以迅速再生和/或重构变性脱落的和有缺损的皮肤组织、粘膜组织以及它们的构成细胞，以及促进创伤治愈的药剂。
以下通过举例说明皮肤组织，简要地说明组织的再生和/或重构。通常，如果一部分皮肤组织因疾病或外伤而脱落或有缺损，在有缺损的皮肤组织周围生存的表皮细胞分裂、增殖并向有缺损的皮肤区域移动。在本说明书中，狭义地将这种现象定义为表皮细胞或表皮组织的再生。后文中，向有缺损的皮肤区域已经或正在移动的再生的表皮细胞互相粘连而终止分裂和增殖，结果表皮组织被重构。在本说明书中，这种现象被定义为表皮细胞或表皮组织(表皮)的重构。与此类似，发生表皮细胞或表皮组织(表皮)的再生和重构的生命现象通常称为表皮形成。表皮组织中的大部分表皮细胞是表皮角化细胞、角质化细胞、角化(keratinized)细胞或角质化细胞。尽管与表皮角化细胞、角质化细胞、角质化细胞和角质化细胞混合的细胞的数目很少，但也有黑素细胞(产生黑色素的细胞)、梅克尔细胞(与皮肤感觉有关的细胞)、朗氏细胞(与皮肤免疫系统，特别是淋巴细胞的抗原表达有关的细胞)、干细胞(可以分化为所有的细胞种的细胞)、从表皮细胞分化的汗腺细胞、从表皮细胞分化的皮脂腺细胞、从表皮细胞分化的毛囊细胞等。与表皮形成或表皮化相对应，当皮肤组织受到损伤或患皮肤疾病的时候，这些细胞种在保持与表皮组织的连接形成皮肤附属物(汗腺、皮脂腺、毛囊等)的同时，也通过分裂、增殖、粘连或分化等复杂过程，进入表皮组织(或称为表皮)，或向深皮肤区域(真皮和皮下组织)移动。为再生和/或重构皮肤组织，应再生和重构所有的产生表皮的细胞和皮肤附属物如黑素细胞、梅克尔细胞、朗氏细胞、干细胞、汗腺或汗腺细胞、皮脂腺或皮脂腺细胞、毛囊或毛囊细胞等。另一方面，在真皮和皮下组织的再生和/或重构的现象中，成纤维细胞和血管起着主要作用。成纤维细胞与表皮细胞一样，产生和分泌(再生)胶原纤维、弹性纤维、网状纤维和各种细胞外基质成分。另外，如果这些分泌的成分在与健康的真皮和皮下组织接近的状态下没有很有规律地和系统地重构，即如果真皮和皮下组织中的成纤维细胞、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维和各种细胞外基质成分不能可靠地、快速地再生和/或重构，皮肤组织的再生和/或重构就不能完成。换句话说，在真皮和皮下组织的再生和重构现象中，成纤维细胞起着极为重要的作用。因此，为顺利地进行皮肤组织的再生和/或重构，应避免抑制成纤维细胞的分裂、增殖、移动和/或分化。关于血管的重要作用，当皮肤组织的再生和重构活跃地进行时，因皮肤损伤而断裂或破裂的血管(包括在血管中膜和血管外膜中的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞)的再生和/或产生应活跃地发生，但当皮肤组织的再生和/或重构结束时，血管的重构应通过调节机制的活动而结束，在调节机制中，多余的血管退化而必要的血管保留。另外，皮肤受到损伤或患疾病时，分布在受损伤或患病皮肤中的末梢神经和小体(corpuscular)神经受体(梅克尔小体、Pacini小体等)被切断或破坏，但是，从维持再生的皮肤组织的功能来看，同时再生和/或重构这些神经组织是重要的。
如前面所说明的，除非上述极为复杂的生命现象能很有规律地进行，否则象皮肤组织的再生或重构这样的生命现象就不能成功进行。与生命现象有关的分子团的例子有EGF、TGF-β1、TGF-α、FGF、VEGF、PDGF-BB、TGF-β1、PDGF-AB、IGF、KGF、PDGF、TGF-β2、TGF-β6、FGF-2、U-PA、t-PA、粘合素(integrin)、粘连因子等(Singer，A.J.和Clark，R.A.F.，New Engl.J.Med.，341，738-746，1999)。据说皮肤组织受损伤时向血管外漏出的血细胞成分或血浆成分起着重要的作用。
因此，如前所述，皮肤细胞再生和重构的生命现象非常复杂，且与此相关的细胞种类、血管、神经和分子团(molecular group)不可计量。人们认为由一种化合物调节和控制如此复杂的生命现象而快速、准确地促进组织的再生和/或重构是不可能的。已知局部涂布或局部喷雾碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)或血小板生成生长因子(PDGF)能够促进皮肤的部分再生和/或重构，显示对皮肤溃疡和褥疮的效果和效能，但这些效果从临床观点来看不能令人满意(Singer，A.J.和Clark，R.A.F.，New Engl.J.Med.，341，738-746，1999)。上述的肽因子(bFGF、PDGF)是仅可能局部涂布和局部喷雾的医药组合物，且通过静脉内给用等全身给药不能达到预期效果和作用。因此，为促进受到损伤或有缺损的皮肤组织，粘膜组织，四肢，头、颈、腹部和胸部的内脏器官和真皮外组织的再生和/重建，需要一种涉及可静脉内施用的皮肤组织再生促进剂，和涉及用于促进内脏器官或组织的再生的医药组合物或兽医药组合物。另外，也需要一种用于预防、处置或治疗上述疾病的优良的皮肤外用或皮肤局部应用的组合物或制剂，粘膜外用或局部应用的优良的组合物或制剂，或一种用于预防、改善或处置皮肤或粘膜的老化症状(皮肤萎缩，皮肤皱缩或萎缩、易感染性，松弛，头皮屑，脱毛，秃头症，白发症，灰发，瘙痒，皮肤干燥，粗糙，皮脂分泌减少，皮脂缺乏症，角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的风化或剥离，龟裂，裂纹，皱裂，雀斑，斑点，皱纹，纹路，沟，雀斑，色素沉着，干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)的优良的化妆品组合物或促进健康的医药组合物。另外，除用于促进上述动物组织的再生或重构的医药组合物外，用于促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、再生、新生或重构的生长调节组合物或肥料添加剂对于农作物栽培、水栽培、蔬菜栽培、果实栽培、蘑菇栽培、天然植物栽培、鲜花保存、烟草栽培、药用植物栽培、植物改良和茶叶栽培也是必需的。
人参皂甙Rb1是由下式表示的化合物 且人参皂甙Rb1是根据Shibata等公知的化合物(Shibata，S.等，Economic and medicinal plant research，World Scientific，philadelphia，217-284页，1985)。
在日本专利申请平10-365560(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)中，本发明的发明人之一(阪中)发明了静脉内连续给用低剂量的人参皂甙Rb1，通过抑制类似编程性细胞死亡的神经细胞死亡，将脑梗塞病变的体积减少到未给药组的约1/4。也就是说，阪中等发明了人参皂甙Rb1在患部组织的细胞外液浓度为1 ng/ml或更低，优选为10pg/ml或更低，更优选为100fg/ml或更低时，细胞死亡抑制基因产物Bcl-xL的表达被促进，编程性细胞死亡或类似编程性细胞死亡的细胞死亡被抑制，从而表现出细胞保护作用。但是，在上面的发明中，并没有说明是不是低浓度的人参皂甙Rb1促进了一次死亡的细胞或变性脱落的组织的再生。此外，受到外伤或损伤的变性脱落的组织因存在于脱落的组织近旁的活细胞的分裂、增殖、移动、分化等而恢复到接近正常的状态的现象一般称为组织再生和/或重构。没有注意静脉内连续给药或向病变处局部涂布低浓度的人参皂甙Rb1能否促进组织再生或重构。
在美国专利5,663,160中，描述了高细胞外液浓度的人参皂甙Rb1(100μg/ml)能够有效促进皮肤表皮角质细胞或角质化细胞的分裂和增殖，且对毛发生长和毛发营养、皮肤的保护、皮肤的保湿作用、表皮的再生及皱纹的抑制是有效的。在WO 99/07338中，描述了细胞外浓度10μg/ml的人参皂甙Rb1能够促进皮肤成纤维细胞中的弹性蛋白的产生，对抑制皮肤的皱纹是有效的。在上述的美国专利5,663,160和WO 99/07338中，描述了当在化妆品或皮肤外用剂中混合浓度为0.001重量％或更大(即，浓度为10μg/ml或10μg/g或更大)的人参皂甙Rb1时，对于毛发生长和毛发营养、皮肤的保护、皮肤的保湿作用、表皮的再生和皱纹的抑制有效的。但是，按照本发明的发明人(阪中)的实验结果，如日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550中的描述，高浓度的人参皂甙Rb1并不总是对细胞具有好的作用，而是有可能对细胞具有有害的作用。特别是如上所述，混合高浓度的人参皂甙Rb1并长期皮肤外涂布是不好的，因为可能出现有害的作用。
我们(本发明人)进行了实验，皮肤中的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度被调节为1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低，将低剂量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1静脉内连续给药或皮肤外用给药。结果我们发现，低浓度或低剂量的人参皂甙Rb1表现出对皮肤组织再生和/或重构的优良促进作用或对创伤治愈的优良促进作用，这是出乎意料之外的，由此完成了本发明。更具体地说，我们发明了以低剂量或低浓度施用人参皂甙Rb1能够再生和重构全部皮肤上皮(表皮)、真皮、真皮的乳头层、皮下组织、结缔组织、汗腺、皮脂腺、毛囊、毛乳头、血管、末梢神经、表皮细胞、表皮角质细胞、角质细胞、角化细胞、角质化细胞、梅克尔细胞、黑素细胞、朗氏细胞、干细胞、间叶细胞、成纤维细胞、汗腺细胞、毛囊细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等，并且能够将细胞外基质、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维等再生和重构到接近健康的状态。发现低剂量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，通过促进皮肤组织的再生和/或重构，对因皮肤组织的损伤、外伤和缺损造成的疾病以及所有引起皮肤的病理组织学变化的疾病(创伤、烫伤、灼伤、放射线损伤、冻伤、冻疮、港澳冻疮、紫外线损伤、电击伤、外伤、皮肤溃疡、褥疮(bedsort，decubitus)、接触性皮炎、水疱性皮炎、特应性皮炎、干皮症、糖尿病性皮肤溃疡、自体敏感性皮炎、红皮病、剥脱性皮炎、表皮水疱症、光线过敏症、光过敏、进行性色素病(Schamberg病)、婴儿苔癣、螫伤、虫咬、痒疹、多形性红斑、环形红斑、结节性红斑、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、掌足脓疱症、牛皮癣、扁平苔癣、鱼鳞癣、毛发苔癣、黄瘤症、皮肤淀粉样变性、单纯疱疹、病毒性疣、触染性软疣、脓皮病、皮肤结核、皮肤非典型分支杆菌病、癣、发癣菌疹、发癣菌症、皮肤或口腔念珠菌病、疥疮、毛虱病、虱病、梅毒、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、血管瘤、淋巴瘤、痣、寻常性白斑、雀斑、黄褐斑、黑皮病、汗疱疹、栗疹、寻常性痤疮、酒糟鼻(红斑痤疮)、酒糟鼻(红斑痤疮)样皮炎、口腔粘膜损伤、口腔炎、口周皮炎、皮肤的老化症状、脱发症、指甲周围疾病、嵌甲等)有效果和作用。
我们(本发明人)进行了实验，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐在患部组织的细胞外液浓度被调节并维持在如上所述的低水平，将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1外用到口腔粘膜上。结果，我们发现低浓度的人参皂甙Rb1促进口腔粘膜组织的再生和/或重构、创伤治愈或咬伤治愈，这是没有预料到的，并因此完成了本发明。更具体地，我们发现向粘膜组织外部施用或局部施用低剂量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，能够引起口腔粘膜上皮、固有层、唾液腺、粘液腺、混合腺、结缔组织、肌肉组织、血管、末梢神经、上皮细胞、腺细胞、肌上皮细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肌肉细胞等的再生或重构，并进一步促进细胞外基质、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维的再生或重构到接近其健康组织的状态。即，发现低剂量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过促进粘膜组织的再生和/或重构，对由粘膜特别是口腔粘膜的创伤或缺损引起的疾病，或对所有引起粘膜特别是口腔粘膜的病理组织学变化的疾病(龋齿、牙髓炎、牙周病、边缘性牙周炎、口腔炎、舌炎、复发性口疮性口炎、口腔内口疮、口臭、口腔触物感痛、口腔感觉异常、牙原性感染、口腔粘膜咬伤、舌咬伤、口腔粘膜烫伤、口腔粘膜灼伤、口腔粘膜损伤、口腔粘膜溃疡等)表现出预防、改善或治疗效果和效能。
我们(本发明人)还发现人参、或其提取物、其成分或其代谢产物不仅能够促进动物组织而且促进植物组织或全部植物细胞的新生、再生、生根、发芽、生长、分化或重构，并完成了本发明。更具体地，我们发现人参的粗皂角甙级分或人参的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为植物组织，例如黄金葛(pothos)的茎或枝等的插枝繁殖或水栽培时的生根、发芽、生长、分化、再生或新生的促进剂或肥料添加剂是有用的。即，我们发现人参、其提取物、其成分或其代谢产物可用于植物的栽培、生长或保存、鲜花的保存、水栽培、农作物栽培、农作物生长、蔬菜栽培、果实的栽培和生长、植物的改良和改善、烟草的栽培和生长或茶叶的栽培和生长。
另外，我们(本发明人)还发现人参皂甙的一种在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中被描述过的、新的化学衍生物二氢人参皂甙Rb1，与人参皂甙Rb1一样，不仅表现出神经细胞保护作用，而且表现出优良的皮肤组织再生和重构促进作用或创伤治愈促进作用。即，发现上述的人参皂甙Rb1的效果、效能、用途适用于人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1。
发明的公开本发明的一个目的是提供由皮肤的损伤或缺损，即创伤、烫伤、灼伤、冻伤、冻疮、港澳冻疮、放射线损伤、紫外线损伤、电击伤、外伤、溃疡、褥疮引起的，或因皮肤或其他器官的疾病引起病理组织学变化造成皮肤组织或其他器官或变性、脱落或形态变化后，可以连续静脉内给药或可以外部涂布到皮肤的局部，并且表现出优良的组织再生和/或重构促进作用、创伤治愈促进作用的药物。更具体地，本发明提供含有低剂量或低浓度的人参皂甙或其代谢产物或其它们的盐、用于预防、处置或治疗引起器官组织、活体、活体或生命组织的病理组织学变化的疾病的医药组合物或兽医药组合物，皮肤外用或皮肤局部使用的组合物，例如化妆品组合物或促进健康的医药组合物，外用或局部用于粘膜的组合物，或用于动物或植物的生长调节的组合物。在本发明中，促进健康的药物或健康药物不仅包括狭义的健康药物，而且包括健康食品、健康饮料、健康饮料食品等。
本发明还提供通过使用人参皂甙或其代谢产物作为先导化合物，研究或筛选用于预防、处置或治疗皮肤组织或粘膜组织疾病的有效成分的方法，或为满足此目的对人参皂甙或其代谢产物的使用。本发明进一步提供包括向动物的脑室内给药被检物质，测定脑细胞或神经细胞的保护作用，研究和筛选用于促进器官组织、活体组织或生命组织的再生、新生、生根、发芽、生长、分化或重构的方法。
本发明涉及含有人参皂甙Rb1等人参皂甙或其代谢产物或它们的盐，用于预防、处置或治疗引起器官、活体、活体组织或生命组织的病理组织学变化的疾病的医药组合物或兽医药组合物。更具体地，本发明涉及人参皂甙Rb1等人参皂甙或其代谢产物或它们的盐的含量低于组合物总重量的0.001重量％的上述医药组合物或兽医药组合物。即，本发明涉及人参皂甙Rb1等人参皂甙或其代谢产物或它们的盐的含量低于组合物总重量的0.001重量％的，用于预防、处置或治疗引起器官组织、活体、活体组织或生命组织的病理组织学变化的疾病的医药组合物或兽医药组合物。更优选地，本发明涉及人参皂甙、其代谢产物或它们的盐在患部组织中的细胞外液浓度被调节至1ng/ml或更低，或更优选患部组织中的细胞外液浓度为0.01-100fg/ml或1-1000fg/ml的医药组合物或兽医药组合物。
本发明的医药组合物或兽医药组合物的优选给药制剂有例如一次性静脉内注入制剂或静脉内连续给药制剂等静脉内给用制剂，粘膜外用或局部用制剂或皮肤外用或局部用制剂。
本发明进一步涉及在组合物中包括或主要包括浓度小于0.001重量％的人参皂甙、其代谢产物或其盐的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物。本发明的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物可作为化妆品组合物、化学去皮的皮肤外用或局部涂布组合物、健康医药组合物或毛发生长或毛发营养组合物，直接或间接应用于皮肤组织或粘膜组织。更具体地，本发明涉及其中如人参皂甙Rb1、其代谢产物或其盐的人参皂甙含量为小于0.001重量％的低剂量、低用量或低浓度的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物，优选在皮肤组织或粘膜组织中的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的细胞外液浓度为1ng/ml，更优选所述的浓度为0.01-100fg/ml或1-10,000fg/ml的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物。
本发明进一步涉及含有人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，用于促进植物或动物组织或细胞的新生、再生、生长、重构、分化、储存、保鲜、营养或栽培的生长调节组合物。本发明的用于生长调节的组合物可用作植物的生根或发芽促进剂等生长促进用组合物或肥料组合物，或用作动物的生根促进剂、生长促进剂等生长促进用组合物或饲料组合物。更具体地，本发明涉及其中如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐的人参皂甙含量为小于0.001重量％的低剂量、低用量或低浓度的生长调节用组合物。
另外，本发明涉及以人参皂甙或其代谢产物为先导化合物，研究或筛选用于预防、处置或治疗皮肤组织或粘膜组织的疾病的活性组合物或化合物的方法，以及涉及将它们用于研究或筛选用于预防、处置或治疗皮肤或粘膜疾病的有效成分或化合物的先导化合物的方法。本发明还涉及含有通过上文的方法研究的物质的，用于预防、处置或治疗皮肤组织或粘膜组织的疾病的医药组合物或兽医药组合物。
另外本发明涉及包括通过测定被检的脑室内给药的物质对脑细胞或神经细胞的保护作用，研究或筛选用于促进活体组织的再生、新生、生根、发芽、生长、分化或重构的物质的方法。本发明还涉及含有通过所述的方法、经脑室内给药显示出对脑细胞或神经细胞具有保护作用的化合物或它们的盐，用于促进活体组织的再生、新生、生长、分化或重构的医药组合物或兽医药组合物。
本发明涉及使用能够产生人参皂甙的培养细胞或植物株，大量生产人参皂甙或其代谢产物的方法。
本发明的活体组织的例子有人类、动物、植物、微生物等生物的活体组织，例如皮肤组织、粘膜组织等活体的外部组织，腹部和胸部的内脏组织如肝脏、肾脏、脾脏、胰脏、肺、肠和胃等消化器官、膀胱等泌尿器官、子宫和睾丸等生殖器官，头颈部组织、骨组织、关节、韧带、肌肉、血管、神经等。这些活体组织优选是体内状态的形式，但也可以是器官移植用等的体外状态的形式。
本发明的活体组织的病理组织学变化是上述的活体组织中的正常组织发生病理和组织学变化的状态，例如损伤、创伤、外伤、创伤或缺损。引起这些病理组织学变化的成因或来源没有特别的限制，可以是任何起因，包括来自外部的物理力、外科的处置及手术中的切除、横切或缝合、消化性溃疡病变等病理学变化。
本发明的医药组合物或兽医药组合物用于预防、处置或治疗引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病，其特征在于促进引起病理组织学变化的活体组织的细胞或组织的再生和/或重构。因此，本发明的医药组合物或兽医药组合物的特征是通过引起病理组织学变化的活体组织或其细胞的再生和/或重构，促进器质性疾病的治愈。
本发明的医药组合物或兽医药组合物的特定特征是优选低剂量、低用量或低浓度，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的含量为小于组合物总重量的0.001重量％，更准确地是0.0001重量％或更低，0.00001重量％或更低，0.000001重量％或更低，0.0000001重量％或更低，或0.00000001重量％或更低。通过使用如此低的剂量、低用量或低浓度，有效成分人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的细胞外液浓度维持在1ng/ml或更低、优选0.01-100fg/ml或1-10000fg/ml。本发明的特征是发现了如此低浓度的有效成分的新作用。
本发明的“人参皂甙”可以是人参的成分的诸如人参皂甙Rb1的所谓人参皂甙、含有人参皂甙Rb1的人参或其提取物等天然产物、提取物、分馏成分或精制成分，进一步地可以是对天然存在的如人参皂甙Rb1的人参皂甙化合物通过化学方法进行化学修饰而衍生的化合物。
“人参皂甙”或天然存在的人参皂甙化合物举例如下。
人参皂甙Ro(竹节参皂甙(Chikusetsusaponin)V；皂角甙A)、人参皂甙Ra1、人参皂甙Ra2、人参皂甙Rb1；皂角D、人参皂甙Rb2、人参皂甙Rb3、人参皂甙Rc、人参皂甙Rd、人参皂甙Re；人参皂甙Ra3；三七皂甙(notoginsenoside)R4；西洋参皂甙R1；人参皂甙Rs1；人参皂甙Rs2；20s-人参皂甙Rg3；20-葡糖人参皂甙(glucoginsenoside)Rg2；三七皂甙R1；人参皂甙Rf；20r-人参皂甙Rg2；20R-人参皂甙Rh1；人参皂甙Rf、人参皂甙Rg1；人参皂甙Rg2；竹节参皂甙I；人参皂甙Rg3；人参皂甙Rh1；人参皂甙Rh2；丙二酰基人参皂甙(malonylginsenoside)Rb1；丙二酰基人参皂甙Rb2；丙二酰基人参皂甙Rc；丙二酰基人参皂甙Rd；竹节参皂甙Ia；竹节参皂甙Ib；竹节参皂甙III；竹节参皂甙IV；皂角甙B；竹节参皂甙IVa；皂角甙C；原人参二醇、原人参三醇、齐墩果醇酸等或它们的立体异构体。在本发明中，由于这些人参皂甙互相具有类似的化学结构并因此被认为具有共同的效果、效能和用途，它们中的每一种都可以单独使用，或将不同的多种人参皂甙组合后同时使用。
天然产物的例子如人参或其提取物，含有人参皂甙的提取物、分级级分或纯化成分可以是含有相对大量的上文的人参皂甙化合物的天然产物。这些可以是天然产物本身，通过提取和浓缩含有人参皂甙化合物的成分制备的提取物、从提取物中，进一步地，由含有从皂角甙级分等提取物精制和分离的人参皂甙化合物的级分，或通过精制含有人参皂甙化合物的级分制备的人参皂甙化合物的精制乳剂，以液态或固态形式制备的提取物或片剂。
天然产物的例子如人参或其提取物、含有人参皂甙化合物的提取物、分级成分或精制级分是药用人参、人参提取物或人参的粗制皂角甙级分。
通过化学修饰由天然存在的人参皂甙Rb1等人参皂甙化合物衍生的化合物是通过下面的修饰方法从上述的天然人参皂甙的化学结构制备的(以下，本说明书中的这些化合物被称作“人参皂甙衍生物”或“人参皂甙的衍生物”)。
也就是说，(1)与类固醇样骨架或结构(达玛烷骨架或结构)键合的侧碳链中的一个双键被还原(因此被称为二氢人参皂甙)；(2)人参皂甙的羟基被乙酰化；(3)除乙酰化外，侧碳链中的双键转变为单键，且可选择的与官能团如一个或多个羟基键合；(4)除乙酰化外，侧链中的双键被切断，且其末端转化为醛；(5)除乙酰化外，可选择的官能团如烷基或芳基与侧链末端键合；(6)除乙酰化外，侧链中的双键被切断并与羧基键合；(7)侧链中的双键被切断并与羧基键合；(8)侧链末端的一端上的甲基被氢原子取代，另一端的甲基可选择的被官能团如烷基或芳基取代；(9)侧链中的双键被转变为单键，且可选择的键合官能团如羟基；和(10)任何具有原人参二醇、原人参三醇、达玛烷、齐墩果醇酸或它们的还原化合物骨架结构的化合物。上述人参皂甙的衍生物(特别是，基于原人参二醇的皂角甙和基于原人参三醇的皂角甙)在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中有描述。另外，在PCT/JP00/04102中，还描述了上述的人参皂甙衍生物之一—二氢人参皂甙Rb1的神经保护作用、其制备方法及NMR图。
对于人参皂甙中具有轻微不同的化学结构的齐墩果醇酸如人参皂甙Ro(竹节参皂甙V)，可以提到通过下面方法的化学修饰制备的化合物(1)人参皂甙的类固醇样骨架或糖苷配基(齐墩果醇酸)的化学结构中的双键的还原(所谓的二氢人参皂甙)；(2)将(1)的还原部位的氢原子置换为任意的官能团(例如，羟基、烷基、芳基等)；(3)羧基的酯化；(4)羟基的乙酰化；和(5)(1)～(4)的修饰法中的任意两种或更多方法的组合。由于上述的人参皂甙衍生物或其立体异构体具有类似的化学结构并被认为具有共同的效果、效能和用途，它们可以单独使用，或组合不同的多种人参皂甙衍生物或人参皂甙同时使用。
本发明的人参皂甙的代谢产物是本发明的人参皂甙在体内的代谢而产生的化合物，本发明的有效成分不限于上述的人参皂甙，体内代谢产物以及能够实现本发明目的的化合物也包括在内。
附图简要说明

图1是代替显示静脉内施用的人参皂甙Rb1对切开创伤的效果图的明视野显微照片。A施用人参皂甙Rb1的情况；B施用生理盐水的情况。
图2是代替显示静脉内施用的人参皂甙Rb1对开放式创伤的效果图的明视野显微照片。A施用人参皂甙b1的情况；B施用生理盐水的情况。
图3是代替显示静脉内预施用的人参皂甙Rb1对开放式创伤的效果图的亮视野显微镜照片。A施用人参皂甙b1的情况；B施用生理盐水的情况。
图4是显示通过利用人参皂甙Rb1作为先导化合物制备的化学衍生物的一部分的图。
图5是代替显示皮肤外给药、局部施用低浓度(0.001重量％)人参皂甙Rb1时对开放式创伤的轻微治疗效果图的照片。
图6是代替皮肤外给药、局部施用低浓度(0.0001重量％、0.00001重量％和0.000001重量％)人参皂甙Rb1对开放式创伤的效果图的照片。
图7是代替显示粘膜外给药、局部施用浓度为10-5重量％的人参皂甙Rb1对人口腔粘膜咬伤的效果的照片。
图8是代替显示粘膜外给药、局部施用浓度为10-5重量％的人参皂甙Rb1对人口腔粘膜咬伤的效果图的照片。
图9是代替显示用人参皂甙Rb1处置后第13天，人参皂甙Rb1(100fg/ml)对黄金葛(pothos)的根的新生、再生和/或生根的效果图的照片。
图10是代替显示用人参皂甙Rb1处置后第22天，人参皂甙Rb1(100fg/ml)对黄金葛的根的新生和/或再生的效果图的照片。
图11是代替显示用粗皂角级分处置后第14天，人参的粗皂角级分(1450fg/ml)对黄金葛的根的新生和/或再生的效果图的照片。
图12是代替显示外用给药、局部施用浓度为10-4-10-8重量％的人参皂甙Rb1对大鼠的开放式创伤的效果图的照片。
图13是显示外用给药或局部施用浓度为10-4-10-8重量％的人参皂甙Rb1对大鼠的开放式创伤的效果图。
图14是代替显示外用给药或局部施用浓度为10-4-10-7重量％的二氢人参皂甙Rb1对大鼠的开放式创伤的效果图的照片。
图15是显示外用给药或局部施用浓度为10-4-10-7重量％的二氢人参皂甙Rb1对大鼠的开放式创伤的效果图。
图16是代替显示二氢人参皂甙Rb1对SNP诱导的培养神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡的保护效果图的MAP2免疫印迹照片。
图17是显示二氢人参皂甙Rb1对SNP诱导的培养神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡的保护效果图。
图18是二氢人参皂甙Rb1的NMR图。
实施发明的最佳方式以下将基于具体的实施例，详细说明本发明的低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙的促进创伤治愈的作用或促进组织再生和重构的作用。为此，将通过使用人参皂甙Rb1—一种典型的人参皂甙，和二氢人参皂甙Rb1—一种人参皂甙Rb1衍生物(天然人参皂甙的化学修饰衍生物之一)作为本发明的人参皂甙来解释实验结果。
为研究低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙Rb1对皮肤组织再生和/或重构的效果，考查了连续静脉注入人参皂甙Rb1对使我们容易观察组织或细胞的再生现象的、皮肤的切开创伤的效果。使用了雄性的Wistar大鼠(体重约300g)。在室内通过1212小时明暗循环饲养动物，随意地供应水和饲料。在吸入麻醉状态下在动物的背部上制作长约3cm的切开创伤，并用尼龙线缝合。一小时后，静脉内注射一次溶解于生理盐水中的人参皂甙Rb1(60μg)。此后利用Alza渗透微型真空泵连续静脉内注入人参皂甙Rb1(60μg/天)7天。
在制作了相同的切开创伤并用尼龙线缝合的对照动物中静脉内给用同等量的生理盐水。
在结束连续静脉内给用人参皂甙Rb1或生理盐水后的第2天，用戊巴比妥对动物实施麻醉并固定，经心灌注含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。然后，采集包含切开缝合部位的皮肤组织，后固定并嵌入石蜡中。制作厚度为5μm的石蜡切片，供苏木精-曙红染色(HE)用。结果如图1所示。图1是代替图的照片。图1A显示施用人参皂甙Rb1的情况，图1B显示施用生理盐水的情况。图中“S”表示瘢痕或疤痕。
如图1A所示，施用人参皂甙Rb1与图1B施用生理盐水相比，在切开创伤局部的邻近处观察到汗腺、皮脂腺和毛囊等许多皮肤附属物。这说明作为静脉内给用低剂量或低用量的人参皂甙Rb1的结果，汗腺、皮脂腺、毛囊以及它们细胞快速地再生和重构。另外，施用低剂量或低用量的人参皂甙Rb1与给用生理盐水的情况不同，除创伤局部外，表皮、真皮和皮下组织被再生、重构或恢复到接近正常的状态。即可以说，静脉内给用人参皂甙Rb1快速地再生和重构有创伤的皮肤组织，结果是明显地促进了创伤愈合。
在图1B中施用生理盐水的情况下，观察到瘢痕或疤痕，所谓的瘢痕或疤痕大量生长，但几乎观察不到受损伤组织的再生。即，在常规的创伤治愈中，仅有瘢痕或疤痕生长，而没有观察到受损伤组织的系统再生和重构。但是，如图1A中所观察到的，本发明的特征是施用人参皂甙Rb1不仅缩小了瘢痕或疤痕区域，而且再生和重构了各个受损伤的组织。
因此，从静脉内施用人参皂甙Rb1引起甚至是皮肤组织的深部的组织的再生和/或重构的进行，并以良好状态促进创伤治愈这方面判断，如果在手术前和/或手术后给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，容易产生缝合不充分的高龄者、低营养患者、糖尿病患者、免疫缺损症患者、爱滋病患者或癌症患者，预计发挥优良的效果和效能。另外，在整形外科手术(包括美容外科)前和/或手术后，或发生引起皮肤损伤、创伤、外伤或缺损疾病后静脉内给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，将通过优良的创伤治愈促进效果和组织再生和重构促进作用“快速并确实地治愈损伤”。如图1A所示，施用人参皂甙Rb1时，由于组织再生和重构过程令人满意，并且在真皮和皮下组织中充分地产生并分泌胶原纤维、弹性纤维、网状纤维和细胞外基质至接近正常的状态，结果瘢痕或疤痕比图1B给用生理盐水的情况变得更小。
我们考查了静脉内施用低剂量或低用量的人参皂甙Rb1能否促进皮肤组织缺损的疾病(褥疮、皮肤溃疡、灼伤、冻伤、放射线损伤、开放式创伤、紫外线损伤、电击伤等)中皮肤组织的再生和/或重构。为此，例如，通过利用雄性Wistar大鼠(体重约300g)，在吸入麻醉的状态下在动物的背部皮肤区域中进行直径6mm的穿刺活检以产生开放式创伤，并原样放置。约1小时后，静脉内施用溶于生理盐水中的人参皂甙Rb1(12μg)一次，然后利用Alza渗透微型真空泵连续静脉内灌注人参皂甙Rb17天(12μg/天)。
在制作了同样的开放式创伤并原样放置的对照动物中，静脉内给用了等量的生理盐水。
结束连续静脉内给用人参皂甙Rb1或生理盐水后的第2天，用戊巴比妥将动物麻醉并固定，经心灌注含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。此后，采集包含开放式创伤的皮肤组织、后固定并嵌入石蜡中。切下厚5μm的石蜡切片并用苏木精-曙红(HE)染色。结果如图2所示。图2是代替图的照片。图2A显示了给用人参皂甙Rb1的情况，图2B显示了给用生理盐水的情况。图2A和B中箭头的左侧是健康区域；图2A中箭头的右侧是再生的皮肤组织；图2B中箭头的右侧主要是瘢痕或疤痕。在图2A的再生皮肤组织中，在表皮下的结缔组织(真皮或皮下组织)中观察到许多毛囊、毛乳头、皮脂腺和立毛肌，在再生和重构的皮肤组织下面观察到少量的瘢痕或疤痕。
如图2A所示，在给用人参皂甙Rb1的情况下，与图2B中给用生理盐水的情况相比，发生了充分的上皮形成或上皮化，并且具有乳头的真皮的结缔组织和皮下组织的再生和重构进行到接近正常的状态。另外，给用人参皂甙Rb1的情况与给用生理盐水的情况不同，在开放式创伤后再生的皮肤组织中观察到大量的皮肤附属物如毛囊、毛乳头、皮脂腺、立毛肌、汗腺等，并且血管网络也再生、重构和/或恢复到接近正常组织的状态。可能是由于表皮、真皮的结缔组织、真皮的乳头、皮下组织、皮肤附属物和血管的再生和/或重构，在制作开放式创伤时切断的末梢神经看起来也通过静脉内给用人参皂甙Rb1而再生。如图2A所示，在给用人参皂甙Rb1时，由于组织再生和重构的进行令人满意，且真皮和皮下组织中充分产生和分泌胶原纤维、弹性纤维、网状纤维和细胞外基质至接近正常的状态，结果瘢痕或疤痕比图2B中给用生理盐水的情况变得更小。
然后，我们(本发明人)考查了在准备皮肤的开放式创伤之前静脉内给用人参皂甙Rb1能否促进皮肤组织的再生和/或重构。为此，在吸入麻醉状态下向雄性Wistar大鼠(体重约300g)静脉内给用溶于生理盐水中的人参皂甙Rb1(12μg)，然后使用Alza渗透微型真空泵静脉内连续注入人参皂甙Rb14天(12μg/天)。之后，在吸入麻醉下在动物的背部皮肤区域进行直径6mm的穿刺活检以制作开放创伤，同时静脉内连续注入人参皂甙Rb13天。
在制作了同样的开放式创伤并原样放置的对照动物中，静脉内给用了等量的生理盐水。
结束静脉内连续给用人参皂甙Rb1或生理盐水后的第2天(即，制作皮开创伤后的第5天)，用戊巴比妥将动物麻醉并固定，经心灌注含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。然后，采集包含开放创伤的皮肤组织，后固定并按照常规方法嵌入石蜡中。切取5μm厚的石蜡切片并用苏木精-曙红(HE)染色。结果如图3所示。图3是代替图的照片。图3A显示了给用人参皂甙Rb1的情况，图3B显示了给用生理盐水的情况。“i”代表结痂或焦痂，“ep”代表表皮的复层扁平上皮，“bv”代表血管。
如图3A所示，在给用人参皂甙Rb1的情况下，在制作开放性创伤后第5天，焦痂下面表皮(复层扁平上皮)明显地再生和重构，并且在紧接表皮(复层扁平上皮)的下面分布着充满红血球的密集再生的血管或新生的血管，同时在真皮的结缔组织或皮下组织中，观察到从所述的血管分枝出来的较细的血管密集地存在。另一方面，如图3B所示，在给用生理盐水的情况下，即使在制作开放性创伤后的第5天，焦痂下面真皮的再生也极为不完全，并且在紧接非常薄的真皮下面再生的血管明显比给用人参皂甙Rb1时的细。在被认为将来变成瘢痕或疤痕的、表皮下的结缔组织中观察到少量极细的血管。因此，通过静脉内给用人参皂甙Rb1，明显地促进了皮肤组织的再生和重构，并且一次断裂和切断的血管的再生、新生和重构受到了静脉内给用人参皂甙Rb1的促进。另外，不应忘记如图3A所示，在给用人参皂甙Rb1的情况下，制作开放性创伤后的第5天在紧接真皮(复层扁平上皮)下面观察到的密集的血管，在制作开放性创伤后的第9天就如同图2A那样退化或消失，并且在该区域观察到含有乳头的真皮的结缔组织。即，给用人参皂甙Rb1的情况下，在制作开放性创伤后的时期阶段就出现血管的再生或新生血管重构的发生与皮肤组织的再生和/或重构的完成相符合。应该说，证明一种化合物能如此明显地完成组织再生和重构的复杂生命现象的本发明，是人类历史上的第一次。在健康的组织中，给用人参皂甙Rb1的情况与给用生理盐水的情况观察不到明显的差别。这支持连续地静脉内给用低剂量或低用量的人参皂甙Rb1不会影响健康的组织，而仅对有病变的组织或受损伤的组织具有有利的作用。即，可以说人参皂甙特别是人参皂甙Rb1是具有较少副作用的医药组合物。
通过静脉内给用人参皂甙Rb1快速地将由开放式创伤引起的一次缺损的皮肤组织再生和重构至接近正常状态的本实验的结果说明，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1促进表皮细胞、表皮角化细胞、角质化细胞、角质新生细胞(corneocyte)、角质化细胞、角质化细胞、梅克尔细胞、朗氏细胞、干细胞、成纤维细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、立毛肌细胞和血管平滑肌细胞的分裂、生长、移动和分化，并且促进表皮细胞向毛囊、汗腺和皮脂腺细胞的分化。另外，发明了通过给用人参皂甙Rb1，上述的各种细胞、末梢神经和血管有机地、系统地再生和/或重构，结果是皮肤的开放式创伤快速地恢复到接近正常皮肤组织的状态。即，通过低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内连续给药，在皮肤的缺损区中新再生的表皮细胞和成纤维细胞以类似于正常的皮肤组织的状态排列，并且细胞外基质、胶原纤维、弹性纤维和网状纤维再生和重构至接近正常皮肤组织的状态。如本发明实验的结果(图2A和图3A)所示，通过静脉内给药人参皂甙Rb1，不仅表皮组织而且真皮和皮下组织都在开放式创伤(皮肤缺损区)中再生和重构，即使是在开放式创伤上皮化(上皮形成)以后相同的区域再次受到外伤，预计难以在曾经施用人参皂甙Rb1的上皮化的开放式创伤区域中发生表皮组织的脱落。
另一方面，如图2B和图3B所示，在给用生理盐水的情况下，即使在外表上发生上皮形成(上皮化)，由于真皮和皮下组织没有伴随再生或重构并且形成瘢痕或疤痕，仅通过施加轻微的外力表皮组织就容易脱落的可能性很高。按照本发明人的经验，即使表皮生长因子(EGF)、或血小板生长因子(PDGF)或碱性成纤维生长因子(bFGF)被喷雾或涂布在大鼠皮肤的局部开放式创伤上，它们的促进创伤治愈的效果也比静脉内连续给用低剂量或低用量的人参皂甙Rb1的效果差。如此低剂量或低用量的人参皂甙Rb1自身取得如此明显的皮肤组织的再生和/或重构或创伤治愈的事实说明，与创伤治愈或皮肤组织的再生和重构的细胞因子(EGF、TGF-β1、TGF-α、FGF、VEGF、PDGF-BB、TGF-β1、PDGF-AB、IGF、KGF、PDGF、TGF-β2、TGF-β3、FGF-2、U-PA、t-PA等)的产生，以及血细胞成分或血浆成分的功能受到低剂量或低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的调节。如Singer，A.J.和Clark，R.A.F.，New Engl.J.Med.，341，738-746，1999的综述所述，低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1单独就能实现与创伤治愈或组织再生或重构有关的复杂生命现象。
按照使用大鼠皮肤的开放式创伤的本实验结果，用于静脉内给用、含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的制剂对创伤愈合的促进作用和对皮肤组织再生或重构促进作用被认为是历史上最强的。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐看来具有极为强大的创伤治愈促进作用和皮肤组织再生或重构促进作用，并且该事实支持人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐可以是预防、处置或治疗由皮肤的损伤、创伤、外伤或缺损或引起的皮肤病或引起皮肤的病理组织学变化的疾病的先导化合物。
作为利用人参皂甙Rb1作为先导化合物制备的用于皮肤疾病的治疗药的候补物，可能性最高的化合物是二氢人参皂甙Rb1。如上文所述，可通过还原与类固醇样骨架或结构(达玛烷骨架或结构)键合的侧碳链中的一个双键制备所述的化合物。图4所示的人参皂甙Rb1的其他化学衍生物与人参皂甙Rb1一样，也可以作为预防、处置或治疗由皮肤或粘膜的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病，或引起皮肤或粘膜的病理组织学变化的疾病的药剂。图4的左上，(1)为乙酰化羟基而得的衍生物的例子；(2)为除乙酰化外，还将侧碳链中的双键转变为单键、并选择地键合官能团如羟基的例子；(3)为除乙酰化外，还切断侧链中的双键并将其末端转变为醛的例子；(4)为除乙酰化外，还在侧链末端上选择地键合官能团如烷基或芳基的例子；(5)为除乙酰化外，还将侧链中的双键切断并与羧基键合的例子；(6)为切断侧链中的双键并与羧基键合的例子；(7)为将侧链末端的一端的甲基置换为氢原子、并用官能团如烷基或芳基选择取代另一端的甲基的例子；(8)为将侧链中的双键转变为单键并选择地键合官能团如羟基的例子。对于上述的衍生物，也在“发明的公开”部分中描述。在人参中，除人参皂甙Rb1外，还包括约30种已知的精制皂角甙，即人参皂甙(庄司顺三，“药用人参”’95，251-261页，熊谷朗编，共立出版株式会社)，并且由于这些精制皂角甙即人参皂甙的化学结构与人参皂甙Rb1类似，这些物质也可以是用于处置、预防或治疗上述的皮肤组织或粘膜疾病的药剂。当然，通过利用人参皂甙Rb1作为先导化合物制备的新的化学衍生物并不限于上述化合物。精制皂角甙即人参皂甙的化学衍生物(特别是原人参二醇、原人参三醇皂角甙)也可以通过还原达玛烷骨架或结构(类固醇样骨架或结构)的侧链或通过以类似于图4的方法修饰精制的皂角甙来制备。关于齐墩果醇酸的化学衍生物如人参皂甙Ro已在“发明的公开”中描述。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的上述化学衍生物，即人参皂甙衍生物和已知的类似物，即具有庄司的概述中描述的三种类型的糖苷配基的化学结构的化合物预计对脑和神经疾病或伴随细胞死亡的疾病如脑卒中、神经变性疾病、脊髓损伤、头部损伤、神经外伤、神经损伤等具有与人参皂甙Rb1同样的效果和效能(日本专利申请号平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂；日本专利申请号平11-340850、PCT/JP99/06804，含有人参皂甙Rb1的脑血管再生和重构促进剂及神经组织继发变性抑制剂；和PCT/JP00/04102，含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)。预计上述的人参皂甙或人参皂甙衍生物适用于伴随细胞死亡的各种疾病和疾病状态(病理症状)中，这包括在该书(《今日治疗指南》，日野原重明、阿部正和编，医学书院；1995)中描述的所有疾病和疾病状态(病理症状)。当然，日本厚生省指定的45种特定疾病也可能通过人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，或人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙进行预防、处置或治疗。
由于人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤组织再生和重构促进效果是划时代的，所以，不仅通过利用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物可以制备用于处置或治疗皮肤疾病的新药剂或组织再生促进剂，而且通过在鉴定人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物的目标分子后，直接合成修饰目标分子的功能的化合物，可以指导皮肤疾病处置或治疗剂的开发。
在本实验中，在制作了产生皮肤缺损的开放式创伤后，连续静脉内给用低用量或低剂量的人参皂甙Rb1，结果是促进了皮肤组织的再生和重构并显著地促进了创伤的治愈。该事实说明连续静脉内给用低用量或低剂量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，也能对其他引起皮肤缺损的疾病(例如，褥疮、皮肤溃疡、灼伤、冻伤、放射线损伤、水疱性皮肤疾病、紫外线损伤、电击伤、中暑、皮肤外伤等)起到有利的作用。另外，静脉内或局部给药人参皂甙特别是人参皂甙Rb1据说不仅对皮肤病有效，而且也对部分器官或组织有缺损的其他疾病(例如，胃溃疡、溃疡性结肠炎、粘膜糜烂、粘膜溃疡、消化道或消化管的粘膜糜烂、慢性肠胃炎、急性肠胃炎、克罗恩氏病、贝切特氏综合症、鼓膜损伤、角膜损伤、角膜糜烂、角膜溃疡、骨缺损、膀胱、尿道和阴茎损伤等)有效。在上述疾病中，人参皂甙特别人参皂甙Rb1可通过滴鼻给药、直肠给药、滴耳给药、滴眼给药或舌下给药。当然，低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过促进引起病理组织学变化的器官或组织的再生或重构发挥效果和效能。引起这样的病理组织学变化的疾病和病理症状的例子有创伤、灼伤、外伤、咬伤、皮肤溃疡、褥疮以及在该书(今日治疗指南；日野原重明、阿部正和编；医学书院；1995)中所述的所有疾病和病理症状。
在使用大鼠皮肤的开放式创伤的本实验中，静脉内连续给药低剂量或低用量的人参皂甙Rb1显著地促进皮肤组织的再生和/或重构。尽管在此不需重述，皮肤与其他器官和组织具有共同的组成要素，如表皮(复层扁平上皮)、结缔组织、血管、神经、分泌腺等。因此，本实验的事实，即连续静脉内给用低剂量或低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1显著地促进皮肤组织的再生和/重建说明，它也能促进其他器官和组织(例如，肝脏、肾脏、消化道、消化管、胰脏、肌肉组织、呼吸器官、感觉器官、尿殖器官、内分泌器官、角膜、粘膜、口腔粘膜、神经组织等)的再生和/或重构。即，在肝部分切除后，或在诸如挤压综合症、急性肾小管坏死、急性肾衰竭、肝炎、肾炎、胰脏部分切除、胃溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、角膜损伤、角膜糜烂、角膜溃疡、口腔炎、口疮性口炎、口腔粘膜损伤、鼓膜损伤等病理情况下，为促进所述的器官的再生或重构，静脉内给用或局部给药人参皂甙特别是人参皂甙Rb1看来是有效的。
本实验的结果还说明，本发明的人参皂甙Rb1促进血管的再生和/或重构，外周神经的再生，及因开放式创伤引起的在缺损皮肤部位中的毛囊、汗腺和皮脂腺的再生。按照这些结果，低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用作主要症状为血流障碍的疾病(主动脉炎综合症，外周动脉闭塞症，闭塞性血栓血管炎，闭塞性动脉硬化症，雷诺氏病，雷诺氏综合症，心绞痛，心肌梗塞，肺动脉栓塞，脑梗塞，肝，肾和心的局部缺血再灌流损害，脑血管障碍(疾病)、褥疮、痔疾、烟雾阴影症等)的预防、治疗、处置剂，毛发恢复剂或毛发营养剂、预防脱毛发展的药剂、脱毛(斑秃、雄性脱发、男性型脱毛症和慢性脱毛症)的治疗或处置剂、或外周神经障碍(疾病)和神经痛的预防、治疗或处置剂。
上述实验结果已经说明，含有低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其盐、用于静脉内给药的制剂通过优良的创伤治愈促进作用或皮肤组织再生或重构促进作用，可用于处置、预防或治疗由皮肤损伤引起的疾病、创伤(切开创伤或开放式创伤)、外伤、外伤或缺损或引起皮肤的病理组织学变化的疾病。
本发明的低剂量、低用量或低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或它们的盐是已知的人参的成分，并且是副作用极少的物质。
我们考查了对皮肤外部给药或局部给药人参皂甙能否对具有皮肤组织缺损的疾病(褥疮、皮肤溃疡、灼伤、冻伤、放射线损伤、开放式创伤、紫外线损伤、电击伤等)发挥作用和效能。为此，例如通过利用Wistar雄性大鼠(体重约300g)，在吸入麻醉的状态下从动物的背部剃毛后进行直径6mm的穿刺活检，制作3处开放式创伤。其中，在两个部位上每天涂布一次含有0.01重量％或0.001重量％人参皂甙Rb1的眼科用白凡士林(Propet)0.1g，在剩下的开放式创伤中，涂布等量的眼科用白凡士林。制作开放式创伤9天后，对包含创伤部位的皮肤进行照相。另外，我们用同样的方法考查了皮肤外用或局部涂布0.0001重量％、0.00001重量％或0.000001重量％人参皂甙Rb1的效果。照相之前刚刚对实验动物实施了安乐死，照相后采集创伤部位，或采集创伤部位后进行照相。此后，将创伤部位组织保存在固定液中。结果如图5和图6所示。图5和图6是代替图的照片。
在图5中，从上面数第一个创伤是在制作了开放式创伤后仅外部施用(外部涂布)了propet的情况，显示了明显的红色创伤(在照片中的黑色开放式创伤)。图5中，从上面数第二个创伤是外部涂布(皮肤外部给药)含有0.001重量％的人参皂甙Rb1的propet的情况，并且开放式创伤面积与仅外部涂布或局部涂布了propet的第一个创伤相比，开放式创伤的面积略微减小。用含有0.01重量％人参皂甙Rb1的propet进行外部或局部涂布的第三个开放式创伤显示与作为对照的第一个创伤相比没有差别。即，含有0.01重量％人参皂甙Rb1的propet(即，含有100μg/g软膏基质)即使涂布在开放式创伤上后，也没有显著地促进皮肤组织的再生和/或重构，因此，创伤的治愈没有显著地进行，结果其可能不会抑制瘢痕的形成。
如图6所示，从上面数的第二个和第三个，含有0.00001重量％(10-5重量％)或0.000001重量％(10-6重量％)人参皂甙Rb1的propet与含有0.0001重量％人参皂甙Rb1的propet相比具有优良的效果。这说明含有低浓度人参皂甙或基本上由低浓度的人参皂甙Rb1组成的皮肤外用或局部涂布剂在外部涂布或外部喷雾到开放式创伤上时，可以获得与静脉内连续给药低剂量或低用量的人参皂甙Rb1几乎一样的作用和效果。另外，皮肤外用给药0.000001重量％人参皂甙Rb1的结果是，从再生的开放式创伤上观察到明显的毛发恢复或毛发生长。即，如本发明所详细说明的，与静脉内连续给药低剂量或低用量的人参皂甙Rb1的作用、效能和用途有关的事项大部分可以适用于在病变部位局部给药或外部给药人参皂甙Rb1。皮肤外用涂布低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为可促进真皮的表皮组织、结缔组织，真皮乳头，血管，皮脂腺，神经，汗腺，毛乳头，立毛肌，毛囊等的再生和/或重构，并促进创伤治愈。就我们所知，皮肤外用给药或皮肤局部给药人参皂甙Rb1的效果远比肽生长因子(PDGF、EGF和bFGF)的效果优越。本实验中使用的含有低浓度人参皂甙Rb1的外用或局部给药的软膏或药剂不仅可通过外用或局部给用于皮肤，而且可用于所有受损伤或发生病理组织学变化的器官和组织(角膜、口腔、外耳、鼓膜、阴道、子宫、尿道、直肠、肛门等)，以促进病变组织的再生或重构。本实验的结果发现，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混合量是每10g proet中0.1mg或更少、优选0.0001mg或更少。即，患有皮肤疾病的人或脊椎动物使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1皮肤外部给药量尽管取决于个人的差异或疾病状况，但远较先前考虑的要小。在本实验中，高浓度的人参皂甙Rb1(0.0001重量％或更高)的效果因动物而分散或随动物不同而各不相同。在大鼠中，即使向开放式创伤外部给用或局部给用0.001重量％至0.0001重量％的高浓度人参皂甙Rb1，由于动物经常舔开放式创伤，结果是开放式创伤部位的人参皂甙Rb1的浓度降低，有时看起来获得优选的结果。但是，由于人很少舔开放式创伤，为促进创伤治愈，优选对人外部给用或局部给用更低浓度的人参皂甙Rb1(例如，浓度小于0.00002重量％)。
如上所述，皮肤外涂布低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1促进皮肤的表皮组织、结缔组织、真皮乳头、皮下组织、血管、立毛肌、皮脂腺、汗腺、毛乳头、毛囊等的再生和/或重构这样一个事实很自然地证明，皮肤外涂布人参皂甙Rb1还促进表皮细胞、表皮角化细胞、梅克尔细胞、黑素细胞、朗氏细胞、角质细胞、角质化细胞、角质化细胞、真皮和皮下组织中的成纤维细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、皮脂腺细胞、脂肪细胞、汗腺细胞、毛囊细胞、立毛肌细胞、间叶细胞、皮肤干细胞等的再生和/或重构。即。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为促进构成皮肤组织的所有细胞及其分泌物的再生和/或重构。另一方面，伴随老龄的各种皮肤症状(皮肤收缩或萎缩、感染易损性、易受感染、松弛、皮肤萎缩、瘙痒、粗糙、龟裂、皮脂缺乏、皮脂分泌减少、角质化细胞、角质化细胞、角化细胞、角质细胞和角质层的脱落、皱裂、雀斑、脱毛、白发、头屑、色素沉着、晒斑、干燥皮肤等)被认为是由于上述的皮肤组织构成细胞的逐渐死亡或机能障碍而发生的，这些细胞的渐进死亡或机能障碍由紫外线或生理老化损害引起，并且不可能再生到原来的健康的状态。例如，伴随老龄和老化的皮肤粗糙、皮肤干燥、脱落、秃头症、龟裂、角质细胞和角质层的脱落、裂纹、皲裂、皱裂、皮脂分泌减少、皮脂缺乏、瘙痒等被认为是由于皮肤的汗腺、毛囊和皮脂腺中的细胞的功能障碍或死亡后缺少再生而产生的。另外，晒斑、色素沉着、雀斑等可能由于缺乏皮肤细胞再生到原来状态，甚至被日光或紫外线照射的皮肤细胞发生死亡等而引起的。另外，可以说皮肤的皱纹、松弛、皱纹、松弛、收缩、萎缩等是由于真皮和皮下组织的成纤维细胞或间叶细胞随老龄发生机能障碍或数目减少，以及真皮或皮下组织不能保持足够的胶原纤维、弹性纤维、网状纤维或细胞外基质而发生。白发症、灰发和易受感染性可能由于黑素细胞或朗氏细胞的机能障碍而产生的。
由于低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够促进构成皮肤组织的所有细胞的再生和/或重构，如果将其用作化妆品组合物，可以预防、减少或改善由皮肤的构成细胞的减少(细胞死亡)和/或伴随老龄的细胞机能障碍(皮肤的收缩或萎缩、易受感染性、感染的易损性、松弛、龟裂、瘙痒、裂纹、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏、角质细胞或角质化细胞的脱落、角质层的脱落、皱纹、雀斑、皱纹、灰发、头屑、脱毛、色素沉着、再生不充分、晒斑、发育不全、干燥等)引起的各种症状。另外，按照本发明人(阪中和田中)在先的专利申请(日本专利申请号平10-365560、PCT/JP99/02550，“含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂”；和PCT/JP00/04102，“含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂”)的描述，人参皂甙Rb1被认为增加细胞死亡抑制基因产物BcL-xL的表达，并保护所有的皮肤细胞，包括表皮细胞、表皮角化细胞、角质化细胞、角质细胞、角质化细胞、皮脂腺细胞、毛囊细胞、立毛肌细胞、汗腺细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、脂肪细胞等；因此，可以预先防止与老龄和老化伴随的皮肤构成细胞的死亡和机能障碍。如上所述，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够保护所有的皮肤构成细胞，即使一旦皮肤细胞趋于死亡或陷于机能障碍，也可以通过由人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1再生皮肤细胞以预防、改善或减少伴随老龄的皮肤老化症状(皮肤的收缩、萎缩、感染的易损性、易受感染性、松弛、瘙痒、龟裂、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏、角化细胞、角质化细胞、角质细胞或角质化细胞的脱落、角质层的脱落、皱裂、雀斑、皱纹、黄褐斑、灰发、白发症、头屑、脱毛、秃头症、色素沉着、晒斑、再生不好、再生不充分、发育不全、干燥等)。即，可以说人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过两种强有力的作用防止、改善或减少伴随老龄的老化症状，这两种作用是细胞保护作用及组织和细胞再生促进作用。另外，如本发明的实验结果和在先专利申请(日本专利申请号平10-365560、PCT/JP99/02550)所证明的，当病变部位组织和/或皮肤组织的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，优选为10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更少时，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够表现细胞保护作用及组织和细胞再生促进作用。另外，如下文的实施例所示，低浓度、低用量或低剂量的人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1能够促进粘膜组织的再生和/或重构，并治愈口腔粘膜的咬伤。因此，向每种化妆品或促进健康的药物(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉剂、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、洁面霜、洁面乳、晚霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、化妆基底、UV打底液、粉底等)混入微量的人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1，并用来维持皮肤的局部区域或粘膜的局部区域中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度处于下文的低水平时，对伴随老龄的皮肤和粘膜的老化症状(收缩、萎缩、感染易损性、易受感染性、松弛、瘙痒、裂开、裂纹、粗糙、再生不好、发育不全、上皮细胞脱落、粘膜脱落、皮脂分泌减少、皮脂缺乏、角化细胞、角质细胞、角质化细胞的脱落、角质层的脱落、皱裂、雀斑、龟裂、皱纹、白发症、灰发、头屑、脱毛、秃头症、色素沉着、晒斑、干燥等)具有优良的效果。例如，仅有伴随老龄或老化的皮肤脂类分泌缺陷(即皮脂缺乏或皮脂分泌减少)引起粗糙、龟裂、干燥、裂开、皲裂、瘙痒、角化细胞、角质细胞、角质化细胞的脱落等，但由于施用含有低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的各种化妆品，可以促进皮脂腺的保护或再生和重构，并因此防止、改善或减少伴随老龄的皮肤老化症状。由于任何含有低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的化妆品不仅保护表皮细胞(角质化细胞、角化细胞、角质化细胞)或表皮角化细胞，而且促进它们的再生，通过人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1对细胞内脂类(即，角质层中角化细胞、角质化细胞间的脂类)和天然保湿因子的产生和分泌的促进作用，皮肤的干燥和粗糙可以被抑制从而为皮肤提供天然湿度。另外，在矿泉水中混合人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，人参的人参提取物或粗皂角甙级分，可使酒精饮料或高温刺激引起的口腔粘膜或消化道粘膜(特别是食管粘膜)的损伤被改善、防止或处置。通过将低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1与化学去皮全过程(化学去皮之前、之中和/或之后)中使用的一种或多种试剂或药剂混合，可将其用作化学去皮组合物。关于本发明化妆品组合物，用于头发修复、营养和生长的组合物，以及化学去皮组合物(人参、人参提取物、人参的粗皂甙级分、人参皂甙和人参皂甙衍生物))基质的例子，有脂肪和油类、蜡、烃、脂肪酸、低级醇、高级醇、多元醇、酯、表面活性剂、水溶液性聚合物等。上述本发明的皮肤外用或局部施用组合物可与其他皮肤细胞活化剂、抗炎药、活性氧清除剂、美白剂、紫外线吸收剂、防腐剂和杀菌剂、润肤剂、天然产物萃取物和视黄酸中的任意一种或多种混合。
接下来，本发明人之一(阪中)本人确认了含有低浓度人参皂甙Rb1的propet对于口腔粘膜的咬伤是否有效。在2000年5月2日，牙科治疗后的约下午2点，在三叉神经的左第三分枝和牙周麻醉醒来之前，由于很饿阪中开始吃午饭。他咬了自己的左唇粘膜三次，由于感到口腔中有铁腥味(血液)，使用镜子确认其咬伤的结果是，他发现了至少五个口腔粘膜的糜烂或缺损区，在一个点上发现了另外的血囊肿或血肿。由于他断定如果让它(即口腔粘膜的咬伤)按照原样放置数日，将并发口疮性口腔炎，需要1周至10天才完全治愈，将少量通过本发明人的动物实验已确认具有效果和效能的、含有低浓度(0.00001重量％)人参皂甙Rb1的propet涂布到有口腔粘膜糜烂或缺损的5个部位上及一个血囊肿或血肿部位。饭前和饭后以及在饭间吃饭前后进行外部涂布或局部涂布。尽可能多地在刷牙后进行外部涂布或局部涂布。即，在嘴唇粘膜的咬伤部位上外部涂布或局部涂布含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet每天6-10次。咬伤后96小时时嘴唇粘膜的照片如图7所示。图7是代替图的照片。
如图7的照片所示，尽管在咬伤后96小时时，如白箭头所示，仍有血囊肿或血肿，但是如黑箭头所示的嘴唇粘膜的咬伤部位(即，糜烂或缺损的口腔粘膜)仅有轻微地发红并发展了完全的上皮化，并且创伤被认为明显治愈。另外，在咬伤部位上外部涂布或局部涂布含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet后，创伤部位的疼痛明显减轻。向口腔粘膜外部涂布或局部涂布低浓度人参皂甙Rb1的结果是，由于被咬伤切断的末梢神经迅速地与上皮化协调一致地再生，疼痛被减轻。按照本发明人的经验，尽管治愈这样的伤需要至少7-10天，但通过外部给用或局部给用低浓度的人参皂甙Rb1，嘴唇粘膜组织迅速地再生及重构，且在96小时内显著地促进咬伤(创伤)治愈。另外，在这种情况下咬伤后没有观察到并发口疮性口腔炎。可以通过在病变部位每天1-10次地局部给用含有人参皂甙特别是人参皂甙的外用药剂可预计到对粘膜病变的效果。
一般来说，地塞米松(dexaltin)软膏等的类固醇药剂通常在临床上用于处置口疮性口炎，但众所周知，尽管类固醇药剂可以缓解口疮性口炎的疼痛，但其具有副作用，使得组织的有缺损部位的创伤治愈或治愈被延迟。另外，考虑到并发感染，外部给用或局部给用对存在各种微生物的口腔粘膜病变具有免疫抑制作用的类固醇药剂通常是不优选的。
另一方面，由于粘膜外部给用低浓度的人参皂甙Rb1促进创伤治愈和上皮形成，还促进粘膜病变中末梢神经的再生，被认为是比粘膜外或局部给用类固醇药剂更优良的治疗方法。另外，由于低浓度的人参皂甙Rb1没有显示免疫抑制作用，因此可以将其称为一种极为安全的医药组合物。预期可利用低浓度的人参皂甙Rb1作为治疗口疮性口炎的药物的第一选择。
下面，本发明的发明人之一(阪中)在2000年5月26日午饭时再次咬了左下嘴唇粘膜，并向咬伤的部位局部或外部涂布了含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet。咬伤后立即拍摄的照片如图8的左边所示，咬伤后72小时时拍摄的照片如图8的右边所示。图8显示了代替图的照片。
如图8所示，在粘膜上外部或局部涂布低浓度的人参皂甙Rb1时，发现咬伤迅速地治愈且没有并发口疮性口炎。因此，低浓度的人参皂甙Rb1不仅能够促进皮肤组织，而且能促进粘膜组织如人口腔粘膜的再生和/或重构，而且能够迅速地促进创伤治愈。基于这样的事实。可以说低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过组织再生和重构促进作用，对引起包括口腔粘膜的粘膜或口腔内组织的病理组织学变化的所有疾病和病理状态具有效果和效能。这些疾病的例子有龋齿、牙髓炎、牙周病、边缘性牙周炎、口腔炎、舌炎、复发性口疮、口内口疮、口臭、口腔异味、口腔触物感痛、牙原性感染、口腔粘膜咬伤、舌咬伤、口腔灼烧、舌灼烧、口腔粘膜损伤、齿龈炎、牙槽脓溢、卡他性口炎、坏疽性口炎、文森特(Vincent)口炎、口疮性口炎、急性疱疹性龈口炎、疱疹性咽峡炎、带状疱疹、口腔粘膜糜烂、口腔粘膜溃疡、褥疮、放射性口炎、天疱疮、口腔念珠菌病、扁平苔癣、雷弗病(Riga-Fededisease)、光舌、红平舌、角膜腐蚀、角膜溃疡、干眼病、斯约格林综合症(Sjgren’s syndrome)等。
外部或局部施用低浓度的人参皂甙Rb1对口腔粘膜咬伤有效的这样一个事实支持人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1促进口腔粘膜的再生或重构，所述的口腔粘膜包括粘膜表皮、固有层、唾腺、粘液腺、混合腺、结缔组织、肌肉组织、血管、外周神经、上皮细胞、腺细胞、肌上皮细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、肌肉细胞、细胞外基质、胶原纤维、弹性纤维或网状纤维。
通过不仅向口腔粘膜、而且向消化管粘膜、鼻粘膜、眼粘膜(结膜和角膜)、阴道粘膜、子宫粘膜、尿道粘膜、膀胱粘膜、气管和支气管粘膜，将含有低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的粘膜外用剂或粘膜局部用剂，对引起这些粘膜的病理组织学变化的疾病具有显著的效果和效能。特别地，外部给用或局部给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于粘膜的创伤、灼烧、炎症、糜烂、溃疡、缺损、花粉病或春季结膜炎是用的。另外，粘膜外用或粘膜局部用的、含有低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的药剂可以用作保健药物，用于预防、改善或处置粘膜的老化症状(萎缩、收缩、上皮剥离、粘膜脱落或再生不完全或不良、龟裂、皲裂、裂开、干燥等)。另外，如上所述的低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的作用、效能和用途可以适用于人参的粗皂角甙级分、人参提取物或人参。当然，如上所述的人参皂甙Rb1的作用、效能和用途与下文将要描述的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的作用、效能和用途有共同之处。
接下来，我们考查了人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能否不仅促进皮肤组织或口腔粘膜组织，而且可促进植物组织的新生、再生或重构。为此，选择了一种叶子植物—黄金葛。在本发明人之一(田中)房间中从黄金葛上采集六个相似的插条。其中，3个插条仅用水进行水培养，其余的3个插条在含有浓度为100fg/ml人参皂甙Rb1的水中进行培养。培养第13日的插条的照片如图9所示。图9是代替图的照片。
图9照片的左侧是仅用水培养的插条(黄金葛的茎和枝)，图9照片的右侧是能含有浓度为100fg/ml人参皂甙Rb1的水进行培养的插条。在用含有低浓度人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水对黄金葛进行水培养时，根的生长被促进。
然后，我们进一步用水培养上述插条，在第22天，再次拍照。结果如图10所示。图10是代替图的照片。图10的左侧为仅用水培养了22天的黄金葛的插条的照片，图10的右侧是用含有低浓度的人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水培养的插条的照片。含有或不含有人参皂甙Rb1的水栽用水一周更换一次。我们进一步观察了第27天时的生根部位。
如图10所示，当用含有低浓度的人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水培养插条22天时，与仅用水培养的黄金葛相比，新生或再生的多条根接触到用于水栽培的玻璃容器。另外，在第27天，明显观察到在用含有低浓度的人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水培养的黄金葛的三条插条上从初生根部位上产生了次生根。但是，在仅用水培养的三条黄金葛插条上没有观察到次生根。因此，本实验的结果证明了低浓度、低用量和/或低剂量的人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1不仅促进皮肤组织和人的口腔粘膜组织，而且促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、新生、再生或重构。
后来，我们考查了人参的粗皂角甙级分能否象低浓度的人参皂甙Rb1那样促进黄金葛插条的新生、再生或重构。为此，从黄金葛的母体植物上取两条相同的插条。其中的一条插条仅用水培养，剩余的一条用含有浓度为1450fg/ml的人参的粗皂角甙级分的水培养。培养第14天插条的照片如图11所示。图11为代替图的照片。图11的照片左侧是仅用水培养的插条，图11的照片右侧是用含有人参的粗皂角甙级分(1450fg/ml)的水培养的插条。在用含有低浓度的人参的粗皂角甙级分(1450fg/ml)水培养黄金葛的插条时，根的新生、再生或生长(即生根)被促进。即，粗皂角甙级分与人参皂甙Rb1一样促进植物组织的新生、再生或重构。很自然，含有粗皂角甙的人参提取物和人参也具有相同的作用。即，可以说人参、人参提取物、人参的粗皂角甙和人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够促进所有活体组织(动物和植物组织)的再生、新生和重构。
如上面的实验所证明的，当植物组织如黄金葛的插条在含有100fg/ml人参皂甙Rb1或1450fg/ml粗皂角甙的水溶液中培养时，与对照插条相比，明显地促进了根的新生。因此，如上所述，含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、或人参皂角甙的人参提取物或人参能够不仅能够促进动物组织、而且能够促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、新生、再生或重构。
另外，发现能够促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、新生、再生或重构的人参皂甙Rb1或粗皂角甙级分的细胞外液浓度与动物组织(皮肤组织和口腔粘膜组织)的再生和重构的情况一样，也极低。因此，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用于植物的栽培、生长或保存；鲜花的保鲜、栽培或生长；水栽培；溶液栽培；农作物的栽培或生长；蔬菜的栽培和生长；水果的栽培或生长、马铃薯的栽培和生长；菌类的栽培；药用植物的栽培；或茶叶的栽培和生长。含有上述的人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和/或人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1的生根、发芽、生长或分化促进剂或肥料添加剂可以混合入或加入任何肥料中，优选以低浓度加入；或可以独立用作植物组织的生根、发芽、分化、再生、重构、新生或生长促进剂。当然，如上所述，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，可以与人参皂甙Rb1相同的方式促进植物组织的生根、发芽、新生、生长、再生、分化或重构，并且可以如上所述用于农作物、植物或蔬菜的栽培、生长和保存。
人参皂甙特别是人参皂甙Rb1和人参的粗皂角甙级分不仅能够促进动物组织(皮肤组织和口腔粘膜组织)，而且能够促进植物的生根、发芽、分化、生长、新生、再生或重构的这样一个事实说明，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1可促进所有活体组织的生根、发芽、分化、生长、新生、再生或重构。因此，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1可以用作家畜、养殖的鱼贝类、宠物的饲料添加剂。例如，在养殖鱼和贝类、甲壳类、鳗鱼、珍珠贝、海鳗等时，将人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和/或人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1与常用的饲料一起加入海水或淡水中被认为可以促进这些水产资源或海产资源的生长。当然，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分和人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1通过其细胞保护作用，能够保护鱼和贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗等海产免受外伤、创伤、病原微生物、生物危害、内分泌搅乱物质、环境污染、毒素等。即，本发明的饲料添加剂对于使人类摆脱即将到来的粮食危机是必要的。粗皂角甙级分促进植物组织的再生、新生或重构的这样一个事实支持含有低浓度粗皂角甙或粗皂角甙级分的人参提取物或人参通过促进皮肤组织或口腔粘膜的再生或重构，可以用作化妆品组合物、保健药物、兽医药组合物或医药组合物。当然，如上所述，人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1，可以与人参皂甙Rb1同样的方式用作上述水产资源或海产资源的生长促进剂。
在上述的口腔粘膜咬伤的情况下，发明人(阪中)显示了外部涂布或局部每天6-10次涂布含有0.00001重量％(10-5重量％)人参皂甙Rb1的propet，迅速地再生和重构口腔粘膜组织和治愈创伤，以及预先防止了口疮性口炎。但是很自然地，即使含有0.00001重量％(10-5重量％)人参皂甙Rb1的propet外部涂布或局部涂布到口腔粘膜咬伤部位上，因此可以估计咬伤部位附近的人参皂甙Rb1的细胞外液浓度由于唾液的作用迅速下降。因此可以认为含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet即使大大稀释，也可以显著地促进有咬伤的口腔粘膜组织的再生和/或重构。即，可以估计人参皂甙Rb1在大大低于0.00001重量％的浓度下也具有效果和效能。因此，当含有人参皂甙Rb1的外用剂或局部用剂涂布到皮肤创伤病变部位上时，由于在所述的外用剂或局部用剂中人参皂甙Rb1的浓度不认为被大大地稀释，可以优选使用浓度低于0.00001重量％的人参皂甙Rb1。因此，本发明人考查了含有更低浓度的人参皂甙Rb1的propet外部涂布或局部涂布到如上所述的大鼠的开放式创伤时的效果。
在吸入麻醉状态下在每只动物的6个背部区域上施行直径6mm的穿刺活检，制作开放式创伤。之后，在每个创伤上外部涂布0.1g含有浓度分别为0.0001重量％(10-4重量％)、0.00001重量％(10-5重量％)、0.000001重量％(10-6重量％)、0.0000001重量％(10-7重量％)、0.00000001重量％(10-8重量％)人参皂甙Rb1的propet(眼科白凡士林)，一天一次，涂布9天。在对照动物中仅用等量的propet外部或局部涂布。然后，通过麻醉施行安乐死后立即取下含有开放式创伤的皮肤并拍照。取下的皮肤组织保存在固定剂中。结果如图12所示。图12是代替图的照片。
图12的上段显示了第一种情况；中段显示了第二种情况；下段显示了第三种情况。在每种情况中，在左侧有三处创伤，右侧有三处创伤，共有6处创伤痕迹。从左侧的上部到左侧的下部，显示了10-4重量％、10-5重量％和10-6重量％的情况，从右侧的上部到右侧的下部，显示了10-7重量％、10-8重量％、和0重量％(对照或仅有载体)的情况。
如图12所示，即使当含有浓度为10-6重量％至10-8重量％的人参皂甙Rb1(即，人参皂甙Rb1的浓度为10ng/g至100pg/g)的propet被外部涂布或局部涂布到开放式创伤上时，与仅用propet外部涂布或局部涂布开放式创伤相比，也显著地促进了创伤治愈。在外部施用低浓度的人参皂甙Rb1时，在创伤治愈部位明显地观察到了毛发生长。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作皮肤外用剂或皮肤局部用剂时，外用剂或局部涂布剂中的浓度优选设定为约10-8重量％或更低。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分、人参的提取物或人参可用作毛发生长、毛发营养或育毛组合物、化学去皮组合物或化妆品组合物时，化妆品中的浓度应设定为低于0.001重量％、优选为0.00001重量％(10-5重量％)或更低、更优选0.00000001重量％(10-8重量％)或更低。
在上述说明的实验例中，一个仅用propet外部涂布的开放式创伤区域(发红区)被设定为分母，用以浓度为10-4重量％至10-8重量％的人参皂甙Rb1外部涂布的开放式创伤区设定为分子，并计算出其比值。结果如图13所示。在图13中，n＝3和单星号(*)显示了明显的差别，P＜0.05，两个星号(**)显示了明显的差别，P＜0.01。按照谢弗事后检验(Scheffe’s post hoc test)进行了统计试验。
如图13所示，在开放式创伤上外部或局部施用低浓度的人参皂甙Rb1显著地促进了创伤治愈。特别地，外部或局部施用浓度为0.0000001重量％(10-7重量％)或更低的人参皂甙Rb1，即1ng/g或更低或1ng/ml或更低人参皂甙Rb1，显著地减小了开放式创伤的这样一个事实，强烈支持当病变组织中人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为1ng/ml或更低时，促进了活体组织的新生、再生或重构。
接下来，我们考查了人参皂甙衍生物能否象人参皂甙Rb1一样，以低浓度、低用量或低剂量促进组织再生和/或重构。为此，我们选择了二氢人参皂甙Rb1作为人参皂甙衍生物之一，并考查了所述化合物的创伤治愈作用。二氢人参皂甙Rb1的详细情况在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)的说明书中描述。在吸入麻醉状态下在大鼠(n＝4)背部的5处进行6mm的穿刺活检，制作开放式创伤。其后，在各开放式创伤上外部或局部分别施用0.1g含有浓度分别为0.0001重量％(10-4重量％)、0.00001重量％(10-5重量％)、0.000001重量％(10-6重量％)、0.0000001重量％(10-7重量％)二氢人参皂甙Rb1的propet，一天一次，涂布9天。在对照动物中仅用等量的propet涂布。然后，在通过麻醉施行安乐死后立即采集含有开放式创伤的皮肤并拍照。取下的皮肤组织保存在固定剂中。结果如图14所示。图14是代替图的照片。在图14中，显示了四种情况，从上段，显示了第一种情况、第二种情况、第三种情况和第四种情况。在每种情况中，在左侧有2处创伤，右侧有3处创伤，并有5个开放式创伤，从左侧上部，显示了10-4重量％和10-5重量％的情况；从右侧上部，显示了10-6重量％的情况、10-7重量％的情况和0重量％的情况(对照或仅有载体)。
如图14所示，即使在开放式创伤上外部或局部涂布含有浓度为0.00001重量％(10-5重量％)至0.0000001重量％(10-7重量％)的二氢人参皂甙Rb1(即二氢人参皂甙的浓度为100μg/g)propet时，与仅用propet外部或局部涂布的开放式创伤相比，明显地促进了创伤治愈。在外部或局部给用低浓度的二氢人参皂甙Rb1时，在创伤治愈的部位明显观察到毛发生长。因此，人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1用作皮肤外用剂或皮肤局部用剂时，外用或局部用剂中的浓度认为优选设定为约0.0000001重量％(10-7重量％)或更低。因此，在人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也用作化妆品组合物时，化妆品或保健药物中的浓度应设定为低于0.001重量％的水平，优选为0.00001重量％(10-5重量％)或更低，更优选0.0000001重量％(10-7重量％)或更低。
在上述说明的实验例中，仅用propet(眼科白凡士林)外部涂布的开放式创伤区域被设定为分母，用以浓度为0.0001重量％(10-4重量％)至0.0000001重量％(10-8重量％)的二氢人参皂甙Rb1外部涂布的开放式创伤区设定为分子，并计算出其比值。结果如图15所示。在图15中，n＝4和星号(*)显示了明显的差别，P＜0.05。按照费歇尔PLSD进行了统计试验。
如图15所示，在开放式创伤上外部或局部施用浓度为0.00001重量％(10-5重量％)或更低的二氢人参皂甙Rb1促进了皮肤组织的再生和/或重构，并显著地促进了创伤治愈。特别地，外部或局部施用浓度为0.00001重量％(10-5重量％)或更低的二氢人参皂甙Rb1，即100ng/g或更低或100ng/ml或更低的二氢人参皂甙Rb1显著地减小了开放式创伤的这样一个事实，有力地支持当病变部位中二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为100ng/ml或更低时，促进了活体组织的新生、再生或重构。
为确认二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1具有相同的效果、效能和用途，我们使用了培养神经细胞(神经元)进行了实验。
我们(阪中和田中)报告说当培养神经细胞受到短时间的硝普钠的作用时，引发神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡(Toku，K.等，J.Neurosci.Res.，53，415-425，1998)。使用该培养实验系统，我们已发现细胞外液浓度为1ng/ml或更低的人参皂甙Rb1能抑制神经细胞的编程性细胞死亡或编程性死亡样细胞死亡(日本专利申请平10-365560，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)。我们使用同样的实验系统考查了二氢人参皂甙Rb1的神经保护作用。
使用胰岛素EDTA，从妊娠17天的大鼠胎仔的大脑皮质中分离神经细胞，并接种到涂有聚左旋赖氨酸的24孔板中。在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改进的伊氏培养基(DMEM)中培养细胞16小时后，用含有胰岛素、铁传递蛋白等、用于神经细胞培养的无血清培养基取代培养基，并培养神经细胞3或4天。在培养的第3或第4天，向神经细胞培养基中加入浓度为300μm硝普钠(SNP)并温育10分钟。然后，用含有二氢人参皂甙Rb1(0-1ng/ml)和牛血清白蛋白的伊氏(Eagle′s)极限必需培养基代替培养基。加入SNP16小时后，用Laemmli’s电泳用样品缓冲液溶解神经细胞(神经元)，并进行聚丙烯酰胺电泳分析。将经电泳的蛋白质转印到硝基纤维素膜后，利用神经细胞特异的蛋白质MAP2的抗体进行免疫印迹(immunoblotting)。为定量神经细胞的存活率，通过密度测定法分析免疫染色的MAP带。结果如图16和图17所示。图16是代替图的照片。图17中，n＝5且单星号(*)表示显著的差别，P＜0.001，双星号(**)表示显著的差别，P＜0.0001。按照谢弗事后检验(Scheffe’s post hoc test)进行统计学试验。
作为参考，图18显示了二氢人参皂甙Rb1的NMR图谱(400MHz，CD3OD)。
图16是代替图的照片，显示了微管关联蛋白2(MAP2)的免疫印迹的结果。左侧的第一泳道表示培养的神经元对照，显示了清晰的MAP2带(即，神经元标记的带)。当进行SNP处理时，大量的神经细胞发生编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，并且从左数第二泳道中观察到MAP2带显著被减弱。当在培养基中加入浓度为0.01fg/ml(泳道3)至1ng/ml(泳道7)的二氢人参皂甙Rb1时，由SNP引起的神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡被显著地抑制，结果是，观察到神经元存活的标记—强MAP2带。
上述的MAP的免疫印迹实验重复了5次，并通过密度测量法分析结果(图17)。如图17所示，浓度为0.01fg/ml至1ng/ml的二氢人参皂甙Rb1明显地抑制了神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡。即，浓度范围稍宽于人参皂甙Rb1的二氢人参皂甙Rb1对细胞具有有利的作用，特别是对神经细胞。因此，人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1，当其在病变组织中的细胞外液浓度为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选0.0001ng/ml-100fg/ml时，通过抑制细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，可以表现出优良的细胞保护作用。通过谢弗的事后检验法进行统计学分析。*P＜0.001。**P＜0.0001。
从上述含有0.00001重量％(10-5重量％)二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或局部涂布用剂表现出优良的开放式创伤治愈作用的实验结果可以判断出，当在病变组织中的细胞外液浓度为100fg/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选0.0001fg/ml-100fg/ml时，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1对活体组织具有再生和重构作用。
在上述的实验结果的基础上，阐明了人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，以与人参皂甙Rb1相同的方式，表现出优越的皮肤组织再生和重构促进作用、创伤治愈促进作用和细胞保护作用。另外，在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中发明了，连续静脉内给用低剂量或低用量的二氢人参皂甙Rb1，与人参皂甙Rb1的方式相同，对脑梗塞具有优越的治疗效果。因此，可以说人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，具有本发明和在先专利申请(PCT/JP99/02550、PCT/JP99/06804、PCT/JP00/04102)所描述的人参皂甙Rb1的全部效果、效能和用途。即，由于人参皂甙的衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1具有促进活体组织的新生、再生、生长、生根、发芽、分化或重构，故它们可用作(1)预防、治疗、处置引起病理组织学变化的所有疾病(包括病理状态)的医药组合物或兽医药组合物；(2)预防、改善、减轻和处置皮肤或粘膜的老化症状的化妆品组合物或健康药物组合物；(3)农产物、蔬菜、植物和鲜花的栽培、生长和保存的生长调节组合物或肥料添加剂；(4)保护、饲养海产资源、水产资源、家畜、养殖用鱼和贝类的生长调节组合物或饲料添加剂；(5)预防、处置或治疗引起细胞死亡的所有疾病的医药组合物。人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1，可以用作粘膜外用或粘膜局部施用的组合物、化妆品组合物、毛发生长、毛发营养或育发组合物、化学去皮组合物、医药组合物、保健药物组合物、生长调节组合物、饲料添加剂、肥料添加剂、植物的生根、发芽、生长和/或分化促进剂，与人参皂甙Rb1的方式相同。注意人参皂甙衍生物，特别是二氢人参皂甙Rb1以比人参皂甙Rb1可在更宽的浓度范围对细胞、组织发挥有利的作用，前提是必须选择适宜的剂量或用量。
另外，二氢人参皂甙Rb1促进活体组织的再生和/或重构的优越作用的本实验结果证明，通过利用人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1作为先导化合物，可以新制备出优良的皮肤、粘膜疾病治疗药物、组织再生、新生、发根、发芽促进剂。通过利用人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1(其合成方法目前还没有确定)作为先导化合物，制备促进组织再生和/或重构的医药组合物的想法据我们所知还是没有的。
在本发明中，发现人参皂甙特别是人参皂甙Rb1促进活体组织的再生和/或重构。除此之外，在本明人(阪中)的在先专利申请中，发明了低浓度的人参皂甙Rb1通过BcL-xL表达增强作用表现出细胞保护作用(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550)。另外，在本发明人(阪中和田中)的在先专利申请(日本专利申请平11-340850、PCT/JP99/06804)中，人参皂甙Rb1促进脑血管的再生和/或重构。另一方面，本发明人(阪中和田中)发明了前皂角甙(prosaposin)关联肽以与人参皂甙Rb1相同的低浓度通过BcL-xL表达增强作用表现出细胞保护作用，即当在病变部位的细胞外液浓度为1ng/ml(5nM)或更低，优选10pg/ml(5pM)或更低，更优选100fg/ml(50fM)或更低时(日本专利申请平11-185155)。按照日本专利申请平11-185155所述，前皂角甙关联肽是指由前皂角甙或具有特定共有氨基酸序列(共有序列)的细胞因子衍生得到的肽。因此，人参皂甙Rb1和前皂角甙关联肽虽然化学结构不同，但效果、效能和用途类似。事实上，本发明人(阪中和田中)报道说，当向脑血管闭塞后患有动脉皮质分支永久闭塞的大鼠(即脑梗塞大鼠)的脑室内注入人参皂甙Rb1或前皂角甙关联肽时，观察到脑梗塞缩小效果和场所定位障碍改善的效果(Igase，K.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，19，298-306，1999；Zhang，B.等，J.Stroke Cerebrovasc.Dis.，7，1-9，1998)。从这些事实进行判断，很容易推断出前皂角甙关联肽与人参皂甙Rb1一样，能够促进脑血管的再生和/或重构。更具体地，前皂角甙关联肽以与人参皂甙Rb1或同样的低浓度，也可以促进脑血管中内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、内膜、中膜、外膜、结缔组织、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维或细胞外基质的再生和/或重构。这样，基于人参皂甙Rb1和前皂角甙关联肽在效果、效能和用途方面互相类似的这样一个事实，前皂角甙关联肽可能以与人参皂甙Rb1同样的方式促进活体组织的再生和/或重构。
在先申请日本专利申请平11-185155中，发明了包括促红细胞生成素的细胞因子在与前皂角甙关联肽和人参皂甙Rb1同样低浓度范围下，促进BcL-xL表达，并表现出细胞保护作用。另外，本发明人(阪中)发现，向患有大脑皮质分支永久闭塞的大鼠(即脑梗塞大鼠)脑室内，以与前皂角甙关联肽和人参皂甙Rb1同样的方式施用促红细胞生成素，也表现脑梗塞减小和场所定向障碍改善的效果(Sadamoto，Y.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，253，26-32，1998)。因此，认为促红细胞生成素也促进包括脑血管在内的活体组织的再生和/或重构。由于我们(阪中和田中)发现，脑室内给用白介素3(IL-3)(一种菌落刺激因子)与促红细胞生成素一样保护神经细胞和促进BcL-xL的表达(Wen，T.-C.等，J.Exp.Med.，188，635-649，1998)，类似地，估计IL-3也能以低摩尔浓度促进组织的再生和/或重构。如上所述，具有神经保护作用的非肽因子(例如，人参皂甙Rb1、异卡巴西林(isocarbacycline)、前列腺素和异卡巴西林衍生物)或细胞因子和生长因子(例如，促红细胞生成素、白介素3和前皂角甙关联肽)估计能够以低摩尔浓度促进组织的再生和/或重构。换句话说，通过脑室内向患有脑局部缺血的动物模型中注入具有脑细胞或神经细胞保护作用的化合物(例如，人参皂甙、异卡巴西林、营养因子、前列腺素、类固醇、生长因子、增殖因子、前皂角甙关联肽、细胞因子、趋化因子、肽因子、非肽化合物或它们代谢产物)，如上所述，被认为以低摩尔浓度发挥组织再生和重构促进作用。关于通过脑室内施用具有脑细胞或神经细胞保护作用的具体化合物或生理活性化合物，可以举出的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、白介素6、TEI-7165(一种异卡巴西林)、雌二醇、谷氨酸拮抗剂、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、谷氨酸受体15R-异卡巴西林衍生物、前列腺素、15-脱氢-异卡巴西林衍生物等，但本明并不限于这些例子。异卡巴西林、前列腺素和15-脱氢-异卡巴西林衍生物的详细情况见日本专利公开JP-A-11-222436、平11-228418、平11-228417、昭59-210044、平4-26654、昭61-197518、平2-167227、平8-20540、平8-20541和平8-40909。有关TEI-7165对患脑局部缺血的保护作用被本明人之一(阪中)公开(Matsuda，S.等，Brain Res.，769，321-328，1997)。即，上述的所有化合物都可通过组织再生和重构促进作用，用于预防、处置或治疗引起组织病理组织学变化的器质性疾病，当其在病变部位的细胞外液浓度为1ng/ml或更低或0.5nM或更低，优选10pg/ml或更低或5pM或更低，更优选0.01-100fg/ml或0.005-50fM，或1-1000fg/ml或0.5-5000fM时。
当然，上述的所有化合物都具有与人参皂甙(包括人参皂甙Rb1)和二氢人参皂甙Rb1相同的效果、效能和用途。即，上述的化合物或其代谢产物或它们的盐产以与人参皂甙Rb1相同的方式，可用作预防、处置、改善或治疗引起或延迟活体组织再生、新生、生根、发芽、生长、分化或重构的疾病、病理状态、症状或状态的组合物、医药组合物、健康药组合物、化妆品组合物、肥料添加剂、饲料添加剂或兽医药组合物。预期适用上述这些化合物的疾病、病理状态、症状和或状态可提及的例如，PCT/JP00/04102中所述的所有引起细胞死亡的疾病和病理状态、本说明书所述的皮肤和粘膜的老化症状，和在水栽培中的植物如黄金葛的插条的生根、发芽和生长、或养殖鱼和贝类的生长状态。特别地，当上述的化合物(医药组合物)用作皮肤外用剂或皮肤局部用剂，用于预防、治疗或处置皮肤疾病如创伤、灼伤、褥疮、皮肤溃疡等时，由于所述化合物在病变部位的细胞外液浓度可以相对容易地控制，因此通过向病变部位组织通过外部或局部涂布或喷雾与皮肤外用剂混合的低浓度的化合物(0.001重量％或更低，优选0.00001重量％或更低，更优选0.0000001重量％或更低，更进一步优选0.000000001重量％)，可获得优良的效果。
以下将详细说明本发明。
如上所述，本发明基本上是发现了人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，优选以低浓度或低剂量使用时，具有对引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病的预防、处置或治疗具有优良的作用。本发明的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，优选以低浓度和低剂量使用，不仅能够治愈引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病，而且能够再生或重构发生病理组织学变化的活体组织；例如如上所例示的皮肤损伤的情况，本发明的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，优选以低浓度或低剂量使用，不仅能够从活体组织外部遮断受损部位从而保护体内组织，而且能够再生受损伤部位的每一组织并将每个再生的组织重构到原始状态，以及再生受损前的生理状态。另外，本发明的特征是发现本发明的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的应用，优选以低浓度和低剂量使用，可促进引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病的治愈。
本发明的另一个特征是通过使用低浓度、低用量或低剂量、优选极低浓度、极低用量或极低剂量的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，发现了一种完全不同于人参皂甙的已知的常规作用的新作用。
本发明的再一个特征是通过肠胃外如静脉内、粘膜外用或皮肤外施用低浓度、低用量或低剂量、优选极低浓度、极低用量或极低剂量的人参皂甙、其代谢产物或它们盐。
因此，本发明的一个目的是提供含有优选低浓度、低用量和/或低剂量的人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐，用于预防、处置或治疗引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病的新型医药组合物或新型兽医药组合物。
更具体地，本发明的一个目的是提供新型的医药组合物或新型兽医药组合物，其通过再生和/或重构所述的发生病理和组织学变化的组织，能够处置或治愈具有由活体组织的损伤或缺损引起的病理组织学变化的疾病，或能够防止活体组织可能引起此类变化并促进这些疾病的治愈。
进一步地，本发明的一个目的是提供预防、处置或治疗疾病的方法，包括将有效量的上述本发明的医药组合物或兽医药组合物施用给患有引起活体组织的病现组织学变化的器质性疾病的患者。
更具体地，本发明的一个目的是提供预防、处置或治疗疾病的新方法，包括将有效量的上述本发明的医药组合物或兽医药组合物施用到患有病理组织学变化的器质性疾病的患者，所述的器质性疾病具有由活体组织的损伤或缺损等引起的病理组织学变化。该新方法通过再生和/或重构所述发生病理组织学变化的组织而处置或治疗具由活体组织的损伤或缺损等引起的病理学和组织学变化的疾病，另外，该方法也用于预防可能引起这样的变化的活体组织的疾病，以及用于促进这些疾病的治愈。
本发明的另外的目的是提供使用人参皂甙如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们盐，制备本发明的医药组合物或兽医药组合物。
本发明的器质性疾病可以是活体组织的正常状态被破坏的任何状态。皮肤组织的疾病的例子有皮肤组织的创伤、灼伤、放射线损伤、冻伤、紫外线损伤、电击伤、外作、皮肤溃疡、褥疮、外科手术后的各种创伤、电击症、外伤、接触性皮炎、水疱性皮炎、特应性皮炎、郁滞性(stagnation)皮炎、干皮症、糖尿病性皮肤溃疡、自体敏感性皮炎、红皮症、剥脱性皮炎、表皮水疱症、光线过敏症、着色慢性紫斑性皮炎(Schamberg病)、婴儿苔癣、花粉症、虫咬、痒疹、多形性红斑、环状红斑、结节性红斑、天疱疹、类天疱疹、疱疹性皮炎、掌足脓疱症、牛皮癣、扁平苔癣、鱼鳞癣、毛发苔癣、黄瘤症、皮肤淀粉样变性、单纯疱疹、病毒性疣、下垂性疣(molluscum pendulum)、传染性软属肿、脓皮症、皮肤结核、皮肤非定型抗酸菌症、白癣、皮肤与口腔念珠菌症、疥癣、毛虱症、梅毒、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、血管肿、淋巴肿、痣、寻常性白斑、雀斑、黄褐斑、黑皮症、汗疱疹、栗疹、寻常痤疮、酒渣鼻、酒渣鼻样皮炎、口腔粘膜损伤、口炎、口周皮炎、皮肤的老化症状(例如皮肤萎缩、皮肤皱缩或萎缩、易感染性、易受感染、松弛、松软、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、斑点、皱纹、皱纹、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)、脱毛、秃头症、甲周炎、嵌甲等。
通过本发明的组合物促进再生和/或重构的皮肤或皮肤细胞包括表皮细胞、真皮、真皮乳头、皮下组织、结缔组织、毛乳头、毛囊、立毛肌、皮脂腺、汗腺、末梢神经、血管、表皮细胞、表皮角化细胞、角质细胞、朗氏细胞、梅克尔细胞、黑素细胞、干细胞、间叶细胞、毛囊细胞、立毛肌细胞、汗腺细胞、皮脂腺细胞、成纤维细胞等。
粘膜组织疾病的例子是引起粘膜组织的病理组织学变化的所有疾病和病理状态，如由粘膜组织(包括口腔粘膜)的损伤、咬伤、创伤、烧伤、外伤性损伤、外伤或缺损引起的疾病，例如龋齿、牙髓炎、牙周病、边缘性牙周炎、口腔炎、舌炎、复发性口疮、口内口疮、口臭、口腔触物感痛、牙原性感染、口腔粘膜咬伤、舌咬伤、口腔灼烧、舌灼烧、舌损伤、口腔粘膜损伤、齿龈炎、牙槽脓溢、卡他性口炎、坏疽性口炎、文森特口炎、口疮性口炎、急性疱疹性龈口炎、疱疹性咽峡炎、带状疱疹、口腔粘膜糜烂、口腔粘膜溃疡、褥疮、放射性口炎、天疱疮、口腔念珠菌病、扁平苔癣、雷弗病(Riga-Fede disease)、光舌、红平舌、粘膜溃疡、粘膜糜烂、白内障、结膜糜烂、消化道粘膜糜烂、斯约格林综合症(Sjgren’s syndrome)，粘膜特别是口腔粘膜的老化症状(例如萎缩、粘膜脱落、龟裂、表皮脱落、再生不良、干燥)。广义上来说，灼伤、褥疮、皮肤溃疡、冻伤、电击伤等也属创伤之列。但是，适合治疗或处置这些疾病的药剂或医药组合物各不相同。例如，在褥疮或隐形眼镜引起的角膜损伤中，由于皮肤或角膜的表皮细胞缓慢地发生编程性细胞死亡样细胞死亡或编程性细胞死亡，因此预期所谓的细胞保护剂或抗编程性细胞死亡剂对这些疾病有效果和效能。但是，如果构成活体组织的细胞由于创伤(例如，切开创伤、开放式创伤、灼伤、咬伤等)立即脱落，则原则上应使用组织再生和重构促进剂而不是细胞保护剂。创伤周边发生编程性细胞死亡样细胞死亡或编程性细胞死亡时，细胞保护剂或抗编程性细胞死亡剂可以用于防止创伤病变的扩展和恶化。
本发明器质性疾病的例子不限于上述皮肤组织和粘膜组织，也包括引起其他所有组织的病理组织学变化的器质性疾病，这些组织包括例如中枢神经组织、肝脏、肾脏、脾脏、造血组织、消化道、肺、胰脏、角膜、内分泌腺、外分泌腺、唾液腺、性腺、膀胱等组织。这些疾病的例子，例如肝炎、肝切除和肝局部缺血和再灌注后的肝组织的创伤和疾病，神经外伤(头外伤，脊髓损伤)后的中枢神经的疾病，切断指，趾的疾病，肾炎，急性尿道坏死后的肾组织疾病，脾脏的疾病，胰脏的疾病，肺切除后的器官疾病，移植骨髓的再生和植入，白内障，鼓膜损伤，角膜损伤，角膜糜烂，角膜溃疡，指甲损伤，消化性溃疡，外科手术(胸、腹部外科手术、整形外科手术、成形外科手术、美容外科手术、产妇外科手术、泌尿系手术、眼科手术、头颈部外科手术、牙科口腔外科手术、耳鼻喉科手术、兽医学手术、脑神经外科手术等)的创伤和疾病。
另外，在皮肤的开放式创伤(缺损)中，尽管分布在有缺损皮肤区域的末梢神经和血管被破坏和切断，但这些末梢神经和血管通过静脉内给用或皮肤外用人参皂甙Rb1可以迅速再生、重构、恢复和修复到原始的健康状态。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用作促进神经组织和血管组织的再生和/或重构的医药组合物。即，对于糖尿病性神经病、椎间盘突出、脊柱管狭窄症、椎关节强硬、脊椎滑脱症、颈椎病、脊椎病性脊髓症、脊椎病性神经根病、后纵肌骨化症、颜面神经麻痹、脊髓损伤、末稍神经疾病、压通性神经病、头外伤、神经外伤、神经痛、神经变性疾病、末梢神经麻痹、脑中风的任何一种病理状态，通过静脉内给用、局部给用、点鼻给用、直肠给用等可以对促进一次受损的神经组织的再生和/或重构发挥效果和效能。另一方面，通过血管的再生和/或重构促进作用，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对以血流障碍或失调为主要病状的疾病(主动脉炎综合症、胶原病、末梢动脉闭塞症、闭塞性血栓血管炎、闭塞性动脉硬化症、血栓性静脉炎、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、视网膜中心动脉闭塞症、雷诺氏病、雷诺氏综合症、心肌梗塞、褥疮、痔疮、肛周炎、骨坏死、骨端症、末梢循环不全、狭心症、肝、肾、心局部缺血再灌流损伤、脑血管疾病、骨萎缩、变性治愈骨折、延迟治愈骨折等)表现出效果和效能。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的如上所述的效果、效能和用途可适用于人参的粗皂角甙级分、人参提取物或人参。
除上述的疾病和外伤外，本发明的器质性疾病包括引起所有器官的病理组织学变化的疾病和病理状态。更具体地，包括在书籍(《今日治疗指南》，日野原重明、阿部正和编著，医学书院，1995；《今日治疗指南》，多贺须幸男、尾形悦朗编著，医学书院，2000；或《今日婴儿治疗指南》，矢田纯一、柳泽正义、山口规容子、大关武彦编著，医学书院，2000)中描述的所有疾病和病理状态。当然，即使将来出现原因不明的器质性疾病，并且如果这样的疾病引起活体组织的病理组织学变化，则这些疾病也包括在本发明的器质性疾病的范围内。
以下将详细描述本发明的医药组合物和兽医药组合物的实施方案。本发明很自然地涉及兽医药组合物，但在下文的描述中，仅使用医药组合物这个术语，有时不提兽医药组合物这个术语。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是通过促进表皮、真皮、真皮乳头、皮下组织、结缔组织、毛乳头、毛囊、皮脂腺、立毛肌、汗腺、末梢神经和血管的再生和/或重构作用或创伤治愈促进作用，预防、处置或治疗引起皮肤组织的病理组织学变化的器质性疾病的组合物，本发明的一个目的是提供了使用所述组合物预防、处置或治疗的方法，以及用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的用途。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是促进皮肤组织再生和/或重构的组合物，且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗的方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的用途。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是通过促进受损伤部位的再生和/或重构以及促进治愈的作用，预防、处置或治疗由粘膜组织的损伤、咬伤、创伤、灼伤、外伤或缺损引起的疾病以及引起粘膜组织如口腔粘膜的病理组织学变化的所有疾病的组合物。且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是促进具有病理组织学变化的活体组织的细胞或组织的再生和/或重构的组合物，且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗的方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是通过具有病理组织学变化的活体组织的细胞或组织的再生和/或重构，促进器质性疾病治愈的组合物，且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗的方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
本发明的药用或兽医药组合物是皮肤外用或局部用的组合物，或是粘膜外用或局部用组合物，用于预防、改善或治疗皮肤组织或粘膜组织的老化症状，以及本发明的目的是提供用所述组合物预防、处置或治疗的方法，以及用人参皂甙、其代谢物或其盐制备该组合物的应用。
本发明的医药组合物或兽医药组合物是通过促进表皮、粘膜固有层、唾液腺、粘液腺、混合腺、结缔组织、肌肉组织、血管、末梢神经的再生和/或重构，或创伤治愈促进作用，预防、处置或治疗粘膜组织特别是口腔粘膜组织的疾病。且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗的方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
另外，本发明的医药组合物或兽医药组合物是用于促进上述口腔粘膜构成组织及粘膜组织的表皮细胞、腺细胞、肌上皮细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、细胞外基质、胶原纤维、弹性纤维或网状纤维再生和/或重构的组合物，且本发明的一个目的是提供使用所述的组合物预防、处置或治疗的方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
作为本发明的医药组合物或兽医药组合物中的有效成分的人参皂甙、其代谢产物或它们盐的例子有，上述的人参皂甙、含有人参皂甙的天然产物或其提取物、通过化学修饰制备的人参皂甙衍生物。
人参皂甙的优选例子是天然的人参皂甙Rb1。
人参皂甙Rb1由上述的化学式表示，且可以按照柴田等(Shibata，S.等，Economic and medicinal plant research，World Scientific，Philadelphia，217-284页，1985)的方法分离和提纯。由此方法分离的产物的纯度经薄层色谱法和NMR光谱确定为大于98％(Kawashima，Y.andSamukawa，K.，J.Med.Pharmacol.Soc.，Wakan-Yaku，3，235-236，1986)。
其他的人参皂甙可通过公知的方法获得。
本发明的人参皂甙可以是天然物质或其提取物。天然物质或其提取物的例子为含有人参皂甙的任何天然植物，例如，人参、西洋参、三七人参、竹节人参、喜马拉雅人参、田七人参。这些天然物质可以直接使用，或可以通过提取、浓缩、提纯或制剂化处理制备的提取物、提取的制剂、液体制剂、片剂、级分或提纯物的形式使用。例如，人参的粗皂角甙级分可以通过以下常规方法制取用甲醇提取红参，将提取物悬浮在水中，用乙醚洗涤，并用水饱和的丁醇振摇出。收率为约8％。另外，人参提取物的产率为约35-45％。在以下实施例中使用的人参皂甙Rb1和粗皂角甙级分与本发明人(阪中)在先发表的论文(Wen，T.-C.等，Acta Neuropathol.，91，15-22，1996)中使用的物质(冻干结晶产物)相同。关于用于提取粗皂角甙级分的天然产物，不仅是人参，而且竹节参、Tochiba人参、喜马拉雅人参、三七人参、西洋参和田七人参中的任何一种均可以使用。
本发明组合物中的有效成分—人参皂甙可以是通过上述对天然人参皂甙进行化学修饰的方法而制备的人参皂甙衍生物。这样的人参皂甙衍生物的例子有下述的二氢人参皂甙Rb1及其他。二氢人参皂甙Rb1可通过还原天然人参皂甙Rb1而得。
本发明的人参皂甙可以游离形式使用，但也可以合适的盐的形式使用。其溶剂化物如水化物也可使用。
另外，对这些人参皂甙的部分化学结构进行改性以制备前药，并且也可以选择任何给药途径和任何给药方法。例如，通过对人参皂甙Rb1的一个或多个羟基进行酯化制备前药，施用前药，并通过内因性酯酶加水分解，使人参皂甙Rb1在活体组织内起作用。
本发明的医药组合物或兽医药组合物优选含有低浓度的人参皂甙，如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐。
按照本发明的实验结果，使用人参皂甙Rb1作为皮肤组织再生和/或重构促进剂的静脉内给用量与使用所述的化合物作为脑细胞或神经细胞保护剂的给药量类似(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)。从该事实判断，用作皮肤组织或粘膜组织再生和重构促进剂的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度优选为日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)中所述的低浓度，更具体地，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在病变部位中的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作静脉内给药制剂或皮肤外用剂或皮肤局部用剂时，含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1和的制剂优选被调节，使所述的化合物在患者病变部位的细胞外液浓度在上述水平范围内。本发明的医药组合物和制剂即使在病变部位的细胞外液浓度为约1-100fg/ml或更低(例如0.01fg/ml)时也能够达到足够的效果。即，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为当其在病变部位的细胞外液浓度为0.01-100fg/ml或更低时，表现出优良的效果和效能。另外，通过使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为化妆品或保健药物组合物，为实现预防、治疗和/或改善皮肤和粘膜的老化症状，应调节混入化妆品或保健药物中的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的量，以使人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在皮肤或粘膜的局部区域的细胞外液浓度保持以上所述的低浓度。
如下所述，人参皂甙尽管可以如美国专利5,663,160或WO99/07338所述的其他化妆品组合物一起混合制成化妆品，但本发明的组合物的特征是使用比美国5,663,160或WO 99/07338所述的更低的浓度。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以与任何其他化妆品组合物或健康药物组合物一起混入每种化妆品或健康药物中，且与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一起使用的其他化妆品组合物或健康药物组合物的浓度优选低于前述参考文献和专利说明书中所述的浓度。
从以下所述的实施例明显可以看出，当以日剂量12-60μg向具有皮肤切开创伤、开放式创伤或缺损的大鼠(体重约300g)静脉内施用人参皂甙Rb1时，通过皮肤组织再生和重构促进作用和创伤治愈促进作用，可以获得前所未有的优良治疗效果。另外，将含有浓度为0.0001重量％、0.00001重量％、0.000001重量％、0.0000001重量％或0.00000001重量％的人参皂甙Rb1的皮肤外用剂施用于大鼠的开放式创伤时，创伤治愈和皮肤组织再生和/或重构被明显促进，且开放式创伤部位的面积减小到对照或载体组的约1/2～1/4。含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的粘膜外用剂也对人口腔粘膜的咬伤具有优良的效果。但是，由于0.01重量％人参皂甙Rb1对大鼠的开放式创伤的治疗效果很小，应优选在皮肤外用剂或皮肤局部用剂、或粘膜外用剂或粘膜局部用剂中混入浓度为0.001重量％或更低或浓度低于0.001重量％的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。
这些实验结果说明本发明的人参皂甙在低浓度使用时是有效的。
基于上述的实验结果，经计算，患有由皮肤组织或粘膜组织损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病或患有引起皮肤或粘膜的病理组织学变化的疾病的病人或脊椎动物(估计体重60kg)的静脉内给用最佳药剂(人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1)量为每天2.4mg至12mg。因此，使用本发明的医药组合物预防、处置或治疗人皮肤疾病或粘膜疾病时，每天的全身给药量尽管因患者的个人差异和疾病而有所不同，但该量为0.01mg或更高，优选0.1mg或更高，更优选10mg或更高。但是，由于一般情况下每千克体重的必要给药量随动物的体重增加而减少，因此对人而言，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用量的1/10或更低就可能表现出足够的效果和效能。尽管本发明的医药组合物的副作用很小，且医药组合物可设定为相当大的量作为预防、处置或治疗上述皮肤疾病的给药量上限，但每天为1g或更低，优选每天0.1g或更低。在10g皮肤外用剂或皮肤局部用剂或粘膜外用剂或粘膜局部用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的量可以为0.1mg或更低，优选0.001mg或更低，更优选0.0001mg或更低。即，患有皮肤疾病或粘膜疾病的人每天的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤或粘膜外用给药量尽管取决于个人差异或病状，但通常为0.1mg或更低，优选0.001mg或更低，更优选0.0001mg或更低。
当使用天然产物或其提取物作为本发明的人参皂甙作用时，由于通常认为人参皂甙的粗皂角甙级分在病变部位的最佳细胞外液浓度为人参皂甙Rb1的最佳细胞外液浓度的14.5倍，因此可以使用14.5倍的量。
本发明的医药组合物或兽医药组合物优选是以肠胃外给药的形式，如静脉内给用、粘膜给药或皮肤外给药。更具体地，本发明的医药组合物或兽医药组合物优选以含有低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐的肠胃外给用制剂、粘膜外用或局部用制剂、皮肤外用或皮肤局部用喷雾剂的形式使用。
因此，本发明提供优选以低浓度含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐，用于预防、处置或治疗上述疾病的肠胃外制剂，优选静脉内或血管内给药制剂、粘膜或皮肤外用或局部用药剂。
本发明的医药组合物或兽医药组合物优选为静脉内给药制剂、粘膜外用剂、皮肤外用剂或皮肤外用涂布、外用喷雾剂；另外，可以选择病变部位局部外用剂、病变部位局部注射剂、经口给用制剂、点鼻药、滴耳药、眼软膏、栓剂、皮下注射药、皮内注射药、肌肉内注射药、吸入药、舌下片剂、人工唾液、关节内给用、经皮吸收药等任意的给用途径。另外也可以使用缓释剂。
另外，本发明提供包括上述静脉内给药制剂、粘膜外用剂、皮肤外用剂、保健药或化妆品等，用于对皮肤疾病或粘膜疾病的长期治疗、预防或处置剂、皮肤组织或粘膜的再生和/或重构促进剂、创伤治愈促进剂或抑制皮肤或粘膜的老化症状的化妆品或保健药。
本发明的静脉内给药制剂可以直接用于血管内、优选静脉内，也可以在溶解于生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、脂质体或脂肪乳剂中后，作为单次静脉内注入用制剂或静脉内连续输注制剂使用。另外，通过添加到点滴用组合物等的静脉内给药制剂中使用的制剂也是优选的。
本发明的含有人参皂甙，特别是人参皂甙Rb1的、用于预防、处置或治疗引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病的皮肤外用剂或粘膜外用剂，可以通过将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，优选以低浓度混入任意的基质如水溶性基质、乳剂性基质、组合药物(基质)或脂溶性基质(软膏基质)中制备而成。另外，与阿氟他(aphtouch)一样，也可以将低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1混入粘附在粘膜上的制剂中。具体地，每100g水溶性基质(霜剂等)、乳剂性基质、组合药物(基质)或脂溶性基质(软膏基质)如眼科用白凡士林(propet)中混入浓度为100mg(0.1重量％)或更低，优选10mg(0.01重量％)或更低，更优选1mg(0.001重量％)或更低，以及1fg(10-15重量％)或更高的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1后，得到的制剂可作为用于预防、处置或治疗上述疾病的皮肤外用剂或粘膜外用剂使用。
当然，在上述皮肤或粘膜外用或局部用制剂中，也可混入人参皂甙特别人参皂甙Rb1以外的任何医药组合物(例如，葡萄糖、抗生素、维生素E、维生素E衍生物、维生素D、维生素D衍生物、维生素类、抗病毒剂、免疫抑制剂、抗过敏剂、类固醇、人参成分、天然物质成分等)。当人参皂甙Rb1与其他医药组合物或皮肤和/或粘膜外用组合物混合使用时，人参皂甙Rb1的浓度上限优选设定为少于0.00002重量％，而非不是少于0.001重量％。特别地，对于特应性皮炎、接触性皮炎或花粉症等的过敏性皮肤粘膜疾病，将常用量以下或少于在先专利说明书中所揭示的用量的类固醇(制剂)、抗过敏药物组合物(制剂)或免疫抑制组合物(制剂)混入到含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或粘膜外用剂中可以获得优良的效果。另外，含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或粘膜外用剂也可以与含有其他任意医药组合物的皮肤外用剂或粘膜外用剂混合使用。用于预防、处置或治疗上述疾病的皮肤外用剂或粘膜外用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度上限为10重量％或更低，优选为1重量％或更低。
皮肤切开创伤、开放式创伤或缺损发生后，通过静脉内连续施用本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一周，每天或连日向皮肤局部外用涂布或喷雾，可以促进受损皮肤组织的再生和/或重构，加速创伤的治愈。在口腔粘膜咬伤后5天左右，在创伤部位每日1～10次外用涂布本发明的人参皂甙Rb1，可以促进脱落的口腔粘膜组织的再生和/或重构，加速创伤治愈。
本发明的医药组合物或兽医药组合物的给药方法优选为血管内给药，特别是静脉内给药，可以连续地以上述剂量给药。本发明的有效成分—人参皂甙特别是人参皂甙Rb1是一种皂角甙，由常规方法制剂。例如，通过将本发明的水溶性医药组合物的冻于结晶溶解于生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液或葡萄糖溶液中，可以进行静脉内给药。当然，在如上所述的溶解后，也可以将本发明的药物组合物添加到点滴用组合物等静脉内给药制剂中使用。另外，也可以作为脂肪乳剂、脂质体制剂或缓释制剂使用。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在静脉内给药制剂中的浓度只要不是很高，可以任意调节，例如，0.001～100mg/ml，优选0.01～10mg/ml，更优选0.1～1mg/ml。当利用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为预防、处置或治疗上述疾病的皮肤外用剂或粘膜外用剂时，上文所述的任意基质，例如水溶性基质、乳剂性基质、软膏基质、组合药物(基质)或脂溶性基质中混入的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度为0.1重量或更低，优选0.01重量％或更低，更优选0.001重量％或更低，或低于0.001重量％，或10-15重量％或更高。但是，当含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤外用剂被长期施用或向患有轻度皮肤创伤的患者施用时，其浓度可减至10-20重量％。上述皮肤外用剂或粘膜外用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度上限是10重量％或更低，优选1重量％或更低。含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤外用剂可以涂布的形式用于皮肤局部，或以喷雾的形式施用。
另外，本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的药剂的特定特征是没有表现出明显的副作用，这一点不容忽视。实际上，由于腹腔内施用人参皂甙Rb1的LD50据报道为1110mg/kg(Kaku，T.等，Arzneim.Forsch.Drug Res.，25，539-547，1975)，因此如后面的实施例所示，向体重约300g的大鼠以每天12～60μg的量连续静脉内给药，直接治疗或处置皮肤切开创伤、开放式创伤和/或缺损时，人参皂甙Rb1被认为是极为安全的医药组合物。作为皮肤外用剂或粘膜外用剂使用的人参皂甙Rb1的给药量比静脉内给药量远远地低。当然，在本发明的实验中，对施用了人参皂甙Rb1的动物仔细观察时，没有发现副作用或有病的迹象。
由于本发明的医药组合物作为外用、外部涂布或局部使用的药剂对于预防、改善和/或治疗引起皮肤组织或粘膜组织的病理组织学变化的器质性疾病是有效，因此本发明的医药组合物可以作用适用皮肤组织或粘膜组织的化妆品、化学去皮剂、生发育发剂等的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物而使用。例如，可以经外用或外部涂布用于预防、改善和/或处置皮肤的老化症状(例如，皮肤萎缩、易感染性松弛、头屑、脱发、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、龟裂、皲裂、雀斑、皱纹、再生不良、色素沉着、干燥等)和脱毛症。
如上述的实验例所示的，在皮肤的开放式创伤(缺损)中，毛囊很自然地迅速脱落，但通过皮肤外用施用低用量的人参皂甙Rb1，明显观察到促进了开放式创伤部位的毛发生长和/或生发剂作用。从这些结果判断，皮肤外施用低用量或低剂量的人参皂甙Rb1时，在开放式创伤(皮肤缺损)制作后通过促进毛发生长和/或生发剂的作用，可以说创伤部位被人参皂甙Rb1再生和/或重构至接近健康组织的状态。即，说明了低用量或低剂量的人参皂甙Rb1等的人参皂甙可以作为毛发生长和/或生发促进剂或防止脱毛的药剂使用。
如上所述，皮肤外用涂布人参皂甙Rb1促进皮肤的表皮组织、真皮的结缔组织、真皮乳头、皮下组织、血管、立毛肌、皮脂腺、汗腺、毛乳头、毛囊等的再生/或重构的这样一个事实，证明皮肤外用涂布人参皂甙特别是人参皂甙Rb1很自然地促进表皮细胞、表皮角化细胞、黑素细胞、梅克尔细胞、朗氏细胞、角质细胞、真皮以及皮下组织的成纤维细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、皮脂腺细胞、汗腺细胞、立毛肌细胞、毛囊细胞、间叶细胞、皮肤干细胞、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维、细胞外基质的再生和/或重构。即，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为促进构成皮肤组织的所有细胞及其分泌作用的再生和/或重构。再一方面，伴随老龄化的皮肤诸症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、瘙痒、粗糙、龟裂、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、白发、灰发、脱毛、头屑、色素沉着、晒斑、再生不良、干燥等)被认为是由于因紫外线损伤或活体的老化使构成皮肤组织的上述细胞发生渐渐死亡或机能不全，和/或细胞不能再生到原始健康状态而产生的。例如，伴随老龄化或老化的粗糙、干燥、脱毛、角质细胞剥离、角质层剥离、龟裂、皮脂缺乏、瘙痒等被认为是由于皮肤的汗腺、毛囊以及皮脂腺的细胞在发生机能不全或进入死亡状态后不能再生或再生不良而产生的。
另外，晒斑、色素沉着、雀斑等可能是由于日光或紫外线照射使皮肤细胞发生死亡而不能再生至原始状态或再生不足而产生的。另外，可以说，皮肤的萎缩、松弛、皱纹等是由于真皮和皮下组织中的成纤维细胞或间叶细胞随老化发生机能不全或数量减少，由此真皮或皮下组织不能保持足够的胶原纤维、弹性纤维、网状纤维和/或细胞外基质而产生的。另一方面，由于黑素细胞的机能障碍，白发或灰发看起来增加。另外，由于朗氏细胞的机能不全，免疫功能降低，产生易感染性。由于本发明的低浓度、低用量或低剂量的人参皂甙Rb1可以促进构成皮肤组织的所有细胞及其分泌器官的再生和/或重构，如果将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为化妆品组合物使用，就可以预防、减轻或改善因伴随老化的皮肤构成细胞减少(细胞死亡)、机能障碍引起的诸症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、瘙痒、粗糙、龟裂、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、白发、灰发、脱毛、头屑、色素沉着、晒斑、再生不良、干燥等)。另外，在本发明人之一(阪中)的在先专利申请(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞及神经细胞保护剂)中，人参皂甙Rb1被认为增加细胞死亡抑制基因产物BcL-xL的表达，并保护包括表皮细胞、表皮角化细胞即角质细胞、朗氏细胞、梅克尔细胞、角质细胞、皮脂腺细胞、毛囊细胞、汗腺细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、立毛肌、血管平滑肌细胞、脂肪细胞等的皮肤细胞，因此，其能够防止伴随老化的皮肤构成细胞的死亡和功能障碍。
如上所述，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为保护所有的皮肤构成细胞。另外，即使皮肤细胞一旦发生死亡或机能不全，认为通过人参皂甙引起的皮肤细胞的再生也可以预防、改善或减轻伴随老龄化的皮肤老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、瘙痒、粗糙、龟裂、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、白发、灰发、脱毛、头屑、色素沉着、晒斑、再生不良、干燥等)。即，可以说人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过两种作用—细胞保护作用和组织和细胞再生促进作用，改善、预防和减轻伴随老龄的皮肤老化症状。另外，如本发明的实验结果所证明的，以及上述在先专利申请所述(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550)，当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在病变组织和/或皮下组织中的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，优选为10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低时，表现出细胞保护作用和组织及细胞再生促进作用。当然，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为用于预防、改善或减轻粘膜老化症状(萎缩、上皮剥离、粘膜剥离、再生不良、发育不全、龟裂、干燥等)的健康药物组织物或粘膜外用或局部用组合物。
因此，本发明提供以低浓度或低用量、优选在组合物中含有低于0.001重量％人参皂甙、其代谢产物或它们盐的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物可适用于化妆品、生发育发剂、卫生用品、化学去皮组合物、健康用品等组合物的外用产品。
本发明还提供使用上述的本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物的预防方法、改善方法或处置方法。
另外，本发明提供使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，制备上述的本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物。另外，本发明提供了人参皂甙、其代谢产物或它们盐的应用，应用所述组合物和其产品对上述症状或疾病预防、改善或治疗的方法。
以下列举本发明的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物的更详细的实施方案。
本发明的皮肤外用或局部用组合物或粘膜外用或局部用组合物提供用于预防、改善或治疗皮肤老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、黄褐斑、再生不良、色素沉着或干燥等或粘膜的萎缩、再生不良、剥离、上皮剥离、龟裂或干燥等)的化妆品组合物，使用该组合物的预防方法、改善方法或治疗方法、化妆方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物提供用于预防、处置、改善皮肤或粘膜的老化症状的化妆品、健康药、健康食品，使用所述的组合物的预防方法、改善方法或处置方法，化妆方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物提供用于预防、处置、改善粘膜特别是口腔粘膜和食道粘膜的老化症状(萎缩、粘膜剥离、龟裂、上皮剥离、再生不良、干燥)的健康药组合物，使用该组合物的预防方法、改善方法或治疗方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们盐制备该组合物。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物提供生发、育发用组合物，使用该组合物的预防方法、改善方法或治疗方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物的应用。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物提供化学去皮组合物，使用该组合物的预防方法、改善或治疗方法，以及使用人参皂甙、其代谢产物或它们的盐制备该组合物。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物提供化妆品或卫生用品。
按照本发明的实验结果，使用人参皂甙Rb1作为皮肤组织再生、生构促进剂时的静脉内给药量与使用相同化合物作为脑细胞或神经细胞保护剂时静脉内的给用量类似(日本专利申请号平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)。从该结果判断出，本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为皮肤组织或口腔粘膜组织的再生、重构促进剂发挥作用的浓度，与日本专利申请号平10-365560号、PCT/JP99/02550(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)中所述的一样优选低浓度，更具体地，病变部位的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低的浓度。本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作静脉内给用制剂或皮肤外用或局部用剂使用时，也优选按照使患者患部组织中的细胞外液浓度为前述的浓度而调节制剂。本发明的医药组合物和制剂即使患部组织的细胞外液浓度为1～100fg/ml或更低(如0.01fg/ml)，也能获得充分的效果。即，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在患部组织中细胞外液浓度为0.01-100fg/ml或1～10000fg/ml时，也被认为能发挥最优效果和效能。
另外，为预防、治疗、改善皮肤和粘膜的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、黄褐斑、再生不良、色素沉着或干燥等或粘膜的萎缩、再生不良、剥离、上皮剥离、龟裂或干燥等)使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为化妆品、健康药组合物时，为使皮肤局部或粘膜局部的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在的细胞外液浓度为上述的浓度，有必要调节化妆品或健康药中混入的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的量。当然，尽管人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以与美国专利5,663,160或WO 99/07338描述的其他化妆品组合物一起混入化妆品中，但本发明的组合物的特征是以比美国专利5,663,160或WO 99/07338所述的更低的浓度使用它。另外，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以与其他任意化妆品组合物或健康药组合物一起混入每种化妆品或健康药中，但与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一起使用的其他任意化妆品组合物或健康药组合物的浓度应优选低于在先参考文献和专利说明书中记载的浓度。
因此，本发明的化妆品组合物或健康药组合物不仅包括常规的化妆品，而且包括所有的物品，这些物品直接或间接与活体表皮或包括口腔粘膜的粘膜接触，例如，准药品如牙膏、香波和健康用品。
因此，当在每种化妆品或健康药(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉末、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、清洁霜、清洁泡沫、夜霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、打底化妆品、UV打底液、粉底等)中混入微量人参皂甙特别是人参皂甙Rb1并维持皮肤局部或粘膜局部中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为上述的低浓度时，对皮肤和粘膜老化症状(萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、黄褐斑、再生不良、色素沉着或干燥等)发挥优异的效果。
例如，仅伴随老龄或老化的缺乏皮肤脂肪(即皮脂)也引起皮肤的粗糙、瘙痒、龟裂、角质细胞剥离、角层剥离、龟裂、干燥等，但通过在每种化妆品中混入低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，认为皮脂腺的保护或再生、重构被促进，伴随老龄的皮肤老化症状被预防、改善或减轻。由于含有低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的任意化妆品不仅保护表皮细胞(表皮角化细胞、角质细胞)，而且也促进其再生，因此通过促进角质细胞间脂质(即各个硬质化或角质化细胞间的脂质)和天然保湿因子的产生和分泌，抑止了皮肤的干燥和粗糙，给皮肤提供了自然的水分。另外，通过在矿泉水等中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参提取物、或人参的粗皂角甙级分，可以改善、预防、处置因酒精饮料或高温刺激引起的口腔粘膜和消化道粘膜(特别是食道粘膜)的损伤。低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以在化学去皮中，用作促进皮肤组织的再生和/或重构的组合物。通过使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为护理设施、温泉保养设施、医院等的浴剂，可预防、改善、处置皮肤的老化和疾病。通过在敷剂(dressing agent)、消毒药、洗净剂、绊创膏、涂覆剂等中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以促进创伤的治愈，防止其恶化。基于本发明的皮肤外用或局部用组合物和其他组合物，是可以结合的，这已进行了描述。
本发明的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物用作生发、育发或生发剂组合物时，在任意或公知的基质中混合有效成分后，混合物可单独使用或可与其他有效或医药组合物(例如血流促进组合物、局部刺激用组合物、毛囊激活组合物、抗男性激素、抗皮脂溢组合物、角质溶解用组合物、抗生素、草药提取物、维生素、氨基酸等)并用。此时，人参皂甙Rb1的浓度上限优选设定为不足0.00002重量％。具体地，对斑秃、男性型脱毛症、以及慢性脱毛症来说，静脉内给用或局部外用涂布低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可能是有效的。
当在液状化品，如通常的UV打底液(liquid foundation)混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，其浓度被调节为1000ng/ml或更低，优选10ng/ml或更低，更优选0.01fg/ml～100pg/ml；如果连日向皮肤外用涂布或外用喷雾，皮肤局部人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度如上所述维持低浓度，则可以改善皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、瘙痒、脱毛头屑、白发、灰发症、粗糙、龟裂、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、皲裂、干燥、雀斑、皱纹、色素沉着、再生不良、晒斑等)或预防其发展，或预防其恶化。另外，在固形、凝胶状或膏状化妆品中，例如通常的粉底霜(makeup base)或晚霜中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，每1g膏剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混入量为1000ng或更低，优选10ng或更低，更优选0.01fg～100pg；如果连日皮肤外用涂布，则可以预防、改善或处置皮肤的老化症状(萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、黄褐斑、再生不良、色素沉着或干燥等)。
但是，当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1混入任意化妆品中并极长期地使用时，每克化妆品的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的含量可以减低至0.0000001fg。为预防、改善、处置皮肤老化症状而在上述化妆品中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，其浓度上限为对液状化妆品为10μg/ml或更低；对固体、凝胶状或膏状化妆品为10μg/g或更低。换句话说，以0.001重量％或更低，优选不足0.001重量％的浓度在上述化妆品中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。如果不是这样，可能损害皮肤的正常细胞膜。即，在长期使用的化妆品或健康药中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，使人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度比本发明前述的预防、处置、治疗皮肤疾病和/或粘膜疾病的外用剂更低被认为是安全的。当然，如上所述，含有微量人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的化妆品，不仅可以外用涂布、外用喷雾到面部，而且也可以外用涂布或外伤喷雾到受日光频繁照射的其他皮肤组织(如四肢、躯干、颈部、头部等)上。如所述的，当长期使用含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的化妆品或健康药时，可以预防或改善伴随老龄的症状(萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、白发、灰发、瘙痒、粗糙、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、雀斑、皱纹、黄褐斑、再生不良、色素沉着或干燥等)。但是，当皮肤外用剂、粘膜外用剂、健康或化妆品中混入的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的量为试验性量时，实际上应调整人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的的配入量，以使皮肤或粘膜中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度保持1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。
当然，通过在健康药(例如含漱剂、洗眼药等)中混入低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以预防、改善或减轻粘膜的老化症状(萎缩、上皮风化或剥离、再生不良、粘膜剥离、龟裂、干燥等)。当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或后述的人参粗皂角甙级分、人参皂甙提取物或人参皂甙用作健康饮料食品、含漱剂、洗浴凝胶、洗眼药等健康药物组合物时，优选以低于0.001重量％的浓度制成健康药的原液，使用时将原液进行稀释，以使人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或人参皂甙粗皂角甙、人参皂甙提取物或人参的浓度为1ng/ml或更低或14.5ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低或145pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低或1450fg/ml或更低。当然，将上述原液冻干后，也可以用作粉末状的健康药的原末。在冻干原液而成为粉末时，很自然地，所述粉末的健康药组合物的重量％增加，但是在使用时可将冻干粉末稀释至上述的健康药组合物的低浓度。一般地认为，病变部位中人参皂甙的粗皂角甙级分的最佳细胞外液浓度为人参皂甙Rb1的最佳细胞外液浓度的14.5倍。
通过前述的栽培实验可以证明，本发明的医药组合物不仅可以适用于人而且可以适用于植物、家畜和宠物等的活体组织，能够调节动物或植物生长。
因此，本发明提供含有人参皂甙、其代谢产物或它们的盐，优选含有人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分、人参皂甙或它们的盐，用于促进植物或动物组织或细胞的新生、再生、生长、重构、分化、保存、营养或栽培的生长调节组合物。
另外，本发明提供使用上述的本发明的生长调节组合物的植物的栽培方法、以及动物的饲养方法。
本发明的生长调节组合物包括用于促进植物组织或细胞的新生、再生、生长、重构、分化、保存、营养或栽培的植物生长调节组合物，以及海产品、海产资源、水产品、水产资源、海产动物、水产动物、宠物或家畜的生长、饲养、保护或养殖的动物生长调节组合物。
更详细地，本发明的生长调节组合物的例子有植物的生长促进剂、肥料添加剂、肥料组合物等，动物的生长促进剂、饲料添加剂、饲料组合物等。
本发明的低浓度、低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用于预防、治疗和/或处置不仅是人而且还包括宠物和家畜的疾病、外伤或创伤。
另外，低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用于海产品(鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗、海胆、牡蛎、裙带菜、珍珠贝等)以及水产品的养殖和农作物的栽培。当然，也可用于保护、饲养和/或养殖在水族馆和其他水域中培养的鱼贝类。此时，认为人参皂甙特别是人参皂甙Rb1保护海洋资源和农作物免受内泌搅乱物质、毒素、外伤、微生物、生长危害、环境污染等。另外，在水栽培中，将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1加到栽培用水中以增加蔬菜的产量。
下面将给出本发明的生长调节组合物的实施方案。
本发明提供用于促进植物组织的再生、新生或重构的组合物、生长调节组合物或肥料组合物，这些组合物含有人参皂甙或其代谢产物或它们的盐，优选含有人参或其提取物或人参成分或它们的代谢产物或它们的盐。
本发明提供用于预防、处置、修复或治疗植物组织的损伤、外伤、切断或缺损的肥料添加剂或肥料组合物，植物组织再生、新生或重构的人参皂甙或其代谢产物或它们的盐，优选含有人参或其提取物或人参成分或它们代谢产物或它们的盐。
本发明提供对植物组织例如黄金葛的茎、枝等插条或水栽培有用的、含有人参皂甙或其代谢产物或它们的盐，优选含有人参或其提取物或人参成分或它们的代谢产物或它们的盐的肥料添加剂或肥料组合物。
本发明提供含有人参皂甙或其代谢产的或它们的盐，优选含有人参或其提取物或人参成分或它们的代谢产物或它们的盐的动物饲料添加剂或饲料组合物。
更详细地，本发明涉及对植物组织例如黄金葛的茎、枝等插条或水栽培有用的、低浓度的人参粗皂角甙人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。即，本发明提供对植物的栽培、生长、保存、改良，鲜花的保存，水栽培，农作物栽培、生长，蔬菜的栽培、生长，果实、果树的栽培、生长，烟草的栽培、生长，园艺植物的栽培、生长、改良，药用植物的栽培，菌类的栽培，茶叶的栽培、生长等有用的、含有人参皂甙或其代谢产物或它们的盐、优选含有人参或其提取物或人参成分或它们的代谢产物或它们的盐的生根、发芽、生长促进组合物或肥料添加剂。
本发明的肥料添加剂或肥料组合物优选含有低浓度的人参或其提取物或人参成分或它们的代谢产物或它们的盐。当人参成分如人参皂甙特别是人参皂甙Rb1单独用作或与其他有效万分一起用作肥料组合物时，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在水栽培溶液中的浓度调节为1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1即使其浓度为约0.01fg/ml，也能充分地促进水栽培植物组织的生根、发芽、生长、分化、再生、新生或重构，可用于包括蔬菜、果实、鲜花等在内的农作物、植物的保存、生长、栽培或改良。另外，在任意的固形肥料、凝胶状肥料、液状肥料、液体肥料、粉末状肥料(例如单肥，土壤改良材料或肥料，育苗肥料，水稻，麦用肥料，缓释性肥料，高度化学合成肥料，低度化学合成肥料，有机化合物肥料，NK-PK-PM化合物肥料，有机混合肥料，液肥等)中添加或混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，其浓度与用于化妆品时一样，优选设定为0.001重量％或更低，10-20重量％或更高。作为肥料组合物，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度上限是0.1重量％或更低，优选0.001重量％或更低。当本发明的人参的粗皂角甙级分用作肥料添加剂或肥料组合物或单独用于水栽培中时，水栽培溶液中粗皂角甙级分的浓度调节为14.5ng/ml或更低，优选145pg/ml或更低，更优选1450fg/ml或更低。本发明的人参粗皂角甙级分即使在0.145fg～1450fg/ml浓度范围时也能充分促进水栽培植物组织的生根、发芽、生长、再生、新生或重构，可用于包括蔬菜、果实、鲜花等在内的农作物、植物的保存、生长、栽培。另外，人参的粗皂角甙级分添加到或混入任意固形肥料、凝胶状肥料、液状肥料、液体肥料、粉末状肥料(例如单肥、土壤改良材料或肥料、育苗肥料、水稻或麦用肥料、缓释性肥料、高度化学合成肥料、低度化学合成肥料、有机化合物肥料、NK-PK-PM化合物肥料、有机混合肥料、液肥等)中时，其浓度也与用于化妆品时一样为0.01重量％或更低，优选0.001重量％或更低，更优选0.0001重量％或更低，以及10-20重量％或更高。当然，与人参的粗皂角甙级分同量或其5～6倍量以下的人参提取物也可用作肥料组合物。作为肥料组合物，人参的粗皂角甙级分或人参提取物的浓度上限为1重量％或更低。
如下面的实验所示，当在含有100fg/ml的人参皂甙或1450fg/ml人参皂甙粗皂角甙级分的水中栽培植物组织例如黄金葛的插条时，与对照的插条相比，明显地促进了根的新生(即生根、生长)。从此现象可以判断出，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、含有人参粗皂角甙级分的人参提取物或人参可以促进不仅动物组织而且植物组织的新生、再生或重构。
另外，在本发明中发现，促进植物组织的新生、再生或重构的人参皂甙Rb1或粗皂角甙级分的细胞外液浓度与再生、重构动物组织(皮肤组织、口腔粘膜组织)的情况一样，也是极低的。因此，人参、人参提取物、人参粗皂角甙、人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可用于植物的栽培、生长、保存、鲜花的保存、栽培、生长、水栽培、农作物的栽培、生长、蔬菜的栽培、生长、果实的栽培、生长、烟草的栽培、生长、菌类的栽培、生长、药用植物的栽培、茶叶的栽培、生长等，含有上述的人参、人参提取物、人参粗皂角甙级分或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的肥料添加剂或肥料组合物可以优选以低浓度混入任意的肥料中，也可单独用作植物组织的生根、发芽、新生、再生、生长、重构促进剂。
人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或人参的粗皂角甙级分不仅促进动物组织(皮肤组织、口腔粘膜组织)、而且促进植物组织的新生、再生或重构这样一个事实说明，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以促进所有活体组织的新生、再生和/或重构。因此，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以用作家畜、养殖鱼贝类、宠物的饲料添加剂，即饲料组合物。例如，在养殖鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗、海胆、珍珠贝等时，如果将人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1与通常的饲料一起添加到海水或淡水中，则认为促进这些水产或海产资源的生长。当然，人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过其细胞保护作用，可以保护鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗等水产、海产资源免受外作、创伤、病原微生物、生物危害、内分泌搅乱物质、环境污染、毒素等。即，本发明的饲料添加剂或饲料组合物对于使人类免于即将到来的粮食危机是必须的。如上所述，人参的粗皂角甙级分、人参提取物、人参或人参皂甙可以在10-20重量％～0.1重量％的浓度范围内用作生长调节组合物。
另外，人参皂甙如人参皂甙Rb1或粗皂角甙级分能够促进植物组织的再生、新生或重构的这样一个事实支持，低浓度的粗皂角甙级分或含有粗皂角甙级分的人参提取物或人参通过促进皮肤组织的再生或重构，可以用作化学去皮组合物、化妆品组合物、健康药组合物、生发育发组合物、医药组合物或兽医药组合物。
本发明前述的各组合物，即医药组合物、兽医药组合物、皮肤外用组合物、粘膜外用组合物、健康药组合物、化妆品组合物、生发育发组合物、生长调节组合物等优选含有低浓度的人参皂甙如人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们的盐。
本发明的这些组合物可以静脉内给用、粘膜给药和皮肤外用给药等肠胃外给用形式给用。更准确地说，本发明的医药组合物、兽医药组合物、健康药组合物或化妆品组合物优选为含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1、其代谢产物或它们盐在低浓度的肠胃外给用制剂、粘膜外用或局部用涂布、外用喷雾制剂或皮肤外用或局部用涂布、外用喷雾制品。
另外，本发明提供优选以低浓度含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1或其代谢产物或它们的盐、用于预防、处置或治疗活体组织的病理组织学变化的疾病的肠胃外给用制剂，优选静脉内或血管内给用制剂、粘膜外用或局部用剂或皮肤外用或局部用剂。
另外，本发明提供用于预防、处置、改善皮肤或粘膜的老化症状的化妆品或健康药，其优选以低浓度含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1或其代谢产物或它们的盐。
本发明的这些组合物优选包含在静脉内给用制剂、粘膜外用或局部用剂、皮肤外用或局部用剂或皮肤外用涂布、外用喷雾剂中，也可以选择病变部位局部外用剂、病变部位局部注射剂、经品给用制剂、点鼻药、点耳药、点眼药、眼软膏、栓剂、皮下注射剂、皮内注射剂、肌肉注射剂、吸入药、舌下药、人工唾液、关节内给用剂、经皮吸收剂等，以及任意的给药途径。另外也可使用缓释剂。
如上所述，静脉内给用、粘膜外用给用或皮肤外给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，被认为通过皮肤组织或粘膜组织的再生、重构促进作用或创伤治愈促进作用，表现出预防、处置、治疗前述的所有皮肤疾病和口腔疾病的效果、效能。因此，能够再生和/或重构受损的皮肤组织或粘膜组织至接近受损前的状态的、低浓度和/或低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为是人类历史上的第一次。
即，我们首次发现，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物具有皮肤组织或粘膜组织的再生和/或重构促进作用、特别是皮肤的切开创伤、开放式创伤或缺损后的皮肤组织再生、重构的促进作用、人口腔粘膜的咬伤后的粘膜组织再生、重构促进作用、创伤治愈促进作用和/或皮肤、真皮、真皮乳头、皮下组织、粘膜固有层、肌肉组织、结缔组织、毛囊、毛乳头、立毛肌、皮脂腺、汗腺、唾液腺、粘液腺、混合腺、末梢神经、血管、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、上皮细胞、腺细胞、肌上皮细胞、表皮细胞、表皮角化细胞、角质细胞、黑素细胞、梅克尔细胞、血管内皮细胞、立毛肌细胞、血管平滑肌细胞、肌肉细胞、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维或细胞外基质的再生、重构促进作用。
因此，本发明提供使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物，用以研究或筛选用于预防、处置或治疗前述的皮肤组织及口腔组织或其他器官或组织的疾病的有效成分。另外，在通过对人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的一部分化学结构进行修饰制备前药后，可以选择任意给用途径。另外，通过鉴定人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、或其代谢产物的目标分子，目的在于通过合成修饰目标分子功能的新型化合物，开发皮肤疾病治疗药，创伤治愈促进剂，皮肤组织再生，重构促进剂，口腔疾病治疗药，粘膜组织再生，重构促进剂，抑止皮肤或粘膜的老化症状用化妆品。
本发明提供用作研究或筛选预防、处置或治疗上述的这些疾病的新的有效成分的先导化合物的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、其代谢产物。当然，通过利用人参或其提取物或含有人参皂甙Rb1的人参成分或它们的代谢产物作为先导化合物，也可开发用于促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、新生、再生或重构的新组合物或肥料组合物。
因此，今后，通过利用人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物，可以制备大量用于预防、处置或治疗由皮肤组织或口腔粘膜的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病，或引起皮肤、口腔及其他器官或粘膜的病理组织学变化的药剂。
即，本发明发现了人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物对于预防、处置或治疗所有的皮肤组织疾病极为有效。因此，本发明涉及以人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、或其代谢产物为先导化合物、研究或筛选用于预防、处置或治疗皮肤疾病或后述的口腔粘膜疾病或全部粘膜疾病的有效成分。另外，本发明涉及使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、或其代谢产物作为先导化合物，用于研究或筛选对于预防、处置或治疗皮肤组织或粘膜疾病的其他有效成分或化合物。本发明还涉及通过前述的方法获得的对皮肤组织或口腔粘膜疾病的预防、处置或治疗剂。
接下来，将列出以本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物为先导化合物、创制新型衍生物的实施例。该实施例涉及通过对人参皂甙Rb1的氢还原进行化学改性而得的二氢人参皂甙Rb1。
我们首次发现人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1或其代谢产物具有促进皮肤组织的再生或重构的作用、特别是皮肤产生开放式创伤或缺损后促进皮肤组织的再生或重构的作用、创伤治愈促进作用、或促进表皮、真皮、真皮乳头、皮下组织、粘膜固有层、肌肉组织、结缔组织、毛囊、毛乳头、立毛肌、皮脂腺、汗腺、唾液腺、粘液腺、混合腺、末梢神经、血管、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、上皮细胞、腺细胞、肌上皮细胞、表皮细胞、表皮角化细胞、角质细胞、黑素细胞、梅克尔细胞、血管内皮细胞、立毛肌细胞、血管平滑肌细胞、肌肉细胞、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维或细胞外基质的再生、重构的作用。因此本发明证明可以使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物，用来研究或筛选预防、处置、或治疗上述的皮肤组织或口腔组织及其他器官或组织的疾病的其他有效成分。另外，在通过对人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的一部分化学结构进行改性作成前药后，可以选择任意的给用途径。当然，本发明说明，通过利用人参或其提取物或含有人参皂甙Rb1的人参成分或它们的代谢产物作为先导化合物，可以开发出用于促进植物组织的生根、发芽、生长、分化、新生、再生或重构的生长调节组合物或肥料组合物。
本发明的二氢人参皂甙Rb1由下面的结构式表示 在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中揭示，二氢人参皂甙Rb1可以通过下面的方面制备。首先，称量10.2mg 10％的Pd/c(披钯木炭)，将其倒入带有活塞的二口烧瓶中。加入1ml甲醇(特级)使悬浮。在烧瓶上附加氢气球(约1.1大气压)并在0℃下活化催化剂30分钟。将溶于甲醇(1ml)中的人参皂甙Rb1(19.9g)通过注射器注入烧瓶。在0℃下使用磁力搅拌器剧烈搅拌混合物10.5小时。使用滤纸及孔径0.45μm的滤膜过滤反应混合物。减压除去甲醇。将产物溶于纯水(10ml)并冻干得19.1mg白色粉末状二氢人参皂甙Rb1(收率97％)。二氢人参皂甙Rb1的熔点为193～195℃。偶然地人参皂甙Rb1的熔点为197～198℃(参考值)。二氢人参皂甙Rb1的NMR谱图见PCT/JP00/04102。通过NMR光谱和HPLC确定如此制得的二氢人参皂甙Rb1的纯度为98％以上。另外，人参皂甙Rb1以外的人参皂甙可以通过类似还原方法进行二氢化。
本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以PCT/JP00/04102所述的游离形式使用，但也可以与适当的盐一起使用。这些也可以以溶剂化物的形式使用如水化物。本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以与人参皂甙Rb1同样的方式、优选以低浓度，混入任何化妆品或健康药(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉末、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、清洁霜、清洁泡沫、夜霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、打底化妆品、UV打底液、粉底等)中。人参皂甙衍生物的基质以及可以并用的皮肤外用或局部用组合物也与人参皂甙Rb1一样。按照本发明的实验结果，二氢人参皂甙Rb1用作细胞保护剂的细胞外液浓度为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。在下面的实施例中明示，含有浓度为0.00001重量％(10-5重量％)至0.0000001重量(10-7重量％)的二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用或局部用剂显著地缩小了开放式创伤。另外，浓度为0.00001重量％的二氢人参皂甙Rb1被认为与约100ng/g或100ng/ml的二氢人参皂甙Rb1几乎等价。从这些事实判断出，本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1发挥皮肤组织的再生、重构促进剂的浓度优选为与PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)的描述同样的低浓度，更具体地，二氢人参皂甙Rb1在病变部位的细胞外液浓度为100ng/ml或更低，优选为10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。使用本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1用作静脉内给用制剂或皮肤外用剂使用时，优选调整制剂，以使患者的患部组织中的细胞外液浓度为前述的浓度。本发明的医药组合物或制剂即使在患部组织的细胞外液浓度为0.01～100fg/ml或其以下的浓度(例如，0.00001fg/ml)也能获得充分的效果。另外，通过将人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1用作化妆品或健康药组合物，为预防、治疗或改善皮肤或粘膜的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1在皮肤局部或粘膜局部中的细胞外液浓度保持上述的低浓度。当然，尽管人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以与美国专利5,663,160所述的其他化妆品组合物一起混入化妆品中，但所述的其他化妆品组合物的特征是其使用的浓度比美国专利5,663,160中描述的浓度低。尽管人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以与其他化妆品组合物或健康组合物一起混入每种化妆品或健康药中，但与人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1一起使用的所述的化妆品组合物或所述健康药学组合物应优选使用比在先的参考文献和专利说明书中所述的浓度低。
因此，本发明的化妆品组合物或健康药组合物可包含在每种产品中，所述的产品不仅包括常规的化妆品，而且包括准药物如牙膏和香波及直接或间接接触活体表皮或口腔粘膜等粘膜的健康用品。
如下面的实施例所示，二氢人参皂甙Rb1以几乎与人参皂甙Rb1同样的低浓度和低浓度范围抑制神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，并通过外部或局部给药促进皮肤的开放式创伤的治愈。另外，如PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)所发明的，含有二氢人参皂甙Rb1的静脉内给用制剂以与含有人参皂甙Rb1的静脉内给用制剂几乎相同的用量，具有优良的脑梗塞治疗效果。即，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的效果、效能和用途，与人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1类似。基于这样的推测，本发明中所明示的人参皂甙Rb1的效果、效能和用途可以适用于人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1在。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，可以用作植物组织的生根、发芽、生长、新生、分化、再生或重构促进剂或肥料组合物、鱼贝类、海产资源、水产资源、家畜或宠物的生长、保护或养殖用的组合物或生长调节组合物。很自然地，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可用作前述的静脉内给用制剂或粘膜外用或局部用剂。以下将对此进行描述。
本发明的含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的静脉内给用制剂，可以直接血管内、优选静脉内给用，以溶解于生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、脂质体、脂肪乳剂等中后，可以作为单次静脉内注入用制剂或静脉内连续给用制剂。另外，也可以添加到点滴用的组合物等静脉内给用制剂中制成的剂型使用。另外，可对人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的部分化学结构进行改性，制备前药，并且可以选择任意给用途径。例如，通过酯化二氢人参皂甙Rb1的一个羟基制备前药后，通过内因性酯酶加水分解，可以使其发挥二氢人参皂甙Rb1在活体组织中的作用。含有本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1、用于预防、处置或治疗引起活体组织的病理组织学变化的器质性疾病的皮肤外用或局部用剂或粘膜外用或局部用剂，可通过将优选低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1混入任意基质如水溶性基质(霜剂等)、乳剂基质、配合剂或脂溶性基质(软膏基质)中制成。另外，与阿氟他(aphtouch)一样，低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以混入粘附在粘膜上的制剂中。具体地，在每100g水溶性基质、乳剂性基质、配合剂或软膏基质(脂溶性基质)例如眼科用白凡士林(propet)中混入浓度为1g(1重量％)或更低、优选10mg(0.01重量％)或更低、更优选0.1mg(0.0001重量％)或更低、及1fg(10-15重量％)或更高的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1后，所得的制剂可以作为预防、处置或治疗前述疾病的皮肤外用或局部用剂或粘膜外用或局部用剂使用。当然，在前述的皮肤外用或局部用剂或粘膜外用或局部用剂中，也可以混入除人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1以外的其他任意医药组合物(例如，葡萄糖、抗生素、维生素E、维生素E衍生物、维生素D、维生素D衍生物、维生素类、抗病毒剂、免疫抑制剂、抗过敏剂、类固醇、人参成分、天然物质成分等)。特别是对于过敏性皮肤粘膜疾病如特应性皮炎、接触性皮炎或花粉症，如果在含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用或局部用剂或粘膜外用或局部用剂中混入常用量以下或低于过去的专利说明书中公开的用量的类固醇(剂)、抗过敏医药组合物(剂)或免疫抑制医药组合物(剂)，可以获得优良的效果。另外，含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或粘膜外用剂可以与含有其他任意的医药组合物的皮肤外用剂或粘膜外用剂并用。用于预防、处置、治疗前述疾病的皮肤外用剂或粘膜外用剂中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的浓度上限为10重量％或更低，优选1重量％或更低。
当在液状化妆品例如通常的UV打底液中混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1时，其浓度被调节为100μg/ml或更低，优选10ng/ml或更低，更优选0.01fg/ml，并且如果将该混合物连日向皮肤外用涂布或外用喷雾，皮肤局部中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度如前所述维持低浓度。这样该混合物可用于改善皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)、预防其发展或预防其恶化。当在固形、凝胶状或霜状化妆品如通常的粉底霜或晚霜中混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1时，其在每g霜剂中的混入量调整为100μg或更低，优选10ng或更低，更优选0.01fg-100pg，然后如果该混合物被连日向皮肤外用喷雾，可用于预防、改善或处置皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)。但是，当在任意化妆品中混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1并极长期地使用时，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的含量可以减少至每g化妆品0.0000001fg。在上述用于预防、改善或处置皮肤的老化症状的化妆品中混入的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的浓度上限是对液状化妆品是10mg/ml或更低，对固形、凝胶状或霜状化妆品是10mg/g或更低，即1重量％或更低。但是，象1重量％这样的高浓度的人参皂甙衍生物可以损害皮肤中的正常细胞膜。即，当在长期使用的化妆品或健康药中混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1时，与本发明的前述的用于预防、处置或治疗皮肤疾病和粘膜疾病的外用剂中的浓度相比，降低最佳浓度被认为是安全的。当然，如前所述，含有微量人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的化妆品可以外用涂布或喷雾到面部，也可以向频繁受日光照射的皮肤区域(例如，四肢、躯干、颈、头等)外用涂布或外用喷雾。如所述的，当含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的化妆品或健康药经常被长期使用时，伴随皮肤老化的症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)可被预防或改善。但是，混入皮肤外用剂或粘膜外用剂、健康药或化妆品中的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的量是试验值，实际上应调整人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的混入量，以使人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度保持在100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。当然，粘膜的老化(萎缩、上皮剥离、粘膜剥离、再生不良、发育不全、龟裂、干燥等)可通过在健康药(例如，含漱剂、洗眼液、健康饮料水、健康饮料食品等)中混入低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1得到预防、改善或减轻。
本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，通过向皮肤切开创伤、开放式创伤或缺损发病后静脉内连续给用一周或单次或连日向皮肤局部外用涂布、喷雾，被认为促进脱落的皮肤组织的再生、重构，加速创伤治愈。本发明的二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，通过在口腔粘膜咬伤后一周左右向创伤部位每日1～10次外用涂布，被认为促进脱落的口腔粘膜组织的再生、重构，加速创伤治愈。因此，静脉内给用、粘膜外用给用或皮肤外用给用人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，通过促进皮肤组织和粘膜组织的再生、重构的作用或促进创伤治愈的作用，显示出预防、治疗、处置前述的所有皮肤疾病或口腔粘膜疾病的效果、效能。通过使用二氢人参皂甙Rb1完成的本发明说明，今后通过利用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物，可制备成大量预防、治疗或处置由皮肤组织或口腔粘膜的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病或引起皮肤、口腔及其他器官或粘膜的病理组织学变化的疾病的药剂。
另外，静脉内连续给用、口腔粘膜外用给用或皮肤外用给用人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，被认为通过促进受到损伤、创伤、外伤或缺损的皮肤组织或口腔粘膜组织的再生、重构，促进创伤的治愈。基于这一事实，静脉内给用或局部给用人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，被认为对于因腹部或胸部的内器官、头颈部器官、及骨、关节、韧带、肌肉、血管、神经的损伤、外伤、创伤或缺损引起的疾病或引起同样的器官的病理组织学变化的所有疾病，与皮肤组织或口腔粘膜组织的损伤、创伤、外伤、缺损的场合一样，通过组织再生、重构的促进作用或创伤治愈促进作用，发挥效果、效能。因此，对于外科处置及手术中器官切断缝合部恢复的促进；缝合不全的防止；消化性溃疡病变的预防、治疗、处置；肝、肾、脾、胰、肺、肠、消化器官、泌尿生殖器、内分泌腺、外分泌腺、子宫、膀胱、胆的切除手术后器官的再生、重构的促进；骨、关节、韧带、腱、末梢神经、髓膜的再建手术(整形外科及脑神经外科手术)中该组织的再生、重构的促进；肝、肾、脾、胰、肺、肠、泌尿生殖器等器官的损伤、创伤、外伤、缺损的预防、治疗、处置，低用量、低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的静脉内给用、手术中局部给用、点鼻给用、直肠内给用等也是有效的。另外，对于引起前述器官、组织的病理组织学变化的内因性、外因性疾病，低用量、低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也是有效的。这样的疾病，包括在书籍(《今日治疗指南》，日野原重明、阿部正和编著，医学书院；1995；《今日治疗指南》，多贺须幸男、尾形悦朗编著，医学书院；2000；或今日整形外科治疗指南第4版，二ノ宫节夫、富士川恭辅、国分正一编著，医学书院；2000)中记载的所有疾病或病理状态。本发明的低浓度、低用量的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1不仅可用于人，而且可用于宠物和家畜的疾病、创伤或外伤的预防、治疗或处置。另外，低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可用于海产物(鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗、牡蛎、裙带菜、珍珠贝等)及水产物的养殖或农作物的栽培。此时，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1被认为能保护海洋资源或农作物免受内分泌搅乱物质、毒素、外伤、微生物、生物危害、环境污染等。另外，在水栽培中，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以加到栽培用水中，以增加蔬菜的产量。
另外，本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的一个不能忽视的特征是它们不表现明显的副作用或有害影响。实际上，如PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)所示，对于目的在于通过对体重约300g的大鼠每天6μg静脉内连续给用以处理或治疗脑梗塞，二氢人参皂甙Rb1被认为是非常安全的医药组合物。作为皮肤外用剂或粘膜外用剂使用的人参皂甙Rb1的给用量，远比静脉内给用量少。当然，在本发明的实验中，仔细观察皮肤外用给用了本发明的二氢人参皂甙Rb1的动物时，没有检出副作用。
如后述的实施例所示，通过向大鼠的开放式创伤涂布含有0.00001重量％(10-5重量％)、0.000001重量％(10-6重量％)或0.0000001重量％(10-7重量％)的二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂，明显地促进了创伤治愈及皮肤组织再生、重构，开放式创伤的面积的平均值缩小至对照组的约1/2～1/4。但是，0.0001重量％(10-4重量％)浓度的二氢人参皂甙Rb1的大鼠开放式创伤治疗效果很轻微，所以人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1优选应以0.0001重量％以下或更低的浓度混入皮肤外用剂中。这些事实说明，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1对于预防、治疗或处置显示皮肤组织损伤、缺损、变性脱落的疾病(皮肤的溃疡、外伤、灼伤、冻伤、紫外线损伤、放射线损伤、电击伤、褥疮、创伤、水疱性皮肤疾病等)以及引起皮肤病理组织学变化的疾病(例如，今日皮肤疾病治疗指南第2版，池田重雄、今村贞夫、大城户宗男、荒田次朗编著，医学书院；1996记载的疾病，以及创伤、烫伤、灼伤、放射线损伤、冻伤、紫外线损伤、电击伤、外伤、皮肤溃疡、褥疮、接触性皮炎、水疱性皮炎、特应性皮炎、干皮症、糖尿病性皮肤溃疡、自体敏感性皮炎、红皮病、剥脱性皮炎、表皮水疱症、光线过敏症、进行性色素病(Schamberg病)、婴儿苔癣、螫伤、虫咬、痒疹、多形性红斑、环形红斑、结节性红斑、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、掌足脓疱症、牛皮癣、扁平苔癣、鱼鳞癣、毛发苔癣、黄瘤症、皮肤淀粉样变性、单纯疱疹、病毒性疣、触染性软疣、脓皮病、皮肤结核、皮肤非典型分支杆菌病、癣、发癣菌疹、发癣菌症、皮肤或口腔念珠菌病、疥疮、毛虱病、虱病、梅毒、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、血管瘤、淋巴瘤、痣、寻常性白斑、雀斑、黄褐斑、黑皮病、汗疱疹、栗疹、寻常性痤疮、酒糟鼻(红斑痤疮)、酒糟鼻(红斑痤疮)样皮炎、口腔粘膜损伤、口腔炎、口周皮炎、皮肤的老化症状、脱发症、指甲周围疾病、嵌甲等)是有用的。很自然地，显示皮肤组织的损伤、缺损、变性脱落的疾病也包括在引起皮肤的病理组织学变化的疾病当中。当然，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与低浓度、低用量的人参皂甙Rb1一样，对于预防、处置或治疗引起粘膜组织包括口腔粘膜的病理组织学变化的疾病，如龋齿、牙髓炎、边缘性牙周炎、口腔炎、舌炎、复发性口疮性口炎、口腔内口疮、口臭、口腔触物感痛、牙原性感染、口腔粘膜咬伤、舌咬伤、口腔粘膜灼伤、舌灼伤、舌损伤、口腔粘膜损伤、牙龈炎、牙槽脓溢、卡他性口炎、坏疽性口炎、文森特口炎、口疮性口炎、急性疱疹性龈口炎、疱疹性咽峡炎、带状疱疹、口腔粘膜糜烂、口腔粘膜溃疡、褥疮、放射性口炎、天疱疮、口腔念珠菌病、扁平苔癣、雷弗病(Riga-Fede disease)、光舌、红平舌、角膜腐蚀、角膜溃疡、干眼病、斯约格林综合症(Sjgren’s syndrome)等是有用的。
在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中，我们(阪中和田中)发现以6μg/天-60μg/天的剂量向患有脑梗塞的大鼠(体重约300g)静脉内给用二氢人参皂甙Rb1，对脑梗塞显示优良的治疗效果。另外，以用样的剂量静脉内给用人参皂甙Rb1时，也表现出对脑梗塞的优良治疗效果、创伤治愈促进作用或皮肤组织再生和重构促进作用。因此，以与前述同样的剂量静脉内给用人参皂甙Rb1时，可能表现出优良的创伤治愈促进作用或皮肤再生和重构促进作用。基于上述的这些实验结果，经计算，对于患有由皮肤组织或粘膜组织的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病或引起皮肤或粘膜的病理组织学变化的疾病的病人或脊椎动物(体重估计为60kg)的静脉内最佳给药(人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1)量为每天1.2mg至12mg。因此，本发明的医药用于预防、治疗或处置人的皮肤疾病或粘膜疾病时，每天的全身给药量随因患者的个人差异而有所不同，但为0.001mg或更高，优选0.1mg或更高，更优选1mg或更高，进一步优选10mg以上。但是，由于一般随动物的体重增加，每千克体重的必须给药量降低，所以对于人，存在该剂量的1/10或更低的剂量也能显示充分的效果、效能的可能性。本发明的医药组合物的副作用少，且对于预防、处置或治疗上述的皮肤疾病的给用量上限可以设定得很高，但每天为1g或更低，优选每天0.1g或更低。另外，在10g皮肤外用剂或粘膜外用剂中含有的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的量也可为100mg或更低，优选1mg或更低，更优选0.001mg或更低，进一步更优选0.00001mg或更低。即，对于患有皮肤疾病或粘膜疾病的人的每天的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤或粘膜外用给药量因症状或个人差异而有所不同，但通常为100mg或更低，优选1mg或更低，更优选0.001mg或更低，进一步优选0.00001mg或更低。
本发明的医药组合物或兽医药组合物的给用方法优选血管内给用特别静脉内给用，也可以将前述的给药量断续地或连续地给用。本发明的有效成分一人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1是一种皂角甙，可通过常规的方法进行制剂化。例如，将本发明的水溶性医药组合物的冻干结晶溶解于生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液等中，可以进行静脉内给用。当然，也可以在前述的溶解后，添加到点滴用的组合物等静脉内给用制剂中使用。另外，其也可用作脂肪乳剂、脂质体制剂、缓释剂。静脉内给用时的制剂的浓度只要不是太高，可以任意调整浓度，例如0.001-100mg/ml，优选0.01-10mg/ml，更优选0.1-1mg/ml。当利用人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1作为前述疾病的预防、处置或治疗用的皮肤外用剂或粘膜外用剂时，可在任意基质如水溶性基质、乳剂性基质、软膏基质、配合剂或脂溶性基质中混入浓度为1重量％或更低、优选0.01重量％或更低、更优选0.0001重量％或更低、进一步更优选0.000001重量％或更低，以及10-15重量％或更高的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，如上所述。但是，长期给用含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂时，或向患有轻度皮肤创伤的患者给用时，其浓度可以减至10-20重量％。前述皮肤外用剂或粘膜外用剂中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的浓度上限是10重量％或更低。含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂可以是皮肤局部涂布的形式或喷雾的形式。人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以混入任意常规的化妆品和含有任意活性成分的新型化妆品中，且化妆品中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的浓度优选保持低于0.001重量％(10-3重量％)，和10-15重量％或更高。但是如果含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的化妆品或健康药被极长期使用，其浓度可减至10-20重量％。另外，含有前述的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂、粘膜外用剂、健康药或化妆品，如果在病变局部或皮肤局部中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度保持为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低，不仅可以单次皮肤或粘膜外用给用，而且可以连日皮肤或粘膜外用给用，或者也可以外用涂布或外用喷雾。
人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，通过静脉内连续给用可以显示优良的效果，但实际上在一般的门诊部治疗患有由皮肤组织的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病或引起皮肤的病理组织学变化的疾病时，可以每天静脉内给用连续数天，直至观察到效果。另外，连日将人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与点滴用组合物混合并静脉内给用约1小时，直到观察到效果。当然，在患有皮肤的创伤、切开创伤、开放式创伤、褥疮、溃疡、灼伤、外伤、冻伤、放射线损伤、紫外线损伤、电击伤、水疱性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎、干皮症、自体敏感性皮炎、红皮症、花粉症、剥脱性皮炎、表皮水疱症、光线过敏症、进行性色素病(Schamberg病)、婴儿苔癣、螫伤、虫咬、痒疹、多形性红斑、环形红斑、结节性红斑、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、掌足脓疱症、牛皮癣、扁平苔癣、鱼鳞癣、毛发苔癣、黄瘤症、皮肤淀粉样变性、单纯疱疹、病毒性疣、触染性软疣、脓皮病、皮肤结核、皮肤非典型分支杆菌病、癣、发癣菌疹、发癣菌症、皮肤或口腔念珠菌病、疥疮、毛虱病、虱病、梅毒、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、血管瘤、淋巴瘤、痣、寻常性白斑、雀斑、黄褐斑、黑皮病、汗疱疹、栗疹、寻常性痤疮、酒糟鼻(红斑痤疮)、酒糟鼻(红斑痤疮)样皮炎、口腔粘膜损伤、口腔炎、口周皮炎、皮肤的老化症状、脱发症、指甲周围疾病、嵌甲等的患者中，对于需要长期入院治疗的人，可以以例如过营养(IVH)制剂中添加人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的、同上的化合物超过一个月时间长期静脉内给物。当然，为预防、处置或治疗前述的疾病，将含有人参皂甙特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或粘膜外用剂连日在病变局部涂布或喷雾必要的次数(1天1～10次)也可以。
本发明也首次在世界上报道，低剂量和低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1将受到开放式创伤(缺损)的皮肤的表皮组织、真皮的结缔组织、真皮的乳头、皮下组织、毛囊、毛乳头、立毛肌、汗腺、皮脂腺、末梢神经、血管迅速地再生和重构至接近受损前的状态。人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1促进表皮(上皮)组织、结缔组织、血管、末梢神经和腺组织的再生和/或重构的事实说明，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1对于再生和/或重构不仅皮肤而且其他的组织(例如，中枢神经组织、肝、肾、脾、造血组织、消化道、肺、胰、角膜、内分泌腺、外分泌腺、唾液腺、性腺、膀胱等)是有效的。即，静脉内给用、直肠内给用、手术中局部给用、点鼻给用或病变部位局部给用人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，对于再生和/重构肝炎、肝切除及肝局部缺血再灌流后的肝组织再生和/或重构；神经外伤(头部外伤、脊髓损伤)后中枢神经的再生和/或重构；切断指趾的再生、重构或固着；肾炎或急性肾小管坏死后的肾组织再生和/或重构；脾、胰、肺切除后的再生和/重构；移植骨髓的再生和/或固着；鼓膜损伤、角膜损伤、角膜糜烂、角膜溃疡、指甲损伤或疾病、消化性溃疡的预防、治疗、处置；外科手术(胸腹部外科手术、整形外科手术、美容外科手术、产妇外科手术、泌尿器外科手术、眼科手术、头颈部外科手术、牙科口腔外科手术、五官科手术、兽医学手术、脑神经外科手术)后受到损伤或损害的该器官、组织的再生和/或重构是有效的。当然，除上述的疾病和外伤以外，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1通过组织再生和重构促进作用，对引起所有器官和组织的病理组织学变化的预防、处置或治疗具有效果和效能。期待人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1适应的疾病和病理状态，看来是包括在书籍(《今日治疗指南》，日野原重明、阿部正和编著，医学书院；1995；《今日治疗指南》，多贺须幸男、尾形悦朗编著，医学书院，2000)中记载的所有疾病和病理状态。当然，即使将来出现原因不明的新的器质性疾病，如果这样的疾病是引起活体组织的病理组织学变化的疾病，则期待人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的适用。如上所述，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的效果、效能和用途与人参皂甙Rb1的效果、效能和用途一致。另外，如后述的实施例所示，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1能够抑制神经细胞细胞等的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1对伴随有细胞死亡的所有疾病都表现出效果和效能。引起细胞死亡的疾病在PCT/JP00/04102中有记载。另外，在PCT/JP00/04102中有记载，二氢人参皂甙Rb1通过静脉内给用，对脑中风和脑梗塞也表现出优良的治疗效果。
另外，在皮肤的开放式创伤(缺损)中，很自然地毛囊迅速脱落，但通过皮肤外用给用低用量或低浓度的二氢人参皂甙Rb1，明显促进开放式创伤部位的毛发修复、毛发生长和/或生发。从该事实可以判断出，皮肤外用给用低用量或低浓度的二氢人参皂甙Rb1通过促进开放式创伤(皮肤的缺损)出现后相同部位的毛发修复、毛发生长和/生发，可以说再生、重构、修复和/或恢复创伤部位至接近原始健康的状态。即，说明了低用量或低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以用作毛发修复和生发作用促进剂、或用作脱毛进行预防剂。当然，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1在混入任意基质或载体后可以单独用作生毛、育毛组合物，或可以与其他的医药组合物(例如，血流促进组合物、局部刺激用组合物、毛囊激活组合物、抗男性激素、抗皮脂溢组合物、角质溶解用组合物、抗生素、草药提取物、维生素、氨基酸等)结合使用。具体地，静脉内给用或局部外用涂布低用量或低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1看来对斑秃、男性型脱毛症、慢性脱毛症有效。另外，在皮肤的开放式创伤(缺损)中，尽管分布在皮肤中的末梢神经和血管被破坏或切断，但通过静脉内给用或皮肤外给用人参皂甙Rb1，这些末梢神经和血管可被明显再生、重构、修复和/或恢复至接近原始的健康状态。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可用作促进神经组织和血管组织的再生和/或重构的医药组合物。即，在糖尿病性神经病、椎间盘突出、脊椎管狭窄、脊椎分离、脊椎前移、颈椎病、颈部脊椎性脊髓症、脊髓病性神经根症、后韧带骨化症、面部神经麻痹、脊髓损伤、末梢神经病、压迫性神经病、头损伤、神经外伤、神经痛、神经变性疾病、末梢神经麻痹和脑中风中，静脉内给用、局部给用、点鼻给用、直肠给用等人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，看来通过促进一次受损的神经组织的再生和/或重构发挥效果和效能。另一方面，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1看来通过促进血管的再生和/或重构，对主要症状为血流障碍的疾病(主动脉炎综合症、胶原病、末梢动脉闭塞症、闭塞性血栓血管炎、闭塞性动脉硬化症、血栓性静脉炎、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、视网膜中心动静脉闭塞症、雷诺氏病、雷诺氏综合症、心肌梗塞、褥疮、痔疾、肛周炎、骨坏死、骨端症、变性治愈骨折、延迟治愈骨折等)表现出效果和效能。上述的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的效果、效能和用途与人参皂甙Rb1的效果、效能和用途一致。
如上所述，二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用涂布促进皮肤的表皮组织、真皮结缔组织、真皮乳头、皮下组织、血管、立毛肌、皮脂腺、汗腺、毛乳头、毛囊等的再生和/或重构的这样一个事实很自然地证明，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用涂布促进表皮细胞、表皮角化细胞、黑素细胞、梅克尔细胞、朗氏细胞、角质细胞、真皮及皮下组织的成纤维细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、皮脂腺细胞、汗腺细胞、立毛肌细胞、毛囊细胞、间叶细胞、肌上皮细胞、皮肤干细胞、胶原纤维、弹性纤维、网状纤维、细胞外基质等的再生和/或重构。即，人参皂甙衍生物特别二氢人参皂甙Rb1被认为促进构成皮肤组织的所有细胞或其分泌成分的再生和/或重构。另一方面，伴随老龄的各种皮肤症状(皮肤的萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)被认为是由于上述组织构成细胞受到紫外线或伴随活体老化渐渐死亡或机能不全、并且不能再生至原始的健康状态而发生的。例如，伴随老龄和老化的皮肤粗糙、干燥、脱毛、角质细胞剥离、角层剥离、龟裂、皮脂缺乏、瘙痒等被认为由于汗腺、毛囊及脂腺的细胞发生机能障碍或死亡后再生不良引起的。另外，晒斑、色素沉着、雀斑、黄褐斑可能是由于即使被日光或紫外线照射的皮肤细胞死亡后细胞不能充分再生至原始状态而产生的。另外，可以说皮肤的皱纹、松弛、萎缩是由于真皮和皮下组织中的成纤维细胞和间叶细胞随老龄数量减少，且真皮或皮下组织不能保持足够的胶原纤维、弹性纤维、网状/或细胞外基质而产生和。另一方面，白发或灰发的增加可能是由于黑素细胞的机能障碍引起的。另外，由于朗氏细胞机能障碍，皮肤的免疫功能减弱而产生易感染性。由于本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1能够促进构成皮肤组织所有细胞及其分泌成分的再生/或重构，因此如果人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1用作化妆品组合物，伴随老化的皮肤构成细胞的减少(细胞死亡)、机能障碍引起的诸症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)可以被预防、减轻或改善。另外，二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，被认为保护所有皮肤细胞，包括表皮细胞、表皮角化细胞即黑素细胞、朗氏细胞、梅克尔细胞、角质细胞、皮脂腺细胞、毛囊细胞、汗腺细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、血管内皮细胞、立毛肌细胞、血管平滑细胞、脂肪细胞等，因此，其可能可以预防伴随老龄或老化的皮肤构成细胞的死亡或机能障碍。如上所述，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1不仅保护所有构成皮肤的细胞，而且一旦皮肤细胞发生死亡或机能障碍，能够促进细胞的再生和/或重构。因此，其能够预防、改善或减轻伴随老龄的皮肤老化症状(皮肤的收缩或萎缩、易受感染性、松弛、龟裂、瘙痒、裂纹、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏、角质细胞或角质化细胞的脱落、角质层的脱落、皱纹、雀斑、皱纹、灰发、头屑、脱毛、色素沉着、再生不充分、晒斑、发育不全、干燥等)。即，可以说人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以通过两种作用预防、改善或减轻伴随老龄的皮肤老化症状细胞保护作用及组织和细胞再生促进作用。另外，如本发明的实验结果所证明的，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙当在病变细胞和皮肤组织的细胞外液浓度为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低时表现出细胞保护作用及组织和细胞再生促进作用。当然，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，作为预防、改善或减累粘膜的老化症状(萎缩、粘膜剥离、上皮剥离、再生不良、龟裂、干燥等)的健康药组合物也是有用的。
因此，在每种化妆品或健康药物(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉末、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、清洁霜、清洁泡沫、夜霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、打底化妆品、UV打底液、粉底等)中混入微量人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1并用来保持人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1在皮肤局部或粘膜局部中的细胞外液浓度为上述的低浓度，可以对伴随老龄的皮肤老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)表现出优良的效果。例如，即使仅仅是伴随老龄的皮肤脂肪(即皮脂)缺乏，也会引起皮肤的粗糙、瘙痒、龟裂、角质细胞剥离、角层剥离、皱裂、干燥等，但通过在每种化妆品中混入低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，可以认为皮脂腺的保护或再生和/或重构被促进，预防、改善或减轻了前述的伴随老龄的皮肤老化症状。另外，由于含有低浓度人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的任何化妆品不仅保护表皮细胞(表皮角化细胞、角质细胞)，而且促进它们的再生，因此通过促进角质细胞间脂质或天然保湿因子的产生或分泌，该化妆品可以抑制皮肤干燥和粗糙，在皮肤中提供自然的水分。在化学去皮中，低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1作为促进皮肤组织的再生和/或重构的组合物，可以混入在化学去皮的全过程(前、中、后)使用的试剂或给用剂的一种或两种以上中。人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1通过用作护理设施、温泉保养设施、医院中的浴剂，可用于预防、处置和/或改善皮肤的老化症着。通过在敷剂、消毒药、洗净剂、绊创膏、涂覆剂中混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，可以促进创伤的治愈，防止其恶化。至于二氢人参皂甙Rb1的基质及可以并用的皮肤外用组合物，与人参皂甙Rb1一样。
本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样，可以促进植物组织的生根、发芽、新生、生长、再生或重构。作为肥料组合物或生长调节组合物，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1单独、或与其他有效成分一起用于水栽培时，水栽培溶液中人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的浓度(即植物组织的细胞外液浓度)调节为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低。本发明的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1即使在约0.0001～0.01fg/ml的浓度范围也能充分促进水栽培植物组织的生根、发芽、生长、分化、再生、新生或重构，可用于包括蔬菜、果实、鲜花在内的农作物、植物的保存、生长、栽培、改良。另外，在任意的固形肥料、凝胶状肥料、液状肥料、液体肥料、粉末状肥料(例如单肥、土壤改良材料或肥料、育苗肥料、水稻、麦用肥料、缓释性肥料、高度化学合成肥料、低度化学合成肥料、有机化合物肥料、NK-PK-PM化合物肥料、有机混合肥料、液肥等)中添加或混入人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1时，其浓度与用于化妆品时一样，优选设定为0.001重量％或更低，10-20重量％或更高。作为肥料组合物，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度上限是0.1重量％或更低。
如上所述，可以说促进植物组织的新生、再生或重构的二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度与促进动物组织(皮肤组织)再生或重构的情况一样，也是极低的。因此，低剂量、低用量和/或低浓度的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可用于植物栽培、生长、保存、鲜花的保存、栽培、生长、水栽培、农作物栽培、生长、蔬菜的栽培、生长、果实的栽培和/或生长、烟草的栽培和/或生长、菌类栽培、药用植物的栽培、茶叶的栽培和/或生长等。含有人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的肥料组合物可以优选以低浓度混入任意的肥料中，也可以单独用作植物的生根、发芽、新生、再生、生长、重构促进剂。
人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1一样不仅促进动物组织(皮肤组织、粘膜组织)、而且促进植物组织的生根、发芽、新生、再生或重构的推测说明，包括二氢人参皂甙Rb1的人参皂甙衍生物促进所有活体组织的新生、再生或重构。因此，人参皂甙衍生物是二氢人参皂甙Rb1可以用作家畜、养殖用鱼贝类、宠物用饲料的添加剂，即可以用作饲料组合物或生长调节组合物。例如，养殖鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗、牡蛎、珍珠贝等时，如果将人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1与通常的饲料一起加入海水或淡水中，被认为促进这些水产或海产资源的生长。当然，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1可以保护鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗等免受外伤、创伤、病原微生物、生物危害、内分泌搅乱物质、环境污染、毒素等。即，本发明的饲料添加剂对于使人类摆脱即将到来的粮食危机是必要的。
接下来，将详细说明本发明的实施方案。
本发明提供用于预防、治疗、处置皮肤或粘膜的损伤或缺损引起的疾病或引起皮肤或粘膜的病理组织学变化的疾病的医药组合物，包括低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用制剂、粘膜外用剂或皮肤外用剂。由皮肤的损伤或缺损引起的疾病的例子有外伤、冻伤、挫伤、crushed伤、创伤、灼伤、放射线损伤、紫外线损伤、电击伤、皮肤溃疡、切开创伤、开放式创伤、褥疮、水疱性皮肤疾病、干皮症等。另外，引起皮肤的病理组织学变化的疾病的例子有创伤、烫伤、灼伤、放射线损伤、冻伤、紫外线损伤、电击伤、外伤、皮肤溃疡、褥疮、接触性皮炎、水疱性皮炎、特应性皮炎、干皮症、糖尿病性皮肤溃疡、自体敏感性皮炎、红皮病、剥脱性皮炎、表皮水疱症、光线过敏症、进行性色素病(Schamberg病)、婴儿苔癣、螫伤、虫咬、痒疹、多形性红斑、环形红斑、结节性红斑、天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎、掌足脓疱症、牛皮癣、扁平苔癣、鱼鳞癣、毛发苔癣、黄瘤症、皮肤淀粉样变性、单纯疱疹、病毒性疣、触染性软疣、脓皮病、皮肤结核、皮肤非典型分支杆菌病、癣、发癣菌疹、发癣菌症、皮肤或口腔念珠菌病、疥疮、毛虱病、虱病、梅毒、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、血管瘤、淋巴瘤、痣、寻常性白斑、雀斑、黄褐斑、黑皮病、汗疱疹、栗疹、寻常性痤疮、酒糟鼻(红斑痤疮)、酒糟鼻(红斑痤疮)样皮炎、口腔粘膜损伤、口腔炎、口周皮炎、皮肤的老化症状、脱发症、指甲周围疾病、嵌甲等。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的上述优良的预防、处置或治疗效果可以通过皮肤组织再生和重构促进作用或创伤治愈促进作用提供。对糖尿病患者、高龄者、免疫不全病患者、艾滋病患者、低营养患者、癌症患者等进行外科手术时，如果在手术前后静脉内连续给用或皮肤外用给用本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，将促进手术创伤的治愈、促进组织的再生或重构，并防止缝合不全，从而将期待早日恢复。当然，一般状态良好的患者也可以在手术前后接受静脉内给用或皮肤局部给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。在手术中皮肤局部给用低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1将是非常有用的。口腔粘膜的损伤、咬伤、创伤、灼伤、外伤或缺损引起的疾病或引起口腔粘膜的病理组织学变化的疾病或病理状态的例子有龋齿、牙髓炎、牙周病、边缘性牙周炎、口腔炎、舌炎、复发性口疮、口内口疮、口臭、口腔触物感痛、牙原性感染、口腔粘膜咬伤、舌咬伤、口腔灼烧、舌灼烧、口腔粘膜损伤、齿龈炎、牙槽脓溢、卡他性口炎、坏疽性口炎、文森特口炎、口疮性口炎、急性疱疹性龈口炎、疱疹性咽峡炎、带状疱疹、口腔粘膜糜烂、口腔粘膜溃疡、褥疮、放射性口炎、天疱疮、口腔念珠菌病、扁平苔癣、雷弗病(Riga-Fededisease)、光舌、红平舌、角膜腐蚀、角膜溃疡、干眼病、斯约格林综合症(Sjgren’s syndrome)等，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于预防、治疗或处置所有的这些疾病和病理状态是有用的。当然，人参、人参提取物、人参粗皂角甙级分、人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具有与本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一样的效果、用途和效能。
另外，本发明的低浓度、低剂量和/或低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用、口腔粘膜或皮肤外用给用被认为通过促进受到损伤、外伤、创伤或缺损的皮肤组织或口腔粘膜组织的再生、重构加速治愈创伤，基于这样的一个事实，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用对于腹部或胸部的内脏器官、脑神经、头颈部器官、及骨、关节、肌肉、血管、神经的损伤、外伤、创伤或缺损，与皮肤组织的损伤、创伤、外伤或缺损的情况一样，也通过组织再生、重构促进作用、创伤治愈促进作用，发挥效果和效能。因此，对于外科手术中器官切断缝合部恢复的促进；缝合不全的防止；消化性溃疡病变的预防、治疗、处置；肝、肾、脾、胰、肺、肠、子宫、膀胱、胆的切除手术后器官的再生、重构的促进；骨、关节、韧带、腱、末梢神经的再建手术(整形外科手术)中该组织的再生、重构的促进；肝、肾、脾、胰、肺、肠、泌尿生殖器等器官的损伤、创伤、外伤、缺损的预防、治疗、处置，人参皂甙衍生物特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用、点鼻给用、点耳给用、舌下给用、吸入给用、局部给用、直肠内给用等也是有效的。例如，在指尖损伤中，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以促进皮肤、指甲、结缔组织、骨、血管或神经的再生。当然，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过组织再生和重构促进作用，对引起所有器官和组织的病理组织学变化的器质性疾病表现出效果和效能。另外，含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的人参、人参提取物、人参粗皂角甙级分以及人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具有人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
本发明在世界上首次报道通过静脉内连续给用或粘膜外用给用或皮肤外用给用低用量、低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以将口腔粘膜的表皮组织、上皮组织、真皮结缔组织、真皮乳头、皮下组织、粘膜固有层、立毛肌、毛囊、唾液腺、毛乳头、汗腺、混合腺、脂腺、肌肉组织、末梢神经、血管迅速地再生和重构到接近受损前的状态。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1促进表皮(复层扁平上皮)、结缔组织、末梢神经、腺组织的再生、重构的这样一个事实说明，人参皂甙Rb1对于再生和/或重构不仅皮肤而且其他组织和器官(例如，肝、肾、脾、造血组织、脑、脊髓、末梢神经、消化道、肺、胰、角膜、唾液腺、性腺、泌尿器官等)是有效的。即，静脉内给用、手术中局部给用、直肠给用、舌下给用、吸入给用、皮肤外用给用、粘膜外用给用、点鼻给用或病变部位局部给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，对于肝炎、肝切除和肝局部缺血和再灌注后的肝再生和重构；肾炎、急性尿道坏死后的肾的再生和重构；脾切除后的脾再生和重构；切断指、趾的再生、重构和固着；移植器官、组织、细胞、骨髓的再生和固着；鼓膜损伤后的再生和重构；角膜损伤后的再生和重构；角膜糜烂、角膜溃疡、角膜疱疹、指甲损伤、及疾病的预防、治疗、处置；消化性溃疡的预防、治疗、处置；更年期症状、外科手术(胸、腹部外科手术、整形外科手术、美容外科手术、产妇外科手术、泌尿器手术、眼科手术、头颈部外科手术、五官科手术、兽医学手术、口腔外科手术、脑神经外科手术等)时受到损伤的器官、组织的再生、重构等也是有效的。特别地，认为人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于缝合不全的防止效果很大。当然，低浓度、低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1不仅对于人，而且可以作为兽医药组合物向患有上述疾病的宠物、家畜、脊椎动物等给用。另外，含有人参皂甙的人参、人参提取物、人参粗皂角甙级分及人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具有与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
另外，在皮肤的开放式创伤(缺损)中，很自然地毛囊迅速脱落，但通过静脉内给用或皮肤外用给用低用量、低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，明显地促进了毛发的生长和/或生发。从该事实判断出，静脉内给用或皮肤外用给用低用量、低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，通过促进开放式创伤(皮肤缺损)部位的生毛、育毛，可以说将创伤部位恢复和修复至接近原始健康的状态。即，低用量、低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以作为生毛、育毛促进剂或脱毛进行预防剂使用。更具体地，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用或局部给用、外用涂布、外用喷雾，对于斑秃、男性型脱毛症、慢性脱毛症的预防、治疗和处置是有效的。另外，在皮肤的开放式创伤(缺损)和口腔咬伤中，尽管分布在皮肤或粘膜受损区域的末梢神经和血管被破坏和切断，但通过静脉内给用或皮肤外用给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，这些末梢神经和血管可被明显地再生、重构和恢复至接近原始的健康状态。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可用作促进神经细胞和血管组织的再生和/或重构的医药组合物。即，在糖尿病性神经病、椎间盘突出、脊椎管狭窄、脊椎分离、脊椎前移、颈椎病、后韧带骨化症、面部神经麻痹、脊髓损伤、头损伤、神经外伤、神经变性疾病、神经痛和脑中风的任一种病理状态中，静脉内给用、点鼻给用、直肠给用或局部给用人参皂甙如人参皂甙Rb1可以通过促进一次受损的神经组织的再生和/或重构发挥效果和效能。另一方面，通过血管的再生和/或重构促进作用，看来人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于以血流障碍为主要症状的疾病(主动脉炎综合症、胶原病、末梢动脉闭塞症、闭塞性血栓血管炎、闭塞性动脉硬化症、血栓性静脉炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、视网膜中心动脉闭塞症、雷诺氏病、雷诺氏综合症、心肌梗塞、褥疮、末梢循环不全、狭心症、肝、肾、心局部缺血再灌流障碍、痔疮、脑血管疾病等)具有效能。
当然，如日本专利申请平10-365560号及PCT/JP99/02550(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)中所述，在以血流障碍为主要症状的疾病中中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的效能是抑制暴露于血流障碍中的组织中的细胞死亡。因此，在不论以血流障碍为主要症状的中枢或末梢疾病中，人参皂甙Rb1通过至少两种作用减少暴露于血流障碍中的组织或细胞的损害。另外，含有人参皂的人参、人参提取物、人参粗皂角甙级分及人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
如日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)所述，人参皂甙Rb1被认为增加细胞死亡抑制基因产物BcL-xL的表达而表现出组织和细胞保护作用。从该事实判断出，低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于保护、保存和/或维持皮肤移植用的角质细胞培养片是有效的。另外，人参皂甙特别人参皂甙Rb1看来对于保存、保护和/或维持制作培养皮肤用的细胞、保存、保护和/或维持用于制作人工器官的干细胞、及保存、保护和/或维持移植用器官、组织或细胞(肝、肾、心脏、胰、肺、髓膜、骨、关节、韧带、消化道、角膜、皮肤、血管、末梢神经等)是有用的。另外，在培养皮肤的移植中，如果结合向皮肤外用涂布人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，则会改进移植的结果。当然，通过在移植手术前、中或后以任意方法向受体给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以促进移植用器官、组织或细胞的再生、重构或新生。另外，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对于输血用血球成分、血小板的保护、维持、再生、新生、冻结细胞(精子、卵子、干细胞等)或冻结的培养皮肤片的保存、保护、维持、再生、重构、新生也是有效的。这样，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可用于促进以再生医学为目标的组织工程中器官、组织或细胞的增殖、再生、分化、固着等。具有强大的细胞保护作用及组织再生保护作用的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，如前所述，对于海产物(鱼贝类、甲壳类、鳗鱼、海鳗等)的养殖或农产物的栽培也是有用的。此时，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被认为保护海产资源和农产物免受内分泌搅乱物质、毒素、外伤、微生物、生物危害、环境污染等的侵害。另外，低浓度和/或低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可用作预防、改善或处置粘膜的老化症状(萎缩、上皮剥离、粘膜剥离、龟裂、再生不良、发育不全、干燥等)的健康药物。含有人参皂甙的人参、人参提取物或粗皂角甙和人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
由于本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够促进受到创伤、开放式创伤、切开创伤或损伤而变性脱落的皮肤组织的再生、重构，很自然地认为也能将受到紫外线照射而变性脱落的皮肤再生、重构至接近健康状态。一般地，皮肤的老化公认为是由于伴随紫外线照射或老龄的皮肤细胞的脱落和/或机能障碍而引起的；其结果是，皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等随老龄而恶化。因此，静脉内给用或皮肤外用涂布、喷雾低用量、低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过促进伴随紫外线照射或老龄的变性脱落的皮肤组织的再生或重构，对于预防、处置、治疗伴随老龄或老化的皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等是有效的。即，低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以用作每种化妆品的原材料和/或组合物。另外，静脉内给用、局部给用、局部涂布和喷雾低浓度和低用量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可用作促进化学去皮后皮肤组织再生和/或重构的组成物。含有人参皂甙的人参、人参提取物、粗皂角甙级分以及人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具有与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1不仅可用作静脉内给用剂而且可用作外用剂和病变部位局部注射剂，只要人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在病变部位的细胞外液浓度保持在低水平即可。另外，给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的方法，可以选择皮下注射、肌肉注射、点眼、眼软膏、点鼻、点耳、耳软膏、吸入、直肠给用、经口给用、舌下给用、经皮给用等任意途径。但是，当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为经口给用剂使用时，不能期待单独给用人参皂甙的效果。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1混入、封入抑止人参皂甙在消化道内分解的载体(例如，虫胶、脱乙酰壳多糖胶囊、白明胶、油层等)或促进在消化道内吸收的载体中或与它们结合时，经口给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1是必要的。另外，如果在人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的代谢产物中，鉴定有与人参皂甙同等效力或比其更有效的物质，这样的活性代谢产物可以通过常规的方法给用，以对抗上述可期待使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的疾病。另外，将本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物与高分子化合物作成分散体后，将分散体喷雾干燥以选择任意的给用途径。另外，将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1涂在高分子化合物的微粒子上后，可以选择任意的给用途径。含有人参皂甙的人参、人参提取物、粗皂角甙级分以及人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也具有与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。
含有本发明的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用制剂、粘膜外用剂或皮肤外用剂，通过皮肤组织再生、重构促进作用、口腔粘膜组织再生、重构促进作用或创伤治愈促进作用，对于预防、治疗和/或处置由皮肤的损伤、创伤、外伤或缺损引起的疾病，表现出历史上未曾有过的划时代的效能。的确，通过给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以“可靠地、迅速地治疗创伤”。因此，通过使用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或其代谢产物作为先导化合物，期待今后开发出大量的引起皮肤损伤、创伤、外伤、缺损的疾病的治疗药。为支持这一事实，在本发明中发现，通过使用人参皂甙Rb1作为先导化合物制备的二氢人参皂甙Rb1显示优良的皮肤组织再生和重构促进作用。通过鉴定人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的目标分子，也可以合成改进靶分子功能的新型化合物。另外，通过修饰人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的一部分化学结构作成前药，可以选择如上所述的任意的给用途径和给用方法。本发明的医药组合物只要使用低浓度和/或低剂量，几乎没有副作用，因此本发明提供高度安全的药物。
以下将详细解释人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为化妆品组分对皮肤老化症状的预防。
伴随老龄的皮肤或粘膜老化主要是由皮肤或粘膜构成细胞的减少(死亡)、机能障碍、再生不良或紫外线照射引起的，表现为皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等症状。当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在病变组织的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选100fg/ml或更低时，人参皂甙Rb1促进皮肤组织或粘膜组织以及其构成细胞的再生和/或重构，并促进细胞死亡抑制基因产物BcL-xL的表达，从而保护皮肤或粘膜的细胞，包括表皮细胞、表皮角化细胞、上皮细胞、皮脂腺细胞、角质细胞、黑素细胞、朗氏细胞、梅克尔细胞、毛囊细胞、唾液腺细胞、汗腺细胞、粘液细胞、肌肉细胞、浆液腺细胞、立毛肌细胞、成纤维细胞、干细胞、间叶细胞、脂肪细胞等(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)。因此，当在每种化妆品或健康药物(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉末、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、清洁霜、清洁泡沫、夜霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、打底化妆品、UV打底液、粉底等)中混入微量人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，如果维持皮肤局部或粘膜局部中细胞外液浓度为前述的低浓度，则对皮肤或粘膜的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)发挥优良的效果。
当在液状化妆品如通常的UV打底液中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，其浓度被调节为1000ng/ml或更低，优选10ng/ml或更低，更优选0.01fg/ml-100fg/ml，并且如果混合物每天向皮肤外用涂布或外作喷雾，在皮肤局部的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度可以维持如上所述的低浓度。则其可用于皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)的改善、发展的预防或恶化的预防。另外，在固形、凝胶状或霜状化妆品例如通常的粉底霜或晚霜中混入人参皂甙特别是人参皂甙时，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混入量被控制为每克霜剂1000ng或更低，优选10ng或更低，更优选0.01fg-100fg，然后连日向皮肤外用涂布或喷雾该混合物。由此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在皮肤局部的细胞外液浓度维持在如上所述的低浓度，然后该混合物(即，化妆品)可用于皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)的改善、发展的预防或恶化的预防。为预防、改善、处置皮肤的老化症状而在任意化妆品中混入人参皂甙特别人参皂甙Rb1的浓度上限为对液状化妆品为10μg/ml或更低；对固形、凝胶状或霜状化妆品为10μg/g或更低。换句话说，优选以0.001重量％或以下的浓度在上述的化妆品中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。否则，皮肤的正常细胞膜会受到损害。即，在长期使用的化妆品或健康药中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，比本发明上述的预防、处置、治疗皮肤疾病的外用剂更低的浓度被认为是安全的。如上所述，由于向皮肤的开放式创伤部位外用给用浓度为0.00000001重量％的人参皂甙Rb1可以表现出充分的效果，因此化妆品中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度一般优选低于该值。因此，当人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分用作化妆品组成物时，其优选浓度为低于0.001重量％，优选0.00001重量％或更低，更优选0.0000001重量％或更低。当然，如上所述，含有微量人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的化妆品可以外用涂布或喷雾到面部，并且也可外用涂布或喷雾到频繁受日光照射的其他皮肤(例如，四肢、躯干、颈部、头部等)。通过在护理设施、温泉保养设施、医院等中的浴剂中混入微量人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以预防、改善、处置皮肤的老化症状，也可以预防、处置、治疗高龄者或卧床不起患者的皮肤疾病(褥疮、溃疡等)。当为预防、治疗或处置粘膜的老化症状而将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作健康药物组成物或粘膜外用组合物时，使用上述的低浓度是必要的。
如所述的，当含有低浓度人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的化妆品或健康药通常长期使用时，皮肤或粘膜的老化伴随的症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)或粘膜的老化症状(或粘膜的皱缩或萎缩、裂纹、龟裂、皱裂、发育不全、再生不良、干燥等)可被预防或改善。当然，低浓度的人参粗皂角甙、人参或人参提取物代替人参皂甙特别是人参皂甙Rb1使用时，也可以预防、改善或减轻皮肤或粘膜的老化症状。
人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以混入每种已知的化妆品或健康药中，只要其浓度为低就可。另外，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可与迄今为止所有的化妆品组分一起混入化妆品中。可以与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一起使用的化妆品组分在美国专利5,663,160和WO99/07338中有描述。但是，可与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一起使用的化妆品组分的浓度优选比美国专利5,663,160和WO 99/07338中的低。当然，新开发含有任意有效成分的化妆品或健康药的基质时，以前述的低浓度向其中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1时，也可以预防、处置、改善皮肤或粘膜老化引起的各症状。另外，促进在化学去皮中皮肤组织的再生、重构时，在化学去皮剂中混入上述低浓度(0.001重量％或更低，优选0.00001重量％或更低，更优选0.00000001重量％(10-8重量％)或更低，10-20重量％或更高)的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，主要在化学去皮后立即使用。当任意其他化妆品组分与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一起结合使用时，其他化妆品组分的浓度优选设定得比以前低。
另外，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过与化妆品的场合一样的方法优选以低浓度(0.001重量％或更低，优选0.00001重量％或更低，更优选0.00000001重量％或更低，10-20重量％或更高)混入已知的生毛、育毛剂或含有任意的有效成分的新型生毛、育毛剂中，可以用于生毛、育毛、防止脱毛恶化、防止脱毛发展等。当然，含有人参皂甙Rb1的天然物质、天然提取物、天然物质的提取物、人参、人参提取物、人参的粗皂角甙等代替人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以混入每种化妆品、生毛剂、育毛剂或脱毛发展防止剂中，如果人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的最终的含量维持前述的低浓度，可以用于皮肤或粘膜老化症状或脱毛的改善、预防或处置。但是，在上述的化妆品或生毛剂、育毛剂、脱毛发展防止剂中混入的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度是试验值，实际上为使皮肤局部的细胞外液浓度为1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，应调整化妆品、健康药(包括浴剂)、生毛剂、育毛剂、脱毛发展防止剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1以及含有人参皂甙的天然物质的混入量。如上所述，当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参、人参提取物或人参粗皂角甙作为化妆品成分、生毛、育毛用成分、健康药成分使用时，其在化妆品、生毛、育毛剂、健康药中的浓度即使低至10-20重量％也可以观察到效果。
当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1被注射到皮肤的局部病变部位或其周边以治疗或处置褥疮、皮肤溃疡、创伤或用以促进皮肤组织再生或重构时，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1在局部注射液中的浓度应调整为10μg/ml或更低、优选100ng/ml或更低、更优选1fg～1000pg/ml。局部注射液中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度上限为10mg/ml或更低、优选100μg/ml或更低。含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤局部注射剂的溶剂，与将人参皂甙Rb1用作静脉内给用制剂使用时一样，可以是选自生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、脂质体、脂肪乳剂等中的任意一种。当然，上述的局部注射液不仅可以注射到皮肤中而且可以注射到所有器官或组织(包括移植器官)中，并可用作点眼药、点耳药。另外，局部注射液中人参皂甙的浓度是试验值，实际上为使皮肤局部中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，应调整局部注射剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混入量。
当人参皂甙特别是人参皂甙Rb1作为褥疮治疗、皮肤溃疡治疗、创伤治疗、皮肤组织再生促进等的皮肤外用剂使用时，可以在任意的基质中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，且其浓度应调整为每100克或毫升基质中100mg(0.1重量％)或更低、优选10mg(0.01重量％)或更低、更优选1mg(0.001重量％)或更低。将人参皂甙混入前述的预防、治疗、处置皮肤疾病的皮肤外用剂中时的浓度上限认为应为约10重量％或更低，优选1重量％或更低。
但是，皮肤疾病治疗外用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的含量是试验值，实际上以皮肤局部人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为指标，应调整人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混入量。
以下通过引入本发明者的实验结果，详细地解释PCT/JP00/04102中记载的粗皂角甙级分，与人参皂甙Rb1一样，对皮肤组织再生和重构是有效的。本发明人(阪中)已发现了显著的效果和效能，即静脉内连续给用人参皂甙Rb1(60μg/天)可以使患有脊髓损伤的且久病不起的大鼠(体重约300g)站立(日本专利申请平11-243378、PCT/JP99/06804，含有人参皂甙Rb1的脑血管再生、重构促进剂及神经组织二次变性抑止剂)。另外，本发明的(阪中和田中)发现连续静脉内给用低用量的人参的粗皂角甙级分(870μg/天)，与连续静脉内给用人参皂甙Rb1(60μg/天)一样，可以使患有脊髓损伤的且久病不起的大鼠(体重约300g)站立(PCT/JP00/04102，含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)。
如这样的使用脊髓损伤的大鼠的实验结果所显示的，静脉内连续给用人参的粗皂角甙级分(870μg/天)具有与静脉内连续给用人参皂甙Rb1(60μg/天)同样的效果。这说明如果连续给用约为人参皂甙Rb1的14.5倍的粗皂角甙级分，在患部组织的细胞外液中可以维持有效的粗皂角甙的浓度。本发明人之一(阪中)证明了人参皂甙Rb1当其在病变部位的细胞外液浓度为1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低时发现效果和效能(日本专利申请平10-365560和PCT/JP99/02550，含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)。因此，低用量的粗皂角甙级分当其在病变部位的细胞外液浓度为14.5ng/ml或更低、优选145pg/ml或更低、更优选1450fg/ml或更低时，可能具有优越的细胞保护作用。另外，由于人参皂甙Rb1能够在病变部位的细胞外液浓度为1-100fg/ml或更低时表现出优良的效果，因此，含有粗皂角甙级分的医药组合物或制剂看来即使当其在病变部位的细胞外液浓度为14.5-1450fg/ml或其1/100时也能表现充分的效果。
如本发明人之一(阪中)在日本专利申请平10-365560和PCT/JP99/02550(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)中所证明的，静脉内连续给用人参皂甙Rb1(60μg/天)对脑中风和脑梗塞具有优良的治疗效果。另外，基于使用患脊髓损伤的大鼠所作的上述的实验结果，说明了连续静脉内给用粗皂角甙级分(870μg/天)以与连续静脉内给用人参皂甙Rb1(60μg/天)同样的方式，对脊髓损伤具有优良的治疗效果。基于这些事实，可以推测连续静脉内给用粗皂角甙级分(870μg/天)以与连续静脉内给用人参皂甙Rb1(60μg/天)同样的方式，对脑中风和脑梗塞具有优良的治疗效果。另外，由于以6μg/天的剂量连续静脉内给用人参皂甙Rb1也对脑中风和脑梗塞表现出优良的效果(日本专利申请平10-365560和PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)，因此，认为以87μg/天的剂量连续静脉内给用粗皂角甙级分也对脑中风和脑梗塞表现出优良的效果。即，以87μg/天-870μg/天的剂量对体重约300g的大鼠连续静脉内给用人参的粗皂角甙级分，可以表现出优良的脑细胞或神经细胞保护作用。因此，通过连续静脉内给用剂量为2.9mg/kg/天-0.29mg/kg/天的粗皂角甙级分可以获得优良的脑细胞保护作用或神经细胞保护作用。但是，这仅仅是对体重约300g的大鼠的粗皂角甙给用量的试验值，向人静脉内给用粗皂角甙级分时，每1kg的体重的给用量应设定为上述值的1/2-1/20。即，当向人连续静脉内给用人参的粗皂角甙级分时，尽管根据病人状态和个人差异给用量有所不同，但给用量优选设定为1450μg/kg/天或更低，以及14.5μg/kg/天或更高。
另外，由于在日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)中，本发明人之一(阪中)发现静脉内连续给用人参皂甙Rb1(60μg/天)，使脑组织和神经组织中的细胞死亡抑制因子，即BcL-xL基因的表达增加，因此连续静脉内给用人参的粗皂角甙级分(870μg/天)也被认为促增加BcL-xL基因的表达。即，人参的粗皂角甙级分当其在病变部位的细胞外液浓度为14.5ng/ml或更低、优选145pg/ml或更低、更优选1450fg/ml或更低时，可以促进脑细胞或神经细胞中BcL-xL基因的表达。
另外，低用量的粗皂角甙级分的静脉内连续给用对脊髓损伤、脑梗塞、脑中风的预防、治疗、处置是有效的这样一个事实说明，粗皂角甙级分中所含的任何一种成分都明显地表现出对脑疾病和神经疾病的优良效果和效能。当然，人参的粗皂角甙级分中的多种成分可能对脑、神经疾病显示优良的效果和效能。粗皂角甙级分中所含的化学结构类似的精制皂角甙或人参皂甙为人参皂甙Ro、人参皂甙Rb1、人参皂甙Rb2、人参皂甙Rc、人参皂甙Rd、人参皂甙Re、人参皂甙Rf、人参皂甙Rg1、人参皂甙Rg2、人参皂甙Rg3、人参皂甙Rh1、人参皂甙Rh2、人参皂甙Ra1、人参皂甙Ra2、人参皂甙Ra3、三七人参皂甙R4、西洋参皂甙(quinquenoside)R1、malonylginsenoside(丙二酰基人参皂甙)Rb1、人参皂甙Rs1、丙二酰基人参皂甙Rb2、人参皂甙Rs2、丙二酰基人参皂甙Rc、丙二酰基人参皂甙Rd、人参皂甙Rb3、(20S)-人参皂甙Rg3、20-葡糖人参皂甙Rf、三七人参皂甙R1、(20R)-人参皂甙Rg2、(20R)-人参皂甙Rh1等。其中，已知人参皂甙Rb1的含量为其他精制皂角甙的2倍或多倍。考虑到人参皂甙Rb1当其细胞外液浓度为1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低时表现出神经细胞或脑细胞保护作用的这样一个事实，其他的精制皂角甙，即人参皂甙，可能在与其相同的浓度范围内或其浓度的1/10-1/100的浓度范围内保护脑细胞或神经细胞。但是，人参的粗皂角甙级分中的成分不限于上述的精制皂角甙即人参皂甙。
如上所述，人参的粗皂角甙级分或其任一种成分以与人参皂甙Rb1同样的方式，表现出优良的神经细胞或脑细胞保护作用，或对脊髓损伤、头部损伤或神经外伤具有优良的治疗效果。因此，低浓度和/或低用量的人参粗皂角甙级分或其任一种成分可以表现出人参皂甙Rb1的效果、效能或用途，这已被本发明人之一(阪中)所描述(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂；日本专利申请平11-340850、PCT/JP99/06804，含有人参皂甙Rb1的脑血管再生、重构促进剂及神经组织二次变性抑止剂)。即，低浓度或低用量的人参粗皂角甙级分或其任一种成分与人参皂甙Rb1一样，可以增加细胞死亡抑制基因产物BcL-xL的表达，抑制神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，并在末梢组织中表现出优良的细胞保护作用。
除指出连续静脉内给用人参皂甙Rb1(60μg/天)对于包括脑中风和神经外伤在内的脑和神经疾病的预防、处置或治疗极为有效、以及表现出优良的细胞保护作用的在先专利申请(日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550；日本专利申请平11-243378、PCT/JP99/06804)外，本发明中发现，静脉内连续给用人参皂甙Rb1(60μg/天或12μg/天)通过皮肤组织再生和重构促进作用或创伤治愈促进作用对皮肤疾病表现出优良的治疗效果。因此，基于上述的关于连续静脉内给用人参皂甙Rb1(60μg/天)表现出与连续静脉内给用人参粗皂角甙级分(870μg/天)类似的效果和效能的推测，连续静脉内给用人参粗皂角甙级分(870μg/天)可能通过组织再生促进作用或创伤治愈促进作用对皮肤疾病表现出优良的治疗效果。即，在本发明中新发现的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的效果、效能和用途全部与低浓度或低用量的人参粗皂角甙级分的效果、效能和用途一样。事实上，如上所述，在使用黄金葛的插条中发现，人参的粗皂角甙级分与人参皂甙Rb1一样，促进植物组织的再生、新生和/或重构。
另外，关于人参粗皂角甙级分或其成分的给用方法，与人参皂甙Rb1一样，如果在病变组织的细胞外液浓度可维持在上述的低水平，则可选择任意的给用途径。具体地，人参粗皂角甙级分或其成分不仅可用作静脉内给用剂，而且可用作外用剂或病变部位局部给用剂。另外，关于粗皂角甙级分或其任一种成分的给用方法，可选择任意的途径，如皮下注射、肌肉注射、点眼、点鼻、点耳、吸入、直肠给用、经口给用、舌下给用、经皮给用。当然，将粗皂角甙级分制剂化时的溶剂或基质也使用与人参皂甙Rb1一样的任意溶剂或基质。但是，当人参的粗皂角甙级分或其任一成分用作经口给用剂时，如果单独给用粗皂角甙级分或其任一成分，存在不表现出如此之好的效果的可能性。此时，在阻止在消化道内分解的载体或促进在消化道内吸收的载体中将人参的粗皂角甙级分或其任一成分混入、封入或与其结合。另外，在粗皂角甙级分或其任一成分的任何一种代谢产物中，如果经鉴定，具有与粗皂角甙级分或其任一成分同等或更好的效果和效能，则这样的活性代谢产物可以通过常规的方法，向患有上述期待使用低浓度、低用量的粗皂角甙级分或其任一成分的疾病的患者给用。另外，将粗皂角甙级分或其任一成分用高分子化合物制成分散体后，所述的分散体被喷雾干燥，然后经任意的途径给用。另外，用粗皂角甙级分或其任一成分涂覆到高分子化合物的微粒上后，可以选择任意的给用途径。当然，使用人参的粗皂角甙级分或其任一成分制成前药后，可以选择任意的给用途径。
另外，低浓度和低用量的人参粗皂角甙级分或其任一成分与人参皂甙Rb1一样，可用作改善伴随老龄的免疫功能下降、皮肤功能下降、循环功能下降、消化功能下降、骨代谢功能下降、肌力下降、关节功能下降、性功能下降等诸症状的健康药。另外，低浓度和/或低用量的人参粗皂角甙级分或其任一成分用作化妆品组合物时，可用于预防、治疗或处置伴随老龄的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)。
以下将详细说明作为化妆品组合物的人参粗皂角甙级分。通常，人参的粗皂角甙级分是通过用甲醇提取红参，将其提取物(收率35-45％)悬浮于水中，用乙醚洗涤并用水饱和的丁醇振摇而获得的，收率为约8％。但是，本发明中的人参的粗皂角甙级分不限于从红参中获得的，而是包括从其他人参(例如，三七人参、田七人参、喜马拉雅人参、西洋参、竹节人参等)是获得的物质。
伴随老龄的皮肤老化主要是由于紫外线照射、皮肤细胞死亡或其机能障碍造成的，有皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等症状。由于人参的粗皂角甙级分被认为在病变部位的细胞外液浓度为14.5ng/ml或更低、优选145pg/ml或更低、更优选1450fg/ml或更低时，表现出皮肤和粘膜细胞保护作用及所述的细胞的再生和重构促进作用，这些细胞包括表皮细胞、表皮角化细胞、上皮细胞、黑素细胞、朗氏细胞、梅克尔细胞、角质细胞、唾液腺细胞、混合腺细胞、皮脂腺细胞、毛囊细胞、粘液腺细胞、肌细胞、立毛肌细胞、汗腺细胞、成纤维纤维、干细胞、间叶细胞、脂肪细胞等，如果向每种化妆品或健康药(美容洗剂(润肤洗液)、乳液、美容液、按摩剂、包装剂、乳剂、粉底霜、润手霜、凝胶、洗剂、乳剂、粉末、染发剂、修发剂、冷霜、眼影膏、清洁霜、清洁泡沫、夜霜、美白霜、锭剂、止咳糖、扑面粉、口红、洗浴凝胶、美容香皂、健康饮料水、等渗性水、酒精水稀释用冰、冻果汁露、冰激凌、酒精饮料、洗眼剂、眼药水、清洁液、漱口剂、香波、洗发水、牙粉、牙膏、唇霜、打底化妆品、UV打底液、粉底等)中混入微量的人参的粗皂角甙级分，并用来使皮肤局部的细胞外液浓度保持上述的低浓度，则可以表现出对于伴随老龄的皮肤老化症状的优良效果。人参粗皂角甙级分的基质及可以并用的皮肤外用组合物与人参皂甙Rb1的一样。
当向液状化妆品如通常的UV打底液中混入人参的粗皂角甙级分时，其浓度调整为14.5ng/ml或更低、优选145pg/ml或更低、更优选0.145fg/ml-1450fg/ml，并将该混合物连日向皮肤外用涂布或外用喷雾以保持粗皂角甙级分在皮肤局部的细胞外液浓度为如上所述的低水平，则其可用于改善、预防皮肤老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)或防止其发展或恶化。当在固形、凝胶状或霜状化妆品例如通常的粉底霜或晚霜中混入粗皂角甙级分时，粗皂角甙级分的混入量为每g霜剂14.5ng或更低、优选145pg或更低、更优选0.145fg-1450fg。然后，将该混合物连日向皮肤外用涂布或外用喷雾时，可以预防、治疗、处置皮肤的老化症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)。为预防、改善或处置皮肤的老化症状而在上述化妆品中混入的粗皂角甙级分的浓度上限为对液状化妆品为145μg/ml；对固形、凝胶状或霜状化妆品为145μg/g。换句话说，粗皂角甙优选以0.0145重量％或更低的浓度混入上述的化妆品。否则，皮肤的正常细胞膜会受到损害。即，当人参的粗皂角甙级分混入长期使用的化妆品或健康药时，降低其浓度是安全的。从人参皂甙Rb1以0.00000001重量％(10-8重量％)的低浓度表现出优良的创伤治愈效果这一事实判断出，将在下面详细说明的人参粗皂角甙级分和人参提取物或人参的浓度，以与人参皂甙同样的方式，优选为0.001重量％或更低。当然，如上所述，含有微量人参粗皂角甙级分的化妆品可以外用涂布或外用喷雾到面部，也可以外用涂布或外用喷雾到受日光频繁照射的其他皮肤部位(例如，四肢、躯干、颈部、头部等)上。如所述的，当含有低浓度粗皂角甙级分的皮肤外用化妆品或制剂通常被长期使用时，伴随皮肤老化的症状(皮肤萎缩、易感染性、松弛、头皮屑、脱毛、秃头症、白发症、灰发、瘙痒、皮肤干燥、粗糙、皮脂分泌减少、皮脂缺乏症、角质细胞、角质化细胞、角化细胞、角质化细胞或角质层的剥离、龟裂、裂纹、皱裂、雀斑、斑点、皱纹、雀斑、色素沉着、干燥等)可被预防、减轻或改善。为预防、减轻或改善粘膜的老化症状(萎缩、龟裂、干燥等)可以使用低浓度的人参粗皂角甙级分作为健康药组合物。已经描述了低浓度的人参粗皂角甙级分与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1一样，可用于海产物的养殖、农产物的栽培、护理设施或温泉保养设施中的浴剂。
如果在化妆品或皮肤外用剂中混入几乎与人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同等量的人参粗皂角甙级分的成分取代人参粗皂角甙，可以预防多种伴随皮肤老化的症状。人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙、或其除人参皂甙外的成分，可以混入通常的化妆品和皮肤外用剂中，即使在低浓度。当然，在开发含有任意有效成分的化妆品基质时，通过将基质与低浓度的人参皂甙、人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分、或其除人参皂甙外的成分混合，可以预防、处置和改善各种由皮肤和粘膜的老化引起的症状。另外，如前所述，通过将低浓度的人参皂甙、人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分或人参粗皂角甙级分的任一成分进行多种组合并混入通常的化妆品、健康或皮肤外用剂中，或混入含有任意有效成分的新型化妆品基质中，可以制备用于预防、治疗或改善由老龄引起的各种症状的化妆品、健康药或皮肤外用剂。当低浓度的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分、人在粗皂角甙级分的一种成分的多种组合物混入化妆品、健康药或皮肤外用剂时，可选择任何浓度，只要每种物质在化妆品或皮肤外用剂中的浓度为前述的低浓度即可。另外，促进化学去皮中皮肤组织的再生、重构时，可以在化学去皮剂中混入前述低浓度的人参粗皂角甙级分、人参粗皂角甙级分的成分、人参、人参提取物或人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。
另外，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分、人参粗皂角甙级分的成分通过与混入化妆品时同样方法以低浓度混入通常的生毛、育毛剂或含有任意的有效成分的新型生毛、育毛剂中，可以用于生毛、育毛、防止脱毛发展、防止脱毛恶化。另外，代替在化妆品、生毛剂或育毛剂中混入的人参的粗皂角甙级分时，可使用几乎与粗皂角甙级分等量或比其高5-6倍的量的人参提取物或人参。当然，将人参的粗皂角甙级分与人参提取物并用并混入上述的化妆品、生毛、育毛剂或防脱剂中时，只要以低浓度使用。另外，在各种化妆品、生毛、育毛剂、或防脱剂中混入含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的天然产物或天然组合物；结果是，如果人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、或其他人参成分可被维持在如前所述的低浓度，其可被用于改善、预防、或处置皮肤的老化症状或脱毛。已经描述了人参提取物或人参粗皂角甙级分的成分只要以与人参皂甙Rb1同样的低浓度，就可用于海产物的养殖、农产物的栽培、护理设施或温泉保养设施中的浴剂中。
为治疗褥疮、治疗皮肤溃疡、治疗创伤、促进皮肤组织再生等向皮肤的病变部位或其周边局部注射人参粗皂角甙级分时，局部注射液内的粗皂角甙级分的浓度调整为145μg/ml或更低、优选1.45μg/ml或更低、更优选0.145fg/ml～14.5ng/ml。局部注射液中粗皂角甙级分的浓度上限为14.5mg/ml或更低、优选1.45mg/ml或更低。含有粗皂角甙级分的皮肤局部注射剂的溶剂与将人参皂甙Rb1用作皮肤局部注射剂或静脉内给用制剂时一样，可以选择生理盐水、蒸馏水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液、脂质体、脂肪乳剂等中的任意一种。当然，上述的局部注射剂不仅可注入皮肤、而且可注入所有的器官和组织中，也可以用作点眼药、点耳药。另外，局部注射剂中粗皂角甙级分的浓度是试验值，实际上应调整局部注射剂中粗皂角甙级分的混入量，以使皮肤局部粗皂角甙级分的细胞外液浓度为14.5ng/ml或更低、优选145pg/ml或更低、更优选1450fg/ml或更低。
为治疗褥疮、治疗皮肤溃疡、治疗创伤、促进皮肤组织再生、重构等利用人参的粗皂角甙级分作为皮肤外用剂时，可以在任意基质中混入粗皂角甙级分，但其浓度应调整为每100g或100ml基质145mg(0.145重量％)或更低、优选1.45mg/ml(0.00145重量％)或更低。为预防、治疗、处置前述的皮肤疾病而在皮肤外用剂中混入粗皂角甙级分时的浓度上限为约1.45％。但是如上所述，由于人参皂甙Rb1在浓度为0.00000001重量％(10-8重量％)时可以处置或治愈开放式创伤，所以人参、人参提取物或人参粗皂角甙级分在皮肤外用剂中的浓度也可优选设定为0.001重量％或更低。
当然，皮肤疾病治疗外用剂中的前述人参粗皂角甙级分的含量是试验值，实际上将皮肤局部粗皂角甙级分的细胞外液浓度作为指标，应调整外用剂中粗皂角甙级分的混入量。
最后，本发明中使用的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1或人参的粗皂角甙级分为已知的人参成分，是副作用极小的医药组成物、粘膜外用组成物、健康药组成物、生毛、育毛用组成物、兽医药组成物、化学去皮用组成物、生长调节用组成物或化妆品组成物。另外，在本发明中已经描述了人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的效果、效能、用途与具有BcL-xL表达增强作用的前皂角甙关联肽(日本专利申请平11-185155)和其他通过脑室内给用具有脑细胞保护作用的化合物的效果、效能和用途是同样的。
如上所述，本发明的医药组合物、化妆品组合物、化学去皮用组合物、健康药组合物、肥料组合物、饲料组合物、粘膜外用组合物、生长调节组合物、兽医药组合物及生毛、育毛组合物对活体活体组织(动物组织、植物组织)及病变组织的再生和/或重构表现出优良的作用。因此，本发明提供了使用前述的本发明的医药组合物或兽医药组合物，通过细胞或组织的再生和/或重构治疗或处治器质性疾病的方法。另外，本发明提供使用本发明的化妆品组合物的化妆方法、使用本发明的化学去皮组合物的化学去皮方法、以及使用本发明的生发、育发组合物的生发、育发方法。另外，本发明提供使用本发明的肥料组合物或饲料组合物的食品原料增产方法。
另外，本发明提供了用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1制备的包括本发明的医药组合物或兽医药组合物的医药制剂和兽药制剂。另外，本发明提供了与人参皂甙Rb1具有类似的效果、效能和用途的人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1的应用。实施例以下将通过具体的实验例详细说明本发明，但本发明不受这些具体实施例的限制。实施例1(通过静脉内注入人参皂甙Rb1治疗切开创伤)使用体重约300g的雄性Wistar大鼠。在动物以1212小时明暗循环的室内饲养，并自由摄取水及饲料。在吸入麻醉状态下在每只动物的背部作成长约3cm的切开创伤，并使用尼龙线缝合，1小时后，静脉内注入一次溶解于生理盐水中的人参皂甙Rb1(60μg)。之后，利用Alza渗透微型真空泵连续静脉内注入人参皂甙Rb1(60μg/天)7天。
对制作了类似的切开创伤并用尼龙线缝合的对照动物仅静脉内给用等量的生理盐水。
在完成静脉内连续注入人参皂甙Rb1或生理盐水2天后，用用戊巴比妥对动物实施麻醉并固定，经心灌注含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。然后，采集包含切开缝合部位的皮肤组织，后固定后嵌入石蜡中。制作厚度为5μm的石蜡切片，供苏木精-曙红染色(HE)用。结果如图1所示。图1A显示施用人参皂甙Rb1的情况，图1B显示施用生理盐水的情况。图中“S”表示瘢痕或疤痕。
如图1A所示，施用人参皂甙Rb1与图1B施用生理盐水相比，在切开创伤局部的邻近处疤痕或肉芽形成明显较少，且观察到汗腺、皮脂腺和毛囊等许多皮肤附属物。另外，施用人参皂甙Rb1时，与施用生理盐水的情况不同，除创伤局部外的表皮、真皮和皮下组织被再生、重构或恢复到接近正常的状态。实施例2(通过静脉内注入人参皂甙Rb1治疗开放性创伤或皮肤缺损)使用体重约300g的雄性Wistar大鼠。在吸入麻醉的状态下在动物的背部皮肤区域进行直径6mm的穿刺活检以产生开放式创伤，并原样放置。约1小时后，静脉内施用溶于生理盐水中的人参皂甙Rb1(12μg)一次，然后利用Alza渗透微型真空泵连续静脉内灌注人参皂甙Rb17天(12μg/天)。
在制作了同样的开放式创伤并原样放置的对照动物中，静脉内施用了等量的生理盐水。
结束连续静脉内给用人参皂甙Rb1或生理盐水2天后，用戊巴比妥将动物麻醉并固定，经心灌流含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。此后，采集包含开放式创伤的皮肤组织、后固定后嵌入石蜡中。切下厚5μm的石蜡切片并用苏木精-曙红(HE)染色。结果如图2所示。图2A显示了给用人参皂甙Rb1的情况，图2B显示了给用生理盐水的情况。图2A和图2B中箭头的左侧是健康区域；图2A中箭头的右侧是再生皮肤组织；图2B中箭头的右侧主要显示了瘢痕或肉芽组织。在图2A的再生皮肤组织中，在表皮下的结缔组织(真皮或皮下组织)中观察到许多毛囊、毛乳头、皮脂腺和立毛肌，在再生和重构的皮肤组织下面观察到少量的瘢痕或肉芽。
如图2A所示，在给用人参皂甙Rb1的情况下，与图2B中给用生理盐水的情况相比，瘢痕或肉芽形成明显少且发生了充分的上皮形成或上皮化，并且具有乳头的真皮的结缔组织和皮下组织的再生和/或重构进行到接近正常的状态。另外，给用人参皂甙Rb1的情况与给用生理盐水的情况不同，在开放式创伤后再生的皮肤组织中观察到大量的皮肤附属物如毛囊、毛乳头、皮脂腺、立毛肌、汗腺等，并且血管网络也再生、重构和/或恢复到接近正常组织的状态。实施例3(通过静脉内预先注入人参皂甙Rb1对开放式创伤或皮肤缺损的改善效果)在吸入麻醉状态下向雄性Wistar大鼠(体重约300g)静脉内给用溶于生理盐水中的人参皂甙Rb1(12μg)，然后使用Alza渗透微型真空泵静脉内连续注入人参皂甙Rb14天(12μg/天)。之后，在吸入麻醉下在动物的背部皮肤区域进行直径6mm的穿刺活检以制作皮开放创伤，同时静脉内连续注入人参皂甙Rb13天。
在制作了同样的开放式创伤并原样放置的对照动物中，静脉内给用了等量的生理盐水。
结束静脉内连续给用人参皂甙Rb1或生理盐水2天后(即，制作皮开创伤后的第5天)，用戊巴比妥将动物麻醉并固定，经心灌注含有4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲剂。然后，采集包含开放创伤的皮肤组织，后固定后按照常规方法嵌入石蜡中。切取5μm厚的石蜡切片并用苏木精-曙红(HE)染色。结果如图3所示。图3A显示了给用人参皂甙Rb1的情况，图3B显示了给用生理盐水的情况。“i”代表焦痂，“ep”代表表皮的复层扁平上皮，“bv”代表血管。
如图3A所示，在给用人参皂甙Rb1的情况下，在制作开放性创伤后第5天，焦痂下面表皮(复层扁平上皮)明显地再生和重构，并且在紧接表皮(复层扁平上皮)的下面分布着充满红血球的密集再生的血管或新生的血管，同时在真皮的结缔组织或皮下组织中，观察到从所述的血管分枝出来的较细的血管密集地存在。另一方面，如图3B所示，在给用生理盐水的情况下，即使在制作开放性创伤后的第5天，焦痂下面表皮(复层扁平上皮)的再生也极为不完全，并且在紧接非常薄的真皮下面再生的血管明显比给用人参皂甙Rb1时的细。因此，在被认为将来变成瘢痕或肉芽的、表皮下的结缔组织中观察到少量极细的血管。因此，通过静脉内给用人参皂甙Rb1，明显地促进了皮肤组织的再生和重构，并且一次断裂和切断的血管的再生、新生和重构受到了静脉内给用人参皂甙Rb1的促进。
按照该实施例，可以说人参皂甙Rb1表现出优良的皮肤组织再生和重构促进作用，即使在制作开放式创作之前静脉内给用或制作开放式创伤之后静脉内给用。实施例4(用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1对缝合不全的预防、治疗或处置)糖尿病患者、高龄者、免疫缺陷疾病患者、低营养患者、癌症患者等的外科手术后发生缝合不全的很多，因此最好事先预防。除通常治疗之外，如果以每天以0.02mg或更高、优选0.2mg或更高、更优选10mg或更高的剂量静脉内连日单次注入或连续注入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，手术后发生缝合不全的发病率降低，手术创伤的恢复加快。另外，静脉内注入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的同时，在水溶性基质、软膏基质、脂溶性基质等任选基质中混入低浓度的人参皂甙Rb1制成皮肤外用剂(霜、凝胶、喷雾剂或软膏等)，直至创伤治愈涂布于手术创伤及其周边部位之前。另外，优选在手术中局部给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。此时，为使人参皂甙Rb1在局部的细胞外液浓度保持1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，调整局部给药制剂和基质中人参皂甙Rb1的混入量。即，皮肤外用剂中人参皂甙Rb1的混入量优选为低于0.001重量％的水平。实施例5(用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1治疗、处置放射线损伤或灼伤)重症的放射线损伤患者或灼伤患者的皮肤组织发生大范围的变性脱落，即使通过移植皮肤培养片也不能获得充分的效果，且可能危及预后患者的生命。对于这类患者，为促进从移植培养片的皮肤组织再生，以及通过健康皮肤组织构成细胞的分裂、增殖、向病变部位的移动、分化而再生病变组织，以每天0.02mg或更高、优选0.2mg或更高、更优选10mg或更高的剂量每日一次或持续静脉内注入，直到观察到症状改善。当然，静脉内注入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的同时，在水溶性基质或脂溶性基质等任意基质中混入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1制成皮肤外用剂(霜、凝胶、洗剂、喷雾剂或软膏等)，涂布于手术创伤及其周边部位直至创伤治愈。另外，优选在手术中局部给用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。此时，为使人参皂甙Rb1在局部的细胞外液浓度保持1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，调整局部基质中人参皂甙Rb1的混入量。皮肤外用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度优选低于0.001重量％。如果放射线损伤或灼伤较轻时，也可以仅给用上述的皮肤外用剂。实施例6(用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1预防、治疗或处置褥疮)卧床不起的患者及高龄者的褥疮是可能恶化全身状态和QOL(生活质量)的皮肤疾病。早期的褥疮观察到病变部位的皮肤发红，且即使在此时，既没有涂布在病变部位及其周边并显示出效果和效能的外用剂，也没有通过静脉内给用制剂表现出效果和效能的药剂。这是皮肤科领域的大问题。当然，皮肤组织缺损的褥疮部位的治疗也极为困难。
人参皂甙特别是人参皂甙Rb1可以混入含有或不含有葡萄糖的水溶性基质或脂溶性基质中，制成皮肤外用剂(霜剂或软膏)。将制剂连续涂布在褥疮部位局部及其周边部位，直到褥疮病变被治愈或减小。皮肤外用剂中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度优选低于0.001重量％。此时为使局部中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度保持1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，可调整基质中人参皂甙Rb1的混入量。另外在必要时，按照实施例4和实施例5所述，可同时用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的静脉内给用。如日本专利申请平10-365560、PCT/JP99/02550(含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)所述，人参皂甙Rb1通过强大的细胞保护作用抑制褥疮病变的扩展，并通过促进皮肤组织的再生和/或重构，对皮肤组织发生一次缺损的褥疮病变发挥优良的治疗效果。实施例7(用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1治疗消化道溃疡)作为胃溃疡或十二脂肠溃疡的药物治疗手段，主要使用H2受体抑制剂、中子泵抑制剂、消化道粘膜保护剂等，但即使溃疡病变通过药物被暂时治愈，给药中止时溃疡病变经常复发。另外，经常在被认为是固疾的克罗恩氏病和溃疡性大肠炎中观察到溃疡病变，成为患者的预后恶化的原因。在胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性大肠炎、克罗恩氏病发病后，在施用通常的治疗手段的同时尽可能早地通过静脉内输注、直肠内给药、滴耳或通过内窥镜粘膜外给药施用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，然后在通过内窥镜确认病变治愈或改善之前继续治疗。实施例8(用人参皂甙特别是人参皂甙Rb1治疗糖尿病性皮肤溃疡)糖尿病性皮肤溃疡是伴随病变部位的血流障碍或皮肤组织的缺损等的难治性疾病，但是如果静脉内给用、局部注入或外用涂布具有促进血管或皮肤组织再生和/或重构作用的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，可以获得效果。即，对于患有糖尿病性皮肤溃疡的患者，在进行常规的治疗的同时，以每天0.02mg或更高、优选0.2mg或更高、更优选10mg或更高的剂量向静脉内每日一次注入或持续注入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1。另外根据需要，可以按照实施例4所述，向病变部位及其周边涂布含有人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的皮肤外用剂，或可以向病变部位局部注入人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的生理盐水溶液。此时，为使病变部位人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的细胞外液浓度保持1ng/ml或更低、优选10pg/ml或更低、更优选100fg/ml或更低，可调整基质中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的混入量或含有人参皂甙Rb1的生理盐水(溶剂)的局部注射剂中量。实施例9(用含有人参皂甙Rb1的皮肤外用剂治疗开放式创伤或皮肤缺损)使用雄性Wistar大鼠(体重约300g)，在吸入麻醉下将动物的背部剃毛后进行直径6mm的穿刺活检，制作3处开放式创伤。其中，在两个部位上每天涂布一次含有0.01重量％或0.001重量％的人参皂甙Rb1的眼科白凡士林(Propet)0.1g，在剩下的一处开放式创伤中，涂布等量的白凡士林(Propet)。制作开放式创伤后的第9天，对包含创伤部位的皮肤进行照相。另外，我们(本发明人)用同样的方法考查了皮肤外用或局部涂布0.0001重量％、0.00001重量％或0.000001重量％人参皂甙Rb1的效果。照相之前刚刚对实验动物用麻醉方法实施了安乐死，照相后采集创伤部位或采集创伤部位后进行照相。此后，将创伤部位组织保存在固定液中。结果如图5和图6所示。
在图5中，从上面数第一个创伤是在制作了开放式创伤后仅外部给用(外部涂布)了propet的情况，显示了明显的红色创伤(在照片中的黑色开放式创伤)。图5中，从上面数第二个创伤是外部涂布(皮肤外部给药)含有0.001重量％的人参皂甙Rb1的propet的情况，并且开放式创伤面积与仅外部涂布或局部涂布了propet的第一个创伤相比，开放式创伤的面积略微减小。用含有0.01重量％人参皂甙Rb1的propet进行外部或局部涂布的第三个开放式创伤显示与作为对照的第一个创伤相比没有差别。如图6所示，从上面数的第二个和第三个，含有0.00001重量％(10-5重量％)或0.000001重量％(10-6重量％)人参皂甙Rb1的propet与含有0.0001重量％人参皂甙Rb1的propet相比具有优良的效果。另外，皮肤外用给药0.000001重量％人参皂甙Rb1的结果是，从再生的开放式创伤上观察到明显的毛发恢复或毛发生长。这说明，在向开放式创伤外用涂布或外用喷雾含有人参皂甙Rb1的皮肤外用剂时，可以获得与静脉内连续给用人参皂甙Rb1几乎相同的效果和效能。实施例10(用人参皂甙Rb1治疗人口腔粘膜咬伤No.1)
接下来，本发明人之一(阪中)自己确认了含有低浓度人参皂甙Rb1的propet对口腔粘膜的咬伤是否有效。在2000年5月2日，牙科治疗后的约下午2点，在三叉神经的左第三分枝和牙周麻醉醒来之前，由于很饿阪中开始吃迟的午饭。他咬了自己的左唇粘膜三次，并感到口腔中有铁腥味(血液)，使用镜子确认其咬伤的结果是，他发现了至少五个口腔粘膜的糜烂或缺损区，在一个点上发现了另外的血囊肿或血肿。由于他断定如果让它(即口腔粘膜的咬伤)按照原样放置数日，将并发口疮性口腔炎，需要1周至10天才完全治愈，因此将少量通过本发明人的动物实验已确认具有效果和效能的、含有低浓度(0.00001重量％)人参皂甙Rb1的propet涂布到有口腔粘膜糜烂或缺损的5个部位上及一个血囊肿或血肿部位。饭前和饭后以及在饭间饮食后进行外部涂布或局部涂布。即，在嘴唇粘膜的咬伤部位上外部涂布或局部涂布含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet每天6-10次。咬伤后96小时时嘴唇粘膜的照片如图7所示。
如图7的照片所示，尽管在咬伤后96小时时，如白箭头所示，仍有血囊肿或血肿，但是如黑箭头所示的嘴唇粘膜的咬伤部位(即，糜烂或缺损的口腔粘膜)仅有轻微地发红并差不多完全上皮化，并且创伤被认为明显治愈。另外，在咬伤部位上外部涂布或局部涂布含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet后，创伤部位的疼痛明显减轻。实施例11(用人参皂甙Rb1治疗口腔粘膜咬伤No.2)之后，本发明的发明人之一(阪中)在2000年5月26日午饭时再次咬了左下嘴唇粘膜，并向咬伤的部位局部或外部涂布了含有0.00001重量％人参皂甙Rb1的propet。咬伤后立即拍摄的照片如图8的左边所示，咬伤后72小时时拍摄的照片如图8的右边所示。
如图8所示，如果在粘膜上外部或局部涂布低浓度的人参皂甙Rb1时，发现咬伤迅速地治愈且没有并发口疮性口炎。实施例12(通过人参皂甙Rb1对黄金葛插条的新生和/或再生的促进作用)我们考查了人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能否不仅促进皮肤组织或口腔粘膜组织，而且可以促进植物组织的新生、再生或重构。为此，选择了一种有叶植物——黄金葛(Epipremunum aureum，goldenpothos)。本发明人之一(田中)从室内的黄金葛母体植物上取了6个相同的插条。其中，3个插条仅用水进行水培养，其余的3个插条在含有浓度为100fg/ml人参皂甙Rb1的水中进行培养。培养第13日的插条的照片如图9所示。图9照片的左侧是仅用水培养的插条(黄金葛的茎和枝)，图9照片的右侧是用含有浓度为100fg/ml人参皂甙Rb1的水进行培养的插条。在用含有低浓度人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水对黄金葛进行水培养时，根的生长被促进。
然后，我们进一步用水培养上述插条，在第22天，再次拍照。结果如图10所示。图10的左侧为仅用水培养了22天的黄金葛的插条的照片，图10的右侧是用含有低浓度的人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水培养的插条的照片。含有或不含有人参皂甙Rb1的插栽用水一周更换一次。
如图10所示，当用含有低浓度的人参皂甙Rb1(100fg/ml)的水培养插条22天时，与仅用水培养的黄金葛相比，新生或再生了多条生长到接触用于水栽培的玻璃容器的根。因此，本实验的结果证明了低浓度、低用量和/或低剂量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1不仅促进皮肤组织和人口腔粘膜组织，而且促进植物组织的新生、再生或重构。实施例13(人参粗皂角甙级分对插条新生和再生的促进作用)后来，我们考查了人参的粗皂角甙级分能否象低浓度的人参皂甙Rb1那样促进黄金葛插条的新生、再生或重构。为此，从黄金葛的母体植物上取两条相同的插条。其中的一条插条仅用水培养，剩余的一条用含有浓度为1450fg/ml的人参的粗皂角甙级分的水培养。培养第14天插条的照片如图11所示。图11的照片左侧是仅用水培养的插条，图11的照片右侧是用含有人参的粗皂角甙级分(1450fg/ml)的水培养的插条。在用含有低浓度的人参粗皂角甙级分(1450fg/ml)水培养黄金葛的插条时，与仅用水培养相比，根的生长被促进。即，人参的粗皂角甙级分以与人参皂甙Rb1同样的方式，促进植物组织的新生、再生或重构。很自然，含有粗皂角甙的人参提取物和人参也具有相同的作用。即，可以说人参、人参提取物、人参的粗皂角甙和人参皂甙特别是人参皂甙Rb1能够促进所有活体组织(动物和植物组织)的再生、新生和重构。实施例14(用含有10-4重量％～10-8重量％的人参皂甙Rb1的propet治疗开放式创伤)在吸入麻醉状态下在每只动物的6个背部区域上施行直径6mm的穿刺活检，制作开放式创伤。之后，在各创伤上外部涂布0.1g含有浓度分别为0.0001重量％(10-4重量％)、0.00001重量％(10-5重量％)、0.000001重量％(10-6重量％)、0.0000001重量％(10-7重量％)、0.00000001重量％(10-8重量％)人参皂甙Rb1的propet(眼科白凡士林)一天一次，涂布9天。在对照动物中仅用等量的propet外部或局部涂布。然后，通过麻醉施行安乐死后立即取下含有开放式创伤的皮肤并拍照。取下的皮肤组织保存在固定剂中。结果如图12所示。
如图12所示，即使当含有浓度为10-6重量％至10-8重量％的人参皂甙Rb1(即，人参皂甙Rb1的浓度为10ng/g至100pg/g)的propet被外部涂布或局部涂布到开放式创伤上时，和含有10-5重量％人参皂甙Rb1的propet一样，与仅用propet外部涂布或局部涂布开放式创伤相比，也显著地促进了创伤治愈。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作皮肤外用剂或皮肤局部涂布剂时，外用剂或局部涂布剂中的浓度优选设定为约10-8重量％或更低。因此，人参皂甙特别是人参皂甙Rb1、人参的粗皂角甙级分、人参的提取物或人参用作化妆品组合物、或健康药物组合物时，其在化妆品、化学去皮剂或健康药中的浓度应设定为低于0.001重量％、优选为0.00001重量％(10-5重量％)或更低、更优选0.00000001重量％(10-8重量％)或更低。
在上述说明性实验中，将仅用propet外部涂布的开放式创伤区域(发红区)被设定为分母，用以浓度为10-4重量％至10-8重量％的人参皂甙Rb1外部涂布的开放式创伤区设定为分子，并计算出其比值。结果如图13所示。如图13所示，向开放式创伤部位外部涂布或局部涂布低浓度的人参皂甙Rb1时，显著地促进了创伤治愈。按照ANOVA(变异数分析)+谢弗事后检验进行了统计分析。*P＜0.05，**P＜0.01。由于局部或外部涂布浓度约10-8重量％的人参皂甙Rb1将开放式创伤的面积减小到对照组的约1/4，因此通过外部或局部给用低浓度的人参皂甙Rb1，开放式创伤的体积看起来减小到约1/8。实施例15(用含有低浓度人参皂甙Rb1的propet治疗口腔粘膜灼伤或口疮性口炎)当热的食物或饮料急速地放入口腔内，舌粘膜、口唇粘膜、硬颚粘膜或软颚粘膜受到灼伤，经常引起粘膜上皮脱落或粘膜发红。当然，这样的灼伤通常伴随疼痛。另外，口腔粘膜咬伤或灼伤后，或由于未明原因经常发生口疮性口炎时，结果是，通常口腔中会在约1周至10天感到疼痛，且经常难以治愈。如果将含有浓度低于10-3重量％、优选浓度为10-5重量％或更低、更优选10-7重量％或更低人参皂甙Rb1的软膏涂布到上述的口腔粘膜的灼伤或口疮性口炎上，每天3-10次，特别是饭前或饭后，将减轻疼痛且促进粘膜缺损或创伤治愈。至于将人参皂甙特别是人参皂甙Rb1用作口腔粘膜外用剂时的基质，可以使用与地塞米松软膏和丙酮化去炎松同样的基质。口腔粘膜外用剂中所含的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的最佳浓度应考虑为比人参皂甙Rb1在皮肤外用剂中的浓度高10-1000倍。实施例16(用含有二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂治疗开放式创伤)
接下来，我们考查了人参皂甙衍生物能否象人参皂甙Rb1一样，以低浓度、低用量或低剂量促进组织再生和/或重构。为此，我们选择了二氢人参皂甙Rb1作为人参皂甙衍生物之一，并考查了所述化合物的创伤治愈作用。二氢人参皂甙Rb1的详细情况在PCT/JP00/04102(含有人参的脑细胞或神经细胞保护剂)的说明书中描述。在吸入麻醉状态下在大鼠(n＝4)背部的5处进行6mm的穿刺活检，制作开放式创伤。其后，在各开放式创伤上外部或局部涂布0.1g含有浓度分别为0.0001重量％(10-4重量％)、0.00001重量％(10-5重量％)、0.000001重量％(10-6重量％)或0.0000001重量％(10-7重量％)二氢人参皂甙Rb1的propet，一天一次，涂布9天。在对照动物中仅用等量的propet涂布。然后，在通过麻醉施行安乐死后立即采集含有开放式创伤的皮肤并拍照。取下的皮肤组织保存在固定剂中。结果如图14所示。
如图14所示，在开放式创伤上外部或局部涂布含有浓度为0.00001重量％(10-5重量％)至0.0000001重量％(10-7重量％)(即，二氢人参皂甙Rb1的浓度为100ng/g至1ng/g)的二氢人参皂甙Rb1的propet时，与仅用propet外部或局部涂布的开放式创伤相比，明显地促进了创伤治愈。在外部或局部给用低浓度的二氢人参皂甙Rb1时，在创伤治愈的部位明显观察到毛发生长。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1用作皮肤外用剂或皮肤局部用剂时，外用或局部用剂中的浓度被认为优选设定为约0.0000001重量％(10-7重量％)或更低。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1也用作化妆品组合物时，化妆品或保健药物中的浓度应设定为低于0.001重量％的水平，优选为0.00001重量％(10-5重量％)或更低，更优选0.0000001重量％(10-7重量％)或更低。
在上述说明的实验例中，仅用propet(眼科白凡士林)外部涂布的开放式创伤区域(上火区)被设定为分母，用以浓度为0.0001重量％(10-4重量％)至0.0000001重量％(10-7重量％)的二氢人参皂甙Rb1外部涂布的开放式创伤区设定为分子，并计算出其比值。结果如图15所示。如图15所示，在开放式创伤上外部或局部给用浓度为0.00001重量％(10-5重量％)或更少的二氢人参皂甙Rb1促进了皮肤组织的再生和/或重构，并显著地促进了创伤治愈。特别地，外部或局部给用浓度为0.00001重量％(10-5重量％)或更低的二氢人参皂甙Rb1，即100ng/g或更低或100ng/ml或更低的二氢人参皂甙Rb1显著地减小了开放式创伤的这样一个事实，有力地支持当病变部位中二氢人参皂甙Rb1的细胞外液浓度为100ng/ml或更低时，促进了活体组织的新生、再生或重构。按照ANOVA+Fisher的PLSD进行了统计分析，*P＜0.05。实施例17(用二氢人参皂甙Rb1保护培养的神经细胞)接下来，为确认二氢人参皂甙Rb1与人参皂甙Rb1具有相同的效果、效能和用途，我们使用了培养神经细胞(神经元)进行了实验。
我们(阪中和田中)曾报告说当培养神经细胞或神经元受到短时间的硝普钠的作用时，可引发神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡(Toku，K.等，J.Neurosci.Res.，53，415-425，1998)。使用该培养实验系统，我们已发现细胞外液浓度为1ng/ml或更低的人参皂甙Rb1抑制神经细胞的编程性细胞死亡或编程性死亡样细胞死亡(日本专利申请平10-365560，含有人参皂甙Rb1的脑细胞或神经细胞保护剂)。我们使用同样的实验系统考查了二氢人参皂甙Rb1的神经保护作用。
使用胰岛素EDTA，从妊娠17天的大鼠胎仔的大脑皮质中分离神经细胞，并接种到涂有聚左旋赖氨酸的24孔板中。在含有10％胎牛血清的Dulbecco氏改性的伊氏培养基(DMEM)中培养细胞16小时后，用含有胰岛素、铁传递蛋白等、用于神经细胞培养的无血清培养基取代该培养基，并培养神经细胞3或4天。在培养的第3或第4天，向神经细胞培养基中加入浓度为300μm硝普钠(SNP)并温育10分钟。然后，用含有二氢人参皂甙Rb1(0-1ng/ml)和牛血清白蛋白的伊氏(Eagle′s)极限必需培养基代替原培养基。加入SNP 16小时后，用Laemmli电泳用样品缓冲液溶解神经细胞，并进行聚丙烯酰胺电泳。将经电泳的蛋白质转移到硝基纤维素膜后，利用神经细胞元特异的蛋白质MAP2的抗体进行免疫印迹(immunoblotting)。以定量神经细胞的存活率，通过密度测定法分析免疫染色的MAPL带。结果如图16和图17所示。作为参考，图18显示了二氢人参皂甙Rb1的NMR图谱(400MHz，CD3OD)。
图16的照片显示了代替图片的微管关联蛋白2(MAP2)的免疫染色的结果。左侧的第一泳道表示对照神经细胞的结果，显示了清晰的MAP2带(即，神经细胞标记的带)。当进行SNP处理时，大量的神经细胞发生编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，并且从左数第二泳道中观察到MAP2带显著被减弱。当在培养基中加入浓度为0.01fg/ml(泳道3)至1ng/ml(泳道7)的二氢人参皂甙Rb1时，由SNP引起的神经细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡被显著地抑制，结果是，观察到神经细胞存活的标记—强MAP2带。
上述的MAP的免疫印迹实验重复了5次，并通过密度测量法分析结果(图17)。如图17所示，浓度为0.01fg/ml至1ng/ml的二氢人参皂甙Rb1明显地抑制了神经细胞或神经元的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡。即，二氢人参皂甙Rb1对细胞，特别是对神经细胞具有良好作用的浓度范围稍宽于人参皂甙Rb1。因此，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1，当其在病变组织中的细胞外液浓度为100ng/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选0.0001fg/ml-100fg/ml时，通过抑制细胞的编程性细胞死亡或编程性细胞死亡样细胞死亡，表现出优良的细胞保护作用，*P＜0.001，**P＜0.0001。
从上述含有0.00001重量％(10-5重量％)二氢人参皂甙Rb1的皮肤外用剂或局部涂布用剂表现出优良的开放式创伤治愈作用的实验结果可以判断出，当在病变组织中的细胞外液浓度为100fg/ml或更低，优选10pg/ml或更低，更优选0.0001fg/ml-100fg/ml时，人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1对活体组织具有再生和重构作用。
工业实用性本发明提供含有人参的已知成分—人参皂甙特别是人参皂甙Rb1，具有极低副作用的医药组合物、皮肤外用组合物、粘膜外用组合物、健康药组合物、化学去皮用组合物、化妆品组合物、肥料组合物、饲料组合物、生长调节组合物、或生毛、育毛组合物，其中人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的浓度较以前更低，并且新发现了其促进活体组织的再生和/或重构的优良效果。这些优良效果在含有人参皂甙Rb1的常规组合物中不可能被发现。低浓度和/或低剂量的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1通过活体组织的再生、重构促进作用，可用于引起病理组织学变化的所有器质性疾病的预防、治疗或处置，以及农作物或海产品的栽培、生长、养殖。另外，在本发明中，发现人参皂甙衍生物特别是二氢人参皂甙Rb1、人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分具有与前述的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1同样的效果、效能和用途。另外，本发明中所记载的人参皂甙特别是人参皂甙Rb1的效果、效能和用途可以同样地适用于前皂角甙关联肽(日本专利申请平11-185155)以及通过脑室内给药显示脑细胞保护作用的其他化合物。
权利要求
1.用于预防、处置或治疗引起活体组织病理组织学变化的器质性疾病的医药组合物或兽医药组合物，其中含有人参皂甙、其代谢产物或它们的盐。
2.根据权利要求1的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的含量低于组合物总重量的0.001％。
3.根据权利要求1或2的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐在病变部位的细胞外液浓度被调整为1ng/ml或更低。
4.根据权利要求3的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐在病变部位的细胞外液浓度为0.01-100fg/ml或1-10,000fg/ml。
5.根据权利要求1-4的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐是人参皂甙Rb1或二氢人参皂甙Rb1。
6.根据权利要求1-5的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐存在于天然产物的提取物、其级分或其精制级分中。
7.根据权利要求1-4的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们盐是通过化学方法修饰天然产物而得的衍生物。
8.根据权利要求7的医药组合物或兽医药组合物，其中化学方法为还原。
9.根据权利要求7或8的医药组合物或兽医药组合物，其中化学修饰的衍生物为二氢人参皂甙Rb1。
10.根据权利要求6的医药组合物或兽医药组合物，其中天然产物的提取物、其级分或其精制级分为人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分。
11.根据权利要求10的医药组合物或兽医药组合物，其中人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分的含量为低于0.001重量％。
12.根据权利要求10或11的医药组合物或兽医药组合物，其中人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分在病变部位的细胞外液浓度被调整为14.5ng/ml或更低。
13.根据权利要求12的医药组合物或兽医药组合物，其中人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分在病变部位的细胞外液浓度为0.145-1,450fg/ml或14.5-145,000fg/ml。
14.一种静脉内给药或静脉内注射制剂，其中包含权利要求1-13任一项的医药组合物或兽医药组合物。
15.根据权利要求14的静脉内给药或静脉内注射制剂，其中所述制剂为一次注射制剂或连续静脉内给药制剂。
16.一种皮肤外用制剂，其中包含权利要求1-13任一项的医药组合物或兽医药组合物。
17.一种粘膜外用制剂，其中包含权利要求1-13任一项的医药组合物或兽医药组合物。
18.根据权利要求1-17的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中所述的病理组织学变化是由创伤引起的。
19.根据权利要求18的医药组合物或兽医药组合物，其中创伤为切开创伤、开放式创伤、咬伤或缺损。
20.根据权利要求18或19的医药组合物或兽医药组合物，其中创伤为外科手术后的缝合不全。
21.根据权利要求1-20的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的活体组织的预防、处置或治疗包括促进细胞的再生和/或重构。
22.根据权利要求1-20的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的活体组织的预防、处置或治疗是由所述组织的再生和/或重构引起的。
23.根据权利要求1-22的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中组合物促进器质性疾病的治愈。
24.根据权利要求1-23的任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中活体组织为皮肤组织或包括口腔粘膜组织的粘膜组织。
25.根据权利要求24的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的皮肤组织或包括口腔粘膜组织的粘膜组织的预防、处置或治疗是由粘膜的表皮、上皮、真皮、真皮乳头、皮下组织、结缔组织、粘膜固有层、肌肉组织、唾液腺、混合腺、汗腺、皮脂腺、粘液腺、浆液腺、毛乳头、毛囊、立毛肌、血管或末梢神经的再生和/或重构引起的。
26.根据权利要求24或25的医药组合物或兽医药组合物，其中包括促进发生病理组织学变化的皮肤组织或包括口腔粘膜的粘膜组织的上皮化。
27.根据权利要求24-26任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的皮肤组织或包括口腔粘膜的粘膜组织的预防、处置或治疗是由皮肤组织或包括口腔粘膜的粘膜组织的表皮细胞、表皮角化细胞、上皮细胞、梅克尔细胞、黑素细胞、朗氏细胞、角质细胞、干细胞、间叶细胞、成纤维细胞、皮脂腺细胞、唾液腺细胞、肌上皮细胞、汗腺细胞、平滑肌细胞、粘液腺细胞、浆液腺细胞、混合腺细胞、肌细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞或毛囊细胞、或胶原纤维、弹性纤维、网状细胞或细胞外基质的再生和/或重构引起的。
28.根据权利要求24-26任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的皮肤组织或包括口腔粘膜的粘膜组织的预防、处置或治疗是由发生病理组织学变化的皮肤组织中的生发生长或毛发营养化引起的。
29.根据权利要求24-26任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中发生病理组织学变化的皮肤组织或包括口腔粘膜的粘膜组织的预防、处置或治疗是用于预防、治疗或改善皮肤或粘膜的老化症状。
30.根据权利要求1-29任一项的医药组合物或兽医药组合物，其中活体组织为移植的器官或组织。
31.皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中含有浓度为低于组合物重量0.001％的人参皂甙、其代谢产物或它们的盐。
32.根据权利要求31的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物为化妆品组合物。
33.根据权利要求31的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物为化学去皮组合物。
34.根据权利要求31的皮肤外用组合物，其中皮肤外用组合物为生发和/或毛发营养组合物。
35.根据权利要求31-34任一项的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐在皮肤组织或粘膜组织中的细胞外液浓度为1ng/ml或更低。
36.根据权利要求35的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的浓度为0.01-100fg/ml或1-10,000fg/ml。
37.根据权利要求36的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参皂甙为人参皂甙Rb1。
38.根据权利要求31-36的任一项的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐存在于天然产物的提取物、其级分或其精制级分中。
39.根据权利要求38的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中天然产物的提取物、其级分或其精制级分为人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分。
40.根据权利要求39的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参的粗皂角甙级分、人参提取物、人参或它们的代谢产物在皮肤组织或粘膜组织中的细胞外液浓度为14.5ng/ml或更低。
41.根据权利要求40的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参、人参提取物或人参的粗皂角甙级分的浓度为0.145-1,450fg/ml或14.5-145,000fg/ml。
42.根据权利要求31-36的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中人参皂甙、其代谢产物或它们的盐是通过化学方法修饰天然产物而得的衍生物。
43.根据权利要求42的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中化学修饰的衍生物为二氢人参皂甙Rb1。
44.根据权利要求31-43的任一项的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中皮肤外用组合物或粘膜外用组合物用于保护皮肤细胞或粘膜细胞，或用于预防、治疗或改善皮肤或粘膜的老化症状。
45.根据权利要求44的皮肤外用组合物或粘膜外用组合物，其中皮肤或粘膜的老化症状为皮肤的萎缩、易感染性、松弛、头屑、脱毛、瘙痒、粗糙、白发、龟裂、皮脂缺乏、角质细胞剥离、角质层剥离、皱裂、黄褐斑、皱纹、雀斑、晒斑、再生不良、色素沉着、干燥等，或粘膜的萎缩、剥离、上皮剥离、再生不良、龟裂、皱裂或干燥。
46.一种研究或筛选预防、处置或治疗皮肤组织或粘膜组织疾病的有效成分的方法，包括使用人参皂甙或其代谢产物作为先导化合物。
47.根据权利要求46的方法，其中皮肤组织或粘膜组织的疾病为引起皮肤组织或粘膜组织的病理组织学变化。
48.根据权利要求46或47的方法，其中皮肤组织或粘膜组织的疾病为皮肤的切开创伤、开放式创伤或缺损，或口腔粘膜组织的咬伤。
49.一种研究或筛选促进组织的再生或组织的重构的新物质的方法，包括使用人参皂甙作为靶分子。
50.根据权利要求46-49任一项的方法，其中人参皂甙为人参皂甙Rb1或二氢人参皂甙Rb1。
51.用于预防、处置或治疗皮组织或粘膜组织疾病的医药组合物或兽医药组合物，其中包含根据权利要求46-50的方法研究的物质。
52.人参皂甙或其代谢产物的用途，作为研究或筛选预防、处置或治疗皮肤或粘膜疾病的有效成分的先导化合物。
53.人参皂甙或其代谢产物的用途，作为研究或筛选促进引起病理组织学变化的组织再生促进剂或组织重构促进剂。
54.根据权利要求53的用途，其中发生病理组织学变化的活体组织为切开创伤或开放式创伤的皮肤，或被咬伤的口腔粘膜。
55.人参皂甙、其代谢产物或它们的盐的用途，为用于制备预防、处置或治疗引起皮肤组织或粘膜组织的病理组织学变化的器质性疾病的医药组合物或兽医药组合物。
56.根据权利要求52-55任一项的用途，其中人参皂甙为人参皂甙Rb1或二氢人参皂甙Rb1。
57.一种用于大量生产人参皂甙或其代谢产物的方法，包括使用产生人参皂甙的培养细胞或植物株。
58.一种生长调节组合物，用于促进植物或动物的组织或细胞的新生、再生、生长、重构、分化、保鲜、保存、营养或培养，其含有人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分、人参皂甙或它们的盐。
59.根据权利要求58的生长调节组合物，其中生长调节组合物为用于促进植物或动物的组织或细胞的新生、再生、生长、重构、分化、保鲜、保存、营养或培养的植物生长调节组合物。
60.根据权利要求59的植物生长调节组合物，其中生长调节组合物为肥料组合物。
61.根据权利要求59或60的植物生长调节组合物，其中植物的组织或细胞为水栽培的植物。
62.根据权利要求61的植物生长调节组合物，其中水栽培的植物为黄金葛的插条。
63.根据权利要求58的生长调节组合物，其中生长调节组合物为用于营养、保护或培养海产品、海产资源、水产品、水产资源、海产动物、水产动物、宠物或家畜的动物生长调节组合物。
64.根据权利要求63的生长调节组合物，其中动物生长调节组合物为饲料组合物。
65.根据权利要求58-64任一项的生长调节组合物，其中人参、人参提取物、人参的粗皂角甙级分或人参皂甙为天然物的提取液或固体提取物。
66.根据权利要求58-65生长调节组合物，其中人参皂甙为人参皂甙Rb1或二氢人参皂甙Rb1。
67.用于研究或筛选促进活体组织的再生、新生、生根、发芽、生长、分化或重构的新型物质的方法，其中包括在动物脑室内施用被检物质，测定脑细胞或神经细胞的保护作用。
68.根据权利要求67的方法，其中脑细胞或神经细胞的保护作用是在脑室内施用的被检物质的细胞外液浓度为1ng/ml或更低，或0.5nM或更低时测定时。
69.根据权利要求67的方法，其中脑室内施用的被检物质的细胞外液浓度为0.01-100fg/ml或0.005-50fM，或1-10,000fg/ml或0.5-5,000fM。
70.一种用于促进活体组织的再生、新生、生长、分化或重构的医药组合物或兽医药组合物，其中含有根据权利要求67-69任一项的方法进行脑室内给药时表现出脑细胞或神经细胞保护作用的化合物或它们的盐。
71.一种用于促进体组织的再生、新生、生长、分化或重构的皮肤外用组合物，其中含有根据权利要求67-69任一项的方法进行脑室内给药时表现出脑细胞或神经细胞保护作用的化合物或它们的盐。
72.一种用于促进活体组织的再生、新生、生根、发芽、生长、分化或重构的生长调节组合物，其中含有根据权利要求67-69任一项的方法进行脑室内给药时表现出脑细胞或神经细胞保护作用的化合物或它们的盐。
全文摘要
本发明提供有效的静脉内给药制剂、皮肤外用剂、粘膜外用剂或化妆品，其中含有可用作皮肤组织再生/重构促进剂或创伤治愈促进剂的人参皂甙特别是人参皂甙Rb
文档编号C07J17/00GK1452629SQ00819602
公开日2003年10月29日 申请日期2000年8月18日 优先权日2000年5月31日
发明者阪中雅广, 桥本公二, 田中润也, 仲田公彦 申请人:科学技术振兴事业团