专利名称：用于制备咪唑烷酮αu蛋白拮抗剂的方法和中间体的利记博彩app
背景技术：
本发明提供一种用于制备通式(I)的咪唑烷酮αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂的改进方法。 本发明也提供可用于所公开的方法的中间体。
在美国专利第6,017,926号(2000年1月25日，该专利通过引用全部结合到本文中)和WO 99/31099(于1999年6月24日公布)中，公开了结构式(I)化合物及其作为αvβ3/αvβ5整联蛋白拮抗剂在抑制骨吸收和治疗和/或预防骨质疏松方面的应用。其中所公开的化合物也可用于抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管发生、动脉粥样硬化、炎性关节炎、癌和转移性肿瘤生长。
美国专利第6,017,926号也描述了一种制备式(I)化合物的方法。然而，需要大量的合成转变(最长的线性程序约为14个步骤)，并且总收率低于5％。在大多数步骤之后需要硅胶柱层析，而所获得的终产物的对映体纯度低于90％。
用本发明，可以用显著较少的化学步骤(最长的线性程序为10个步骤)更有效地生产结构式(I)的化合物，其对映体纯度超过99％，而总收率约为30％。此外，在整个合成程序中较少的层析纯化步骤是必需的。发明概述本发明涉及用于制备结构式(I)化合物的方法以及在该方法中获得的某些有用的中间体。 所述新方法和新型中间体可以在以下实施方案中举例说明，该实施方案描述了3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)的制备。整个方法将两个系列A和B的反应步骤(每个系列产生一种关键中间体)集合于一个第三系列C的步骤，其中所述两种中间体化合，最终产生所需的结构式(I)的产物。系列A提供以2-6举例说明的中间体，而系列B产生以1-8举例说明的中间体。
系列A 系列B 系列C 也提供可用于制备结构式(I)化合物的中间体化合物。
本发明的另一方面提供半水合物形式的化合物3-4以及用于制备所述半水合物的方法。
本发明方法的产物是αvβ3/αvβ5整联蛋白受体的拮抗剂，因此可用于抑制骨吸收以及治疗和/或预防骨质疏松。它们也可用于抑制血管再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、血管生成、动脉粥样硬化、炎性关节炎、癌和转移性肿瘤生长。发明详述本发明提供一种有效的制备结构式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基；以及R1选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-6环烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步骤(a)制备结构式(III)的化合物 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；即通过在还原剂存在下用乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇处理结构式(V)化合物 并且分离所产生的产物(III)；(b)制备结构式(II)的化合物 即通过在光气或光气等同物和碱存在下用结构式(IV)的胺 其中R1如上所定义，处理结构式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；产生结构式(VI)的化合物 然后用含水酸处理；(c)裂解结构式(II)化合物中的R3保护基，得到结构式(VII)的化合物，
(d)还原结构式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮双键，和(e)分离所产生的产物。
实施本发明方法的最后两个步骤的顺序可以颠倒，因此首先还原结构式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮双键 得到结构式(VIII)的化合物 然后裂解结构式(VIII)化合物中的R3保护基，得到结构式(I)的化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供一种制备结构式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基；以及
R1选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-6环烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步骤(a)裂解结构式(II)化合物中的R3保护基 其中R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基，得到结构式(VII)化合物；(b)还原结构式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮双键；以及(c)分离所产生的产物。
在本发明的另一实施方案中，首先还原结构式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮双键，得到结构式(VIII)的化合物，然后裂解所述R3保护基，得到结构式(I)的化合物。
在这两个实施方案的一个类别中，R3是叔丁基。
在这两个实施方案的第二个类别中，R1是氢，而Ar是6-甲氧基-吡啶-3-基。在这两个实施方案该类别的一个亚类中，Ar是(S)-6-甲氧基-吡啶-3-基。
在这两个实施方案的第三个类别中，通过催化氢化来还原所述咪唑啉-2-酮双键。
在本发明的第三个实施方案中，提供一种制备结构式(II)化合物的方法 所述方法包括在光气或光气等同物和碱存在下用结构式(IV)的胺 其中R1如上所定义，处理结构式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；产生结构式(VI)的化合物 然后用含水酸处理，并且分离所产生的产物。
在该实施方案的一个类别中，所述光气等同物是氯甲酸三氯甲酯或碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)。在该类别的一个亚类中，所述光气等同物是碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)。
在该实施方案的另一个类别中，所述碱是有机碱，例如三乙胺，而所述含水酸是硫酸水溶液。
在本文中以及在美国专利第5,952,341号和第6,048,861号、WO98/18460和WO99/31061中，公开了结构式(IV)化合物的制备。
在本发明的第四个实施方案中，提供一种制备结构式(III)化合物的方法 即通过在还原剂存在下用乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇处理结构式(V)的化合物 并且分离所产生的产物。
在该实施方案的一个类别中，乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇是乙二醛-1，1-缩二甲醇。
在该实施方案的第二个类别中，所述还原剂是氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明的其它方法包括以下新型化合物，所述新型化合物是制备3-4和其它结构式(I)化合物的中间体 和 在该实施方案的一个类别中是3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-β-丙氨酸叔丁酯的对甲苯磺酸盐。
所述新方法和新型中间体可以用3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)的制备来举例说明。本发明的整个方法包括三个部分。用方案1和2说明的部分1和2中的每个部分提供一种关键中间体，而用方案3说明的部分3连接这两种关键中间体，最终产生所需的化合物3-3和3-4。
方案1 已知的2-氨基-3-甲酰基-吡啶1-3如以上方案1所示方法制备。化合物1-4通过Friedlnder反应来制备，该反应包括在诸如含水醇的溶剂例如甲醇水溶液或乙醇水溶液以及丙酮醛缩二甲醇中，于约0℃至约55℃的温度范围内用含水碱例如3-7 M氢氧化钠或氢氧化钾处理1-3。碱金属醇盐例如甲醇或乙醇钠、钾或锂、或者有机碱例如哌啶或脯氨酸，也可以用作该反应中的碱。在陈化约0.5小时至约2小时后，分离产物1-4。
通过在诸如低级链烷醇的溶剂例如甲醇或乙醇中，在贵金属催化剂例如PtO2存在下，于或约大气压下将1-4氢化，直至氢气摄入停止，可制备化合物1-5。可以用于所述氢化反应的其它催化剂包括阮内镍、Pd/C、Rh/C、Ru/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Rh/Al2O3和Ru/Al2O3。
用盐酸水溶液处理化合物1-5，将混合物从约75℃加热至约95℃达约1-4小时。可以用于所述水解反应的其它酸包括硫酸、三氟乙酸和甲磺酸。在冷却之后，加入乙酸异丙酯(iPAc)，用含水碱将所述混合物制成微碱性，然后通过液/液提取分离产物1-6。
在美国专利第5,981,546号和WO 98/08840(于1998年3月5日公布)中，也已经描述了用上述条件的变体制备化合物1-4、1-5和1-6。
通过Witig反应，例如Homer-Emmons的修改方法，通过在合适溶剂例如THF和甲苯中，用强碱金属氢氧化物例如氢氧化钠处理化合物1-6和(氰基甲基)膦酸二乙酯的溶液，然后连续搅拌约0.5-2小时，可制备化合物1-7。其它碱例如烷基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化锂或钠或卤化烷基镁也可以用来替代所述碱金属氢氧化物。该反应可以在约-80℃至110℃的温度范围内进行。通过用iPAc稀释并且分离所述有机层，分离出产物1-7。
通过在饱和氢氧化铵水溶液中，用氢气在中压至高压下，在阮内镍2800催化剂存在下处理1-7的悬浮液，可制备关键中间体1-8。对于每摩尔腈1-7而言，使用约1.5至约3摩尔氢氧化铵溶液。可以用于该还原反应中的其它催化剂包括Pd/C、Pd(OH)2/C、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、PtO2、Rh/Al2O3和阮内镍3111、5601、2700和2724。
中间体1-8也可以按照美国专利第6,048,861号中公开的方法来制备，该专利通过引用全部结合到本文中。
方案2 如以上方案2中所示，通过在有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等中，在乙酸钠存在下，于低于约10℃的温度下用溴处理化合物2-1，将其溴化，产生化合物2-2。
用Heck型方法，通过将化合物2-2加入到在强有机碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的由如下成分组成的混合物中丙烯酸烷基酯例如丙烯酸甲酯、乙酯或叔丁酯、膦配体例如三苯膦或三邻甲苯膦和钯催化剂例如乙酸钯，并且将该混合物于约80℃至约125℃加热，将化合物2-2转变为化合物2-3。在Heck反应的一个实施方案中，将温度保持在90-95℃。用次氯酸钠(NaOCl)溶液氧化所述膦成为氧化膦，以便于经硅胶垫过滤而简单地从Heck反应混合物中除去所述氧化膦。
通过在有机溶剂例如四氢呋喃中，在约-70℃至-40℃下，将衍生自N-苄基-(R)-甲基苄胺和正丁基锂的氨化锂，手性Michael加成到化合物2-2上，生成化合物2-4。Davies等在TetrahedronAsvmmetry，第2卷，第183-186页，1991中，已经描述了这些条件。其它碱例如正己基锂也可以用来替代正丁基锂。用N-苄基-(S)-2-甲基苄胺代替N-苄基-(R)-2-甲基苄胺，得到2-4的3(R)-非对映异构体。
通过在乙醇和乙酸中，在约40psi和20％Pd(OH)2下，用氢气还原化合物2-4，获得化合物2-5。在除去催化剂并蒸发乙醇后，在醚性溶剂例如甲基叔丁基醚(MTBE)中，用对甲苯磺酸溶液处理所得的胺，生成对甲苯磺酸(p-TSA)盐2-5。发现所述p-TSA盐是高度结晶的，并且发现该盐的结晶化提高了2-5的对映体纯度。
关键中间体2-6及其合成方法构成本发明的独立实施方案。该方法包括通过在络合金属氢化物的影响下，在水、有机溶剂或含水有机溶剂例如THF水溶液或甲醇水溶液中，将胺2-5用乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇还原烷基化而进行的二碳同系化。所述络合金属氢化物例如NaH3CN、Na(OAc)3BH、硼氢化钠或硼氢化四丁基铵，或者作为固体分次加入，或者将其溶于有机溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃或二氯甲烷中，并且加入到所述反应混合物中。
方案3 在反应方案3中，将缩醛2-6和三乙胺在无水THF中的混合物缓慢加入到碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)的冷(-15℃至15℃)的无水THF溶液中，同时将温度保持低于约0℃至约10℃。光气或光气等同物例如氯甲酸三氯甲酯也可以用来代替三光气。在陈化后，将反应混合物在该温度下保持约15-45分钟，然后在约室温下再保持15-45分钟，清除过量的三光气，于约0℃至约10℃下加入胺1-8和碱例如三乙胺，将悬浮液于约30℃至50℃下搅拌约5-7小时。通过上述方法产生的化合物3-1直接用于化合物3-2的合成。将该反应混合物冷却至室温，加入含水酸例如硫酸水溶液或盐酸水溶液，将混合物搅拌约8-12小时，然后加入到iPAc和硫酸水溶液或盐酸水溶液的混合物中，在调节pH后，通过溶剂/溶剂萃取，分离产物3-2。
通过在从约室温至约50℃的温度下，用酸例如三氟乙酸、甲酸、硫酸、盐酸、对甲苯磺酸等处理3-2直至反应完成，这通常约3-6小时，裂解3-2的叔丁酯基，产生3-3。发现化合物3-3是高度结晶的，这使得提高所述反应程序的倒数第二个阶段终产物3-4的对映体纯度和化学纯度。从含水和丙酮的溶液获得的结晶3-3表现出三种不同的X射线粉末衍射图(I、II和III)，这取决于所述晶体中的含水量对于含水量范围为5-9％的晶体，观察到衍射图I(其特征性衍射峰对应于3.4、3.5、4.9、5.3、6.2和8.1埃的d-间距)；对于含水量范围为13-16％的晶体，观察到衍射图II(其特征性衍射峰对应于3.5、3.6、4.8、5.5、6.0和8.3埃的d-间距)；而对于含水量范围为33-41％的晶体，观察到衍射图III(其特征性衍射峰对应于3.4、3.5、3.6、3.8、4.1、5.0和15.7埃的d-间距)。从含水和异丙醇的溶液中获得的结晶3-3表现出其特征性衍射峰对应于3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4和18.9-19.0埃的d-间距的衍射图。另外，这些衍射图中的每一幅都含有一个对应于大约12.6-15.7埃的d-间距的峰，这取决于晶体的含水量。含2.3％水的晶体在12.6埃显示出一个峰(衍射图IV)；含3.3％水的晶体在13.0埃显示出一个峰(衍射图V)；而含更高水平残留溶剂的晶体在15.7埃显示出一个峰(衍射图VI)。
通过还原3-3中的双键，例如通过在溶剂例如水、甲醇水溶液或乙醇水溶液中，在碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，在贵金属催化剂例如披氢氧化钯碳、钯黑或披钯木炭存在下，用氢气在中等压力下氢化，生成化合物3-4。
当从水中结晶、过滤并于室温、氮气氛下干燥至多约24小时时，通过Karl-Fischer滴定和热解重量分析(TGA)证明，获得了半水合物形式的化合物3-4。所述结晶半水合物的特征为X射线粉末衍射图及其FT-IR谱中的主峰的位置和强度。
也可以如以下方案所示，通过首先在上述条件下还原3-2中的双键，得到饱和叔丁酯3-5，然后在上述条件下裂解3-5中的叔丁酯基，得到3-4，来制备化合物3-4。 以下详述利用所述新方法的代表性实验过程。为了说明，以下实施例涉及化合物3-3和3-4的制备，但这样做并不是为了将本发明限于制备那些具体化合物的方法。
缩写AcOH是乙酸；BuLi是正丁基锂；CH2Cl2是二氯甲烷；EtOAc是乙酸乙酯；Et3N是三乙胺；iPAc是乙酸异丙酯；MTBE是甲基叔丁基醚；NMP是N-甲基吡咯烷酮；NaOCl是次氯酸钠；NMR是核磁共振；Na2CO3是碳酸钠；NaHCO3是碳酸氢钠；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaBH(OAc)3是三乙酰氧基硼氢化钠；PtO2是氧化铂；P(otol)3是三邻甲苯膦；p-TsOH是对甲苯磺酸；而THF是四氢呋喃。
所谓卤素是指氟、氯、溴或碘。
3-4的FT-IR谱在Nicolet 510P傅里叶变换红外分光计上获得。
差示扫描量热(DSC)曲线在TA 2910差示扫描量热计上，在氮气氛下以10℃/分钟的加热速率获得。
用CuKα照射，在Pilip分析型X射线衍射计上产生X射线粉末衍射图。
实施例3-{2-氢代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸(3-4)步骤A化合物1-4的制备 向冷(6℃)的2-氨基-3-甲酰基吡啶1-3(40g，0.316mol)、乙醇(267ml)、水(41ml)和丙酮醛缩二甲醇(51.3ml，0.411mol)的溶液中加入5MNaOH(82.3ml，0.411mol)，其加入速率使得内部温度低于20℃。于环境温度搅拌1小时后，真空下除去乙醇，然后加入iPAc(100ml)和NaCl(55g)。分离各层，水层用iPAc(2×100ml)萃取。合并有机层，将其通过硅胶床(90g)过滤，然后用iPAc(1L)冲洗。合并各流分，并于38℃将其浓缩至200ml。向该溶液中缓慢加入己烷(400ml)。将所得悬浮液冷却至10℃，在过滤前陈化30分钟。将悬浮液过滤并真空干燥，得到作为无色晶体的产物1-4(54.2g；84％)；m.p.53.5-55.5℃。向母液中加入额外的己烷(100ml)，过滤后再分离出7.2g(11％)的1-4。1HNMR(300 MHz；CDCl3)δ8.89(dd，J＝4.3和2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.1和2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1和4.3Hz，1H)，5.28(s，1H)和3.30(s，6H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ161.3，155.0，153.5，137.9，136.8，122.5，122.3，119.4，105.9和54.9。步骤B化合物1-5的制备 在一个大气压的氢气下，在存在PtO2(778mg)的情况下，于室温将缩醛1-4(20.0g；97.9mmol)的乙醇(400ml)溶液氢化18小时。通过Solka Flok过滤反应混合物，并用乙醇-水(1∶2v/v)的混合物洗涤。合并滤液和洗涤液，并在真空下浓缩以除去乙醇。当除去乙醇时，产物结晶。将晶体过滤出并真空干燥，得到产物1-5(18.7g，92％)；m.p.91-92.5℃。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.08(d，J＝7.4 Hz，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，5.07(s，2H；1H可与D2O交换)，3.37-3.29(m，2H)，3.29(s，6H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)和1.86-1.78(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)；δ155.9，153.0，136.3，116.0，109.8，103.9，53.3，41.5，26.6和21.2。步骤C化合物1-6的制备 向缩醛1-5(35g，0.16mol)在冷水(～5℃，90ml)中的混合物中加入浓盐酸水溶液(30ml，0.36mol)。将所得溶液于85℃加热2.5小时。将反应物冷却至13℃后，加入iPAc(60ml)。向混合物中缓慢加入NaOH水溶液(50wt％)至约pH11，将内部温度保持低于25℃。分离各层，水层用iPAc(2×120ml)萃取。合并有机层并真空浓缩，得到带红色油状物(26g；87.5wt％；95.3％)，该油状物不经进一步纯化而用于下一步反应中。通过从THF中结晶制备真正的样品；m.p.63.5-64℃。
1H NMR(300 MHz；CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，5.94(bs，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)和1.84-1.80(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ192.8，156.8，149.5，136.2，122.5，113.4，41.4，27.2和20.6。步骤D化合物1-7的制备 向醛1-6(26.0 g，87.5wt％；140mmol)和膦酸二乙基(氰基甲基)酯(26.7ml；140mmol)的THF(260ml)溶液中加入50wt％NaOH水溶液(14.8g；174mmol)，其加入速率使得内部温度低于26℃。于室温搅拌1小时后，加入260ml iPAc。分离有机层并真空浓缩，得到作为黄色固体的1-7(31.6g，84.6wt％，从1-5获得的收率为90％，反式∶顺式～9∶1)。通过硅胶柱层析纯化真正的样品(反式和顺式)。反式1-7m.p.103.7-104.2℃。
1H MR(300MHz；CDCl3)δ7.14(d，J＝16.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝7.2Hz，1H)，.6.33(d，J＝16.0Hz，1H)，5.12(bs，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz，2H)和1.93-1.84(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ156.1，149.4，147.4，136.3，120.1，118.8，114.8，97.7，41.4，27.0和21.0。
顺式1-71H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.87(d，J＝11.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，5.35(d，J＝11.8Hz，1H)，3.37-3.33(m，2H)，2.69(t，J＝6.3 Hz，2H)和1.90-1.81(m，2H)；13C NMR(75.5MHz；CDCl3)δ155.5，147.8，147.4，136.0，119.1，117.3，114.2，95.8，41.2，26.7和20.8。步骤E化合物1-8的制备 在存在阮内镍2800(972g)的情况下，将腈1-7(648g；3.5mol)和饱和氢氧化铵水溶液(7L)的浆液于40psi氢气、50℃下氢化16小时。通过Solka Flok过滤混合物，所述垫用水(2×1L)洗涤。加入NaCl(3.2kg)后，用CH2Cl2(3×5L)提取该混合物。将合并的有机层浓缩至油状物。将油状物溶于MTBE(1L)中并加入晶种。将悬浮液缓慢蒸发，得到作为无色晶状固体的胺1-8(577g；89％)；m.p.66.0-68.5℃。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.33(d，J＝7.3Hz，1H)，4.88(bs，1H)，3.37(t，J＝5.3Hz，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，1.92-1.74(m，6H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ157.9，155.7，136.6，113.1，111.2，41.8，41.5，35.1，33.7，26.3和21.5。步骤F化合物2-2的制备 向2-甲氧基吡啶(2-1)(3.96kg；36.3mol)、NaOAc(3.57kg；39.9mol)和二氯甲烷(22L)的悬浮液中加入溴(2.06L；39.9mol)的二氯甲烷(2L)溶液，在2-3小时内将反应温度保持低于7℃。将混合物于0℃至7℃下陈化1小时，并于室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，用二氯甲烷(约5L)冲洗(该过滤步骤可以省略，而不会不利地影响收率)。合并滤液和洗涤液，用冷2M NaOH(22L；将pH维持在9-10)洗涤，同时将温度维持低于10℃，然后用冷水(11L)洗涤。分离有机层并将其减压浓缩，得到粗制产物2-2(6.65kg)。粗制产物2-2通过真空蒸馏纯化，得到纯2-2.(5.90kg，86％)。
(参考文献G.Butora等，J.Amer.Chem.Soc.1997，119，7694-7701)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ8.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8和2.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)和3.89(s，3H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ162.9，147.5，141.0，112.6，111.7和53.7。步骤G化合物2-3的制备 将丙烯酸叔丁酯(98％；137ml；916mmol)、三乙胺(100ml；720mmol)、三邻甲苯膦(97％；6.30g；20mmol)、Pd(OAc)2(1.80g；8mmol)和NMP(90ml)的混合物脱气3次。将该混合物加热至90℃，在1小时内经加料漏斗加入2-甲氧基-5-溴吡啶2-2(50.0g；266mmol)和NMP(10ml)的溶液，同时将反应温度保持在90℃。完成加入后将反应物加热12小时。反应完成后将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入甲苯(400ml)，然后让所得溶液通过Solka Folk垫。滤饼用甲苯(270ml)洗涤。甲苯溶液用水洗涤3次(每次540ml)。将NaOCl水溶液(2.5％；200ml)缓慢加入到该甲苯溶液中，同时将温度保持在约30℃。在剧烈搅拌下让反应物陈化50分钟。分离有机层，用水(540ml)洗涤3次，然后用饱和NaCl水溶液(270ml)洗涤。将有机层浓缩至油状物。将油状物溶于270ml己烷中，加载到硅胶(90g)垫上。硅胶垫用己烷(73ml)洗涤。产物2-3用约730ml的EtOAc己烷(1∶8；v/v)洗脱。将黄色溶液浓缩至油状物(126g；49.2wt％；98.4％收率)。粗制油状物不经进一步纯化而用于下一步反应中。通过进一步浓缩油状物，获得真正的结晶物质；m.p.44-45℃。
1H NMR(250 MHz；CDCl3)δ8.23(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.7和2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，3.94(s，3H)和1.51(s，9H)；13C NMR(62.9MHz；CDCl3)δ166.1，165.1，148.1，139.9，136.3，124.0，119.1，111.5，80.6，53.7和28.2。步骤H化合物2-4的制备 在1小时内，于-30℃向(R)-(+)-N-苄基-α-甲基苄胺(88ml；0.42mol)和无水THF(1L)的溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液；162ml；0.41mol)。然后将溶液冷却至-65℃。在90分钟内加入叔丁酯2-3(65.9g；0.28mol)的无水THF(0.5L)溶液，在此期间温度上升至-57℃。反应完成后，将反应溶液倾至饱和氯化铵水溶液(110ml)和EtOAc(110ml)的混合物中。分离有机层，分别用AcOH水溶液(10％；110ml)、水(110ml)和饱和NaCl水溶液(55ml)洗涤。将有机层真空浓缩至粗制油状物。通过使粗制油状物经硅胶(280g)垫，并用EtOAc和己烷(5∶95)的混合物洗脱，对粗制油状物进行纯化。合并含有产物的流分，将其真空浓缩，得到稠的油状物。所得的油状物直接用于下一个步骤中。该油状物含有91g(0.20mol，73％收率)的产物2-4。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8和2.4Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，2H)，7.30-7.16(m，6H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝9.8和5.3Hz，1H)，3.97(q，J＝6.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.67(s，2H)，2.52(dd，J＝14.9和5.3Hz，1H)，2.46(dd，J＝14.9和9.8Hz，lH)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)和1.26(s，9H)；13C NMR(101 MHz；CDCl3)δ170.8，163.3，146.4，143.8，141.3，138.6，130.0，128.24，128.19，127.9，127.7，127.0，126.6，110.4，80.5，57.4，56.6，53.4，50.7，37.5，27.8和17.3。步骤I化合物2-5的制备 在存在Pd(OH)2(负载在碳上，20wt％；8.0g)的情况下，在EtOH(400ml)、AcOH(40ml)、水(2ml)的混合物中，在40psi氢气、35℃下，将所述稠的油状物(2-4.；含有80.3g；0.18mol)氢化8小时。让反应混合物通过Solka Flok垫过滤，真空蒸发至稠的油状物，用MTBE(每次2L)冲洗数次。冷却后，固化为稠密的白色固体。将该浓浆液加热至50℃，固体溶解。然后将p-TsOH(41.7g；0.22mol)和MTBE(400ml)的热溶液(40℃)缓慢转移到所述胺的温热溶液中。加入约30％所述p-TsOH溶液后，向该溶液中加入晶种，形成稠的浆液。继续添加，在2小时内完成添加。完成添加后，让溶液于45℃陈化3小时。然后将溶液缓慢冷却至室温。将该溶液于室温陈化12小时，然后冷却至6℃。将非常稠的浆液过滤，用MTBE(100ml)洗涤并于35℃真空干燥数天，得到产物2-5(71.0g；73％)；mp142-144℃。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.30(bs，3H)，8.22(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.65 (d，J＝8.8Hz，1H)，4.63(m，1H)，3.91(s，3H)，3.09(dd，J＝16.5和6.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝16.5和8.8Hz，1H)，2.36(s，3H)和1.27(s，9H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ168.4，164.2，146.8，140.9，140.4，137.8，128.8，125.8，124.3，111.0，81.6，53.5，49.6，39.3，27.8和21.3。步骤J化合物2-6的制备 方法A用氰基硼氢化钠还原胺化向p-TSA盐2-5(50g；0.118mol)、MeOH(300ml)和乙二醛-1，1-缩二甲醇(45wt％的MTBE溶液；40g；0.165mol)的混合物中缓慢加入NaBH3CN(9.35g；0.141mo1；95％)的MeOH(50ml)溶液。添加速率使得温度从不超过3.5℃(在50分钟内)。让反应混合物温热至环境温度。反应完成(4-5小时，最终的批料温度为16℃)后，将冰置于烧瓶周围，缓慢加入碳酸氢钠水溶液(14.8g，200ml水溶液)。将混合物浓缩至420ml。加入额外的水(200ml)和EtOAc(500ml)。分离水层，用EtOAc(500ml)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥并浓缩至约100ml。让所得溶液通过小硅胶垫，然后再加入300ml ErOAc。合并含有2-6的流分，并真空浓缩，得到46.2g作为油状物的产物2-6(46.2g；90.4wt％；92％)。该化合物不经进一步纯化而用于下一个步骤中。通过硅胶柱层析制备真正的样品。
1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.08(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.2和6.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.35(s，3H)，3.31(s，3H)，2.67(dd，J＝15.3和8.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.0和5.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝12.0和5.6Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.3和6.0Hz，1H)和1.40(s，9H)；13C NMR(101MHz；CDCl3)δ170.6，163.8，145.9，137.4，130.4，110.9，103.5，80.9.56.9，53.71，53.68，53.4，48.6，43.8和28.0。方法B用三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化向p-TSA盐2-5(100g；0.239mmol)和乙二醛-1，1-缩二甲醇(60wt％的水溶液；39.3ml；0.261mol)的THF(400ml)溶液中缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(79g；0.354mol)的THF(200ml)悬浮液，同时将批料温度保持低于10℃。添加完成后，悬浮液用THF(40ml)冲洗，并加入反应混合物中。让混合物于5-10℃陈化30分钟，然后于环境温度陈化30分钟。将混合物冷却至低于10℃。向混合物中加入碳酸钠水溶液(1.2L，10wt％)，同时将批料温度保持低于10℃。向混合物中加入EtOAc(750ml)。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(600ml)洗涤，然后用水(500ml)洗涤。真空浓缩有机层，用EtOAc冲洗，以除去残余的水。混合物用THF冲洗以除去残余的EtOAc。然后将所述THF溶液用于下一个反应中。该溶液含有74.1g(92.2％收率)产物2-6。步骤K化合物3-1和3-2的制备方法A 向冷的(-10℃)碳酸双(三氯甲基)酯(三光气)(3.0g；9.8mmol)的无水THF(60ml)溶液中缓慢加入缩醛2-6(9.5g；85wt％；24mmol)和三乙胺(4.4ml；32mmol)的无水THF(35ml)溶液，同时将反应温度保持低于5℃。让反应混合物于5℃陈化30分钟，然后于环境温度陈化30分钟。将氦气通过含有NaOH水溶液的涤气器，从反应混合物中吹扫出过量的光气。向混合物中加入无水THF(20ml)。于5℃向所得悬浮液中加入胺1-8(5.3g；94wt.％；26mmol)和三乙胺(4.4ml；32mmol)。将悬浮液于40℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至环境温度，于22℃将2M硫酸水溶液(30ml)加入该混合物中。将混合物于环境温度下搅拌10小时。将反应混合物加入iPAc(50ml)和2M硫酸水溶液(15ml)的混合物中。分离水层，用iPAc(50ml)洗涤。向水层加入iPAc(50ml)，通过加入固体碳酸钠将水层的pH调至8.2。分离有机层，用稀NaCl水溶液(33ml)洗涤2次，真空浓缩，得到作为油状物的粗制3-2(24.7g；40.1wt％；85％)。通过硅胶柱层析纯化作为油状物的真正的样品。
1H NMR(400 MHz；CDCl3)δ8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8和2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，1H)，6.32(d，J＝2.8Hz，1H)，6.18(d，J＝2.8Hz，1H)，5.59(t，J＝8.0Hz，1H)，4.81(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.62(m，2H)，3.39(m，2H)，3.11(dd，J＝15.3和8.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.3和8.0Hz，1H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)和1.35(s，9H)；13C NMR(101 MHz；CDCl3)δ168.8，163.8，156.7，155.7，152.4，145.3，137.9，136.8，127.8，113.5，111.4，111.0，110.9，107.6，81.4，53.5，51.5，43.0，41.6，39.8，34.5，29.3，27.9，26.3和21.4。方法B 在冰冷却下向化合物1-9(关于1-9的制备，参见美国专利第6,048,861号)(10.4g；35 mmol)中加入6M HCl(18ml)。将所得溶液温热至35℃达1.5小时。于环境温度用50wt％NaOH(～2m)将溶液的pH调至约7。将2-丁醇(35ml)加入该混合物中后，用50wt％NaOH(～2ml)将水层的pH进一步调至约11.5。分离有机层，用饱和NaCl水溶液(10ml)洗涤，通过在恒定体积下蒸馏，以除去水，得到1-8的2-丁醇溶液。
在30分钟内，在低于0℃的温度下，将2-6(10.0g；29mmol)和三乙胺(5.5ml；40mmol)的THF(45ml)溶液加入碳酸双(三氯甲基)酯(3.51g；12mmol)和THF(75ml)的溶液中。将该混合物于环境温度陈化2小时。向混合物中加入如上制备的1-8的2-丁醇溶液和三乙胺(5.5ml；40mmol)。将混合物于45℃陈化3小时。向混合物中加入水(20ml)。分离有机层。向该有机层中加入2M硫酸(40ml)，于环境温度下将该混合物陈化18小时。向该混合物中加入iPAc(50ml)并分离有机层。有机层用2M硫酸(20ml)萃取。合并的水层用iPAc(50ml)洗涤。在冰浴下向所得的水层和iPAc(80ml)的混合物中加入氢氧化钠水溶液(5N；40ml)，以将水层的pH调至约8.3。分离有机层，用水(3×45ml)洗涤。含有粗制3-2(12.0g；84％)的iPAc溶液不经进一步纯化而用于下一个步骤中。步骤L化合物3-3的制备 方法A于2-3℃向所述叔丁酯(3-2；37.1wt％的iPAc溶液；50g；校正后为18.6g；0.101mol)和茴香醚(21.9g)的溶液中缓慢加入三氟乙酸(462g)。将所得混合物于室温搅拌直至反应完成(4.5小时)。真空除去三氟乙酸。加入乙酸异丙酯(100ml)，然后真空除去溶剂。用冰冷却烧瓶，加入170ml iPAc，然后缓慢加入饱和氢氧化铵水溶液(170ml)直至pH＝10.4。分离水层，用300ml iPAc洗涤，真空浓缩直至pH＝6.5。将所得溶液经过树脂柱(AmberchromeCG-161C，Toso-Haas)，首先用水洗脱以除去三氟乙酸。随后，用50％丙酮/水洗脱所需产物。合并含有产物的流分，真空浓缩并于5℃陈化。过滤出所得的固体，用冷水洗涤，得到37.5g羧酸3-3(85％)。可以将化合物3-3从含水醇例如甲醇、乙醇或异丙醇中或从丙酮水溶液中重结晶。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ8.16(d，J＝2.6 Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6和2.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6 Hz，1H)，6.54(d，J＝3.1Hz，1H)，6.53(d，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，5.70(dd，J＝11.6和4.2Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.76(ddd，J＝14.1，9.7和4.2Hz，1H)，3.51(dt，J＝14.1和5.0Hz，1H)，3.46(m，2H)，2.99(dd，J＝14.0和11.6Hz，1H)，2.85(dd，J＝14.0和4.2Hz，1H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(ddd，J＝13.8，8.2和6.0Hz，1H)，2.50(dt，J＝13.8和8.0Hz，1H)和2.16-1.85(m，4H)；13C NMR(101MHz；CD3OD)δ177.6，163.9，153.8，152.2，148.8，145.0，140.1，137.9，128.6，118.2，111.1，110.4，109.5，108.6，52.7，52.1，41.5，40.8，40.3，28.9，28.1，25.1和19.4。方法B向3-2(140mg/ml；220ml；30.8g；62.4mmol)的iPAc溶液中加入硫酸水溶液(3.06M；150ml)，同时将批料温度保持低于10℃。分离水层，于40℃陈化3小时。将溶液冷却至10℃。用50wt％氢氧化钠将溶液的pH调至约2，并加入SP207树脂(310ml)。用50wt％氢氧化钠将所得悬浮液的pH调节至约5.9，将所得悬浮液于环境温度陈化4小时。将悬浮液过滤，树脂用930ml水洗涤。将树脂用70％丙酮-水(v/v；1.5L)洗涤。合并含有产物的流分，将其浓缩以除去丙酮。将所得悬浮液冷却至5℃。通过过滤收集产物，用20ml冷水洗涤。将晶体于30℃真空干燥，得到3-3(23.5g；86％收率)。方法C将3-2的iPAc溶液(9.5g，19.2mmol；110ml)用硫酸水溶液(3M；47.5ml)萃取。分离水层，于40℃、氮气氛下搅拌3小时，直至水解完成。将混合物冷却至约5℃，用氢氧化钠水溶液(50wt％)将pH调至约1。向混合物中加入甲醇(71.3ml)。用氢氧化钠水溶液(50wt％)将pH进一步调至约5.0，再加入甲醇(71.3ml)。用氢氧化钠水溶液(50wt％)将pH进一步调至约5.9。将悬浮液于环境温度搅拌1小时，过滤出所得的盐，用甲醇(2×20ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩，并用异丙醇冲洗以除去甲醇和水。于60℃搅拌所得的悬浮液，获得均相溶液。将溶液缓慢冷却至5℃。将悬浮液过滤，用冷异丙醇(20ml)洗涤，减压干燥，得到无色结晶3-3(8.1g；94wt％；91％)。步骤M化合物3-4的制备 将3-3(105g)、水(247ml)、5M NaOH(84ml)和20％Pd(OH)2/C(21g)的悬浮液于120psi氢气和80℃下氢化18小时。通过加入浓盐酸(18ml)将pH调至9.0。通过Solka Flok(13g)垫过滤除去固体，该垫用200ml水冲洗。通过加入浓盐酸，将水溶液的pH调至6.4，向溶液中加入晶种，并于0℃陈化1小时。经过滤收集固体，在干燥氮气、室温下干燥至多24小时，得到84.5g(80％)作为无色结晶固体的3-4。3-4是采用本发明方法生成的一种高度结晶的化合物，通过高效液相层析测定，对映体过量大于99.5％，化学纯度大于99.5％。在CD3OD中的300MHz NMR谱与在美国专利第6,017,926号中所公开的相同。
所获得的晶形的特征为以10℃/分钟的加热速率、氮气氛下的差示扫描量热曲线表现出由于失去溶剂所致的一个峰温度约为61℃的较小的吸热峰和一个峰温度约为122℃(外推的开始温度约为110℃)的较大的熔融吸热峰。X射线粉末衍射图显示出在光谱d-间距为3.5、3.7、4.3、5.0、5.7、7.1和7.5埃的吸收谱带。FT-IR谱(在KBr中)显示出于2922、2854、1691、1495、1460、1377、1288、1264和723cm-1的吸收谱带。
用Karl-Fischer滴定获得的含水量为1.7wt％(半水合物的理论值为2.0％)。从3-2制备3-4的替代途径步骤A化合物3-5的制备 在存在Pd(OH)2(1.36g)的情况下，于40℃将3-2(3.40g)的甲醇(40ml)溶液于40psi氢气下氢化3天。通过Solka Flok垫过滤出催化剂，用MeOH(5ml)冲洗。将滤液和洗涤液合并并浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc、EtOH、浓氢氧化铵和水(100∶0∶0∶0至95∶4.2∶0.4∶0.4)的混合物洗脱。合并含有产物的流分，并且真空浓缩，得到作为油状物的3-5(2.20g)。
1H NMR(250MHz；CDCl3)δ8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.6和2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.33(d，J＝7.3Hz，1H)，5.40(t，J＝8.2Hz，1H)，4.76(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.40-3.33(m，2H)，3.33-3.14(m，5H)，2.97-2.82(m，3H)，2.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93-1.76(m，4H)和1.36(s，9H)。
13C NNR(63.9 MHz；CDCl3)δ169.5，163.5，159.9，156.5，155.3，145.2，138.3，136.8，126.9，113.5，111.1，110.7，80.9，53.3，50.5，43.7，42.5，41.4，38.2，37.5，34.5，27.7，27.4，26.1和21.2。步骤B化合物3-4的制备 于环境温度向3-5(418mg)和茴香醚(0.42ml)的二氯甲烷(1.26ml)溶液中加入TFA(0.84ml)。搅拌过夜后，加入额外的TFA(0.4ml)，将混合物再搅拌4小时。真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc∶EtOH∶浓氢氧化铵∶水(95∶4.2∶0.4∶0.4至50∶42∶4∶4)的混合物洗脱。收集含有产物的流分，真空浓缩，得到3-4(290mg)。
权利要求
1.一种制备结构式(I)的化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基，以及R1选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-6环烷基和C1-3烷氧基，所述方法包括选自以下的一种反应步骤(a)还原结构式(VII)化合物中的咪唑啉-2-酮双键 和(b)裂解结构式(VIII)化合物中的R3保护基 其中R3是C1-4烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；并且分离所产生的产物(I)。
2.权利要求1的方法，其中结构式(VII)的化合物 通过裂解结构式(II)化合物中的R3保护基来制备 而结构式(VIII)的化合物 通过还原结构式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮双键来制备。
3.权利要求2的方法，所述方法还包括制备结构式(II)化合物的步骤 即通过在光气或光气等同物和碱存在下用结构式(IV)的胺 其中R1如上所定义，处理结构式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基、苯基-C1-3烷基、二苯基甲基或三苯基甲基；产生结构式(VI)的化合物 然后用含水酸处理，并且分离所产生的产物(II)。
4.权利要求3的方法，所述方法还包括制备结构式(III)化合物的步骤 即通过在还原剂存在下用乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇处理结构式(V)的化合物 并且分离所产生的产物(III)。
5.权利要求1的方法，其中R1是氢，而Ar是6-甲氧基-吡啶-3-基。
6.权利要求5的方法，其中Ar是(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)。
7.权利要求6的方法，其中R3是叔丁基。
8.选自以下的一种化合物 和 或其药学上可接受的盐。
9.选自以下的一种化合物 和
10.3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-β-丙氨酸叔丁酯的对甲苯磺酸盐。
11.权利要求1的方法，其中通过催化氢化来还原所述咪唑啉-2-酮双键。
12.权利要求2的方法，其中通过催化氢化来还原所述咪唑啉-2-酮双键。
13.权利要求1的方法，其中R3是叔丁基。
14.权利要求2的方法，其中R3是叔丁基。
15.权利要求3的方法，其中所述光气等同物是碳酸双(三氟甲基)酯(三光气)。
16.权利要求4的方法，其中所述还原剂是氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
17.权利要求3的方法，其中所述含水酸是硫酸水溶液。
18.一种制备结构式(I)化合物的方法 其中Ar是一取代或二取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基或咔唑基，其中所述取代基独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C3-6环烷基、C1-3酰氨基、C1-4烷氧基、C1-5烷氧羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基和C1-5烷基羰基氧基，以及R1选自氢、卤素、C1-10烷基、C3-6环烷基和C1-3烷氧基；所述方法包括以下步骤(a)制备结构式(III)的化合物 其中R3是C1-4烷基或苯基-C1-3烷基即通过在还原剂存在下用乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇处理结构式(V)的化合物 并且分离所产生的产物；(b)制备结构式(II)的化合物 即通过在光气或光气等同物和碱存在下用结构式(Iv)的胺 其中R1如上所定义，处理结构式(III)的胺 其中R2是C1-4烷基，而R3是C1-4烷基或苯基-C1-3烷基，产生结构式(VI)的化合物 然后用含水酸处理；(c)裂解所述R3保护基和(d)还原结构式(II)化合物中的咪唑啉-2-酮双键；和 (e)分离所产生的产物。
19.权利要求4的方法，其中乙二醛-1，1-缩二-C1-4烷醇是乙二醛-1，1-缩二甲醇。
20.权利要求18的方法，其中还原所述咪唑啉-2-酮双键的所述步骤(d)在裂解所述R3保护基的所述步骤(c)之前进行。
21.半水合物形式的3-{2-氧代-3-[3-(5，6，7，8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基)-丙基]咪唑烷-1-基}-3(S)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙酸。
22.权利要求21的结晶半水合物，其特征为在氮气氛下，以10℃/分钟加热速率的差示扫描量热曲线表现出一个峰温度约为61℃的较小的吸热峰和一个峰温度约为122℃并外推的开始温度约为110℃的较大的熔融吸热峰；从X射线粉末衍射图获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.5、3.7、43、5.0、5.7、7.1和7.5埃；以及FT-IR谱(在KBr中)显示出于2922、2854、1691、1495、1460、1377、1288、1264和723cm-1的吸收谱带。
23.权利要求8的化合物，所述化合物是
24.权利要求23的结晶化合物，其特征为从X射线粉末衍射图I获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.4、3.5、4.9、5.3、6.2和8.1埃；从X射线粉末衍射图II获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.5、3.6、4.8、5.5、6.0和8.3埃；从X射线粉末衍射图III获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.4、3.5、3.6、3.8、4.1、5.0和15.7埃；从X射线粉末衍射图IV获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、12.6和18.9-19.0埃；从X射线粉末衍射图V获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、13.0和18.9-19.0埃；或从X射线粉末衍射图VI获得的特征性吸收谱带，其光谱d-间距为3.5、3.8-3.9、4.4、4.5-4.6、6.4、15.7和18.9-19.0埃。
全文摘要
本发明提供一种用于制备咪唑烷酮ανβ3/ανβ5整联蛋白拮抗剂的新方法以及其中获得的有用的中间体。这些化合物是ανβ3/ανβ5整联蛋白受体的拮抗剂，因此可用于抑制骨吸收以及治疗和预防骨质疏松。也公开了半水合物形式的3－{2－氧代－3－[3－(5，6，7，8－四氢－[1，8]二氮杂萘－2－基)－丙基]咪唑烷－1－基}－3(S)－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－丙酸。
文档编号C07D471/04GK1414966SQ00818081
公开日2003年4月30日 申请日期2000年11月3日 优先权日1999年11月8日
发明者M·S·詹森, M·帕鲁基, N·R·里维拉, K·M·维尔斯, 肖毅, 王亚玲, 杨纯华, 安田修祥 申请人:麦克公司