专利名称：用于溃疡的治疗剂的生产方法
技术领域：
本发明涉及用于生产适合作为抗溃疡药的苯并咪唑衍生物，特别是奥美拉唑或泮托拉唑的方法。
抗溃疡药现今广泛用于治疗溃疡，尤其是胃溃疡。有多种不同的原因引起胃溃疡，并且有许多人要求开药以缓解症状。通常使用抑制位于胃壁上的质子泵，H+K+ATP酶(ATPase)的物质治疗。已知这类治疗剂的代表是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(通用名奥美拉唑)和5-(二氟甲氧基)-2-[3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-苯并咪唑(通用名泮托拉唑)。特别是奥美拉唑为已知的质子泵抑制剂，为此已研发出相当多的生产方法。奥美拉唑和结构上相关的化合物的合成通常包括几个阶段。在5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的奥美拉唑(它也称为pyrmetazole)的情况下，最终的步骤通常是硫化物的氧化，以获得相应的亚硫酰基，具体地说是获得奥美拉唑。这一最终的氧化步骤对产率、纯度以及还对整个生产过程的经济可行性具有重大意义，并因此在先有技术中对这一合成步骤已制定了各种计划。
在EP 0005129(它要求保护所述物质奥美拉唑)中，描述了借助于氧化剂例如在溶剂中的间氯过苯甲酸所进行的氧化作用。该溶剂并未在任何更详尽的细节中说明，而所述实施例仅涉及三氯甲烷、乙醇、苯和盐酸。然而，产率和产品纯度均不令人满意。
EP 0 533 264公开了一种氧化方法，在该方法中使用了氨基过氧邻苯二甲酸镁。这一反应常规在溶剂中进行，所述溶剂包含水、水混溶性溶剂或水不混溶的溶剂或者(优选)这三种类型溶剂的组合。列出了各种溶剂，特别是作为所述水混溶性溶剂的低分子量的醇和作为所述水不混溶的溶剂的甲苯。酮和丙酮均未明确提到并且也不是优选的。
EP 0 484 265描述了生产奥美拉唑的各种可行性，其中，如果所述溶剂不是甲醇，则最后的反应步骤，将pyrmetazole氧化为奥美拉唑的步骤用过酸(优选间氯过苯甲酸)在含有pyrmetazole盐的酸性介质中进行。作为对照，优选在使用甲醇时，在催化剂如钼酸铵和无机碱的存在下，使用pyrmetazole并用过氧化氢进行氧化。
EP 302 720描述了在钒化合物的存在下使用过氧化氢的氧化作用。该文件列出了一系列作为溶剂的化合物，其中乙醇、甲醇、丙酮和乙腈为优选。尽管在这一案例中使用了丙酮，但过氧化氢和催化剂的使用是作为该发明的重点公开的。这就构成了所述申请的发明概念的要点。
GB 2 239 453另外描述了通过用光激发合适的化合物，经光化学氧化作用氧化pyrmetazole，以使pyrmetazole氧化获得奥美拉唑。
WO 98/09962描述了在碱性pH的水和氯化了的有机溶剂的两相介质中使用过氧乙酸的氧化作用。在这一案例中，二氯甲烷被认为是特别优选的。
WO 91/18895相当于欧洲专利EP 0 533 752。所述文件描述了在pH约8.0至8.6的惰性溶剂(其中二氯甲烷为优选)中使用间氯过苯甲酸进行的氧化作用，其中所述反应的实质是将甲酸烷基酯加入到含水相中。在这一案例中，也只字未提及丙酮，并且，原则上采用了由所述基本专利中得知的经由在二氯甲烷中的氯代过苯甲酸的途径。
WO 97/22603公开了一种方法，在该方法中，最终的反应步骤全部在同样的溶剂系统中进行。在此氧化作用再次用间氯过苯甲酸进行。优选的溶剂系统是与水不混溶的介质，例如四氯化碳、三氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或甲苯。在这一方法中特别优选甲苯。
EP 240 158涉及作为抗溃疡药的苯并咪唑衍生物。在这一案例中，氧化作用在卤代烃(如氯仿或二氯甲烷)和/或醇(如甲醇、乙醇或丁醇)中用过氧化合物(per-compounds)进行。
US 4,619,997公开了相应的苯并咪唑衍生物，其中所述衍生物用任何已知的氧化剂，特别是过氧酸氧化，还可以例如用次氯酸盐溶液氧化。所述反应优选在惰性溶剂，如苯、二氯甲烷或氯仿中进行。
在这方面的其它有关文件是ES 539 739(其中亚碘酰苯和亚碘酰甲苯被建议作为氧化剂)和ES 543 816(该文件建议以粉末形式的间氯过苯甲酸用于所述氧化作用)。
许多提议的方法的修改只是使得需要进一步的改善变得更加清楚。因此，由先有技术得知的这些方法中的大多数显示出缺点，它们常常导致低产率，尤其是奥美拉唑，或者所获得的奥美拉唑混杂有原料或副产品。然而，通常的特性是，即使这些缺点不是这么显著，但所有优选的或详细描述的生产方法均使用氯化了的有机溶剂如二氯甲烷或三氯甲烷或者其它化合物如甲苯进行，这些溶剂从环境或医学的观点来看是有问题的。已知所有这些化合物对环境均有负面影响，因此与先有技术相比显然需要进行改进(也是考虑到更加迫切需要的应用和与此有关的费用)。
因此，本发明的目的是提供一种用于生产适合作为抗溃疡药的苯并咪唑衍生物(尤其是奥美拉唑和泮托拉唑)的方法，该方法在获得高产率和高纯度的最终产品的同时，也使所使用的溶剂更符合环境和健康的考虑。
因此，本申请提供了用于生产式I的抗溃疡药的第一种方法 其中R1、R2和R3相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·C2-C8氟代烷基和·C1-C8烷氧基，R4和R5相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·CH2-C3-C8环烷基，·C1-C8烷氧基羰基，·C1-C8烷氧基，·C1-C8氟烷氧基，·CF3，·C2-C8氟代烷基和·-C(O)O-C1-C8烷基，以及R6选自·氢和·C1-C2烷基，在该方法中，式II化合物 其中的R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义，与氧化剂，特别是过氧化合物，优选间氯过苯甲酸在溶剂中反应。在所述反应期间可任选加入催化剂。然后将该反应混合物的pH升高到pH 7.0以上，任选除去所述溶剂，然后分离出式I化合物的结晶，其中所述溶剂是丙酮或丙酮/水混合液。
本申请还提供了用于生产式I的抗溃疡药的第二种方法 其中R1、R2和R3相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·C2-C8氟代烷基和·C1-C8烷氧基，R4和R5相互独立地选自·氢，
·卤素，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·CH2-C3-C8环烷基，·C1-C8烷氧基羰基，·C1-C8烷氧基，·C1-C8氟烷氧基，·CF3，·C2-C8氟代烷基和·-C(O)O-C1-C8烷基，以及R6选自·氢和·C1-C2烷基，在该方法中所述式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义，与氧化剂，特别是过氧化合物，优选间氯过苯甲酸在pH＞7.0的溶剂中反应。在所述反应期间可任选加入催化剂。然后任选加入水，任选去除所述溶剂，然后分离出式I化合物的结晶，其中所述溶剂是丙酮或丙酮/水混合液。
与先有技术相比这二种方法的优点在于使用丙酮或丙酮/水混合液作为溶剂用于所述氧化反应。与迄今在先有技术中描述的和在优选实施方案中陈述的(特别是用于奥美拉唑的)所述溶剂相比，丙酮是一种已知对环境无害的并且还具有显著健康益处的溶剂，其具有1000ppm的MAC值(相比之下，甲苯的MAC值为100ppm)。所提出的使用丙酮或丙酮/水混合液作为溶剂的方法同时也使该方法生产的产品提高了纯度和产率。因此所提出的溶液在这一方面也是有益的。
本领域中技术人员已知的任何氧化剂均可用作氧化剂，特别是过氧化合物如过氧化物、过酸或过酸酯，其中优选过氧化氢和特别是间氯过苯甲酸。所采用的术语过氧化合物意指包含至少一个过氧基团(peroxy group)的化合物。
在根据本发明的方法中任选加入的催化剂可以是本领域技术人员已知的用于氧化反应的催化剂，特别是无机酸等。然而，在本申请中要求保护的方法的特别优选的实施方案中，并未将催化剂加入到反应混合物中，特别是当使用间氯过苯甲酸或过氧化氢时。对于本发明的目的，所采用的术语反应混合物应指按照式II的化合物和所述氧化剂，特别是过氧化合物，优选间氯过苯甲酸在丙酮或丙酮/水混合液中的混合物，任选pH＞7.0。
关于第二种描述的方法，特别优选通过pH-静态滴定(优选用NaOH)和/或通过将缓冲物质(优选一-或二取代盐，特别是碳酸钠或碳酸钾和/或碳酸氢钠或碳酸氢钾)溶于或加入到所述溶剂中维持该溶剂的pH，并因此维持反应混合物的pH值＞7.0。还优选在无水丙酮的情况下加入缓冲物质，在任选的情况下，但优选在第二种方法中加入水可立即起到缓冲物质的作用，并因此在所生成的溶剂混合物中防止出现酸性pH。采用可按照本发明的方法生产的多种抗溃疡药(特别优选奥美拉唑和泮托拉唑)均是高度酸敏感的。
本发明非常特别优选提供如以上描述的按照本发明的方法，其中在根据式I和II的化合物中R1表示CH3R2表示OCH3R3表示CH3
R4表示HR5表示在位置5中的OCH3以及R6表示H。
根据式I的相应的化合物是奥美拉唑，式II的相应的化合物是pyrmetazole。
本发明进一步提供如以上描述的根据本发明的方法，其中在根据式I和II的化合物中R1表示HR2表示OCH3R3表示OCH3R4表示HR5表示在位置5中的OCF2H以及R6表示H。
根据式I的相应的生成的化合物是泮托拉唑。
当丙酮/水混合液在所述反应混合物中用作溶剂时，水通常以1％-50％的体积比(v/v)使用，优选5％-20％(v/v)，特别是10％-15％(v/v)。
而且优选将所述反应混合物调节到-20℃和30℃之间的温度，优选-5℃和5℃之间，特别是在所述氧化反应期间，任选地，尤其是保护所述产品，而且也可以是本文描述的整个过程中。
在按照本发明的所述方法中，式II化合物和所述过氧化合物(优选间氯过苯甲酸)之间的摩尔比通常是1∶0.7-1.4，优选1∶0.9-1.2，特别是1∶1。
采用本领域技术人员熟悉的方法进行所述溶剂的去除(这在两种方法中是任选的)，其中特别优选在减压下去除所述溶剂(干燥)，例如通过应用真空，特别是在低于室温下，优选在0℃左右。这种方法对于抗溃疡药，尤其是对奥美拉唑或泮托拉唑是特别温和的。
在根据本发明的方法中，当所述溶剂包含丙酮/水混合液时，优选将其去除。当应用纯的丙酮，尤其是依照第一种描述的方法时，可能获得相应的抗溃疡药，例如奥美拉唑的结晶，不需要去除溶剂，如此即可直接分离所述结晶。因此在第一种方法的相应的更优选实施方案中，省略了去除溶剂的步骤。
在按照所述第一种方法的方法中，在此所述的反应步骤采用本领域技术人员已知的方法进行，其中反应混合物的pH升高至7.0以上。然而，特别优选加入碱性物质和/或这些物质的溶液，特别是NaOH、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液，优选其浓度为＞1.0M。
下列实施例是对本发明的阐明，但并不对本发明进行限制。
实施例产率78.7％(13.6g)
产率76％(13.1g)
产率81％(14.0g)
权利要求
1.生产式I的抗溃疡药的方法 其中R1、R2和R3相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·C2-C8氟代烷基和·C1-C8烷氧基，R4和R5相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·CH2-C3-C8环烷基，·C1-C8烷氧基羰基，·C1-C8烷氧基，·C1-C8氟烷氧基，·CF3，·C2-C8氟代烷基和·-C(O)O-C1-C8烷基，及R6选自·氢和·C1-C2烷基，在该方法中式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义，与间氯过苯甲酸在溶剂中反应，然后将该反应混合物的pH升高到pH 7.0以上，任选去除所述溶剂，然后分离出式I化合物的结晶，特征在于所述溶剂是丙酮或丙酮/水混合液。
2.生产式I的抗溃疡药的方法 其中R1、R2和R3相互独立地选自·氢，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·C2-C8氟代烷基和·C1-C8烷氧基，R4和R5相互独立地选自·氢，·卤素，·C1-C8烷基，·C3-C8环烷基，·CH2-C3-C8环烷基，·C1-C8烷氧基羰基，·C1-C8烷氧基，·C1-C8氟烷氧基，·CF3，·C2-C8氟代烷基和·-C(O)O-C1-C8烷基，及R6选自·氢和·C1-C2烷基，在该方法中式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义，与间氯过苯甲酸在pH≥7.0的溶剂中反应，然后任选加入水，任选去除所述溶剂，然后分离出式I化合物的结晶，特征在于所述溶剂是丙酮或丙酮/水混合液。
3.权利要求2的方法，其特征在于所述溶剂的pH值通过pH-静态滴定，优选用NaOH，和/或通过将缓冲物质溶于或加入到溶剂中而维持在≥7.0，所述缓冲物质优选一-或二取代盐，特别是碳酸钠或碳酸钾和/或碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于在根据式I和II的化合物中R1表示CH3R2表示OCH3R3表示CH3R4表示HR5表示在位置5中的OCH3以及R6表示H或者R1表示HR2表示OCH3R3表示OCH3R4表示HR5表示在位置5中的OCF2H及R6表示H。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于所述丙酮/水混合液含有1％-50％(v/v)，优选5％-20％(v/v)，特别是10％-15％(v/v)的水。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于所述反应混合物的温度，特别是在式II化合物和间氯过苯甲酸之间的反应期间，维持在-20℃和30℃之间，优选-5℃和5℃之间。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于式II化合物和间氯过苯甲酸之间的摩尔比是1∶0.7-1.4，优选1∶0.9-1.2。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于所述溶剂，优选丙酮/水混合液，在减压下除去。
9.权利要求1或3到8中任一项的方法，其特征在于所述反应混合物的pH通过加入碱性物质和/或这些物质的溶液，特别是NaOH、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液而升高至7.0以上，所述碱性物质溶液的浓度优选≥1.0M。
全文摘要
本发明涉及生产用于溃疡的根据通式(I)的治疗剂的方法。在所述式(I)中，R
文档编号C07D401/12GK1413204SQ00817732
公开日2003年4月23日 申请日期2000年10月27日 优先权日1999年10月28日
发明者H·勒伯曼, K·－H·卡斯特尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司