专利名称：化学方法和中间体的利记博彩app
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本发明涉及化学方法和化学中间体。更具体地讲，涉及可用于在含端基1，2-二醇-丙酰基的体系中选择性形成伯单磷酰基，具体是某些含有这种官能团的噁唑烷酮抗-革兰氏阳性菌试剂的方法和中间体。本发明还涉及所述中间体的制备方法，并且涉及利用所述中间体制备这种噁唑烷酮化合物的方法。
同时待审的国际专利申请第GB99/01753号(WO 99/64417)描述了一种可有效用作抗-革兰氏阳性菌试剂的抗菌噁唑烷酮化合物的新品种，及其某些制备方法。公开的化合物中包括式(I)的那些化合物 其中HET为含有2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳环，所述环可任选在有效碳原子上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的1或2个取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(条件是所述环不会因此而被季铵化)；R2和R3独自为氢或氟基；Rcp为式R13pCO-(其中R13p为被两个或多个羟基取代的(1-10C)烷基；其中两个为1，2-二醇定位，即存在与仲醇相邻的端基伯醇)，或其药学上可接受的盐、或体内可水解的酯。
在上述化合物中，优选那些其中HET为(未取代)异噁唑-3-基、1，2，4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基或1，2，5-噻二唑-3-基的化合物。
体内可水解的酯包括式(I)和(I-1)的化合物，其中任何游离的羟基独立形成式(PD3)的磷酰酯 式(I)的化合物中，式(I-1)的化合物为药学活性的抗菌对映体。在GB99/01753中包含了(I-1)描述的纯对映体、或5R和5S对映体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映体的混合物，为达到与同等重量的药学活性对映体的相同效果，将需要大量的混合物(取决于所述对映体的比率)。为避免疑问，下面描述的是5R对映体。 另外，式(I)和式(I-1)的一些化合物可具有其它手性中心。应理解本发明包含所有这些具备抗菌活性的旋光异构体和非对映异构体，以及外消旋混合物。如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术、手性合成、酶促分离、生物转化或色谱分离而将外消旋形式分离)以及如何确定抗菌活性在本领域是众所周知的。
在上述式(I)和式(I-1)的化合物中，特别优选5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(以下称为“所述化合物”)。
在GB99/01753中描述了所述化合物的制备，并在其附带的方案中对所述制备进行了阐述(称为“现有路线”)。所描述的制备包括通过使用中压液相色谱(用乙酸乙酯为洗脱剂)将伯单磷酰基化合物(中间体实施例15)从化合物混合物(包括如双磷酰基和环磷酰基化合物)中分离出来。以上式(I)和式(I-1)的其它化合物可用类似的化学方法制备。所采用的详细化学方法和反应条件在附带的非限定实施例中描述，或是在普通有机/药剂师所掌握的技术之内(参见WO97/30995，对于某些中间体的详细制备的相关方法章节通过引用而结合到本文中来)。
同时待审的国际专利申请第GB99/01753号公开指出对含有多个游离羟基的式(I)和式(I-1)的化合物而言，可将这些没有转化为药物前体的官能团的基团保护起来(例如使用叔丁基二甲基甲硅烷基保护)，然后去保护。也可用酶催化方法将醇官能团选择性磷酸化或去磷酸化。通过包含合适的羟基的式(I)和式(I-1)的化合物与适当保护的磷酰化剂(例如包含氯基或二烷氨基离去基团)反应，接着通过氧化(如有必要)和去保护制备含有基团(PD3)的药物前体。
对所述化合物的“现有路线”虽然令人满意，但不是特别适合于这类产品的大批量生产。存在大量的化学阶段，这样每一阶段的收率损失会导致最终产品的总收率不是最佳的。反应选择性很重要，并会影响希望得到的产物的收率。选择性差也会导致形成需要除去的不符合需要的副产物。因此需要设计一个有效并能有效利用原料和中间体的化学方法。具体地讲，在伯单磷酰基/仲羟基部分的选择性形成的良好收率方面，“现有路线”具有潜在的困难。在包含端基-1，2-二醇-丙酰基体系中制备伯单磷酰基中会遇到所述制备上的困难。
除了“现有路线”，其它制备所述化合物(以及类似于式(I)和式(I-1)的化合物)的路线也是可行的。例如，它们包括(i)最后阶段使3-羟基异噁唑与5-羟甲基-噁唑烷酮反应(将所述分子组装成左旋方向(left-hand side))；(ii)采用Pd或Ni偶合化学方法将左旋方向的哌啶(具有4-三氟甲磺酸基团或4-烯醇磷酸酯基团)与4-苯基金属化噁唑烷酮反应(例如将所述分子组装成右旋方向的4-锡化合物)；(iii)将左旋方向的含有例如4-氯离去基团的吡啶(或N-氧化吡啶)与4-(金属)-苯基噁唑烷酮反应(将所述分子组装成右旋方向)，随后将所述吡啶还原成1，2，5，6-四氢吡啶；(iv)使用Pd化学方法，将左旋方向的含有4-硼酸基团的吡啶与4-(离去基团)-苯基噁唑烷酮反应(将所述分子组装成右旋方向)，随后将所述吡啶还原成1，2，5，6-四氢吡啶。合适的离去基团包括卤基(例如碘基、溴基、氯基)、三氟甲磺酸基团或烯醇磷酸酯基团。
方案-现有路线
方案-现有路线(续上) 注1.用作初始原料的保护的苯胺或者也可保护成-N-[SiR3]2，其中R各自独立为(1-4C)烷基，例如-N-[SiMe3]2。
我们现已发现许多制备所述化合物(以及类似式(I)和式(I-1)的其它化合物)的更为方便和有用的方法，这些方法减少和/或集中了反应步数，减少或去除了色谱纯化中间体和/或最终产物的需要。本发明还涉及此处描述的化学方法在包含端基1，2-二醇-丙酰基的体系中形成伯单磷酰基(例如2，3-二羟基丙酰基和3，4-二羟基-2-氧代丁基)的体系的应用。详细地讲，本发明涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的这种包含1，2-二醇-丙酰基的体系，更详细地讲，涉及所述化合物。
本发明还涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的体系，其中HET是含1个或2个N的碳连接的6元杂芳环，所述环任选在任何有效C原子上被1、2或3个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与所述键相邻时，在与此N原子相邻的任何C原子上没有取代)。优选的6元杂芳环为吡啶-2-基、哒嗪-3-基或吡嗪-2-基。
本发明还涉及在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的体系，其中HET为此处所述C-连接的5或6元杂芳环，其中与噁唑烷酮环的连接是通过甲硫基(-CH2-S-)连接而非甲氧基(-CH2-O-)连接(参见权利要求2的式(I-2)的化合物)。
本发明也可用于在式(I)和式(I-1)的化合物中的含1，2-二醇-丙酰基的体系，其中HET为WO00/21960(通过引用结合到本文中来)所描述的C-连接的5或6元杂芳环，其中与噁唑烷酮环的连接是通过代甲氨基(-CH2-NH2-)连接。
在附带的方案中，指出的条件是为了进行举例说明。在所述方案中涉及到保护基团。保护基团的例子可参见有关此主题的众多综述文章，例如Theodora Green的‘Protective groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)’(出版社John Wiley & Sons)。可以使用保护基团并采用文献中描述的或化学工作者所知的任何常规方法去除保护基团，只要能适当地去除上述保护基团即可，选择这些方法以在尽可能不干扰所述分子中的其它基团的情况下去除保护基团。中间体(方案1A到1C)在一个实施方案中，提供了某种有用的中间体，以及制备这些中间体的方法，详细地讲，提供了化合物(IE)、(IF)和(IK)，以及在1A、1B和1C中所示的方案。这些方案可应用于包括式(I)和(I-1)的其它类似化合物。二醇化学方法(方案2A到2C)在另一个实施方案中，提供了制备5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶基-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(即“所述化合物”-(2F))的方法，所述方法包括所附方案2A到2C中任何一个所举例说明的步骤。
所述方案可应用于包括此处提及的式(I)、(I-1)和(I-2)的其它类似化合物(参见权利要求2之(I-2))。另外，本发明还涉及此处描述的化学方法在任何需要在含有端基-1，2-二醇-丙酰基(HO-CH2CH(OH)-CO-)的体系中形成伯单磷酰基(-OPO(OH)2)的体系中的应用。
特别优选的方法是方案2B所举例说明的方法。因此，采用含氧酸(2H)可形成保护的伯1，2-二醇物种(PgO-CH2CH(OH)-CO-，其中Pg为适合于保护醇并可用酸去除的保护基团，例如叔丁基，如在所述化合物的情况下的化合物(2I))。然后可形成仲磷酰基化合物(可任选被保护，例如以磷酸酯的形式，如叔丁基酯，如在所述化合物的情况下的化合物(2J))。在用酸处理下，将保护的伯醇去保护，将仲磷酰基化合物(适当去保护)进行合适地重排(有可能的话通过环状中间体的方式)成伯磷酰基化合物，得到(HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO-官能团(在所述化合物的情况下的化合物(2F))。
在一个优选实施方案中，所述仲磷酰化合物为磷酸酯的形式。适合在所述方法中使用的仲磷酰基化合物可例如通过用标准的磷酰化化学方法获得，例如此处所述，采用叔丁基四乙基膦酰二亚胺(tetraethylphosphorodiimidite)，或采用磷酰氯或(EtO)2POC1。偶合化学方法(方案3A到3D)在另一个实施方案中，提供了一种制备5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的方法，所述方法包括附带的方案3A到3D中任何一种所举例说明的步骤。所述方案可应用于包括此处所提及的式(I)、(I-1)和(I-2)的其它类似化合物。
特别优选方案3C，该方案提供了有利地使用含氧酸(2H)得到保护的伯醇，并随后进行选择性仲磷酰化得到(3D)；接着偶合，并随后将保护的伯醇去保护，将所述仲磷酰基化合物主要重排成伯磷酰基化合物。总的来说，方案3C为所述化合物提供了一种特别有益的路线，该路线包括相对较少反应阶段的集中形式。
方案3A到3D的偶合反应可在合适的碱，例如正丁基锂存在下，于大约-70℃下在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如二甲亚砜、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二甘醇二甲醚或甲苯中进行。优选的溶剂为THF和甲苯的混合物。所述反应在例如-100到-70℃的温度范围内，在或接近-70℃下方便地进行。
方案3A到3D的偶合也可通过Grignard化学方法，例如采用合适的4-溴-苯基化合物代替(IF)来实施。
此处描述的反应所用的原料可由此处描述的方法、或通过类似的方法、或通过有机化学的标准方法获得。
此处描述的方法和中间体在所附非限定性实施例中举例说明，提供所述实施例仅仅是为了说明的目的。
根据本发明的另一方面，提供了此处描述的中间体在制备式(I)和(I-1)的化合物(或者所述化合物)中的用途。方案1A-中间体5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的路线 注1.中间体(IE)和(IF)为优选的中间体，特别是(IF)。
2.在(IB)到(IC)、以及(IE)和(IF)的反应中，也可使用除Br外的离去基团。对于(IB)到(IC)的反应而言，可使用烯丙醇，并且在具有离去基团(例如氯基或甲磺酸酯基团)的(IB)上，以与所示相反的方式实施取代。方案1B-中间体5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的路线 注1.在环氧化物(IH-1)中，也可使用硝基苯磺酸酯(Nosylate)和甲磺酸酯基团代替甲苯磺酸酯基团。优选使用硝基苯磺酸酯。
2.在化合物(II)和(IJ)中也可使用除苄基外的保护基团(例如t-BOC)。
3.可通过手性HPLC或手性位移nmr确定(IH)和(IF)的手性完整性。
4.对于制备(IB)的细节，参见下文的实施例1。
在以下实施例1的(IB)与环氧化物(IH-1)的反应中，表明立体化学得以保留，即(R)-和(S)-硝基苯磺酸缩水甘油酯得到相应的(R)-和(S)-缩水甘油醚产物。但是，如果手性在此反应中没有得到保留，则可将另外的环氧化物异构体用作原料。如果得到外消旋物，可用手性分离/色谱法得到所需的异构体。
5.(IG)与(IH-2)的反应在碱如正丁基锂的存在下进行。优选弱碱，如三乙胺、Triton-B(TM)和CsF(参见Tetrahedron，55，14381(1999))。
6.DIPEA为二-异丙基-乙胺。方案1C-中间体1-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯氨基]-3-(异噁唑-3-基氧)-丙烷-2-醇的路线 注1.可用光气或碳酸二甲酯处理(IN)而形成噁唑烷-2-酮环。
方案2A-二醇化学方法二醇路线和环状磷酰基化学方法 注1.环磷酰基(2E)开环主要选择性地提供单磷酰基化合物(例如85∶15-伯∶仲单磷酰基化合物)。
方案2B-二醇化学方法保护的二醇路线和伯单磷酰基重排 注1.(2G)到(2H)的反应在标准条件下进行，立体化学得以保留。所述重氮化反应可用含水硫酸和含水亚硝酸钠在环境温度下实施。用氨基磺酸来猝灭，用TBME萃取并用盐水清洗得到(2H)产物。
2.采用含氧酸可形成保护的伯1，2-二醇物种。这使得可形成仲磷酰基化合物(2J)。在用酸(例如4M HCl，在环境温度下)处理下，所述仲磷酰基化合物有利地重排(可能通过环状中间体)成伯磷酰基化合物(2F)。重排的速率取决于酸浓度和温度。
3.其它代替叔丁基的非庞大保护基团可用于(2G)和(2H)，例如任何(1-4C)烷基；任何甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)；或苄基(例如用酸催化去除、或采用如氢化还原去除)。
4.通过用2摩尔当量的碳酸钠处理，接着在丙酮中，然后在IMS中加工，可在环境温度下将(2F)转化成如二钠盐。
5.(IK)可按现有路线方案所示或以下实施例4中所描述的那样制备，其中例如中间体实施例2可制备如下将3，5-二氟苯胺的THF溶液冷却到-70℃。加入正丁基锂的甲苯溶液并随后加入三甲基氯硅烷以完成3，5-二氟苯胺的双-三甲基甲硅烷基保护。往所述冷却溶液中加入正丁基锂的甲苯溶液，并随后在保持温度不变下加入1-苄基-4-哌啶酮的甲苯溶液。当反应完成后，加热到接近环境温度后加入盐酸水溶液。分离出所述醇中间体(中间体实施例1的产物)的水层，并在加热回流的同时蒸馏出四氢呋喃以完成形成中间体实施例2的产物。在40℃下用氨水调节pH之前，用水和丁醇稀释所述反应。分离出水相层并丢弃。往有机相中加入环己烷以沉淀出产品，在冷却到环境温度后将其过滤出，用丁醇/环己烷混合物、环己烷洗涤，并真空干燥。
中间体实施例4的产物可如以下实施例4所描述的那样制备，或者使用正丁基锂的甲苯溶液制备。
6.通过去保护，例如用酸性条件，如HCl/二噁烷将(2I)转化成二醇(2D)。
7.在将(2I)转化成(2J)中可用过氧化氢代替mCPBA。所述反应在合适的溶剂，如二噁烷中实施。
方案2C-二醇化学方法伯单磷酰基路线 注1.R包括(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；氢和苄基。
在本说明书中，通用术语“(1-4C)烷基”包括直链和支链烷基两种。但是，当指单独的烷基如“丙基”时则具体只为其直链形式，而当指单独的支链烷基如“异丙基”时，则具体只为其支链形式。类似转化适用于任何其它通用术语。
2.与环氧化物(1M)的反应主要得到伯磷酰基化合物。
方案3A-偶合反应1 参见方案2A注1.在(IF)与(3A)的反应中，可用除丁基锂外的其它金属化试剂(例如LDA)。
2.在(IF)与(3A)的反应中，当用丁基锂处理(IF)后，所述锂化化合物可用如氯化钛、异丙醇钛或氯化铈在大约-30℃的温度下进行金属转移作用。这种金属转移作用限制了哌啶酮的烯醇化，因此有助于在所需的中心进行反应。
方案3B-偶合反应2 参见方案2A注1.(3B)可用标准方法从(2B)制备-参见方案2A。
方案3C-偶合反应3 注1.(2H)可用标准方法从叔丁氧基-丝氨酸(2G)制备-参见方案2B。
2.也可用与(3D)等当量的环磷酰基，随后(偶合反应后)可将其开环得到伯单磷酰基化合物(参见方案2A)。(3D)为优选的中间体。
方案3D-偶合反应4 如方案2C得到(2F)除非另有声明，否则通过如下实施例(前文和后文)举例说明本发明，但不限于此(i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，并在过滤除去残余固体后进行后处理；(ii)除非另有声明，否则所有操作均在环境温度下，即通常在18-26℃的范围内，在空气中进行，或除非是本领域技术人员另外在惰性气氛下工作；(iii)除非另有规定，否则均采用柱色谱(采用快速方法)纯化化合物，在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行；(iv)收率只为举例说明，而非一定是可获得的最大收率；(v)式(I)和(I-1)的最终产品的结构通常通过NMR和质谱技术确定[除非另有声明，否则质子磁共振谱通常用Varian Gemini 2000波谱仪在DMSO-D6中进行，操作的场强度为300MHz，或用BrukerAM250波谱仪在场强度为250MHz下进行；化学位移以距用作内标的四甲基硅烷的百万分之一低磁场(δ标度)报导，峰的多重性表示如下s，单峰；d，双峰；AB或dd，双二重峰；t，三峰，m，多峰。快原子轰击(FAB)质谱的数据通常用在电喷雾下操作的Platform光谱仪(由Micromass提供)获得，并且如合适的话，收集阳离子数据或阴离子数据]；(vi)中间体通常没有完全表征，纯度通常通过薄层层析、红外(IR)、质谱(MS)或NMR分析评定；且(vii)其中采用如下缩写或TM为商标；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；DMA为N，N-二甲基乙酰胺；DCM为二氯甲烷；TLC为薄层层析；HPLC为高压液相色谱；MPLC为中压液相色谱；DMSO为二甲亚砜；CDCl3为氘代氯仿；MS为质谱；ESP为电喷雾；THF为四氢呋喃；TFA为三氟乙酸；NMP为N-甲基-吡咯烷酮；EtOAc为乙酸乙酯；MeOH为甲醇；磷酰基为(HO)2-P(O)-O-；EDC为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(盐酸盐)；PTSA为对-甲苯磺酸；DIPEA为二-异丙基-乙胺；TBME为叔丁基甲基醚。实施例1方案1B-中间体的制备3-(2，3-环氧乙烷丙基氧)异噁唑(化合物(IH-2))的制备 将碳酸铯(45.7g，140mmol，1.2当量)、3-羟基异噁唑(11.9g，140mmol，1.2当量)和硝基苯磺酸缩水甘油酯(30.2g，116mmol，1.0当量)在异丁基甲基酮(MIBK，302ml)的悬浮液中加热回流30分钟(HPLC指示反应已完成)。将反应混合物冷却到20-25℃，过滤，并用水(151ml)洗涤滤液。将有机相浓缩得到橙色油状的缩水甘油醚产物(10.8g，66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.74(dd，1H，J＝2.6&4.9Hz)、2.91(dd，1H，J＝4.1&4.9Hz)、3.37-3.41(m，1H)、4.14(dd，1H，J＝11.8&6.4Hz)、4.60(dd，1H，J＝11.8&2.8Hz)、6.00(d，1H，J＝1.8Hz)、8.14(d，1H，J＝1.8Hz)。
13C-NMR(CDCl3)44.5、49.4、70.6、76.6、96.1、159.8、171.2。
HPLC保留时间3.2分钟。
采用如下HPLC方法流动相A10mM乙酸铵，pH4.5。流动相B10mM乙酸铵的90％乙腈溶液，pH4.5。柱Zorbax SB-CN，4.6mm×15cm。流速1.5ml/min，stoptime 8分钟，postime 5分钟。梯度0分钟-5％B，3分钟-5％B，8分钟-100％B。波长225nm Bw 4nm；参比波长400nmbw80nm。注射量2.5μl。样品溶剂50∶50的乙腈∶水。浓度最高可达1mg/ml。箱体温度(oven)45℃。
用(R)-和(S)-硝基苯磺酸缩水甘油酯以及外消旋硝基苯磺酸缩水甘油酯进行所述反应，分别得到(R)-、(S)-和外消旋的缩水甘油醚产物，即立体化学的保留得到证实(用手性HPLC和NMR测定)。
还将如下溶剂代替MIBK用于所述偶合反应中DMF、丙酮、甲苯、MeCN、DME、NMP、THF、EtOAc、TBME、EtOH、MeOH。
还将如下碱代替碳酸铯用于所述偶合反应中NaH、K2CO3、NaOH、NaOMe、NaOEt、KOMe、KOEt、KOtBu、LDA、NEt3、NBu3、NPr2Et。
所述原料为商业可得的。3-羟基异噁唑可由CH≡C-CO-NHOH的环化制得(由在Chem.Pharm.Japan，14，92，(1996)所描述的那样由CH≡C-CO-O-(1-4C)烷基制得)。对于更进一步的信息，也可参见JP43014704(1968)、FR1534601(1968)、DE1918253(1970)、JP45038327(1970)、DE1795821(1980)和WO94/18201(Sankyo)和DE2251910(1973)(Nippon Chem.Ind.)。
例如，3-羟基异噁唑也可制备如下将盐酸羟胺用氢氧化钠中和而释放出游离碱。随后逐滴加入丙炔酸乙酯的EtOH溶液，保持反应温度为20-25℃，将反应搅拌并逐步升温到50-55℃。在50-55℃下持续加热2.5小时，随后用浓盐酸将反应物酸化到pH～3。完成后将反应物中增加的大约90％的乙醇通过蒸馏除去，将残余物用温甲苯萃取。蒸馏出甲苯，沉淀出3-羟基异噁唑，通过加入环己烷完成沉淀。将所得悬浮液冷却并过滤，然后将所述物料于环境温度下真空干燥。
或者，用氢氧化钠将盐酸羟胺中和。将羟基游离碱与丙炔酸乙酯的THF溶液在55℃下反应。将反应混合物冷却并用盐酸酸化，将所得溶液用丁腈萃取，用稀盐酸洗涤并将有机溶液减压浓缩以除去乙醇、THF和水。所述溶液可直接在下一步骤中使用。5-异噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(IF))的制备 往(3-(2，3-环氧乙烷丙基氧)异噁唑，0.6g，4.2mmol，1.1当量)和N-苄氧基羰基-3，5-二氟苯胺(1.0g，3.8mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Triton-B(TM)(0.1ml，0.76mol，40％的水溶液)。将反应混合物加热回流10小时。完成后，将反应混合物冷却到20-25℃，用DCM(10mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩而得到粗产物(1.4g)，将所得产物用快速层析纯化得到所需产物(0.8g，71％)。1H-NMR(CDCl3)d＝3.95(dd，1H，J＝6.4&8.9Hz)、4.13(dd，1H，J＝9.0&8.9Hz)、4.51(dd，1H，J＝4.4&11.7Hz)、4.60(dd，1H，J＝3.9&11.7Hz)、5.00-5.07(m，1H)、6.00(d，1H，J＝1.9Hz)、6.61(dt，1H，J＝1.9&11.0Hz)、7.1-7.2(m，2H)、8.16(d，1H，J＝1.9Hz)。HPLC保留时间(方法同前)7.6分钟。
还将如下试剂代替DCM用于所述偶合反应中MIBK、THF、甲苯、TBME。
N.B.在所述反应中立体化学得以保留，即(R)缩水甘油醚得到5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
N-苄氧基羰基-3，5-二氟苯胺中间体的制备如方案1B所示(在0℃到环境温度下)将3，5-二氟苯胺与氯甲酸苄酯(1.5摩尔当量)在5体积EtOAc/5体积水中用碳酸钾碱(2摩尔当量)反应。实施例2方案1B中间体的制备5-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(IJ))的制备 往(3-(2，3-环氧乙烷丙基氧)异噁唑(1.0g，7.1mmol，1.2当量)和N-苄氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(2.6g，6.0mmol)的甲苯溶液(15mL)中加入氯化四丁基铵(0.18g，0.6mmol)和碳酸钾(0.83g，6mmol)。将反应混合物加热回流24小时。完成后，将反应混合物冷却到20-25℃，并用水(20mL)洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩而得到粗产物，通过快速层析纯化得到所需产物(IJ)(1.5g，53％)。1H-NMR(CDCl3)d＝1.60(s，2H)、2.43(s，2H)、2.71(t，2H，J＝6.0Hz)、3.18(m，2H)、3.65(s，2H)、3.95(dd，1H，J＝6.4&8.9Hz)、4.13(dd，1H，J＝9.0&8.9Hz)、4.51(dd，1H，4.4&11.7Hz)、4.60(dd，1H，J＝3.9&11.7Hz)、5.00-5.07(m，1H)、5.82(s，1H)、6.00(d，1H，J＝1.9Hz)、7.12-7.40(m，7H)、8.14-8.16(m，1H)。HPLC保留时间(参见如下)5.3分钟。
流动相A0.1％的THF水溶液。流动相B0.1％THF在90％MeCN中的溶液。
柱Genesis C18 10×0.3cm。流速0.6ml/分钟，stoptime 15分钟，postime 5分钟。
恒溶剂40％B。波长225nm。注射量2.5ml。样品溶剂50∶50MeCN∶水。浓度最高可达1mg/ml。箱体温度45℃。
还将如下溶剂代替甲苯用于所述偶合反应MIBK、THF、甲苯、TBME。实施例3方案1C中间体的制备1-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基氨基]-3-(异噁唑-3-基氧)-丙-2-醇(化合物(IN))的制备 往3-(2，3-环氧乙烷丙基氧)异噁唑(2.5g，17.7mmol，1.0当量)和氯化锌(2.4g，17.7mmol)的乙腈(3.5mL)溶液中加入3，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺(5.3g，17.7mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时。此后由HPLC显示出56％转化成1-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯基氨基]-3-(异噁唑-3-基氧)-丙-2-醇(参考在另一个反应中分离出的内标，可通过将化合物(IJ)水解制得)。HPLC保留时间(参见如下)2.1分钟。
流动相A0.1％的THF水溶液。流动相B0.1％THF在90％MeCN中的溶液。
柱Genesis C18 10×0.3cm。流速0.6ml/min，stoptime 15分钟，postime 5分钟。
恒溶剂40％B。波长225nm。注射量2.5ml。样品溶剂50∶50MeCN∶水。浓度最高可达1mg/ml。箱体温度45℃。实施例4二醇化学方法-方案2B中间体实施例13，5-二氟-4-(1-苄基-4-羟基六氢吡啶-4-基)苯胺在-70℃下于氩气中将正丁基锂(1.32M的己烷溶液，350ml，0.462mol)在20分钟内逐滴加入到N，N-(1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷)-3，5-二氟苯胺(108.4g，0.40mol，J.Org.Chem.，60，5225-5261(1995))在800ml无水THF中的溶液中。再于-70℃下搅拌4小时后，在相同温度下，在40分钟内逐滴加入N-苄基-4-哌啶酮(87.8g，0.46mol)在270ml无水THF中的溶液，并将所述反应在环境温度下搅拌过夜。真空除去溶剂并将所得产物用冰和浓盐酸处理，用乙醚萃取。接着在冷却下将酸性水相用40％NaOH处理，用乙醚萃取(通过用水、盐水洗涤，并在蒸发前用无水干燥试剂如硫酸镁或硫酸钠干燥进行后处理-此后处理程序在下文中称作以常用方式后处理)而得到144.7g软泥状物。通过用10％MeOH/二氯甲烷在硅胶上的TLC分析表明得到所需的醇占产物的大约90％，粗产物不作进一步纯化而直接使用。
MSESP+(M+H)＝319。中间体实施例23，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺将从中间体实施例1得到的粗产物(144.7g)悬浮于400ml浓盐酸中并在搅拌下加热回流18小时。TLC表明所有原料均已反应，在冰中冷却后将反应混合物用浓氨水处理到pH为11，并用二氯甲烷萃取三次。经过常用方式后处理后得到119.5粘性油状物。TLC表明纯度为大约80％，所述粗产物不经进一步纯化而直接使用。
MSESP+(M+H)＝301。中间体实施例3N-苄氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺将部分从中间体实施例2得到的粗产物苯胺(3.2g，10.7mmol)在10ml丙酮中的溶液中加入到搅拌着的磷酸二氢钠(3.0g)在30ml水中的溶液中。将所得混合物冷却到5-10℃，并逐滴加入氯甲酸苄酯(2.18g，1.8ml，12.8mmol)在10ml丙酮中的溶液中。将所述混合物在冰浴下再搅拌1小时，并随后在环境温度下搅拌2小时。将所述混合物用80ml水稀释，用浓氨水碱化，并用EtOAc萃取。经过常用方式会处理得到粘性油状物，通过快速层析(Merck 9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶7洗脱剂))纯化并用异己烷研制得到固体(1.53g 33％)。
MSESP+(M+H)＝434。中间体实施例45(R)-羟甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮在氮气气氛下，将部分从中间体实施例3得到的苄基尿烷(5.54g，12.76mmol)在50ml无水THF中的溶液冷却到-70℃，并在相同温度下逐滴加入8.80ml1.6M正丁基锂的己烷(14.08mmol)溶液。20分钟后在相同温度下逐滴加入(R)-丁酸缩水甘油酯(2.00g，13.88mmol在5mlTHF中的溶液)，并在-70℃下将所述混合物搅拌30分钟，在环境温度下搅拌过夜。用100ml 10％氯化铵淬灭后，将所述混合物用EtOAc萃取，经过常用方式后处理得到油质固体，通过快速层析(MerckC60硅胶，5％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)纯化得到结晶固体(4.40g，86％)。
MSESP+(M+H)＝401。
1H-NMR(250Hz，DMSO-d6)d＝2.32(m，2H)、2.63(t，2H)、3.05(m，2H)、3.50-3.72(m，4H)、3.82(dd，1H)、4.06(t，1H)、4.73(m，1H)、5.18(t，1H)、5.78(m，1H)。中间体实施例55(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮将中间体实施例4的产物(2.6g，6.5mmol)、3-羟基异噁唑(参见实施例1；0.60g，7.06mmol)、三苯膦(1.96g，7.48mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.44g，7.13mmol)的THF(40ml)溶液用实施例1的通用方法进行反应。所得产物通过快速层析(Merck 9385硅胶，起始用EtOAc/异己烷(3∶2)洗脱剂，接着重复用甲基丁基醚洗脱剂)纯化得到胶状题述产物(2.6g，86％)。MSESP+(M+H)+＝468。5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((IK))在氮气气氛下，将中间体实施例5的产物(2.6g，5.57mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液于冰水浴中冷却，随后用注射器逐滴加入氯甲酸1-氯乙酯(0.80g，5.59mmol)。将所得溶液在冰温度下搅拌1小时，然后用快速层析(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(1∶1)洗脱剂)分离出中间体产物(氨基甲酸酯)。将所得胶状物溶于MeOH(40ml)中并回流1小时。此后将溶剂蒸发得到题述产物的结晶固体(1.46g，64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝2.54(m，2H)、3.27(m，2H)、3.72(m，2H)、3.92(dd，1H)、4.20(t，1H)、4.38-4.52(m，2H)、5.10(m，1H)、5.88(m，1H)、6.38(d，1H)、7.37(m，2H)、8.68(d，1H)、9.39(s(宽峰)，2H)。MSESP+(M+H)+＝378。5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(2I))在环境温度下，往化合物(IK)(6.2g，15mM)、N-甲基吗啉(2.27g，22.5mM)、羟基苯并三唑(2.63g，19.5mM)和3-叔丁氧基-2(S)-羟基丙酸(化合物(2H)；WO专利92/00276，3.16g，19.5mM)的DMF(60ml)溶液中分部分加入二甲氨基丙基-乙基-碳二亚胺(3.73g，19.5mM)。将反应混合物搅拌3小时。
将溶剂蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯中。用2N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并蒸发成胶状物。用MPLC(Merck9385硅胶，60-75％乙酸乙酯/异己烷梯度)分离出题述化合物，并在乙醚(6.4g，82％)研制下结晶。
NMR(300Mz，DMSO-d6)δ＝1.11(2s，9H)、2.34(2s，2H)、3.43(m，2H)、3.70(m，2H)、3.93(dd，1H)、4.10(s，1H)、4.20(t，1H)、4.28(s，1H)、4.46(m，3H)、5.07(m，2H)、5.88(s，1H)、6.40(s，1H)、7.37(d，2H)、8.70(s，1H)。MSES+(M+H)+＝522。5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物(2J))在环境温度及氮气气氛下，在大约2分钟内往化合物(2I)(3.65g，7.0mM)和四唑(2.21g，31.5mM)的THF(50ml)溶液中加入(t-BuO)2PNEt2(2.61g，10.5mM)。搅拌2小时后，加入更多的四唑(735mg，10.5mM)和(BuO)2PNEt2(872mg，3.5mM)，再继续搅拌1小时。
将所述溶液冷却至-40℃，并分部分加入间氯过苯甲酸(14mM，2.68g90％的浓度)。将所述反应混合物升温至0℃并加入乙酸乙酯。用焦亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并减压蒸发。通过MPLC(Merck9385硅胶，70-90％乙酸乙酯/异己烷梯度)分离出题述化合物的松脆泡沫体(3.63g，73％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)δ＝1.10(2s，9H)、1.40(2s，18H)、2.35(m，2H)、3.45-4.5(复杂多峰，10H)、4.93(q，1H)、5.10(m，1H)、5.88(s，1H)、6.40(s，1H)、7.35(d，2H)、8.70(s，2H)。
MSES+(M+H)＝714。5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2F))将化合物(2J)(4.93g，6.9mM)溶于4N HCl/二噁烷(50ml)之中，并将所述溶液在环境温度下搅拌21小时。将所得混合物蒸发得到流动性油状物，并用乙醚研制得到题述化合物的吸湿性、非晶形固体，将其在氮气下过滤并在高真空下干燥(3.75g，98％；HPLC纯度＝88％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)2.43(m，部分模糊)、3.6-4.35(m，8H)、4.35-4.60(m，3H)、5.09(m，1H)、5.85(s，1H)、6.30(s，1H)、7.31(d，2H)、8.60(s，1H)。
MSES+(M+H)＝546。实施例5二醇化学方法-方案2A5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(-2(S)，3-环磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2E))在环境温度及氮气气氛中，在大约10分钟内，往部分搅拌着的原料5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(38.13g，82mM)和四唑(17.22g，246mM)的THF(500ml)溶液中加入叔丁基四乙基膦酰二亚胺(30.5g，123mM)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。
将所述溶液冷却到-40℃并分部加入间氯过苯甲酸(134mM，25.9g，90％浓度(t-strength)。将所述反应混合物加热到0℃并加入乙酸乙酯。将所述溶液用焦亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥并在减压下蒸发。用MPLC(Merck 9385硅胶，90-100％乙酸乙酯/异己烷梯度)分离出题述化合物的胶状物。所述产物不经进一步表征或停放而直接用于下一步骤(22.5g，47％)。5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮(化合物((2F))将化合物(2E)(22.4g，38.4mM)溶于4N HCl/二噁烷(200ml)之中并加入水(0.69ml，38.4ml)。将所述溶液在环境温度下搅拌18小时。蒸发成流动性油状物，用乙醚研制得到题述化合物的吸湿性、非晶形固体，将其在氮气下过滤并在高真空下干燥(18.7g，89％；HPLC纯度＝87％)。
NMR(300Mz，DMSO-d6)2.43(m，部分模糊)、3.6-4.35(m，8H)、4.35-4.60(m，3H)、5.09(m，1H)、5.85(s，1H)、6.30(s，1H)、7.31(d，2H)、8.60(s，1H)。
MSES+(M+H)＝546。
原料(化合物(2D))、5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2(S)，3-二羟基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮可制备如下中间体实施例65(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮将化合物(IK)(5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；660mg，1.45mmol)、(S)-2，3-O-异丙叉甘油酸(240mg，1.64mmol)和吡啶(115mg，1.45mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液搅拌，并在环境温度下一次性加入1，3-二环己基碳二亚胺(315mg，1.53mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后通过快速层析(Merck 9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶1)洗脱剂)纯化得到产物的无色结晶固体(282mg，38％)。MSESP+(M+H)+＝506。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝1.32(s，3H)、1.34(s，3H)、2.25-2.50(m，2H)、3.63-3.87(m，2H)、3.95(dd，1H)、4.02-4.32(m，4H)、4.43-4.55(m，2H)、4.92(m，1H)、5.12(m，1H)、5.89(m，1H)、6.37(d，1H)、7.35(d，2H)、8.68(d，1H)。化合物(2D)5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)，3-二羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮将中间体实施例6的产物(282mg，0.56mmol)在THF(6ml)和1N盐酸(2ml)中的混合物于环境温度下放置4天。将溶剂蒸发，并将所得产物通过快速层析(Merck 9385硅胶，10％MeoH的二氯甲烷溶液洗脱剂)得到无色晶状固体产物(183mg，70％)熔点136-142℃。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)d＝2.20-2.46(m，2H)、3.40-3.63(m，2H)、3.63-3.85(m，2H)、3.92(dd，1H)、4.10(m，1H)、4.18(t，1H)、4.26-4.52(m，1H)、4.68(m，1H)、4.96(m，1H)、5.10(m，1H)、(m，1H)、6.37(d，1H)、7.34(m，2H)、8.68(d，2H)。
MSESP+(M+H)+＝466。
HPLCChiralpak AD(250mm×4.6mm，同前)、100％MeoH洗脱剂、流速1ml/min保留时间＝38.4分钟。
权利要求
1.一种在端基1，2-二醇-丙酰基(HO-CH2CH(OH)-CO-)官能团中形成伯单磷酰(-OPO(OH)2)基团的方法，所述方法包括以下步骤(i)形成保护的伯1，2-二醇类基团(PgO-CH2-CH(OH)-CO-)；(ii)形成仲磷酰基(任选保护)并(iii)将该仲磷酰基用酸处理以将所述保护的伯醇官能团去保护，并将所述仲磷酰基重排成伯磷酰基(得到(HO)2OPO-CH2CH(OH)-CO-官能团)；其中Pg为保护基团。
2.权利要求1所要求保护的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙酰基官能团存在于式(I-2)的化合物中 其中X为O或S；HET为含有2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳环，所述环可任选在有效碳原子上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的1或2个取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(条件是所述环不会因此而被季铵化)；或HET是含1个或2个N的碳连接的6元杂芳环，所述环任选在任何有效C原子上被1、2或3个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和卤素的取代基取代(条件是当N原子与所述键相邻时，在与此N原子相邻的任何C原子上没有取代)；R2和R3独自为氢或氟基；Rcp为式R13pCO-(其中R13p为被两个或多个羟基取代的(1-10C)烷基；其中两个为1，2-二醇定位，即存在与仲醇相邻的端基伯醇)，或其药学上可接受的盐、或体内可水解的酯。
3.权利要求1或2所要求保护的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙酰基官能团存在于式(I)的化合物中 其中HET为含有2到4个独立选自N、O和S的杂原子的C连接的5元杂芳环，所述环可任选在有效碳原子上被独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的1或2个取代基所取代，和/或在有效氮原子上被(1-4C)烷基所取代(条件是所述环不会因此而被季铵化)；R2和R3独自为氢或氟基；Rcp为式R13pCO-(其中R13p为被两个或多个羟基取代的(1-10C)烷基；其中两个为1，2-二醇定位，即存在与仲醇相邻的端基伯醇)，或其药学上可接受的盐、或体内可水解的酯。
4.权利要求1到3中任一项所要求保护的方法，其中所述端基1，2-二醇-丙酰基官能团存在于式(I-1)的化合物中
5.权利要求1到4中任一项所要求保护的方法，所述方法包括(i)将5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮与3-叔丁基-2(S)-羟基丙酸反应形成5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；(ii)将此化合物磷酰化得到5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，并(iii)将该化合物用酸处理得到5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)-羟基-3-磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
6.权利要求1到4中任一项所要求保护的方法，其中在步骤(i)中的保护基团为叔丁基。
7.权利要求1到6中任一项所要求保护的方法，其中步骤(ii)采用叔丁基四乙基膦酰二亚胺实施。
8.权利要求1到7中任一项所要求保护的方法，其中步骤(iii)采用盐酸实施。
9.一种制备5-(HET-X-甲基)-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮的方法，所述方法包括将(3-(2，3-环氧乙烷丙基-X-HET与N-苄氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺反应；其中X和HET如权利要求2所定义。
10.权利要求9所要求保护方法，所述方法用于制备5-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，所述方法包括将(3-(2，3-环氧乙烷丙氧基)异噁唑与N-苄氧基羰基-3，5-二氟-4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)苯胺反应。
11.一种化学中间体化合物，所述化学中间体化合物选自5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧基-2(S)-羟基丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮和5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-1-(3-叔丁氧基-2(S)-(二叔丁氧基磷酰基)-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
12.一种化学中间体化合物，所述化学中间体化合物选自3-(2，3-环氧乙烷丙氧基)异噁唑和5-异噁唑-3-基氧甲基-3-(3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
13.一种化学中间体化合物，所述化学中间体化合物选自5(R)-异噁唑-3-基氧甲基-3-(4-(1-2(S)，3-环磷酰基-丙酰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮和1-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3，5-二氟-苯基氨基]-3-(异噁唑-3-基氧)-丙烷-2-醇。
全文摘要
本发明涉及用于在含有端基1，2－二醇－丙酰基(HO－CH
文档编号C07D413/12GK1433421SQ0081873
公开日2003年7月30日 申请日期2000年11月28日 优先权日1999年12月3日
发明者M·B·格拉维斯托克, K·E·H·瓦尔伦, D·S·恩尼斯, A·C·柯里, D·艾恩格 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司