雄激素受体调节剂化合物及方法

专利名称：雄激素受体调节剂化合物及方法
技术领域：
本发明涉及非甾族化合物以及这些化合物的制备方法与应用，这些化合物是雄激素受体调节剂(即兴奋剂和拮抗剂)。
背景技术：
科学家将一类结构相关的遗传调节剂中的细胞内受体(IRs)命名为″配体依赖性转录因子。″R.M.Evans，Science，240889(1988)。甾类受体是IRs中的一小类，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过这样的因子进行的基因调节需要IR本身以及相应的配体，该配体能够选择性地以影响基因转录的方式与IR结合。
IRs的配体可以包括低分子量天然分子例如激素孕酮、雌激素和睾酮，以及合成衍生物化合物例如醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚和19-去甲睾酮。这些配体当存在于细胞周围的液体中时，借被动扩散通过外部细胞膜并与特异性IR蛋白结合，产生配体/受体配合物。然后该配合物易位到细胞核中，在那里配合物与存在于细胞DNA中的特定基因结合。一旦与DNA结合，该配合物就调节该基因编码的蛋白的产生。从这一点上说，与IR结合并模拟天然配体作用的化合物是″兴奋剂″，而抑制天然配体作用的化合物被称作″拮抗剂″。
已知甾类受体的配体在女性和男性的健康中起着重要作用。例如，天然雌性配体孕酮以及合成类似物例如炔诺孕酮(18-homonorethisterone)和炔诺酮(17a-乙炔基-19-去甲睾酮)，通常与雌性激素雌激素或合成雌激素类似物结合，作为PR和ER的有效调节剂，用于分娩控制制剂中。另一方面，PR的拮抗剂可能适用于治疗慢性疾病例如某些激素依赖性癌如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌，以及用于治疗非恶性疾病如子宫肌瘤和子宫内膜异位，这是导致妇女不孕症的主要原因。类似地，已证实AR拮抗剂例如醋酸环丙孕酮和氟他胺适用于治疗前列腺增生和前列腺癌。
已知甾类受体调节剂的效能经常被其不希望的副作用冲淡，尤其在经过长时间给药。例如，孕酮和雌激素兴奋剂例如炔诺孕酮和己烯雌酚，作为雌性生产控制剂，必须考虑对施用该药物女性乳腺癌和心脏病的增加的危险。类似地，孕酮拮抗剂米非司酮(RU486)，如果用于对慢性适应征例如子宫肌瘤、子宫内膜异位和某些激素依赖性癌给药，会由于其固有的作为GR拮抗剂的交叉活性，导致患者体内平衡失调。因此，识别对一种或多种甾类受体具有良好的特异性、而对其他甾族或细胞内受体具有减少的或不具有交叉活性的化合物，对于治疗雄性和雌性激素应答疾病具有重大的价值。
已有描述，一组具有稠合芳基、哌啶、吡咯烷或二氢吲哚系列环系的喹啉酮和香豆素类似物作为雄激素调节剂。参见U.S.5,696,130；国际专利申请WO 97/49709；L.G.Hamann等，J.Med.Chem.，41623-639(1998)；J.P.Edwards等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)。
此外，描述了新的N-烷基或N-芳基3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪化合物的对映选择性合成途径。该化合物是制备喹啉酮和本发明其他稠合环结构的关键中间体。通常，当该稠环化合物是手性的并具有生物活性时，只有一种对映体是生物活性的，或者这些对映体具有不同的生物活性。分离和检验这些对映体经常得到具有增强的选择性、更低毒性和更大效能的化合物。因此，选择性制备具有所需构型的这些类型的化合物是非常有益的。参见Atarashi S.等，J.HeterocyclicChem.，28329(1991)；Xie，L.J.，Chinese Chemical Letters，6857(1995)；Mitscher，L.A.，等，J.Med.Chem.，302283(1987)。
本发明上下文中出版物和参考文献的全部公开内容均结合在本发明中作为参考。
发明概述本发明涉及新的化合物、药物组合物以及调节由甾类受体介导的过程的方法。尤其是，本发明涉及非甾族化合物和组合物，它们是对雄激素受体(AR)高度亲合、高度专一的兴奋剂、部分兴奋剂(即部分活化剂和/或组织特异性活化剂)和拮抗剂。本发明还提供了制备和使用该化合物和药物组合物的方法，以及用于其合成的关键中间体。
一方面，本发明描述了这些AR调节剂的中间体化合物的立体选择合成途径。本发明该方面涉及立体选择地制备N-烷基化氨基醇中间体。
在本文所附并自成一部分的权利要求书中，具体地指出了使本发明具有特征的这些以及其他各种优点和新的特性。下面的发明详述使得可以更好地理解本发明、其优点和通过其应用所达到的目的，以及本发明优选的实施方案。
发明详述按照本发明，我们研制出了新的化合物、组合物以及作为AR调节剂的非甾族化合物的制备方法。特别是，我们已经开发出对雄激素受体高度亲合、高度专一的兴奋剂、部分兴奋剂(即部分活化剂和/或组织特异性活化剂)和拮抗剂，以及这些化合物和组合物的制备方法。
按照本发明以及在本文中的应用，提供下列结构定义以用于命名。此外，为了使结构类似、但是取代基不同的化合物命名一致，按照下列一般准则命名本发明所述的化合物。为了确定取代基在该化合物上的位置，还提供了编码系统。
术语″烷基″是指具有1至约10个碳原子、更优选1至约6个碳原子、最优选1至约4个碳原子、任选取代的直链或支链烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
术语”链烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并具有2至约10个碳原子、优选2至约6个碳原子、最优选2至约4个碳原子的直链或支链烃基。优选的链烯基包括烯丙基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基等。
术语″烯丙基″是指CH2＝CH-CH2基团。
术语″炔基″是指具有一个或多个碳碳叁键并具有2至约10个碳原子、优选2至约6个碳原子、最优选2至约4个碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语芳基是指任选取代的芳环系。术语芳基包括单环芳环、多环芳环系和多芳环系。多芳环和多环系可以含有2-4个、更优选2-3个、最优选2个环。
术语″杂芳基″是指具有一个或多个杂原子如氧、氮和硫的任选取代的芳环系。术语杂芳基可以包括5-或6-元杂环、多环杂芳环系和多杂芳环系，其中环系具有2-4个、更优选2-3个、最优选2个环。术语杂环、多环杂芳环和多杂芳环包括含有任选取代的具有一个以上上述杂原子的杂芳环(例如具有两个氮原子的六元环)的环系，包括2-4个、更优选2-3个、最优选2个环的多杂环系。术语杂芳基包括的环系是例如吡啶、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑和吡唑。
术语″烷氧基″是指烷基醚基，其中术语烷基如上所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语″芳氧基″是指芳基醚基，其中术语芳基如上所定义。芳氧基的实例包括苯氧基、苄氧基等。
术语″环烷基″是指饱和或部分饱和的单环、双环或三环烷基，其中每个环部分具有约3至约8个碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语″环烷基烷基″是指被具有约3至约8个碳原子的环烷基取代的如上定义的烷基。
术语″芳基烷基″是指其中一个氢原子被如上定义的芳基置换的如上定义的烷基，例如苄基、2-苯乙基等。优选的芳基烷基是芳基甲基。
术语烷基、链烯基和炔基包括任选取代的直链、支链、环状、饱和和/或不饱和的结构及其组合。
术语环烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基包括任选取代的环烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基。
术语卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘或其组合取代的如上定义的烷基、链烯基和炔基结构。
术语杂烷基、杂链烯基和杂炔基包括其中一个或多个主链原子是氧、氮、硫或其组合的、任选取代的烷基、链烯基和炔基结构。
″任选取代的″结构的取代基包括例如一个或多个、优选1-4个、更优选1-2个下列优选的取代基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、F、Cl、Br、I、CN、NO3、NR10R11、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、OH、OCH3、OCF3、CH3、CF3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H和C(O)NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4杂烷基和OR9。
2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮由下列结构表示 2H-1，4-苯并噁嗪由下列结构表示 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮由下列结构表示 1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉由下列结构表示 1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮由下列结构表示 3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列结构表示 吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮由下列结构表示 1H-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮由下列结构表示 喹喔啉-2(1H)-酮由下列结构表示 喹喔啉由下列结构表示 吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮由下列结构表示 吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮由下列结构表示 本发明化合物由具有下列结构式的那些化合物及其可药用盐表示 或 或 或 或 或 其中R1表示氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2是氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3是氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6杂烷基或C1-C6卤代烷基，并且其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R4和R5彼此独立地是氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起可以形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；R6和R7彼此独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起可以形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；或者R6与R5结合在一起可以形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；R8是氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11或S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C2-C8链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C2-C8链烯基、芳基烷基、SO2R12或S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R11是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C2-C8链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R12是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C2-C8链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R13是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基是任选被取代的；R13与R4结合在一起可以形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；R14和R15彼此独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者RA是F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R16是氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17或CONR17R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R17是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4杂烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V是O、S或CR14R15；W是O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11或NSO2R11X和Z彼此独立地是O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12或NS(O)R12；Y是O或S；R4，R5，R6，R7和R13中的任何两个结合在一起可以形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环。
优选的R1基团包括氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、烯丙基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R1基团包括H、F、Cl、OR9、NR10R11、S(O)mR9和C1-C2烷基。特别优选的R1基团包括H、F和Cl。
优选的R2基团包括氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R2基团包括H、F、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl、CFH2和OR9。特别优选的R2基团包括H、Cl、甲基、乙基、CF3、CF2H、CF2Cl。
优选的R3基团包括氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基。烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的。更优选的R3基团包括氢、F、Cl、OR9、NR10R11、和S(O)mR9。
优选的R4基团包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、炔基、链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基是任选被取代的。更优选的R4基团包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、C2-C4炔基和C2-C4链烯基。特别优选的R4基团包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，并且其中R4和R13结合在一起形式5-或6-元环。
还优选的是，其中R4和R13结合在一起形成任选被1-2个取代基取代的饱和或不饱和的3-至7-元环的化合物。取代基的实例包括例如氢、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、OR9和NR10R11。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基是任选被取代的。
还优选的是，其中R4和R13结合在一起形成任选被1-2个取代基取代的5-至7-元环的化合物。取代基的实例包括F、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基和OR9。烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的。
优选的R5基团包括H、OR9、C(Y)OR11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、炔基、链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基是任选被取代的。更优选的R5基团包括氢、OR9、C(Y)OR11、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基。
还优选的是，其中R4和R5结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环的化合物。
优选的R6基团包括氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、烯丙基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、环烷基、烯丙基、杂烷基、卤代烷基、炔基、链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基是任选被取代的。更优选的R6基团包括氢、CH3和CH2CH3。
还优选的是，其中R6和R5结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环的化合物。
优选的R7基团包括氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、炔基、链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基是任选被取代的。更优选的R7基团包括氢、CH3和CH2CH3。
还优选的是，其中R6和R7结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环的化合物。
优选的R8基团包括氢、F、Cl、Cl、I、NO2、OR9、S(O)mR9、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基和NR10R11。烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的。更优选的R8基团包括氢和F。
优选的R9基团包括氢、C(Y)R12、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C8链炔基和C2-C8链烯基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R9基团包括氢、C(Y)R12和C1-C6烷基。特别优选的R9基团包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3O和C(O)CH3。
优选的R10基团包括氢、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12、S(O)R12、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R10基团包括氢、C1-C6烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、SO2R12。
优选的R11基团包括氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R11基团包括氢和C1-C4烷基。
优选的R12基团包括氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、烯丙基、芳基烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、烯丙基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R12基团包括氢和C1-C4烷基。
优选的R13基团包括氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基。烷基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R13基团包括C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4杂烷基和C1-C4卤代烷基。特别优选的R13基团包括CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2(CH3)、CH2(环丙基)、CH2CClF2、CH2CHF2和CH2CF3。
优选的R14基团包括氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R14基团包括氢和C1-C4烷基。
优选的R15基团包括氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基、芳基烷基和杂芳基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R15基团包括氢和C1-C4烷基。
优选的R16基团包括氢、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、COR17、CO2R17、CONR17R17、芳基和杂芳基。烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的。更优选的R16基团包括氢和C1-C4烷基。
优选的RA基团包括氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17。烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的。更优选的RA基团包括氢、F、Cl、CN和OR16。
优选的n是1或2。更优选的n是1。
优选的m是1或2。更优选的m是1。
优选的V基团包括O和S。更优选的V是O。
优选的W基团包括O、S(O)m、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。更优选的W基团包括NR13、NC(Y)R11和NSO2R11。特别优选的W基团包括NR13。
优选的X基团包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更优选的X基团包括O、S(O)m和NR11。特别优选的X基团包括O和S(O)m。最优选的X是O。
优选的Y是O。
优选的Z基团包括O、S(O)m、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12。更优选的Z基团包括O、S(O)m和NR11。最优选的Z是NH。
一方面，优选式I化合物。
另一方面，优选式II化合物。
再一方面，优选式III化合物。
又一方面，优选式IV化合物。
在一个优选的方面，R3和R8各自为氢；X和Y彼此独立地为O或S；W是NR13；并且Z是NR11。
在另一个优选的方面，R3和R8各自为氢；X和Y各自为O，W是NR13；并且Z是NR11。
在另一个优选的方面，R3和R8各自为氢；R2是CF3，X和Y各自为O，W是NR13；并且Z是NR11。
在又一个优选的方面，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11和RA各自为氢，R2是CF3，R13是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在又一个优选的方面，R1、R3、R6、R7、R8、R11和RA各自为氢，R2是CF3，R4、R5和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在又一个优选的方面，R1、R3、R4、R5、R8、R11和RA各自为氢，R2是CF3，R6、R7和R13各自是C1-C8烷基，W是NR13，Z是NR11，X和Y各自是O；并且m是1或2。
在一个优选的方面，本发明提供了药物组合物，其中含有有效量的如上所示的式I-VI雄激素受体调节化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有与上述相同的定义。
在另一优选的方面，本发明包括调节由雄激素受体介导的过程的方法，该方法包括给患者施用有效量的如上所示的式I-VI化合物，其中R1至R17、RA、V、W、X、Y、Z、m和n均具有与上述相同的定义。
任何本发明的化合物均可以以可药用盐的形式合成，以将其掺入各种药物组合物中。本文所用术语可药用盐包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、硬脂酸盐、吡啶盐、铵盐、哌嗪盐、二乙胺盐、烟酰胺盐、甲酸盐、脲盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、锂盐、肉桂酸盐、甲氨基盐、甲磺酸盐、苦味酸盐、酒石酸盐、三乙氨基盐、二甲氨基盐和三(羟甲基)氨基甲烷盐。其他可药用盐是本领域专业人员已知的。
本发明的AR兴奋剂、部分兴奋剂和拮抗剂化合物(包括具有组织选择性AR调节剂活性的化合物)将证实适用于治疗痤疮(拮抗剂)、男性秃发(拮抗剂)、男性激素替代治疗(兴奋剂)、消耗病(兴奋剂)、多毛症(拮抗剂)、血细胞生成刺激(兴奋剂)、性腺机能减退(兴奋剂)、前列腺增生(拮抗剂)、骨质疏松(兴奋剂)、男性避孕(兴奋剂)、阳萎(兴奋剂)、性机能障碍(兴奋剂)、癌恶病质(兴奋剂)、各种激素依赖性癌包括但不限于前列腺癌(拮抗剂)和乳腺癌以及作为同化剂(兴奋剂)。本领域专业人员应该理解，根据特定部分兴奋剂的AR调节剂特性，如果需要兴奋剂活性或者拮抗剂活性，则可以使用部分兴奋剂。
本领域专业人员应该理解，尽管本发明化合物通常用作选择性兴奋剂、部分兴奋剂或拮抗剂，但它们还可以是例如优选具有混合甾类受体特性的化合物。例如在女性避孕中使用PR兴奋剂(即孕激素)经常导致增加水潴留和痤疮突发的不希望的作用。在这种情况下，主要为PR兴奋剂、但是也具有某些AR和MR调节活性的化合物被证实是适用的。尤其是，混合MR作用适用于控制体内水平衡，而AR作用将有助于控制痤疮突发。
此外，本领域专业人员应该理解，本发明化合物、包括含有这些化合物的药物组合物和制剂可用于多种联合治疗，以治疗上述疾病和病症。因此，本发明化合物可以与其他激素和其他治疗联合使用。其他激素和其他治疗包括但不限于化疗剂如细胞抑制剂和细胞毒性剂，免疫学调节剂例如干扰素、白介素、生长激素和其他细胞因子，激素疗法，外科手术和放疗。
典型的本发明AR调节剂化合物(即兴奋剂和拮抗剂)包括 化合物101 化合物1061，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟 8-氟-1，2，3，6-四氢-1-甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物102 化合物1071，2，3，6-四氢-1，6-二甲基-9- 8-氯-1，2，3，6-四氢-1-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 (2，2.，2-三氟乙基)-9-(三氟[3，2-g]喹啉-7-酮 甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物103 化合物1081-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟 9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氢-甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物104 化合物1091-乙基-1，2，3，6-四氢-6-甲基- 1，2，3，6-四氢-6-甲基-1-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物105 化合物109A1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙 7-氯-2，3-二氢-1-(2，2，2-三基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪 氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-并[3，2-g]喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 化合物1101，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮 化合物111 化合物1161，2，3，6-四氢-1-丙基-9-(三氟 (+)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-甲基)-7 H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲啉-7-酮基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物112 化合物1171，2，3，6-四氢-1-异丁基-9-(三 (±)-1，2，3，6-四氢-1，3-二甲氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁喹啉-7-酮 嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物113 化合物1181，2，3，6-四氢-1-异丁基-6-甲基(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1--9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 (2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲[3，2-g]喹啉-7-酮 基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物114 化合物119(±)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1- (±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 甲基-9-(三氟甲基)-7H-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7--7-酮 酮 化合物115 化合物120(-)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1- 1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉7-酮-7-酮 化合物121 化合物1261-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-9-(±)-反-1，2，3，6-四氢-2，3-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物122 化合物1271，2，3，6-四氢-1-(吡啶基甲基)- (±)-顺-1，2，3，6-四氢-2，3-二9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-[3，2-g]喹啉-7-酮 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物123 化合物128(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1- (±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氢(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物124 化合物129(+)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1- (±)-顺-3-乙基-1，2，3，6-四氢(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 基)-9-(三氟甲基)-7H--7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物125 化合物130(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1- (±)-1，2，3，6-四氢-2-(羟甲(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物131 化合物136(±)-1，2，3，6-四氢-2-(乙酰氧基(±)-1，2，3，6-四氢-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪[3，2-g]喹啉-7-酮 并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物132 化合物137(±)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲1，2-二氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三 基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，喹啉-7-酮 7-二酮 化合物133 化合物138(+)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲 (±)-1，2，3，6-四氢-2-羟基-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三甲基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] (三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并喹啉-7-酮 [3，2-g]喹啉-7-酮 化合物134 化合物139(-)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲 1，2-二氢-3-甲基-1-(2，2，2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] [1，4]噁嗪并[3，2-g]-喹啉-喹啉-7-酮 2，7-二酮 化合物135 化合物140(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6- 1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9- 乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-[3，2-g]喹啉-7-酮 7-酮 化合物141化合物146(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9- (±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁[3，2-g]喹啉-7-酮嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物142化合物146A1-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-2- (±)-1，2，3，6-四氢-(2，2，2-三甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物143化合物146B(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9- (+)-1，2，3，6-四氢-(2，2，2-三(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-[3，2-g]喹啉-7-酮7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144 化合物146C1-环丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6- (-)-1，2，3，6-四氢-(2，2，2-三四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁 氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物144A 化合物1471，2，3，6-四氢-1-异丙基-9-(三 (±)-1-乙基-1，2，3，6-四氢-2-氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g] 甲基-9-(三氟甲基)-7H-喹啉-7-酮 [1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物145(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮 化合物148 化合物154(2 R)-(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基 1，3，4，6-四氢-1，3，3-三甲基--1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟 9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹喹啉-2，7-二酮啉-7-酮 化合物149 化合物155(2 R)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-1，2，3，4-四氢-1，3，3-三甲基-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉喹啉-7(6H)-酮-7-酮 化合物150 化合物156(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丁基- 9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲 7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉7-酮化合物151 化合物157(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丙基- 1-甲基-9-(三氟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-三氟甲 1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉 并[3，2-g]喹啉-7-酮-7-酮 化合物152 化合物158(±)-1，2，3，4，4a，5-六氢-11-(三 1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5] 甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉- [1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-9(8H)-酮酮 化合物153(R)-2，3，3a，4-四氢-10-(三氟甲基)吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮反应方案I 本发明化合物，包括各类杂环氮化合物及其衍生物，可以由本领域专业人员按照常规化学合成方法获得，例如将所公开的杂环氮化合物修饰或者通过全合成途径获得。
几种合成本发明化合物的一般反应方案的步骤顺序如下所示。在每个反应方案中，R基团(例如R1、R2等)与实施例中指出的特定取代型式一致。然而，本领域专业人员应该理解，在这些反应方案中，在式I-VI化合物的所示位置上所公开的其他官能团也包括在这些结构上类似位置的可能取代基。
反应方案I描述了7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如结构6和7)的合成。反应方案I从使用例如氯乙酰氯，将卤代乙酰卤环合到2-氨基-5-硝基酚(结构1)上开始，得到内酰胺(结构2)。参见D.R.Shridhar等，Org.Prep.Proc.Int.，14195(1982)。然后使用例如硼烷二甲硫将酰胺还原成相应的胺(结构3)。参见Y.Matsumoto等，Chem.Pharm.Bull.，44103-114(1996)。在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下在羧酸如三氟乙酸中，用醛或其相应的水合物或半缩醛例如三氟乙醛水合物处理化合物例如结构3，得到化合物例如结构4。用还原剂例如锌或氯化钙将硝基衍生物还原成相应的苯胺，得到结构5。在升高的温度下，用β-酮基酯或相应的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯处理苯胺，然后用酸例如硫酸处理，得到主要产物(结构6)。上述苯胺的环化是已知的，例如Knorr环化。参见G.Jones，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.，eds.Pergamon，New York，1984.Vol.2，chap.2.08，pp 421-426，所公开的内容结合在本文中作为参考。又，通过例如用氢化钠处理、然后用碘甲烷处理，将喹啉酮氮烷基化，得到结构7的化合物。或者，可以通过用脱水剂例如磷酰氯进行处理，将结构6的喹啉酮化合物转化为相应的喹啉，得到结构7A化合物。
或者，通过用例如Lawesson试剂[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]进行处理，可以将结构6的喹啉酮化合物转化为相应的硫代-化合物，得到7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-硫酮(例如结构8)。参见J.Voss，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Paquette，L.A.，Ed.John Wiley and Sons，New York，1995；Vol.1，pp530-533，所公开的内容结合在本文中作为参考。或者，通过例如用制备Chiralpak AD柱进行手性HPLC，用己烷∶异丙醇洗脱，可以将结构6的化合物(或者结构6的手性合成前体)分离成相应的(+)-6和(-)-6对映体。反应方案II 在反应方案II中示出了7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(例如结构10和11)的另一种合成方法。反应方案II的方法从7-氨基-3，4-二氢-4-对甲氧基苄基-2H-1，4-苯并噁嗪的Knorr环化开始，并用酸例如硫酸处理β-酮基酯，得到结构10的化合物。在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，通过用醛或其相应的水合物例如环丙烷甲醛进行处理，可以将喹啉酮氮烷基化，得到相应喹啉酮化合物的烷基化衍生物(例如结构11)。反应方案III 在反应方案III中示出了喹啉化合物(例如结构16和18)的另一种合成途径。该反应从在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下、在酸例如三氟乙酸中，用醛或其相应的水合物例如三氟乙醛水合物使2-甲氧基-4-硝基苯胺还原胺化开始，得到相应的N-烷基化胺。用还原剂例如锌或氯化钙将硝基衍生物还原成相应的苯胺，得到结构13的化合物。通过与β-酮基酯或相应的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯一起加热，然后用酸例如硫酸处理，使苯胺Knorr环化，得到结构14的产物。用由碱例如氟化铯介导的例如异丙基碘保护吡啶酮环，得到相应的亚氨基醚。参见T.Sato，等，Synlett 1995，845-846。通过用例如苯硫酚钠进行处理，使苯甲醚脱甲基，得到结构15的化合物。参见C.Hansson等，Synthesis 1975，191。用α-溴酯例如溴乙酸乙酯和碱例如碳酸钾处理氨基酚衍生物15，得到喹啉酮化合物(结构16)。用亚烷基化试剂例如Tebbe试剂处理喹啉酮化合物例如结构16，然后在酸例如乙酸中、用例如氰基硼氢化钠还原，得到喹啉化合物(例如结构17)。参见S.H.Pine等，J.Org.Chem.1985，50，1212，酰胺的亚甲基化作用。采用两种方法之一进行脱保护。用无机酸例如盐酸处理亚氨基醚(结构17)，得到7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮化合物(结构18)。或者，可以使用路易斯酸例如三氯化硼进行该转化，得到结构18。参见T.Sala等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1979，2593。通过例如用制备Chiralpak AD柱进行手性HPLC，并用己烷∶异丙醇洗脱，可以将结构18的喹啉酮化合物(或者任何18的手性合成前体)分离成相应的(+)-18和(-)-18对映体。
反应方案IV
在反应方案IV中示出了将喹啉酮化合物(例如结构16)转化为相应的羟基烷基喹啉化合物(例如结构19)，然后进一步将其转化成相应的羟烷基、酰氧基烷基和烷氧基烷基喹啉酮衍生物(例如分别是结构20、21和23)的方法。反应方案IV的方法从喹啉酮化合物(例如结构16)的Tebbe烯化开始，然后使所得烯胺硼氢化，得到羟基烷基喹啉化合物(例如结构19)。参见C.T.Goralski等人，TetrahedronLett.1994，35，3251，烯胺的硼氢化反应。用酸例如盐酸水解亚氨基醚，得到羟基喹啉酮化物(例如，结构20)。
或者，可以使用酸例如盐酸在乙酸中，将亚氨基醚水解成羟基烷基喹啉化合物(例如结构19)，得到酰氧基烷基喹啉酮化合物(结构21)。
或者，可以通过用碱例如氢化钠和烷基化试剂例如碘甲烷处理，将羟基喹啉化合物(例如结构19)O-烷基化，得到烷氧基烷基喹啉化合物(例如结构22)。用酸例如盐酸在乙酸中将结构22的亚氨基醚水解，得到烷氧基烷基喹啉化合物(结构23)。通过例如用制备ChiralpakAD柱进行手性HPLC，并用己烷∶异丙醇洗脱，可以将化合物例如结构20、21或23分离成其相应的(+)-20和(-)-20、(+)-21和(-)-21或(+)-23和(-)-23对映体。
反应方案V 按照反应方案V的方法，可以将喹啉酮化合物(例如结构16)转化为相应的喹啉-二酮(例如结构24)、羟基喹啉酮(例如结构25)和喹啉-硫酮(例如结构26和27)。反应方案V的方法从用无机酸例如盐酸处理使结构16的亚氨基醚脱保护开始，得到结构24的喹啉-二酮化合物。或者，该转化可以用路易斯酸例如三氯化硼进行，得到喹啉-二酮化合物(例如结构24)。参见T.Sala等，上文。通过加入有机金属试剂例如甲基锂，可以将喹啉-二酮化合物(例如结构24)转化为羟基喹啉化合物(例如结构25)，得到羟基喹啉化合物(结构25)。
通过用例如Lawesson试剂[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂庚烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物]进行处理，可以任选地将喹啉化合物(例如结构16)转化为相应的硫代-化合物(例如结构25)。用路易斯酸例如三氯化硼使亚氨基醚水解，得到喹啉-硫酮化合物(例如结构26)。
反应方案VI 在反应方案VI中示出了喹啉酮化合物例如结构30的合成。反应方案VI的方法始于碱例如碳酸钾介导的、用卤代酮例如氯丙酮使邻氨基酚例如6-氨基-7-羟基喹啉O-烷基化，然后用还原剂例如氰基硼氢化钠在酸如乙酸中处理，得到结构29的喹啉化合物。用酸例如盐酸在乙酸中将结构29的亚氨基醚水解，得到结构30的喹啉酮化合物。通过用醛或其相应的水合物例如环丙烷甲醛、用还原剂例如氰基硼氢化钠在酸如乙酸中处理喹啉酮化合物(例如结构30)，使喹啉酮氮烷基化，得到结构31化合物。反应方案VIA 反应方案VIA中示出了喹啉酮化合物例如结构31D的另一合成途径。反应方案VIA的方法始于碱例如氟化铯介导的、用例如6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮、用烷基卤例如异丙基碘使6-氨基-喹啉酮烷基化，得到结构31B化合物。通过用例如苯硫酚钠进行处理，使甲基醚脱甲基，得到结构31C化合物。通过碱例如碳酸钾介导的、用连位二卤化物例如1，2-二溴乙烷处理，可以进行噁嗪环的增环反应，得到相应的1，4-噁嗪，通过在升高的温度下、用酸例如盐酸在乙酸中处理，又可以将所得1，4-噁嗪转化为结构31D化合物。
反应方案VII
按照反应方案VII中概述的合成途径，由苯并噁嗪(例如结构34)制备喹啉酮(例如结构35)。反应方案VII始于碱例如碳酸钾介导的、用例如2-溴丁酮使卤代酮烷基化到2-氨基-5-硝基酚(结构1)上，然后用还原剂例如氰基硼氢化钠在酸例如乙酸中处理，得到苯并噁嗪化合物(例如结构32)。通过在还原剂例如氰基硼氢化钠存在下在酸如三氟乙酸中，用醛、其相应的水合物或半缩醛例如用三氟乙醛水合物处理苯并噁嗪化合物(例如结构32)，使苯并噁嗪在苯并噁嗪氮上烷基化。该方法得到了烷基化的苯并噁嗪化合物(例如结构33)。通过催化氢化或者用还原剂例如锌或氯化钙处理，将烷基化的苯并噁嗪化合物的硝基衍生物(结构33)还原成相应的苯胺，得到苯并噁嗪化合物(例如结构34)。通过与α-酮基酯或相应的水合物例如与4，4，4-三氟乙酰乙酸酯一起加热、然后用酸例如硫酸处理，使氨基苯并噁嗪(例如结构34)Knorr环化，得到喹啉酮产物(例如结构35)。
反应方案VIIA 化合物例如结构33的3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪是制备喹啉酮和其他稠环结构的关键中间体。按照本发明，我们已经开发出由旋光纯的β-氨基醇制备这些对映体纯形式的3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(结构39)的方法。在反应方案VIII中示出了由这些中间体制备对映体纯的稠环化合物例如喹啉酮41的合成方法。反应方案VIII 反应方案VIII的不对称合成始于碱例如碳酸氢钠介导的、β-氨基醇，或者是单一的对映体(R或S)或者是其外消旋体，例如(R)-2-氨基-1-丙醇在3，4-二卤代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯上进行的化学-和区域选择性N-烷基化，得到旋光纯的芳基氨基醇(例如结构36)。在酸催化剂例如对甲苯磺酸存在下，用醛或其相应的水合物或半缩醛例如三氟乙醛乙基半缩醛处理氨基醇化合物例如结构36，得到旋光纯的噁唑烷化合物(例如结构37)。在酸例如醚合三氟化硼存在下，用还原剂例如三乙基硅烷处理噁唑烷化合物例如结构37，得到N-烷基取代的氨基醇化合物(例如结构38)。然后通过用碱例如氢化钠处理，使N-烷基取代的氨基醇化合物(例如结构38)环化，可以形成苯并噁嗪化合物(例如结构39)。用还原剂例如锌和氯化钙将硝基苯并噁嗪化合物(例如结构39)还原，得到氨基苯并噁嗪化合物(例如结构40)。在升高的温度下，用β-酮基酯或其相应的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯处理氨基苯并噁嗪，得到相应的乙酰苯胺。用酸例如硫酸处理乙酰苯胺，得到旋光纯的喹啉酮化合物(例如结构41)。按照反应方案VIII所述的方法，由所示β-氨基醇的对映体(例如(S)-β-氨基醇)或所示β-氨基醇的外消旋混合物(例如(±)-β-氨基醇)，可以获得结构41的对映体或外消旋混合物。因此，反应方案VII中所用的(S)-β-氨基醇产生了(S)-喹啉酮，反应方案VII中所用的(R)-β-氨基醇产生了(R)-喹啉酮，反应方案VII中所用的β-氨基醇的外消旋混合物产生了相应的喹啉酮的外消旋混合物。
如反应方案VIII所述，通过使噁唑烷37还原裂解，引入N-烷基或N-甲基芳基通常适用于制备对映体纯的芳基氨基醇化合物例如结构38。此外，通过芳基噁唑烷还原裂解引入N-(2-卤代乙基)是一种在有机合成中具有普遍适用性的新方法。
制备N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇 芳基氨基醇 噁唑烷 N-烷基或N-甲基芳基-芳基氨基醇在上述方法顺序中，R4-7任选地表示氢或烷基或芳基，包括C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，并且其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代；RX可以表示C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，并且其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代。
Ar表示任选取代的芳基或杂芳基，包括单环和多环结构，任选地在一个或多个位置被取代。
其他取代基也可以存在，并且可以由本领域专业人员容易地确定。
上述方法顺序由芳基氨基醇开始，然后用醛或相应的水合物或半缩醛、在酸催化剂存在下将其转化为噁唑烷。然后在路易斯酸例如醚合三氟化硼或质子酸如三氟乙酸作为催化剂存在下，通过加入还原剂例如三乙基硅烷或氰基硼氢化钠，将噁唑烷转化为N-烷基芳基氨基醇。可以使用其他醛和其相应的水合物以及还原剂，并且可以容易地由本领域专业人员确定。
反应方案IX 反应方案IX描述了形成对映体纯苯并噁嗪化合物如结构39的不同于反应方案VIII的另一途径。反应方案IX的途径使得直接获得结构39的化合物，其中R4和R13结合在一起形成环结构。反应方案IX的方法由仲氨基醇(或者是单一的对映体(R或S)或者是其外消旋体)例如2-哌啶甲醇与3，4-二卤代硝基苯例如3，4-二氟硝基苯反应开始，得到N-芳基取代的叔氨基醇化合物例如结构42。通过用碱例如氢化钠处理，使结构42环化，得到苯并噁嗪化合物(例如结构39)。然后可以如本文所述，将苯并噁嗪化合物例如结构39进一步用于喹啉酮化合物的合成。反应方案X 按照反应方案X所述的方法，可以制备吡嗪并-喹啉酮化合物(例如结构49)。反应方案X的方法始于碱例如二异丙基乙胺介导的、用α-卤代酯例如2-溴异丁酸乙酯将1，2-苯二胺例如1，2-苯二胺烷基化，得到结构44化合物。用例如硝酸在硫酸中将44硝化，得到结构45化合物。在氢气氛下，可以用例如披钯碳将45的硝基还原成相应的苯胺，得到结构46化合物。在升高的温度下，用β-酮基酯或其相应的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯处理苯胺，得到相应的乙酰苯胺。用酸例如硫酸处理乙酰苯胺，得到结构47化合物。在碱例如氟化铯介导下，用例如异丙基碘保护吡啶酮环，得到相应的亚氨基醚(结构48)。用例如硼烷二甲硫使酰胺还原，得到相应的胺。用酸例如盐酸在乙酸中使亚氨基醚水解，得到吡嗪并-喹啉酮化合物例如结构49。反应方案XI 如反应方案XI所示制备噻嗪并-喹啉酮化合物(例如结构56)。反应方案XI的方法始于在升高的温度下、用β-酮基酯或其相应的水合物例如4，4，4-三氟乙酰乙酸酯处理苯胺例如4-溴-3-氯苯胺，得到相应的乙酰苯胺。用酸例如硫酸处理乙酰苯胺，得到相应的1H-喹啉-2-酮(如本文进一步描述的Knorr环化的一个实例)。在碱例如氟化铯介导下，用例如异丙基碘保护吡啶酮环，得到相应的结构51化合物。在碱例如氢化钠介导下、用β-氨基硫醇例如2-氨基乙硫醇盐酸盐处理化合物(例如结构51)，得到结构52化合物。在升高的温度下，在碱例如叔丁醇钠存在下，用配位过渡金属例如乙酸钯和BINAP处理结构52化合物，得到结构53化合物。参见S.Wagaw等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，8451-8458。用醛或其相应的水合物或半缩醛例如甲醛处理结构53化合物，得到结构55化合物。在升高的温度下，通过用酸例如盐酸处理结构55化合物可以将亚氨基醚水解，得到噻嗪并喹啉酮化合物例如结构56。或者，可以在升高的温度下，用酸例如盐酸使结构53化合物脱保护，得到噻嗪并-喹啉酮化合物例如结构54。
本发明化合物还包括所述化合物的外消旋体、立体异构体和混合物，包括同位素-标记和放射-标记的化合物。通过标准拆分技术，包括分级结晶和手性柱色谱，可以分离异构体。
如上所述，任何本发明的甾族调节剂化合物都可以与可药用载体混合，以提供适用于治疗本文所述的哺乳动物、尤其优选人类患者的生物症状和病症的药物组合物。根据所需的给药类型例如静脉内、口服、局部、栓剂或非经胃肠道，用于这些药物组合物的具体载体可以是多种形式的。
在制备口服液体剂型(例如悬浮液，酏剂和溶液)组合物时，可以使用典型的药物介质例如水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。类似地，当制备口服固体剂型(例如粉末、片剂和胶囊)时，将使用载体例如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的本发明药物组合物的口服剂型。
对于非经胃肠道给药，载体通常包括无菌水，当然也可以包括有助于溶解和作为防腐剂的其他成分。此外，还可以制备可注射悬浮液，在这种情况下，将使用合适的液体载体、悬浮剂等。
对于局部给药，本发明化合物可以使用温和的、增湿的基质例如软膏或乳膏进行配制。合适的软膏基质的实例是凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛脂和在油乳液例如EucerinTM(Beiersdorf)中的水。合适的乳膏基质的实例是NiveaTMCream(Beiersdorf)、冷霜(USP)、Purpose CreamTM(Johnson & Johnson)、亲水油膏(USP)和LubridermTM(Warner-Lambert)。
本发明药物组合物和化合物通常以剂量单位(例如片剂、胶囊等)的形式，以约1μg/kg体重至约500mg/kg体重、更优选约10μg/kg至约250mg/kg、最优选约20μg/kg至约100mg/kg的用量给药。正如本领域专业人员所认可的，本发明药物组合物对患者给药的具体用量将取决于多种因素，包括、但不限于所需的生物活性、患者的状况和对药物的耐受性。
本发明化合物在作为放射-或同位素标记配体用于分析以确定AR在细胞本底或提取物中的存在方面具有实用性。由于它们能够选择性活化雄激素受体，它们尤其有用，并且因此可用于在其他甾类受体或相关细胞内受体存在下测定该受体的存在。
由于本发明化合物对甾类受体的选择专一性，这些化合物可用于纯化体外甾类受体样品。通过将含有甾类受体的样品与一种或多种本发明化合物混合以使化合物与选择的受体结合，然后按照本领域专业人员已知的分离技术分离出结合的配体/受体组合物，可以进行该纯化。这些技术包括柱分离、过滤、离心、标记和物理分离，以及抗体配合等。
本发明化合物和药物组合物可以有利地用于治疗本文所述的疾病和病症。在这一点上，本发明化合物和组合物将证实尤其适于用作男性甾体依赖性疾病和病症的调节剂，例如治疗痤疮、男性秃发、男性激素替代治疗、性机能障碍、消耗病、多毛症、血细胞生成刺激、性腺机能减退、前列腺增生、骨质疏松、男性避孕、阳萎、癌恶病质、各种激素依赖性癌，包括但不限于前列腺癌和乳腺癌以及作为同化剂。
本发明化合物和药物组合物具有超出以前识别的甾族和非甾族化合物的许多优点。
此外，本发明化合物和药物组合物具有超出以前识别的甾体调节剂化合物的许多优点。例如，本发明化合物是非常有效的AR活化剂，优选地在小于100nM的浓度、更优选在小于50nM的浓度、甚至更优选在小于20nM的浓度、并且最优选在10nM或更低的浓度下显示50％最大AR活化。此外，本发明的选择性化合物通常不显示不希望的与其他甾类受体的交叉反应性，如同与化合物米非司酮(RU486；RousselUclaf)的交叉反应性所见的，米非司酮是一种已知的PR拮抗剂，它显示出对GR和AR的不希望的交叉反应性，因此限制了其长期、慢性给药的应用。此外，本发明化合物作为小有机分子更容易合成，提供了更大的稳定性，并且可以比其他已知的甾族化合物更容易地以口服剂型给药。
本发明将参照下列非限制性实施例作进一步说明。
实施例11，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，Rx＝H)。
一般方法1将α-氯乙酰氯环化形成2-氨基-5-硝基酚。在0℃，用45分钟，用注射泵向2-氨基-5-硝基酚(1.0当量)、NaHCO3(2.4当量)在4-甲基-2-戊酮(0.6mL/mmol)和水(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-氯乙酰氯衍生物(1.15当量)。使反应混合物温热至室温，然后回流过夜。将粗制反应混合物冷却至室温，过滤并用水(3×1.2mL/mmol)洗涤，得到所需产物，为黄褐色固体。
7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(反应方案I的结构2，其中R6＝H)。该化合物按照一般方法1，由2-氨基-5-硝基酚(6.0g，39mmol)、NaHCO3(7.8g，93mmol)和氯乙酰氯(3.58mL，45mmol)制备，得到6.91g(91％)7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮。7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的数据Rf0.44(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(br s，1H)，7.90(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.76(d，1H，J＝2.5)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.73(s，2H).
一般方法2将酰胺结构2还原成结构3的胺。
在室温，向结构2的2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.0当量)在THF(10mL/mmol)中的溶液中加入硼烷二甲硫(在THF中的2.0M或10.0M溶液，4当量)，然后将该溶液加热回流16-18小时。将该混合物冷却至室温，用甲醇缓缓终止反应直至气体停止发生，然后再回流30分钟。减压除去溶剂，并如本文所述通过闪式色谱纯化该化合物。
3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构3，其中R6＝H)。该化合物按照一般方法2，由7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(2.0当量，10mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的2.0M溶液，24mL，48mmol)制备，并在硅胶上纯化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.84g(98％)3，4二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为橙色固体。3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.76(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.5)，7.69(d，1H，J＝2.5)，6.52(d，1H，J＝8.7)，4.56(br s，1H)，4.26(t，2H，J＝4.4)，3.54(td，2H，J＝4.4，2.5)一般方法3在乙酸中用氰基硼氢化钠使3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物还原胺化。向3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0当量)在乙酸(7.8mL/mmol)中的溶液中加入醛组分(10当量)，并在室温搅拌该混合物1小时。向该混合物中分批加入氰基硼氢化钠(4.8当量)，并在室温搅拌过夜。将所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用二氯甲烷(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸盐缓冲剂(50mL/mmol)和盐水(50mL/mmol)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液，并减压浓缩，得到所需产物，为黄色固体。
3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H，RX＝H)。该化合物按照一般方法3，由3，4二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.15g，6.38mmol)、仲甲醛(1.92g，64.1mmol)和NaBH3CN(1.95g，30.9mmol)制备，得到1.21g(98％)3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.83(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.65(d，1H，J＝3.4)，6.56(d，1H，J＝8.9)，4.27(t，2H，J＝4.6)，3.46(t，2H，J＝4.5)，3.05(s，3H).
一般方法44-烷基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的氢化。向4-烷基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪在1∶1 EtOAc∶EtOH(13mL/mmol)中的溶液中加入10％Pd-C(6％重量)。该烧瓶用氮气吹扫并排空(3x)，然后在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc(2×20mL/mmol)洗涤，并减压浓缩，得到所需产物，为淡紫色/黄褐色固体，该固体如本文所述经硅胶纯化。
7-氨基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(反应方案I的结构5，其中R6＝H，RX＝H)。该化合物按照一般方法4，由3，4二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(262mg，1.35mmol)制备，并通过闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到167mg(75％)7-氨基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.36(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55(d，1H，J＝8.2)，6.25(d，1H，J＝2.6)，6.22(dd，1H，J＝7.0，2.7)，4.28(t，2H，J＝4.4)，3.32(br s，2H)，3.13(t，2H，J＝4.5)，2.79(s，3H).
一般方法57-氨基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪与乙酰乙酸酯或其相应的水合物缩合，然后进行多磷酸介导的Knorr反应。在室温和氮气氛下，向结构5的7-氨基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0当量)在苯(10mL/mmol)中的溶液中加入乙酰乙酸酯衍生物(1.2当量)，并将该反应加热回流12-16小时，将该混合物减压浓缩。该粗制反应混合物在多磷酸(8mL/mmol)中稀释，并在100℃加热12-16小时。将所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸盐缓冲剂(50mL/mmol)和盐水(50mL/mmol)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。经闪式色谱纯化(硅胶，20∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的喹诺酮，为荧光黄色固体。
1，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物101，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。该化合物按照一般方法5，由7-氨基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(162mg，0.98mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.19mL，1.28mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到125mg(44％)化合物101。化合物101的数据Rf0.44(EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.65(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，6.72(s，1H)，4.39(t，2H，J＝4.6)，3.31(t，2H，J＝4.5)，2.94(s，3H).
实施例21，2，3，6-四氢-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮(化合物102，反应方案I的结构7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。
一般方法6吡啶酮(结构6化合物)N-甲基化形成结构7的化合物。在氮气下，向含有在THF(5mL/mmol)中的结构6的吡啶酮(1.0当量)的烘箱干燥的rb烧瓶中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.2当量)。30分钟后，加入碘甲烷(1.2当量)，并在氮气氛下再搅拌该混合物8-10小时。反应混合物用pH7的磷酸盐缓冲剂(50mL/mmol)稀释，用CH2Cl2(3×30mL)萃取并用盐水(50mL/mmol)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。经闪式色谱纯化(硅胶，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需产物，为荧光黄色固体。
1，2，3，6-四氢-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物102，反应方案I的结构7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝H)。该化合物按照一般方法6，由3，4-二氢-4-甲基-6-(三氟甲基)-8-吡啶酮并-[5，6-g]-2H-1，4-苯并噁嗪(23.9mg，0.08mmol)、碘甲烷(6.3μL，0.10mmol)和氢化钠(4.0mg，0.10mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到13.7mg(55％)化合物102。化合物102的数据Rf0.54(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.95(s，1H)，6.93(s，1H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.66(s，3H)，3.31(t，2H，J＝4.6)，2.95(s，3H).
实施例31-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。
4-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H、RX＝CH3)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例1)(1.15g，6.39mmol)、乙醛(3.59mL，64.2mmol)和NaBH3CN(1.95g，31mmol)制备，得到984mg(74％)4-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。4-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据
Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.6，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.7)，6.29(d，1H，J＝9.2)，4.23(t，2H，J＝4.7)，3.47(t，2H，J＝4.7)，3.45(q，2H，J＝7.2)，1.22(t，3H，J＝7.0).
7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝H、RX＝CH3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由4-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(264mg，1.3mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到173mg(77％)7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.52(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.1)，6.26-6.22(m，2H)，4.23(t，2H，J＝4.4)，3.29(br s，2H)，3.24(q，2H，J＝7.1)，3.19(t，2H，J＝4.4)，1.11(t，3H，J＝7.0).
1-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物103，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.95mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.16mL，1.14mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到100mg(35％)化合物103。化合物103的数据Rf0.21(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.47(br s，1H)，6.92(s，1H)，6.88(s，1H)，6.81(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.5)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.34(t，2H，J＝4.5)，1.19(t，3H，J＝7.1).Anal.Calcd for C14H13F3N2O2C，56.38；H，4.39；N，9.39.FoundC，56.04；H，4.32；N，9.22.C14H13F3N2O2的分析，计算值C，56.38；H，4.39；N，9.39。实测值C，56.04；H，4.32；N，9.22。
实施例41-乙基-1，2，3，6-四氢-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物104，反应方案I的结构7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法6(实施例2)，由化合物103(18.5mg，0.06mmol)、碘甲烷(5.8μL，0.09mmol)和氢化钠(3.6mg，0.09mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到13.5mg(71％)化合物104。化合物104的数据Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.5)，3.66(s，3H)，3.4(q，2H，J＝7.1)，3.35(t，2H，J＝4.6)，1.19(t，3H，J＝7.1).
实施例51，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法7在三氟乙酸中将7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪还原胺化。向7-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0当量)在三氟乙酸(0.5mL/mmol)中的溶液中加入乙醛或其相应的水合物(10当量)，并在室温搅拌该混合物2小时。向该混合物中分批加入氰基硼氢化钠(4.8当量)，并在室温搅拌过夜。将所得混合物倒在冰上，并用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，并用pH7的磷酸盐缓冲剂(50mL/mmol)和盐水(50mL/mmol)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到所需产物，为黄色固体。
3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7，由3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例1)(388mg，2.1mmol)、2，2，2三氟乙醛一水合物(2.51g，21.6mmol)和NaBH3CN(656mg，10.4mmol)制备，得到500mg(88％)3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.59(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝8.8，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.27(t，2H，J＝4.5)，3.94(q，2H，J＝8.6)，3.61(t，2H，J＝4.5).
7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(3.12g，12mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到2.7g(98％)7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.2)，6.30-6.20(m，2H)，4.16(t，2H，J＝4.3)，3.65(q，2H，J＝9.1)，3.39(t，2H，J＝4.4)，3.36(br s，1H).
1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物105，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(2.7g，11.6mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.04mL，14mmol)制备，经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)，并从MeOH中重结晶，得到790mg(19％)化合物105。化合物105的数据Rf0.25(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.95(br s，1H)，7.04(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.90(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.56(t，2H，J＝4.5).C14H10F6N2O2的分析，计算值C，47.74；H，2.86；N，7.95。实测值C，47.81；H，2.80；N，7.87。
实施例68-氟-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物106，反应方案I的结构6，其中R1＝F、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例5)(24mg，0.1mmol)和2，4，4，4-四氟-3，3-二羟基丁酸乙酯(27mg，0.12mmol)制备，并经闪式色谱纯化(1∶1EtOAc∶己烷)，得到8mg(21％)化合物106。化合物106的数据Rf0.15(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.38(br s，1H)，7.08(s，1H)，6.86(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.88(q，2H，J＝8.8)，3.56(t，2H，J＝4.4)实施例78-氯-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物107，反应方案I的结构6，其中R1＝Cl、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例5)(21mg，0.1mmol)和2-氯-4，4，4三氟乙酰乙酸乙酯(23mg，0.1mmol)制备，并经反相HPLC纯化(ODS，75∶25 MeOH∶水，3mL/分钟)，得到2mg(6％)化合物107。化合物107的数据Rf0.12(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(br s，1H)，7.15(s，1H)，6.75(s，1H)，4.33(t，2H，J＝4.5)，3.87(q，2H，J＝8.7)，3.56(t，2H，J＝4.4).
实施例89-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物108，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝二氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例5)(310mg，1.3mmol)和4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(243mg，1.5mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(11％)化合物108。化合物108的数据Rf0.22(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)10.92(br s，1H)，7.06(s，1H)，6.82(s，1H)，6.72(t，1H，J＝54.2)，6.71(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.4)，3.85(q，2H，J＝8.9)，3.54(t，2H，J＝4.4).
实施例91，2，3，6-四氢-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物109，反应方案I的结构7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法6(实施例2)，由化合物105(实施例5)(85.0mg，0.24mmol)、碘甲烷(18μL，0.29mmol)和氢化钠(11.6mg，0.29mmol)制备，并经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到73mg(83％)化合物109。化合物109的数据Rf0.47(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.09(s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.88(q，2H，J＝8.9)，3.66(s，3H)，3.57(t，2H，J＝4.4).
实施例9A7-氯-2，3-二氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(化合物109A，反应方案I的结构7A，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3、RA＝Cl)。将化合物105(实施例5)(25mg，0.07mmol)在3mL POCl3中的溶液在80℃加热2小时。该反应用在冰中的饱和碳酸氢钠终止，并中和至pH＝7。该混合物用CH2Cl2萃取，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)，得到20mg(77％)化合物109A，为黄色固体。化合物109A的数据
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16(s，1H)，4.38(t，2H，J＝4.6)，4.00(q，2H，J＝8.8)，3.66(t，2H，J＝4.4).
实施例101，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反应方案I的结构8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。
一般方法8将吡啶酮转化为硫代吡啶酮。向结构6的吡啶酮(1.0当量)在苯(0.6mL/mmol)中的溶液中加入Lawesson试剂(1.0当量)，并在60℃加热12-16小时。使反应混合物冷却至室温，在水/乙醚(200mL/100mL)之间分配，用乙醚(2×30mL)萃取，并用盐水(50mL/mmol)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩，得到所需产物，为橙色固体，如本文所述用硅胶纯化。
1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮(化合物110，反应方案I的结构8，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法8，由化合物105(实施例5)(50.0mg，0.15mmol)和Lawesson试剂(57.0mg，0.15mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到12mg(23％)化合物110。化合物110的数据1HNMR(400MHz，CDCl3)11.47(br s，1H)，7.04(s，2H)，6.91(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.6)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.63(t，2H，J＝4.6).
实施例111，2，3，6-四氢-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。
7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例1)(530mg，2.9mmol)、丙醛(1.61g，28mmol)和NaBH3CN(872mg，14mmol)制备，得到450mg(69％)3，4-二氢-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪，为橙色油。3，4二氢-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.57(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.56(d，1H，J＝9.0)，4.22(t，2H，J＝4.5)，3.49(t，2H，J＝4.5)，3.33(t，2H，J＝7.5)，1.67(sext，2H，J＝7.4)，0.98(t，3H，J＝7.4).
7-氨基-3，4-二氢-4-丙基-1H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝H、RX＝CH3CH2)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(50mg，0.2mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到36mg(84％)7-氨基-3，4-二氢-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氢-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.43(2∶1 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.9)，6.25-6.20(m，2H)，4.21(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.21(t，2H，J＝4.4)，3.08(t，2H，J＝7.5)，1.60(sext，2H，J＝7.4)，0.94(t，3H，J＝7.4).
1，2，3，6-四氢-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物111，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝CH3CH2)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4-二氢-4-丙基-2H-1，4-苯并噁嗪(395mg，2.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.36mL，2.5mmol)制备，经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)并从MeOH中重结晶，得到100mg(16％)化合物111。化合物111的数据Rf0.24(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.79(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，4.32(t，2H，J＝4.5)，3.37(t，2H，J＝4.5)，3.26(t，2H，J＝7.4)，1.66(sext，2H，J＝7.4)，0.99(t，3H，J＝7.4).
实施例121，2，3，6-四氢-1-异丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。
3，4-二氢-4-异丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例1)(550mg，3.0mmol)、异丁醛(1.65g，22.8mmol)和NaBH3CN(959mg，15mmol)制备，得到713mg(99％)3，4-二氢-4-异丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。3，4-二氢-4-异丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.52(t，2H，J＝4.6)，3.16(d，2H，J＝7.4)，3.12(hept，1H，J＝6.9)，0.97(d，6H，J＝6.7).
7-氨基-3，4-二氢-4-异丁基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由3，4-二氢-4-异丁基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(712mg，3.0mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到621mg(99％)7-氨基-4-异丁基-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氢-4-异丁基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.43(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.49(d，1H，J＝9.1)，6.23(m，2H)，4.20(t，2H，J＝4.4)，3.28(br s，2H)，3.23(t，2H，J＝4.4)，2.85(d，2H，J＝7.2)，2.04-1.92(m，1H)，0.94(d，6H，J＝6.5).
1，2，3，6-四氢-1-异丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物112，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4-二氢-4-异丁基-2H-1，4-苯并噁嗪(620mg，3.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.527mL，3.6mmol)制备，经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)并于MeOH中重结晶，得到241mg(25％)化合物112。化合物112的数据Rf0.2(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.62(br s，1H)，6.87(s，2H)，6.74(s，1H)，4.31(t，2H，J＝4.5)，3.41(t，2H，J＝4.5)，3.05(d，2H，J＝7.0)，2.05-1.95(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.5).
实施例131，2，3，6-四氢-1-异丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物113，反应方案I的结构7，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝H、RX＝(CH3)2CH)。该化合物按照一般方法6(实施例2)，由化合物112(10.0mg，0.03mmol)、碘甲烷(3.0μL，0.03mmol)和氢化钠(1.5mg，0.03mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到8.3mg(80％)化合物113。化合物113的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93(s，2H)，6.85(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.5)，3.65(s，3H)，3.43(t，2H，J＝4.5)，3.06(d，2H，J＝7.2)，2.09(m，1H)，0.99(d，6H，J＝6.6).
实施例14(±)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me，RX＝CF3)。
(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(反应方案I的结构2，其中R6＝Me)。该化合物按照一般方法1(实施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，20mmol)、NaHCO3(3.9g，46mmol)和2-氯丙酰氯(2.2mL，22mmol)制备，得到3.1g(77％)(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的数据Rf0.45(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.28(br s，1H)，7.92(dd，1H，J＝8.6，2.2)，7.77(d，1H，J＝2.6)，7.07(d，1H，J＝8.7)，4.85(q，1H，J＝6.7)，1.46(d，3H，J＝6.8).
(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构3，其中R6＝Me)。该化合物按照一般方法2(实施例1)，由(±)-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.8g，8.6mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，3.5mL，35mmol)制备，在硅胶上纯化(20∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.57g(94％)3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为橙色固体。3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.75(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.2)，6.52(d，1H，8.7)，4.56(br s，1H)，4.20(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝12.1，3.8，2.7)，3.21(ddd，1H，J＝12.0，8.1，1.2)，1.40(d，3H，J＝6.1).
(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝Me、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(400mg，2.0mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(2.4g，20.6mmol)和NaBH3CN(628mg，10.0mmol)制备，得到550mg(96％)(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.85(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.2，2.6)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.23(m，1H)，4.23-3.82(m，2H)，3.47(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.37(dd，1H，J＝12.2，8.2)，1.41(d，3H，J＝6.1).
(±)-7-氨基-3，4-二氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝Me、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(394mg，1.4mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到345mg(98％)(±)-7-氨基-3，4-二氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.60(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝9.2)，6.27-6.22(m，2H)，6.24(s，1H)，4.18(m，1H)，3.75-3.62(m，3H)，3.27(dd，1H，J＝12.0，9.8)，3.10(dd，1H，J＝12.0，8.5)，1.34(d，3H，J＝6.3).
(±)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物114，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氢-2-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(345mg，1.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.24mL，1.6mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到52mg(34％)化合物114。化合物114的数据Rf0.26(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.84(br s，1H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，4.35(m，1H)，3.91(m，1H)，3.83(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝12.1，2.0)，3.21(dd，1H，J＝11.7，7.8)，1.42(d，3H，J＝6.2).C15H12F6N2O2的分析，计算值C，49.19；H，3.30；N，7.65。实测值C，49.19；H，3.23；N，7.54。
实施例15(-)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
一般方法9通过手性HPLC将结构6、18或23化合物拆分成其相应的对映体。进行Beckman Gold HPLC的制备Chiralpak AD柱(10μm粒径，20×250mm或10×250mm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)用洗脱剂己烷∶异丙醇以4.5-5mL/分钟的流速平衡。制备外消旋化合物在MeOH、EtOH或丙酮中的溶液，并在监视下注入以确保达到基线分离。通过在254nM进行吸光度检测，对化合物洗脱液进行监测。连续注入直至达到指定量。真空除去所分离对映体的溶剂。通过分析量的注入检验所收集馏分的纯度，并且在每种情况下仅检测到单一对映体。
(-)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物115，反应方案I的结构6。其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)和(+)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物116，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝CF3)。
该化合物按照一般方法9，在半制备Chiralpak AD柱(10×250mm)上由化合物114(10mg，0.03mmol)制备，用己烷/异丙醇(95∶5)洗脱，得到3mg化合物115，为黄色固体，和2.0mg化合物116，为黄色固体。化合物115的数据HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶异丙醇，0.8mL/分钟)tR16.9分钟；[α]D＝-78(c＝0.18)。化合物116的数据HPLC(Chiralpak AD，4×250mm，95∶5己烷∶异丙醇，0.8mL/分钟)tR20.0分钟；[α]D＝+70(c＝0.12)。
实施例16(±)-1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。
(±)-3，4-二氢-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝Me、RX＝H)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由(±)-3，4-二氢-2-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(150mg，0.77mmol)、仲甲醛(233mg，7.8mmol)和NaBH3CN(235mg，3.7mmol)制备，得到160mg(99％)(±)-3，4-二氢-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4-二氢-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.77(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.66(d，1H，J＝2.5)，6.55(d，1H，J＝8.9)，4.26-4.23(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝12.1，2.7)，3.22(dd，1H，J＝12.0，8.2)，3.03(s，3H)，1.39(d，3H，J＝6.5).
(±)-7-氨基-3，4-二氢-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝Me、RX＝H)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3，4-二氢-2，4-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(160mg，0.77mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到134mg(97％)(±)-7-氨基-3，4-二氢-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氢-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.35(11.5∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，4.36-4.33(m，1H)，3.31(br s，2H)，3.08(dd，1H，J＝11.4，2.3)，2.82(dd，1H，11.4，8.2)，2.78(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物117，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Me、RX＝H)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二氢-2，4-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(75mg，0.42mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.07mL，0.48mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到50mg(40％)化合物117。化合物117的数据
Rf0.42(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.17(br s，1H)，6.88(s，1H)，6.87(s，1H)，6.78(s，1H)，4.45(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝11.7，2.5)，3.02(dd，1H，J＝11.5，8.2)，2.93(s，3H)，1.40(d，3H，J＝6.5).
实施例17(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3.2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。
(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(反应方案I的结构2，其中R6＝Et)。该化合物按照一般方法1(实施例1)，由2-氨基-5-硝基酚(3.0g，19.5mmol)、NaHCO3(3.9g，46.5mmol)和2-氯丁酰氯(3.1g，22.4mmol)制备，得到1.2g(28％)(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮。(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮的数据Rf0.48(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(br s，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.79(d，1H，J＝2.4)，7.06(d，1H，J＝8.7)，4.71-4.68(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2).
(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构3，其中R6＝Et)。该化合物按照一般方法2(实施例1)，由(±)-2-乙基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.2g，5.4mmol)和硼烷二甲硫(在THF中的10.0-10.2M溶液，2.2mL，22mmol)制备，并在硅胶上纯化(1.8∶1己烷∶EtOAc)，得到723mg(65％)(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为橙色固体。(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.85(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，1H，J＝8.5，2.4)，7.71(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.6)，4.53(br s，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.48(dd，1H，J＝8.9，3.0)，3.23(dd，1H，J＝10.9，8.0)，1.75-1.61(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝Et、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(250mg，1.2mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.4g，12mmol)和NaBH3CN(366mg，5.8mmol)制备，得到346mg(99％)(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.75(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.73(d，1H，J＝2.5)，6.70(d，1H，J＝9.0)，4.03-3.81(m，3H)，3.48(dd，1H，J＝12.1，2.6)，3.39(dd，1H，J＝12.1，8.0)，1.80-1.62(m，2H)，1.08(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝Et、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.6mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到151mg(99％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.62(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.56(d，1H，J＝8.0)，6.25-6.20(m，2H)，3.93(m，1H)，3.70-3.64(m，3H)，3.43(br s，1H)，3.31(m，1H)，3.12(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.74-1.59(m，2H)，1.04(t，3H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物118，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝CF3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg，0.38mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.81mg，0.44mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到75mg(51％)化合物114。化合物114的数据Rf0.18(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(br s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.44(dd，1H，J＝11.8，2.5)，3.32(dd，1H，J＝11.9，8.1)，1.76(m，1H)，1.68(m，1H)，1.09(t，3H，J＝7.6).
实施例18(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。
(±)-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝Et、RX＝H)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由2-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例17)(120mg，0.57mmol)、仲甲醛(174mg，5.8mmol)和NaBH3CN(176mg，2.8mmol)制备，得到127mg(99％)2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.89(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.0，2.5)，7.67(d，1H，J＝2.5)，6.54(d，1H，J＝9.0)，4.01(m，1H)，3.34(dd，1H，J＝12.0，2.7)，3.23(dd，1H，J＝12.0，8.1)，3.03(s，3H)，1.79-1.72(m，1H)，1.67-1.60(m，1H)，1.07(t，3H，J＝7.5).
(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝Et、RX＝H)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(130mg，0.6mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，19∶1)，得到80mg(71％)(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.5(19∶1CH2Cl2/MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(dd，1H，J＝9.1，2.7)，6.25-6.20(m，2H)，4.11(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝11.4，2.1)，2.84(dd，1H，J＝11.3，8.1)，2.78(s，3H)，1.75-1.70(band，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.03(t，2H，J＝7.5).
(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物119，反应方案I的结构6，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、R6＝Et、RX＝H)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-2-乙基-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(80mg，0.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.92mg，0.5mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到26mg(20％)化合物119。化合物119的数据Rf0.19(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(br s，1H)，6.89(s，2H)，6.83(s，1H)，4.22(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝11.6，2.4)，3.05(dd，1H，J＝11.6，8.2)，2.94(s，3H)，1.76(m，1H)，1.67(m，1H)，1.08(t，3H，J＝7.5).
实施例191，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反应方案II的结构10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。
3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构4，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例1)(305mg，1.7mmol)、对甲氧基苯甲醛(2.3g，17mmol)和NaBH3CN(532mg，8.4mmol)制备，得到361mg(70％)3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.79(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，1H，J＝9.0，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.5)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.88(d，2H，J＝8.6)，6.63(d，1H，J＝9.1)，4.54(s，2H)，4.26(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.51(t，2H，J＝4.6).
一般方法10用锌/氯化钙二水合物将硝基苯还原成苯胺。在室温，向硝基苯衍生物(1.0当量)在乙醇∶水(95∶5)中的溶液中加入锌粉(4.30当量)和氯化钙二水合物(2.15当量)，然后将该混合物加热回流。经过约4-5小时的反应时间，溶液的颜色由黄色变为无色表明反应完全了。反应混合物趁热经硅藻土垫过滤，并用热EtOAc(100mL)洗涤。减压除去溶剂，在水(150mL)和EtOAc(150mL)之间分配。水层用20％HCl调节至pH3-4，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。经闪式色谱纯化(硅胶，20∶1，CH2Cl2∶MeOH)，得到所需产物。
7-氨基-3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案I的结构5，其中R6＝H、RX＝4-茴香基)。该化合物按照一般方法10，由3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(1.0g，3.3mmol)制备，并经闪式色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到900mg(99％)7-氨基-3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-2H-1，4-苯并噁嗪。7-氨基-3，4-二氢-4-(对甲氧基苄基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.60(24∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝8.6)，6.86(d，2H，J＝8.6)，6.60(d，1H，J＝8.4)，6.34(d，1H，J＝2.5)，6.30(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.25(s，2H)，4.21(t，2H，J＝4.5)，3.80(s，3H)，3.17(t，2H，J＝4.3).
(±)-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物120，反应方案II的结构10，其中R1＝H、R2＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由7-氨基-3，4二氢-4-(对甲氧基苄基)-2H-1，4-苯并噁嗪(1.78g，6.58mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.15mL，7.9mmol)制备，并经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到533mg(30％)化合物120。化合物120的数据Rf0.17(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，4.35(t，2H，J＝4.4)，3.99(br s，1H)，3.50-3.42(m，1H).
实施例201-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物121，反应方案II的结构11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝环丙基)。
该化合物按照一般方法3(实施例1)，由化合物120(实施例19)(55mg，0.21mmol)、环丙烷甲醛(100mg，1.5mmol)和NaBH3CN(65mg，1.01mmol)制备，得到64mg(98％)化合物121。化合物121的数据Rf0.29(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.04(br s，1H)，7.00(s，1H)，6.88(s，1H)，6.78(s，1H)，4.36(t，2H，J＝4.4)，3.46(t，2H)，J＝4.4)，3.19(d，2H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.62-0.58(m，2H)，0.27(m，2H).
实施例211，2，3，6-四氢-1-(2-吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物122，反应方案II的结构11，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝2-吡啶基)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由化合物120(实施例19)(19mg，0.07mmol)、2-吡啶甲醛(75.6mg，0.7mmol)和NaBH3CN(22mg，0.3mmol)制备，得到9mg(36％)化合物122。化合物122的数据Rf0.17(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.48(br s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.5)，7.64(t，1H，J＝6.9)，7.29(d，1H，J＝7.8)，7.19(dd，1H，J＝7.2，5.5)，6.84(s，1H)，6.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.42(t，2H，J＝4.4)，3.60(t，2H，J＝4.5).
实施例22(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反应方案III的结构18，其中R2＝CF3、RX＝三氟甲基、R1，R6，R7＝H)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(5.38g，32.0mmol)、三氟乙醛水合物(26.5mL，37.1g，0.320mol)、NaBH3CN(10.0g，0.160mol)在107mL三氟乙酸中制备，得到7.6g(95％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，重结晶(1∶1 EtOAc∶己烷，30mL)后得到淡棕色结晶固体。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的数据Rf0.52(2∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，acetone-d6)δ7.87(dd，1H，J＝8.9，2.4)，7.69(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.9)，6.38(宽s，1H)，4.20(qd，2H，J＝9.3，7.1)，4.00(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(反应方案III的结构13，其中RX＝CF3)。该化合物按照一般方法10(实施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺(8.40g，33.6mmol)、锌粉(9.66g，0.148mmol)和氯化钙二水合物(10.9g，73.9mmol)在300mL 95％EtOH/水中制备，得到6.7g(90％)(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺，为深紫色油。(4-氨基-2-甲氧苯基)-2，2，2-(三氟乙基)胺的数据Rf0.25(1∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(d，1H，J＝8.1)，6.20-6.30(m，2H)，4.15(宽s，1H)，3.81(s，3H)，3.68(qd，2H，J＝9.0，7.4)，3.38(宽s，2H)。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反应方案III的结构14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
一般方法11使苯胺与乙酰乙酸酯衍生物在苯或甲苯中缩合，然后在硫酸中进行Knorr反应。将苯胺(1.0当量)在苯或甲苯(10mL/mmol)中的溶液与乙酰乙酸酯衍生物(1.2当量)加热回流12-16小时。将所得混合物冷却至室温，并减压浓缩。粗制反应混合物用浓硫酸(8mL/mmol)稀释，并在100℃加热6-16小时。将所得混合物倒在冰上，用6M NaOH溶液中和至pH7.0，用CH2Cl2(3×30mL/mmol)萃取，用pH7的磷酸盐缓冲剂(50mL/mmol)和盐水(50mL/mmol)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液并减压浓缩。经闪式色谱纯化(硅胶，20∶1，CH2Cl2/MeOH)或者经其他特定的方法纯化，得到所需的喹诺酮，为荧光黄色固体。
7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(反应方案III的结构14，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)。
该化合物按照一般方法11，由(5.72g，26.0mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(4.56mL，5.74g，31.2mmol)在87mL甲苯中制备，然后用65mL浓硫酸处理，得到2.72g(30.7％)7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮，在用1∶1EtOAc∶己烷(60mL)混合物淋洗粗产物后，得到蓬松的黄色固体。7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H喹啉-2-酮的数据Rf0.19(4∶1 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.87(宽s，1H)，7.04(s，1H)，6.99(宽s，1H)，6.73(s，1H)，5.54(宽m，1H)，4.07(app quint，2H，J＝8.4)，3.98(s，3H)。
一般方法12用异丙基碘和氟化铯将吡啶酮转化为异丙基亚氨基醚。向吡啶酮(1当量)和CsF(4当量)在DMF中的悬浮液(0.25M)中加入2-碘丙烷(4当量)。搅拌该悬浮液18小时，将其倒在冷水(25mL/mmol)中，用EtOAc(2×25mL/mmol)萃取。有机层依次用水(2×15mL/mmol)和盐水(15mL/mmol)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄棕色固体，该产物无需进一步纯化即可使用。
2-异丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉该化合物按照一般方法12，由7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(2.42g，7.11mmol)、CsF(4.32g，28.5mmol)和2-碘丙烷(2.84mL，4.84g，28.5mmol)在28mL DMF中制备，得到2.47g(90.6％)2-异丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，为黄棕色固体，该产物无需进一步纯化即可使用。2-异丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的数据Rf0.24(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，7.01(宽s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.87(宽t，1H，J＝6.7)，4.02(s，3H)，3.88(app quint，2H，J＝8.8)，1.39(d，6H，J＝6.3)。
7-羟基-2-异丙氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(反应方案III的结构15，其中R1＝H、R2＝三氟甲基、RX＝三氟甲基)在0℃，向氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.72g，6.13mmol)在20.6mL DMF中的悬浮液中加入苯硫酚(4.53mL，4.86g，44.1mmol)。停止沸腾后，加入异丙氧基-7-甲氧基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(2.34g，6.13mmol)在10mL DMF中的溶液，并将该混合物加热至110℃。5小时后，将该混合物倒入冷水中，用21mL 2M NaHSO4中和，水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机层依次用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(己烷∶EtOAc，2∶1)，得到1.71g(75.8％)2-异丙氧基-7-羟基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉，为黄色固体。7-羟基-2-异丙氧基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉的数据Rf0.21(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.05(宽s，1H)，7.01(s，1H)，6.0(v宽s，1H)，5.42(七重峰，1H，J＝6.1)，4.69(宽t，1H，J＝6.9)，3.88(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)。
一般方法13将α-溴酯环化成邻氨基酚，形成结构16化合物。向结构15的氨基酚(1当量)和K2CO3(2.05当量)在DMF中的悬浮液(0.25M)中加入α-溴酯(1.05当量)。在80℃加热该混合物1小时，然后在110℃加热4小时，之后将反应物在EtOAc(50mL/mmol)、水(25mL/mmol)和饱和NH4Cl(25mL/mmol)之间分配，水层用EtOAc(25mL/mmol)萃取，合并的有机层依次用水(2×25mL/mmol)、盐水(25mL/mmol)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该物质无需进一步纯化即可使用或者可以如本文所述进行纯化。
7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮)(反应方案III的结构16，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)该化合物按照一般方法13，由2-异丙氧基-7-羟基-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(1.51g，4.10mmol)、K2CO3(1.16g，8.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.719g，4.30mmol)在16.4mL DMF中制备，得到1.57g(94％)7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮，为淡黄棕色固体，Rf0.50(4∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(宽s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.79(s，2H)，4.71(q，2H，J＝8.4)，1.41(d，6H)。
一般方法14将结构16的叔酰胺亚甲基化，然后用NaBH3CN还原。在0℃，向取代的7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮衍生物(1当量)在THF中的溶液(0.15M)中加入Tebbe试剂(0.5M甲苯溶液，1.1当量)。1小时后，依次加入乙醚(50mL/mmol)和甲醇(0.7mL/mmol)，并将该棕色溶液温热至室温。30分钟后，该混合物经硅藻土过滤，用乙醚淋洗并浓缩，得到深橙棕色固体。该固体快速通过硅胶或碱性氧化铝塞，得到橙色固体，该固体直接进行反应。在0℃，向上述固体和NaBH3CN(5当量)在二氯乙烷中的悬浮液(0.2M)中滴加乙酸(2.5mL/mmol)。该混合物剧烈沸腾，并使其温热至室温。1天后，将该橙色溶液倒入NaHCO3(40mL/mmol)中，用EtOAc(2×40mL/mmol)萃取。有机层用盐水(30mL/mmol)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。如本文所述纯化该物质。
(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案III的结构17，其中R2＝CF3，RX＝三氟甲基，R1，R6，R7＝H)。该化合物按照一般方法14，由7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(0.689g，1.69mmol)、Tebbe试剂(3.7mL，1.9mmol)在11mL THF中制备，得到0.728g(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2亚甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，经硅胶过滤后得到橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)87.64(宽s，1H)，7.49(s，1H)，7.29(s，1H)，5.59(七重峰，1H，J＝6.2)，4.95(s，2H)，4.91(q，2H，J＝9.1)，1.58(d，6H，J＝6.2)。然后按照一般方法14，用NaBH3CN(0.531g，8.45mmol)和4.2mL乙酸在8.4mL二氯乙烷中处理上述固体(0.728g)，得到0.366g(53％)(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，经闪式色谱(己烷∶EtOAc，9∶1)纯化后得到黄色固体。Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.26(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，4.16(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.8)，3.97-4.07(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
一般方法15将异丙基亚氨基醚水解成吡啶酮。将亚氨基醚在3∶1乙酸∶浓盐酸(0.1-0.2M)溶液中的溶液在60-110℃加热4-16小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3(80mL/mmol)中，用EtOAc(2×80mL/mmol)萃取，用盐水(60mL/mmol)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并如上所述进行纯化。
(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物123，反应方案III的结构18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法15，由(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(0.362g，0.887mmol)在1.6mL浓盐酸和4.8mL乙酸中于110℃加热5小时进行制备。经闪式色谱纯化分离该产物(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)，然后从甲醇中重结晶，得到0.164g(50％)化合物123，为黄色固体。化合物123的数据HPLC(ODS，7∶3 MeOH∶水，3.0mL/分钟)tR13.56分钟；1H NMR(400MHz，CDCl3)11.07(宽s，1H)，7.08(宽s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.25-4.30(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.6)；13C(100MHz，DMSO-d6)160.0，147.7，135.6(q，J＝30.4)，134.3(m)，129.9，125.8(q，J＝282)，122.7(q，J＝275)，118.4(宽s)，108.1，106.0，102.8，68.8，51.7，50.9(q，J＝32.2)，15.0.
实施例23(+)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物124，反应方案III的结构(+)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)和(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物125，反应方案III的结构(-)-18，其中R1，R6，R7＝H，R2＝CF3，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法9(实施例15)，由化合物123(实施例22)(10mg，0.03mmol)在半制备Chiralpak AD柱(20×250mm)上制备，用己烷/异丙醇(93∶7)洗脱，得到3.3mg化合物124，为黄色固体，和3.0mg化合物125，为黄色固体。化合物124的数据HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR35.4分钟；[α]D＝+39.3。化合物125的数据HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR40.9分钟；[α]D＝-41.3。
实施例24(±)-反-1，2，3，6-四氢-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。
7-异丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反应方案III的结构16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法13(实施例22)，由2-异丙氧基-7-羟基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(实施例22)(55mg，0.15mmol)、2-溴丙酸乙酯(29mg，0.16mmol)和K2CO3(46mg，0.33mmol)在1.5mL DMF中制备，得到61mg(96％)7-异丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。7-异丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的数据Rf0.31(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(宽s，1H)，7.48(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重峰，1H，J＝6.2)，4.81(q，2H，J＝6.8)，4.60-4.76(m，2H)，1.64(d，3H，J＝6.8)，1.41(d，6H，J＝6.2).
(±)-反-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案III的结构17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)和(±)-顺-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案III的结构17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法14(实施例22)，由7-异丙氧基-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(19mg，0.046mmol)、Tebbe试剂(0.10mL，0.050mmol)在0.5mLTHF中制备，然后用NaBH3CN(17mg，0.27mmol)在0.23mL HOAc和0.46mL二氯乙烷中还原，经闪式色谱(4∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到15mg(78％)非对映体的3∶1混合物。该非对映体在Beckman HPLC(ODS Ultrasphere半制备柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分钟，80％MeOH/水)上分离，得到3.5mg(18％)(±)-反-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体，和6.5mg(34％)(±)-顺-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-反-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分钟)tR50分钟；Rf0.54(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，7.09(宽s，1H)，6.98(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.40(qd，1H，J＝6.5，2.2)，3.96-4.09(m，1H)，3.72-3.85(m，1H)，3.42(qd，J＝6.5，2.0，1H)，1.35-1.42(m，9H)，1.14(d，3H，J＝6.5).
(±)-顺-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据HPLC(ODS，10×250mm，80％MeOH/水，3mL/分钟)tR57分钟；Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.09(宽s，1H)，6.99(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.33(qd，1H，J＝6.5，1.8)，4.03-4.16(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，3.36(qd，J＝6.7，1.5)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.36(d，3H，J＝6.5)，1.27(d，3H，J＝6.6).
(±)-反-1，2，3，6-四氢-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物126，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Me，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-反-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(3.5mg，0.0083mmol)在0.2mL浓盐酸和0.5mL乙酸中在110℃加热3小时进行制备，经闪式色谱(92∶8CH2Cl2∶MeOH)纯化后得到2.5mg(78％)化合物126。化合物126的数据Rf0.20(92∶8CH2Cl2∶MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.50(宽s，1H)，7.01(宽s，1H)，6.90(s，1H)，6.87(s，1H)，4.32(qd，1H，J＝6.3，1.9)，3.93-4.08(m，1H)，3.67-3.82(m，1H)，3.32(qd，1H，J＝6.5，1.3)，1.34(d，3H，J＝6.4)，1.23(d，3H，J＝6.5).
实施例25(±)-顺-1，2，3，6-四氢-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-]喹啉-7-酮(化合物127，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Me，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-顺-2，3-二氢-7-异丙氧基-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例24)(6.0mg，0.014mmol)在0.2mL浓盐酸和0.5mL乙酸中在110℃加热3小时进行制备，经闪式色谱(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)纯化后得到4.5mg(85％)化合物127。化合物127的数据Rf0.20(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.06(宽s，1H)，7.02(宽s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.37(qd，1H，J＝6.4，1.8)，3.83-3.98(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，3.38(qd，1H，J＝6.7，1.6)，1.37(d，3H，J＝6.4)，1.11(d，3H，J＝6.6).
实施例26(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物128，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(反应方案III的结构16，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法13(实施例22)，由2-异丙氧基-7-羟基-6-[2，2，2-(三氟乙基)氨基]-4-(三氟甲基)喹啉(实施例22)(70mg，0.19mmol)、2-溴丁酸乙酯(41mg，0.21mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)在1.9mL DMF中制备，得到63mg(76％)(±)-3-乙基-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮。(±)-3-乙基-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮的数据Rf0.47(5.7∶1己烷∶EtOAc)；1HNMR(400MHz，CDCl3)7.54(宽s，1H)，7.49(s，1H)，7.11(s，1H)，5.53(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.72-4.83(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝8.5，4.8)，4.55-4.65(m，1H)，1.85-2.10(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2)，1.11(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案III的结构17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)和(±)-顺-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案III的结构17，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法14(实施例22)，由3-乙基-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(39mg，0.089mmol)、Tebbe试剂(0.20mL，0.098mmol)在0.9mL THF中制备，然后用NaBH3CN(34mg，0.53mmol)在0.45mL HOAc和0.90mL二氯乙烷中还原，经闪式色谱(9∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到9mg(23％)(±)-顺-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体，和7mg非对映体的1∶1混合物。该非对映体在BeckmanHPLC(ODS Ultrasphere半制备柱，5μm，10×250mm，3.0mL/分钟，90％MeOH/水)上分离，得到3mg(8％)(±)-反-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体。(±)-反-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分钟)tR16.2分钟；Rf0.25(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，苯-d6)δ7.70(s，1H)，7.28(宽s，1H)，7.02(s，1H)，5.55(七重蜂，1H，J＝6.2)，3.41-3.52(m，2H)，2.90-3.01(m，1H)，2.63(宽q，1H，J＝6.3)，1.48-1.57(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.5)，1.28(d，3H，J＝6.5)，1.11-1.20(m，1H)，0.78(t，3H，J＝7.5)，0.76(d，3H，J＝6.5).(±)-顺-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据HPLC(ODS，10×250mm，90％MeOH/水，3mL/分钟)tR19.4分钟；Rf0.28(9∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(s，1H)，5.47(七重蜂，1H，J＝6.2)，4.09(ddd，1H，J＝7.9，5.5，2.0)，3.96-4.06(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.47(qd，1H，J＝6.5，2.0)，1.65-1.88(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.37(d，6H，J＝6.2)，1.12(d，3H，J＝6.6)，1.10(t，3H，J＝7.4).
(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-]喹啉-7-酮(化合物128，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝H，R7＝Et，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法15，由(±)-反-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(3mg，0.007mmol)在0.1mL浓盐酸和1.5mL乙酸中于100℃加热18小时，得到1.7mg(63％)化合物128，为黄色固体。化合物128的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.83(宽s，1H)，6.99(宽s，1H)，6.91(s，2H)，3.92-4.05(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，3.41(qd，1H，J＝6.7，1.4)，1.66-1.75(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.24(d，3H，J＝6.6)，1.01(t，3H，J＝7.5).
实施例27(±)-顺-3-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物129，反应方案III的结构18，其中R1＝H，R2＝CF3，R6＝Et，R7＝H，RX＝三氟甲基)。
该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-顺-3-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例26)(8mg，0.018mmol)在0.1mL浓盐酸和1.5mL乙酸中于100℃加热18小时进行制备，得到5mg(71％)化合物129，为黄色固体。化合物129的数据
Rf0.19(19∶1CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.48(宽s，1H)，7.02(宽s，1H)，6.97(s，1H)，6.93(s，1H)，4.04-4.10(m，1H)，3.86-3.97(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.42(dq，1H，J＝6.5，1.9)，1.73-1.83(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.07-1.11(m，6H).
实施例28(±)-1，2，3，6-四氢-2-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反应方案IV的结构20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案IV的结构19，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)在0℃，向7-异丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(实施例22)(0.183g，0.448mmol)在4.8mL THF中的溶液中加入Tebbe试剂(0.99mL，0.49mmol)。1小时后，依次加入乙醚(22mL)和MeOH(0.32mL)，并将该混合物温热至室温。该浆料经硅藻土过滤并浓缩，所得残余物经碱性氧化铝短塞过滤(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.20g(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-亚甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。将残余物溶解在2.2mL THF中，在0℃滴加BH3·THF溶液(1M，0.49mL，0.49mmol)。15分钟后，使该混合物温热至室温，加入0.1mL MeOH，并搅拌该溶液16小时。真空除去溶剂，将残余物再溶解于2.2mL THF和0.45mL MeOH中，加入0.10mL 6N NaOH和35％H2O2溶液(0.055mL，60.9mg，0.63mmol)。所形成的沉淀用20mL THF过滤。浓缩滤液，将所得固体溶解在1mL MeOH中，用0.05mL浓盐酸酸化，真空浓缩该溶液。残余物用0.1mL 6N NaOH处理，并在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水层用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(2∶1己烷∶EtOAc)，得到91mg(48％)(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，为淡琥珀色油。(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.34(2∶1己烷∶EtOAc)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.17(宽s，1H)，7.01(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.50(dd，1H，J＝11.1，1.6)，4.12-4.25(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，3.78-3.90(m，2H)，3.61-3.67(m，1H)，1.71(t，1H，J＝5.1)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氢-2-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物130，反应方案IV的结构20，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。将(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(20mg，0.047mmol)在1.0mL浓HCl中的溶液在90℃加热4小时，将该溶液倒入冷的饱和NaHCO3(20mL)中，并用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(2∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到12mg(67％)化合物130，为黄色固体。化合物130的数据Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ10.95(宽s，1H)，7.10(宽s，1H)，6.95(s，1H)，6.74(s，1H)，4.58(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.20-4.42(m，3H)，4.17(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.72-3.81(m，1H)，3.59-3.73(m，2H).
实施例291，2，3，6-四氢-2-(乙酰氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物131，反应方案IV的结构21，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例28)(4.6mg，0.011mmol)在0.1mL浓HCl和0.5mL HOAc中于100℃加热3小时，得到1.6mg(35％)化合物131，为黄色固体。化合物131的数据
Rf0.21(3∶2 EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(宽s，1H)，7.10(宽s，1H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝11.0，1.3)，4.26(dd，1H，ABX，J＝11.3，6.0)，4.15(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.10(dd，ABX，J＝11.4，7.9)，4.02-4.14(m，1H)，3.84-3.96(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，2.09(s，3H).
实施例30(±)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。
一般方法16用烷基卤将结构19的醇烷基化形成结构22化合物。向结构19化合物(1当量)和氢化钠(在矿物油中的60％分散液，4当量)在THF(0.03-0.04M)中的溶液中加入特定的烷基卤(4当量)。经TLC分析显示原料消耗完(6-18小时)，该反应混合物用1M磷酸盐缓冲剂(500mL/mmol)终止反应，用EtOAc(2×500mL/mmol)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，如本文所述进行纯化。
(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案IV的结构22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。该化合物按照一般方法16，由(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘甲烷(17mg，0.12mmol)在0.6mL THF中制备，经闪式色谱(5∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到8.3mg(81％)(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体。(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.21(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(宽s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.43(dd，1H，J＝11.0，1.6)，4.16(dd，J＝11.0，2.6)，3.98-4.21(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.37(s，3H)，1.38(d，6H，J＝6.2).
(±)-1，2，3，6-四氢-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物132，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(8.3mg，0.019mmol)在0.1mL浓盐酸和0.5mL乙酸中于100℃加热4.5小时进行制备，得到6.0mg(80％)化合物132，为黄色固体。化合物132的数据Rf0.48(2∶1EtOAc∶CH2Cl2)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.09(宽s，1H)，7.06(宽s，1H)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，4.43(dd，1H，J＝10.9，1.2)，4.14(dd，J＝10.9，2.3)，3.93-4.12(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.36(s，3H).
实施例31(+)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物133，反应方案IV的结构(+)-23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)和(-)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物134，反应方案IV的结构(-)-23，其中R1， R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Me)。该化合物按照一般方法9(实施例15)，由化合物132(5mg，0.013mmol)在半制备Chiralpak AD柱(20×250mm)上制备，用己烷/异丙醇(95∶5)洗脱，得到1.8mg化合物133，为黄色固体，和1.8mg化合物134，为黄色固体。化合物133的数据HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR35.7分钟；[α]D＝+40.0。化合物134的数据HPLC(Chiralpak AD，93∶7己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR40.9分钟；[α]D＝-43.8。
实施例32(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案IV的结构22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。该化合物按照一般方法16(实施例30)，由(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例28)(10mg，0.024mmol)、NaH(4.7mg，0.12mmol)和碘乙烷(17mg，0.12mmol)在1.0mL THF中制备，得到9.8mg(89％)(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，经闪式色谱(5∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到黄色油。(±)-2-(乙氧基甲基)-2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.60(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.14(宽s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.2)，4.45(dd，1H，J＝10.9，1.5)，4.16(dd，J＝10.9，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.70(宽t，1H，J＝6.8)，3.54-3.63(m，2H)，3.50(q，2H，J＝6.9)，1.38(d，6H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.0).
(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物135，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝Et)。
该化合物按照一般方法15(实施例22)，由2-(乙氧基甲基)-2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(9.8mg，0.022mmol)在0.1mL浓HCl和0.5mL乙酸中于100℃加热4小时，得到6.0mg(67％)化合物135，为黄色固体。化合物135的数据
Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.3(宽s，1H)，7.06(宽s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.44(宽d，1H，J＝11.0)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.2)，3.95-4.10(m，2H)，3.67(宽t，1H，J＝6.9)，3.45-3.60(m，4H)，1.19(t，3H，J＝7.0).
实施例33(±)-1，2，3，6-四氢-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案IV的结构22，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。
该化合物按照一般方法16(实施例30)，由(±)-2，3-二氢-2-(羟甲基)-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(实施例28)(11mg，0.026mmol)、NaH(5.0mg，0.12mmol)和1-碘丙烷(21mg，0.12mmol)在1.0mL THF中制备，得到6mg(50％)(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，经闪式色谱(5∶1己烷∶EtOAc)纯化后得到黄色油。(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.57(5∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，7.13(宽s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(hept，1H，J＝6.2)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.8)，4.17(dd，1H，J＝11.0，2.5)，4.00-4.20(m，2H)，3.71(宽t，1H，J＝6.8)，3.54-3.64(m，2H)，3.40(宽t，2H，J＝6.6)，1.52-1.62(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.2)，0.91(t，3H，J＝7.4).
(±)-1，2，3，6-四氢-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物136，反应方案IV的结构23，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基，R5＝n-Pr)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-(1-丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(6.0mg，0.013mmol)在0.1mL浓HCl和0.5mL乙酸中于100℃加热4小时进行制备，得到3.1mg(56％)化合物136，为黄色固体。化合物136的数据Rf0.25(11.5∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.75(宽s，1H)，7.06(宽s，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，4.44(dd，1H，J＝10.9，1.7)，4.14(dd，1H，J＝10.9，2.5)，3.94-4.08(m，2H)，3.65-3.70(m，1H)，3.47-3.59(m，2H)，3.39(t，2H，J＝6.6)，1.50-1.62(m，2 H)，0.91(t，3H，J＝7.4).
实施例341，6-二氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物137，反应方案V的结构24，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(实施例22)(72mg，0.18mmol)在0.5mL浓HCl和2.0mL乙酸中于60℃加热16小时进行制备，得到42mg(65％)化合物137，经闪式色谱(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)纯化后得到米色固体。化合物137的数据Rf0.34(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.11(宽s，1H)，7.52(s，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H)，4.95(q，2H，J＝9.0)，4.90(s，2H).
实施例35(±)-1，2，3，6-四氢-2-羟基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物138，反应方案V的结构25，其中R1，R6，R7＝H，R4＝Me，R2＝三氟甲基)。在-78℃，用0.5小时，向化合物137(实施例34)(0.012g，0.033mmol)在1mL THF和0.1mL HMPA中的溶液中加入MeLi溶液(1.4M乙醚溶液，0.12mL，0.16mmol)。用20mL磷酸盐缓冲剂(pH＝7)终止反应，并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(5％甲醇/CH2Cl2)纯化，得到8mg(产率62％)化合物138，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)10.92(br s，1H)，7.13(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.75(s，1H)，4.34-4.24(m，1H)，4.23(d，1H，J＝11.6)，4.19(d，1H，J＝10.8)，4.07-3.96(m，1H)，1.49(s，3H).
实施例361，6-二氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-酮(化合物139，反应方案V的结构24，其中R1，R6＝H，R2＝三氟甲基，R7＝Me)将7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(实施例22)(7.0mg，0.017mmol)在0.5mL 57％HI中的混合物在65℃加热16小时，然后将其倒入冷的NaHCO3(25mL)中。该混合物用EtOAc(25mL)萃取，有机层依次用1M磷酸盐缓冲剂(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)纯化，得到1.4mg(22％)化合物139，为米色固体。化合物139的数据Rf0.37(92∶8 CH2Cl2∶MeOH；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.09(宽s，1H)，7.52(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(s，1H)，4.80-5.05(m，3H)，1.59(d，3H，J＝6.7).
实施例371，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反应方案V结构27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。
7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(反应方案V的结构26，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。将7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-酮(实施例22)(48.4mg，0.119mmol)和Lawesson试剂(0.144g，0.356mmol)在2.4mL甲苯中的混合物加热回流6小时，然后将该混合物在EtOAc(40mL)和水(20mL)之间分配。水层用EtOAc(20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(9∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到41mg 7-异丙氧基-1-(2，2，2三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮，为黄色油。7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮的数据Rf0.36(9∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(宽s，1H)，7.48(s，1H)，7.13(s，1H)，5.54(七重峰，1H，J＝6.2)，5.32-5.42(m，2H)，5.05(s，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物140，反应方案V结构27，其中R1，R6，R7＝H，R2＝三氟甲基)。向7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2(3H)-硫酮(30mg，0.071mmol)在1.4mL CH2Cl2中的溶液中加入BCl3(1M CH2Cl2溶液，1.2mL，1.2mmol)。8小时后，该混合物用饱和NaHCO3(15mL)终止反应，并用EtOAc(2×15mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)纯化，得到17mg(63％)化合物140，为米色固体。化合物140的数据Rf0.36(3∶2 CH2Cl2∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ11.22(宽s，1H)，7.72(宽s，1H)，7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，5.62-5.75(m，2H)，5.16(s，2H).
实施例38(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反应方案VI结构30，其中R4＝Me)。
(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺。按照一般方法3(实施例1)，由2-氨基-5-硝基茴香醚(1.00g，5.95mmol)、对甲氧基苯甲醛(1.62g，11.9mmol)、NaBH3CN(0.373g，5.95mmol)在100mL冰醋酸中制备该化合物，经用4∶1己烷∶EtOAc洗涤粗产物后，得到1.25g(75％)(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺，为橙色固体。(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺的数据Rf0.80(3∶2EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.64(d，1H，J＝2.4)，7.22-7.28(m，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.51(d，1H，J＝9.0)，5.31(宽s，1H)，4.38(d，2H，J＝5.4)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H).
(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(反应方案III的结构13，其中RX＝4-甲氧苯基)。该化合物按照一般方法10(实施例19)，由(2-甲氧基-4-硝基苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(1.92g，6.65mmol)、锌粉(1.87g，28.6mmol)和氯化钙二水合物(2.10g，14.3mmol)在350mL 95∶5 EtOH∶水中制备，经闪式色谱(CH2Cl2∶MeOH 19∶1)纯化后，得到1.23g(70％)(4-氨基-2甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺，为淡紫色固体。(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺的数据Rf0.80(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H，J＝8.6)，6.87(d，2H，J＝8.6)，6.47(d，1H，J＝8.1)，6.28(d，1H，J＝2.4)，6.23(dd，1H，J＝8.1，2.4)，4.20(s，2H)，4.10(V宽s，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.31(宽s，2H).
6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(4-氨基-2-甲氧苯基)-(4-甲氧基苄基)胺(1.23g，4.76mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(1.05g，5.71mmol)在60mL苯中制备，然后用10mL浓硫酸处理，经用MeOH∶乙醚∶己烷洗涤后，得到0.734(60％)6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮，为黄色固体。6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮的数据
Rf0.28(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.2(v宽s，1H)，7.06(宽s，1H)，6.93(s，1H)，6.79(s，1H)，4.01(s，3H)，3.94(宽s，2H).
6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉。该化合物按照一般方法12(实施例22)，由6-氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-喹啉-2-酮(500mg，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)、异丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中制备，经闪式色谱(7∶3己烷∶EtOAc)纯化后，得到308mg(53％)6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为淡黄色油，和190mg(29％)2-异丙氧基-7-甲氧基-6N-(异丙基)氨基-4-(三氟甲基)喹啉。6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的数据Rf0.51(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.13(宽s，1H)，7.00(s，1H)，5.48(七重峰，1H，J＝6.3)，4.11(宽s，2H)，4.01(s，3H)，1.40(d，6H，J＝6.3).
6-氨基-7-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反应方案VI的结构28)。在0℃，向氢化钠(60％矿物油悬浮液，180mg，4.6mmol，用己烷淋洗)在3.5mL DMF中的悬浮液中加入苯硫酚(550mg，5.0mmol)，然后加入6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.67mmol)在2mL DMF中的溶液。该混合物在110℃加热6小时，然后倒入冰中，通过加入2N NaHSO4将pH调节至5。该混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，依次用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱(4∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到147mg(77％)6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为黄褐色固体。6-氨基-2-异丙氧基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的数据Rf0.14(4∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(宽s，1H)，7.16(s，1H)，6.99(s，1H)，5.60(v.宽s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，4.00(v.宽s，2H)，1.38(d，6H，J＝6.3).
一般方法17。将α-卤代酮烷基化形成o-氨基酚，然后还原环化形成1，4-噁嗪衍生物。在0℃和氮气氛下，向2-氨基-5-硝基酚(1.0当量)在丙酮(0.6mL/mmol)中的溶液中加入α-卤代酮(1.1当量)和K2CO3(1.1当量)。使反应混合物温热至室温，并搅拌6-8小时。减压蒸发粗反应混合物，并用水(3×100mL)洗涤，所得固体在高真空下干燥。向在三氟乙酸(0.26M)中的该粗制固体(1.0当量)中分批加入NaBH3CN(1.0当量)，并在室温和氮气氛下搅拌过夜。将所得混合物倒在冰上，用6M NaOH中和至pH7.0，用EtOAc(3×30mL/mmol)萃取，用盐水(50mL/mmol)洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。经闪式色谱纯化(硅胶，19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到所需的1，4-噁嗪衍生物。
(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案VI的结构29，其中R4＝Me)。该化合物按照一般方法17，由6-氨基-3，4-二氢-7-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(15mg，0.05mmol)、氯丙酮(5.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)制备，得到13mg粗制固体。该粗制固体(13mg，0.04mmol)、NaBH3CN(2.5mg，0.04mmol)和三氟乙酸得到10.0mg(77％)(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.84(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.0)，6.97(s，1H)，5.48(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝10.6，2.7)，4.12(br s，1H)，3.88(dd，1H，J＝10.7，8.3)，3.64(m，1H)，1.38 (d，6H，J＝6.3)，1.24(d，3H，J＝6.8).
(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物141，反应方案VI的结构30，其中R4＝Me)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-2，3-二氢-7-异丙氧基-2-甲基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(10.0mg，0.03mmol)在0.2mL HCl和1mL HOAc中、于80℃加热6小时制备，经闪式色谱纯化(3∶2，EtOAc/己烷)后，得到7.0mg(77％)化合物141，为黄色固体。化合物141的数据Rf0.31(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.14(br s，1H)，6.94(s，1H)，6.89(s，2H)，4.29(dd，1H，J＝8.3，2.0)，3.94(br s，1H)，3.86(dd，1H，J＝10.5，8.5)，3.58(m，1H)，1.23(d，3H，J＝6.3).
实施例39(±)-1-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物142，反应方案VI的结构31，其中R4＝Me，RX＝环丙基)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由化合物141(7.0mg，0.02mmol)、环丙烷甲醛(17.3mg，0.2mmol)和NaBH3CN(7.7mg，0.1mmol)制备，得到6.6mg(82％)化合物142。化合物142的数据Rf0.36(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(br s，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.14(dd，1H，J＝10.5，2.7)，3.72(m，1H)，3.32(dd，1H，J＝14.6，5.8)，3.02(dd，1H，J＝14.6，4.3)，1.22(d，3H，J＝6.3)，1.05(m，1H)，0.63(m，2H)，0.3(m，2H).
实施例40(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反应方案VI的结构30，其中R4＝Et)。
(±)-2-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案VI的结构29，其中R4＝Et)。该化合物按照一般方法17(实施例38)，由6-氨基-7-羟基-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(实施例36)(15mg，0.05mmol)、1-溴-2-丁酮(6.0μL，0.06mmol)和K2CO3(8.0mg，0.06mmol)制备，得到16mg粗制固体。该粗制固体(16mg，0.05mmol)、NaBH3CN(3.0mg，0.05mmol)和三氟乙酸得到13mg(81％)(±)-2-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉。(±)-2-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉的数据Rf0.78(2∶3，EtOAc∶己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.96(s，1H)，5.47(m，1H)，4.33(dd，1H，J＝10.6，2.5)，4.20(br s，1H)，3.95(dd，1H，J＝10.6，7.9)，3.40(m，1H)，1.58(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.1)，1.06(t，3H，J＝7.5).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物143，反应方案VI的结构30，其中R4＝Et)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由(±)-2-乙基-2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉(13.0mg，0.04mmol)，并经闪式色谱纯化(3∶2，EtOAc/己烷)，得到8.1mg(72％)化合物143。化合物143的数据Rf0.34(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.11(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.2，2.5)，4.02(br s，1H)，3.93(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.35(m，1H)，1.56(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.5).
实施例41(±)-1-(环丙基甲基)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144，反应方案VI的结构31，其中R4＝Et，RX＝环丙基)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由化合物143(8.1mg，0.03mmol)、环丙烷甲醛(19.1mg，0.2mmol)和NaBH3CN(8.5mg，0.1mmol)，并经HPLC纯化(75∶25MeOH∶水，半制备ODS柱@3mL/分钟)，得到4.0mg(44％)化合物144。化合物144的数据Rf0,30(3∶2，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.72(br s，1H)，6.96(s，1H)，6.89(s，1H)，6.85(s，1H)，4.34(dd，1H，J＝10.7，1.9)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.39(m，2H)，3.0(m，1H)，1.59(m，2H)，1.06(m，1H)，0.98(t，3H，J＝7.8)，0.62(m，2H)，0.29(m，2H).
实施例41A1，2，3，6-四氢-1-异丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反应方案VIA的31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝异丙基)。
2-异丙氧基-6-异丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反应方案VIA的结构31B，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝异丙基，RA＝异丙氧基)。将6-氨基-7-甲氧基-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(0.50g，1.9mmol)、CsF(1.18g，7.7mmol)和异丙基碘(1.31g，7.7mmol)在8mL DMF中的悬浮液在30℃搅拌18小时，然后用pH7的磷酸盐缓冲剂使该混合物终止反应，并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(7∶3，己烷∶EtOAc)，得到0.19g(32％)2-异丙氧基-6-异丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉，油状。化合物2-异丙氧基-6-异丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，5.47(sept，1H，J＝6.2)，4.37(d，1H，J＝7.4)，3.99(s，3H)，3.70-3.80(m，1H)，1.39(d，6H，J＝6.2)，1.30(d，6H，J＝6.2).
2-异丙氧基-7-羟基-6-异丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(反应方案VIA的结构31C，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R13＝异丙基，RA＝异丙氧基)。将2-异丙氧基-6-异丙基氨基-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.10g，0.30mmol)、苯硫酚(0.24g，2.2mmol)和NaH(60％矿物油中的分散液，78mg，2.0mmol)在2mL DMF中的溶液在110℃加热5小时，然后将该混合物倒入冰中，并用2M NaHSO4调节至pH5。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机层依次用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到90mg(95％)2-异丙氧基-7-羟基-6-异丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉，为黄色油。2-异丙氧基-7-羟基-6-异丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉的数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，6.92(s，1H)，5.37(sept，1H，J＝6.2)，3.70(sept，1H，J＝6.3)，1.35(d，6H，J＝6.2)，1.29(d，6H，J＝6.3).
1，2，3，6-四氢-1-异丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物144A，反应方案VIA的结构31D，其中R1＝R4＝R6＝H，R2＝三氟甲基，R13＝异丙基)。将2-异丙氧基-7-羟基-6-异丙基氨基-4-(三氟甲基)喹啉(60mg，0.18mmol)、1，2-二溴乙烷(62mg，0.33mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)在3mL丙酮和1.5mL水中的悬浮液加热回流18小时，然后将该混合物在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到27mg黄色油，该油直接用0.05mL浓HCl和0.5mL HOAc处理，并在70℃加热4小时，然后将反应物倒入冰中，并用25％NaOH水溶液调节至pH7。水层用EtOAc(3x)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(3∶2己烷∶EtOAc)，得到10mg(30％)化合物144A，为黄色固体。化合物144A的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.0(宽s，1H)，6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，4.34(t，2H，J＝4.6，2H)，4.08(sept，1H，J＝6.3)，3.26(t，2H，J＝4.6)，1.22(d，6H，J＝6.3).
实施例42(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。
(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构32，其中R4＝Et)。该化合物按照一般17(实施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(2.0g，13.0mmol)、1-溴-2-丁酮(1.45mL，14.2mmol)和K2CO3(1.97g，14.2mmol)制备，得到3.0g粗制固体。由该粗制固体(3.0g，13.3mmol)、NaBH3CN(837mg，13.3mmol)和三氟乙酸，经闪式色谱纯化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)后，得到1.96g(70％)(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.57(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.69(d，1H，J＝2.6)，6.51(d，1H，J＝8.8)，4.59(br s，1H)，4.25(dd，1H，J＝10.7，3.2)，3.86(dd，1H，J＝10.7，7.1)，3.43(m，1H)，1.6(m，2H)，1.05(t，3H，J＝7.4).
(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构33，其中R4＝Et，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(200mg，0.96mmol)、2，2，2-三氟乙醛一水合物(1.12g，9.6mmol)和NaBH3CN(292mg，4.6mmol)，得到100mg(36％)3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.69(2∶3 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.71(d，1H，J＝2.6)，6.72(d，1H，J＝9.0)，4.34(dd，1H，J＝10.9，1.4)，4.19-4.05(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝11.0，2.3)，3.87-3.72(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.4).
(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构34，其中R4＝Et，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(100mg，0.34mmol)并经闪式色谱纯化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到83mg(93％)(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-[2，2，2(三氟乙基)]-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.63(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.64(d，1H，J＝8.3)，6.28(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.23(d，1H，J＝2.4)，4.15(d，1H，J＝10.7)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.65(m，1H)，3.40(br s，1H)，3.03(m，1H)，1.53(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.6).
(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物145，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝三氟甲基)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(83mg，0.32mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(70mg，0.38mmol)，并经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到54mg(44％)化合物145。化合物145的数据Rf0.36(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.67(br s，1h)，7.07(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，4.35(dd，1H，J＝10.7.2.0)，4.15(dd，1H，J＝10.7，2.4)，4.04-3.97(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.3).
实施例43(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构33，其中R4＝Et，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(实施例42)(200mg，0.96mmol)、乙醛(424mg，9.6mmol)和NaBH3CN(293mg，4.6mmol)制备，得到170mg(75％)(±)-3，4-二乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色固体。(±)-3，4-二乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4苯并噁嗪的数据Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构34，其中R4＝Et，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3，4-二乙基-3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(170mg，0.72mmol)制备，经闪式色谱纯化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到39mg(25％)(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的数据(3∶2 EtOAc∶己烷)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ6.57(d，1H，J＝8.3)，6.26-6.20(m，2H)，4.12(dd，ABX，1H，J＝10.3，2.4)，3.92(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.4)，3.32-3.28(m，3H)，3.15-3.10(m，1H)，3.01(m，1H)，1.57-1.48(m，2H)，1.15(t，3H，J＝7.0)，0.94(t，3H，J＝7.3).
(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝CF3，R4＝Et，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-3，4-二乙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(39mg，0.18mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(42mg，0.22mmol)制备，经闪式色谱纯化(19∶1，CH2Cl2/MeOH)，得到15mg(25％)化合物146。化合物146的数据Rf0.28(19∶1，CH2Cl2∶MeOH)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.50(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，1H)，6.84(s，1H)，4.32(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.0)，4.06(dd，ABX，1H，J＝10.7，2.7)，3.51-3.47(m，1H)，3.30-3.23(m，2H)，1.66-1.60(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3)，0.98(t，3H，J＝7.3).
实施例43A(±)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(反应方案VIIA的结构32A，其中RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由2-氨基-5-硝基酚(5.0g，32mmol)、2，2，2-三氟乙醛乙基半缩醛(9.4g，65mmol)和NaBH3CN(4.1g，65mmol)在90mL三氟乙酸中制备，经闪式色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化后，得到5.5g(72％)2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚，为黄色固体。2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚的数据1H NMR(400MHz，丙酮-d6)9.48(宽s，1H)，7.79(dd，1H，J＝9.1，2.4)，7.67(d，1H，J＝2.4)，6.96(d，1H，J＝8.8)，6.20(宽s，1H)，4.26-4.18(m，2H)。
(±)-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIIA的结构33，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法17(实施例38)，由2-(三氟乙基)氨基-5-硝基酚(1.00g，4.23mmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(4.84g，25.4mmol)和K2CO3(2.34g，16.9mmol)制备，得到1.5g粗制固体。该固体与另一份同样的反应产物(4.2mmol)混合，经闪式色谱纯化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到1.0g(40％)黄色油。该物质(725mg，2.47mmol)用20mL三氟乙酸和NaBH3CN(776mg，12.4mmol)处理，经闪式色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化后，得到0.26g(38％)(±)-3，4-二氢-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4-二氢-7-硝基-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)7.87(dd，1H，J＝9.1，2.8)，7.81(d，1H，J＝2.5)，6.92(d，1H，J＝9.1)，4.73(d，1H，J＝12.1)，4.48-4.39(m，1H)，4.13-4.06(m，2H)，3.99-3.88(m，1H).
(±)-7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构34，其中R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(45mg，0.16mmol)和10％Pd-C(30mg)制备，经闪式色谱纯化(EtOAc∶己烷，1∶1)，得到26mg(65％)(±)-7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)6.68(d，1H，J＝8.4)，6.32-6.28(m，2H)，4.56(dd，1H，J＝12.0，0.96)，4.16-4.00(m，2H)，3.84-3.69(m，2H)，3.60-3.32(m，2H).
(±)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146A，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(±)-7-氨基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-2H-1，4-苯并噁嗪(26mg，0.11mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(58mg，0.32mmol)在1.5mL甲苯中制备，然后用1mL H2SO4处理，得到35mg(90％)化合物146A。化合物146A的数据1HNMR(400MHz，CDCl3)12.6(宽s，1H)，7.19(宽s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，4.73(d，1H，J＝11.7)，4.42-4.31(m，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.02-3.95(m，1H)，3.96-3.84(m，1H).
实施例43B(+)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146B，反应方案VII的结构(+)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)和(-)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物146C，反应方案VIIA的结构(-)-35，其中R1＝H，R2，R4＝三氟甲基，RX＝CF3)。
该化合物按照一般方法9(实施例15)，由化合物146A(实施例42A)(10mg，0.03mmol)在半制备Chiralpak AD柱(20×250mm)上制备，用己烷/异丙醇(95∶5)洗脱，得到4.5mg化合物146B，为橙色固体，和4.7mg化合物146C，为橙色固体。化合物146B的数据HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR54.1分钟；I[α]D＝+62.7。
化合物146C的数据HPLC(Chiralpak AD，95∶5己烷∶异丙醇，5.0mL/分钟)tR64.3分钟；[α]D＝-60.4。
实施例44(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CH3)。
(±)-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构32，其中R4＝Me)。该化合物按照一般方法17(实施例38)，由2-氨基-5-硝基酚(4.0g，25.9mmol)、氯丙酮(2.27mL，28.5mmol)和K2CO3(3.94g，28.5mmol)制备，得到3.5g粗制固体。该粗制固体(3.0g，14.2mmol)、NaBH3CN(892mg，14.2mmol)和三氟乙酸给出了2.68g(97％)3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-3，4二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.51(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(dd，1H，J＝8.7，2.6)，7.70(d，1H，J＝2.3)，6.50(d，1H，J＝8.7)，4.46(br s，1H)，4.23(dd，1H，J＝10.5，2.8)，3.76(dd，1H，J＝10.5，7.8)，3.67(m，1H)，1.25(d，3H，J＝6.4).
(±)-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构33，其中R4＝Me，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法3(实施例1)，由(±)-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(200mg，1.0mmol)、乙醛(455mg，10.3mmol)和NaBH3CN(314mg，5.0mmol)制备，得到144mg(63％)4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪Rf0.80(3∶2 EtOAc∶己烷)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(dd，1H，J＝8.9，2.6)，7.66(d，1H，J＝2.6)，6.55(d，1H，J＝9.2)，4.07(dd，1H，J＝10.7，2.5)，3.96(dd，1H，J＝10.7，2.6)，3.60(m，1 H)，3.55-3.35(m，2H)，1.29(d，3H，J＝6.6)，1.24(t，3H，J＝7.0).
(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VII的结构34，其中R4＝Me，RX＝CH3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪(140mg，0.62mmol)制备，经闪式色谱纯化(EtOAc∶己烷，3∶2)，得到90mg(74％)(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.48(3∶2 EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53(d，1H，J＝8.0)，6.26-6.20(m，2H)，4.04(dd，1H，J＝10.5，2.6)，3.94(dd，1H，J＝10.4，4.3)，3.37-3.26(m，4H)，3.17-3.07(m，1H)，1.13(m，6H).
(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物147，反应方案VII的结构35，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝＝CH3)。该化合物按一般方法5(实施例1)，由(±)-7-氨基-4-乙基-3，4-二氢-3-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪(90mg，0.47mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(103mg，0.56mmol)制备，经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到46mg(30％)化合物147。化合物147的数据Rf0.37(3∶2，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.07(br s，1H)，6.89(s，1H)，6.88(s，2H)，4.18(dd，1H，J＝10.5，2.5)，4.09(dd，1H，J＝10.6，3.4)，3.54-3.51(m，1H)，3.47-3.40(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，1.23(m，6H).
实施例45(2R-)-(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮苯并噁嗪(化合物148，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。
一般方法18用氨基醇置换卤代硝基芳族化合物。将卤代硝基苯(1.2当量)与氨基醇(1当量)的混合物溶解在无水乙醇(3.3M)或DMF中。向该溶液中加入碳酸氢钠(1当量)。将该悬浮液加热回流12小时，此时TLC表明氨基醇转化完全。冷却至室温后，借助另外的乙醇使反应混合物过滤，并减压浓缩滤液，然后如上所述进行纯化。
(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(反应方案VIII的结构36，其中R4＝Me)。该化合物按照一般方法18，由3，4-二氟硝基苯(76.2g 0.48mol)、R-(+)-2-氨基-1-丙醇(30g，0.40mol)和碳酸氢钠(33.6g，0.40mol)在120mL乙醇中制备，从乙醇中重结晶后，得到68.4g(80％)(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇，为黄色固体。(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇的数据mp128.2-129.7℃；[α]D＝+22.6(EtOH，c 3.1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝11.4)，7.89(1H，dd，J＝2.5，11.6)，6.72(1H，dd，J＝8.7)，4.75(1H，bs)，3.8(2H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.4).
一般方法19由氨基醇和羰基衍生物或其相应的水合物或半缩醛形成噁唑烷。向装有Dean-Stark冷凝器的r.b.烧瓶中依次加入氨基醇(1当量)、苯(0.3-0.5M)、三氟乙醛乙基半缩醛(5当量)和对甲苯磺酸(催化量的)。该反应混合物共沸回流10-12小时以除去水。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂，得到所需的噁唑烷。
顺-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(反应方案VIII的结构37，其中R4＝Me，RX＝CF3)。这些化合物按照一般方法19，由(2R)-(+)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丙醇(68g，0.317mol)、750mL苯、三氟乙醛乙基半缩醛(229g，1.58mol)和100mg对甲磺酸(100mg，0.53mmol)制备，得到顺-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷，为低熔点固体。该产物为两种非对映体(顺/反4∶1)的混合物。从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到淡黄色针状的主要(顺式)异构体和和玻璃状固体的次要(反式)异构体。两种化合物的合并产量为93.2g(100％)。
顺-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的数据mp46-50℃；[α]D＝-60.9(CHCl3，c 10.3)；1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.3)，6.96(1H，dd，J＝9.0)，5.75(1H，q，J＝4.7)，4.33(1H，m)，4.19(1H，m)，3.99(1H，m)，1.45(3H，d，J＝6.26).反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷的数据[α]D＝+258.9(CHCl3，c 8.25)；1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，dd)，7.98(1H，dd，J＝2.5，12.9).6.96(1H，dd，J＝8.5)，5.83(1H，q，J＝4.7)，4.48(1H，m)，4.40(1H，m)，3.95(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.0).
(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(反应方案VIII的结构3 8，其中R4＝Me，RX＝CF3)。向装有加液漏斗和机械搅拌器的1L三颈RB瓶中依次加入顺-(2S，4R)-(-)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷和反-(2R，4R)-(+)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基噁唑烷(93g，0.36mol)、600mL无水氯仿和三乙基硅烷(183.7g，1.58mol)。将该溶液冷却至-78℃，经加液漏斗滴加TiCl4(90g，0.474mol)。添加完成后，使反应混合物温热至室温并继续搅拌24小时。用冰使反应混合物终止反应，然后用Na2CO3水溶液中和。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到57g(61％)(2 R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇，为玻璃状固体。(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇的数据[α]D＝-205.9(EtOH，c 10.15)1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，dd，J＝2.5，9.0)，7.95(1H，dd，J＝2.6，14，7)，7.32(1H，dd，J＝8.6)，3.94(1H，m)，3.74(2H，m)，3.65(1H，m)，1.86(1H，bs)，1.19(3H，d，J＝6.7).
一般方法20将结构38或42的醇在卤代芳基上分子内环化形成苯并噁嗪。向NaH(1.5当量)在无水THF中的悬浮液(2M)中加入氨基醇(1当量)在无水THF中的溶液(1M)，并将该混合物加热回流。冷却后，加入甲醇(50mL/mol)以消耗过量的氢化钠。将反应混合物倒入冰冷却的水中，并用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂并如上所述进行纯化。
(3R)-(+)-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构39，其中R4＝Me，RX＝CF3)。
该化合物按照一般方法20，由(2R)-(-)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丙醇(57g，0.193mol)在200mL和NaH(6.93g，0.289mol)在400mL无水THF中加热回流3小时，经闪式色谱纯化后，得到36.5g(68％)(3R)-(+)-2，3-二氢-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色结晶固体。(3R)-(+)-3，4-二氢-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据；mp95.5-96.4℃；[α]D＝+57.8(EtOH，c 2.25)；1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，dd，J＝2.5，9.1)，7.73(1H，d，J＝2.6)，6.71(1H，d，J＝9.1)，4.13(2H，m)，4.03(1H，m)，3.84(1H，m)，3.69(1H，m)，1.31(3H，d J＝6.6).
(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(3R)-(+)-2，3-二氢-3-甲基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(35.5g，0.128mol)和10％披钯碳(3g)在400mL乙酸乙酯中制备，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化后，得到31g(98％)(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氢-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为米色固体。(3R)-(-)-7-氨基-2，3-二氢-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪的数据[α]D＝-39.4(EtOH，c 1.7)1H NMR(CDCl3)δ6.58(1H，d，J＝8.2)，6.40(1H，m)，6.37(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝2.3，11.0)，3.98(1H，dd，J＝2.9，10.6)，3.66(2H，m)，3.38(1H，m)，3.40(NH2)，1.18(3H，d，J＝6.6).
(2R)-(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮苯并噁嗪(化合物148，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Me，RX＝CF3)。将(3R)-(-)-7-氨基-3，4-二氢-3-甲基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(4.14g，16.8mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(4.64g，25mmol)的混合物溶解在85mL湿的甲苯(5％水)中。使反应混合物回流24小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。然后用50mL浓硫酸处理所得玻璃状固体的粗制酰苯胺。将反应混合物缓缓温热至70℃，然后温热至98℃。45分钟后，移去热浴，使反应混合物冷却至室温，并在剧烈搅拌下将其倒入碎冰中。滤出形成的黄色沉淀，用蒸馏水洗涤，并真空干燥。所得粗制产物经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷)，然后从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2.6g(42.3％)化合物148，为亮黄色结晶固体。化合物148的数据mp219-223.1℃；[α]D＝-81.7(EtOH，c 2.4)；1H NMR(CDCl3)δ7.05(1H，s)，6.91(1H，s)，6.89(1H，s)，4.23(1H，dd，J＝2.4，10.8)，4.14(1H，dd，J＝2.7，10.7)，3.92(1H，m)，3.78(1H，m)，3.61(1H，m)1.27(3H，d J＝6.6).
实施例46(2R-)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(反应方案VIII的结构36，其中R4＝Et)。该化合物按照一般方法18(实施例45)，由3，4-二氟硝基苯(5.34mL，0.048mol)、R-(-)-2-氨基-1-丁醇(4.14mL，0.044mol)和碳酸氢钠(3.68g，0.044mol)在133mL无水DMF中于90℃加热12小时进行制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)后，得到9.9g(99％)(2R)-2-(2-氟-4硝基苯基)氨基-1-丁醇，为黄色油。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，1.5，1H)，7.89(dd，J＝11.7，2.4，1H)，6.71(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.72(bs，1H)，3.81(m，1H)，3.73(m，1H)，3.55(m，1H)，1.76(m，1H)，1.63(m，1H)，1.02(t，J＝7.8，3H).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反应方案VIII的结构37，其中R4＝Et，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法19(实施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-1-丁醇(1.6g，70mmol)，三氟乙醛乙基半缩醛(4.9g，34mmol)和对甲苯磺酸(0.13g，0.68mmol)在70mL无水苯中制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯90∶10至50∶50)后，得到1.8g(85％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(m，1H)，7.98(m，1H)，6.95(dd，J＝8.8，8.8，1H)，5.68(m，1H)，4.30(m，1H)，4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，2.00(m，1H)，1.67(m，1H)，0.97(t，J＝7.8，3H).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(反应方案VIII的结构38，其中R4＝Et，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-乙基-2-三氟甲基噁唑烷(9.2g，29.8mmol)和Et3SiH(19.1mL，119mmol)在100mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)。将反应物加热回流12小时，然后再加入BF3OEt2(7.56mL，60mmol)，并使该混合物再加热回流12小时。冷却后，加热MeOH(5mL)，并在室温搅拌反应物1小时。将反应物倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。合并有机层，依次用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到棕色油。经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)，得到5.4g(59％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.94(dd，J＝13.2，2.9，1H)，7.37(dd，J＝8.8，8.8，1H)，4.12(m，1H)，3.87(m，1H)，3.77(m，1H)，3.70(m，1H)，3.57(m，1H)，1.78(dd，J＝6.8，4.4，1H)，1.58(dq，J＝7.8，2.9，2H)，0.95(t，J＝7.3，1H).
(3R)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构39，其中R4＝Et，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法20，由在45mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-1-丁醇(5.4g，17.3mmol)和在10mLTHF中的NaH(1.4g，35mmol)加热回流1小时制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯95∶5 to 50∶50)后，得到3.78g(75％)(3R)-3-乙基-3，4二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-3-乙基-3，4二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.73(d，J＝2.9，1H)，6.72(d，J＝8.8，1H)，4.34(dd，J＝11.2，1.5，1H)，4.13(m，1H)，4.03(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.8(m，1H)，3.37(m，1H)，1.67(m，1H)，1.01(t，J＝7.3，3H).
(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4＝Me，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(3R)-3-乙基-3，4-二氢-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(5.6g，19.3mmol)和10％Pd/C(催化量的)在60mL乙酸乙酯中制备，得到4.8g(95％)(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-乙基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄褐色固体。该产物直接用于下一步反应。
(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物149，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝Et，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(3R)-7-氨基-3-乙基-3，4-二氢-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(4.8g，18.4mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(8.1mL，55.2mmol)在58mL甲苯中加热回流3天进行制备，然后进行后处理，并用35mL浓硫酸在90℃加热0.5小时进行处理，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯95∶5至50∶50)、并用反相HPLC纯化(Kromasil C18，50×250mm；65∶35 MeOH∶水；流速80mL/分钟)后，得到1.5g(21％)化合物149，为黄色固体。化合物149的数据1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.75(bs，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.89(s，1H)，4.34(dd，J＝10.7，1.5，1H)，4.14(dd，J＝11.2，2.4，1H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.28(m，1H)，1.64(dq，J＝7.6，7.3，2H)，1.00(t，J＝7.3，3H).
实施例47(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150。反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝异丁基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(反应方案VII的结构36，其中R4＝异丁基)。该化合物按照一般方法18(实施例45)，由3，4-二氟硝基苯(8.73g，54.9mmol)、R-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(5.00g，42.7mmol)在EtOH中加热回流16小时进行制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶EtOAc 9∶1 to 1∶1)后，得到6.0g(55％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇，为黄色固体。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇的数据Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.7，2.7)，6.74(dd，1H，J＝8.6，8.6)，4.62-4.57(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.75-3.62(m，2H)，1.77-1.65(m，1H)，1.61-1.45(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.93(d，3H，J＝6.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反应方案VIII的结构37，其中R4＝异丁基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法19(实施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-4-甲基-1-戊醇(6.0g，23mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(30.4g，211mmol)和对甲苯磺酸(0.020g，0.10mmol)在250mL苯中制备，得到5.15g(65％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷非对映体混合物的数据Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.94(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，5.81(q，1H，次要非对映体，J＝4.7)，5.69(q，1H，主要非对映体，J＝4.7)，4.45-4.40(m，1H，次要非对映体)，4.36-4.28(m，1H，主要非对映体)，4.11-4.01(m，2H)，1.82-1.74(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.02(d，3H，主要非对映体，J＝6.4)，0.99-0.95(m，3H)，0.91(d，3H，次要非对映体，J＝6.6).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(反应方案VIII的结构38，其中R4＝异丁基，RX＝CF3)。向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丁基-2-三氟甲基噁唑烷(4.8g，14.3mmol)和Et3SiH(21.6g，186mmol)在60mL氯仿中的溶液中加入BF3OEt2(14.2g，60mmol，分批加入)。将反应物加热回流1小时。冷却后，将反应物倒入水(200mL)中，并用氯仿(3×150mL)萃取。合并有机层，依次用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油。经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯95∶5至3∶1)，得到2.1g(44％)(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇，为橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇的数据Rf0.8(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(dd，1H，J＝9.3，2.4)，7.94(dd，1H，J＝12.9，2.5)，7.40(dd，1H，J＝8.7，8.7)，4.21-4.10(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.79-3.65(m，3H)，1.96-1.89(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)，1.32-1.22(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6)，0.77(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构39，其中R4＝异丁基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法20(实施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-4-甲基-1-戊醇(1.95g，5.76mmol)和在25mL THF中的NaH(1.4g，35mmol)加热回流1小时制备，得到0.87g(50％)(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色油。(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.6(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝9.1，2.7)，7.71(d，1H，J＝2.5)，6.72(d，1H，J＝9.1)，4.30(dd，1H，ABx，J＝11.0，1.5)，4.19-4.06(m，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.38-1.29(m，1H)，0.99(d，3H，J＝6.5)，0.96(d，3H，J＝6.5).
(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4＝异丁基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(3R)-3，4-二氢-3-异丁基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.22g，0.69mmol)和10％Pd/C(0.075g)在5mL乙酸乙酯中制备，得到0.13g(65％)(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丁基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.23(d，1H，J＝2.5)，4.10(dd，1H，ABx，J＝10.6，1.8)，3.97(dd，1H，ABx，J＝10.6，2.3)，3.70-3.51(m，2H)，3.38(宽s， 2H)，3.19-3.13(m，1H)，1.75-1.63(m，1H)，1.47-1.25(m，2H)，0.93(d，3H，J＝6.6)，0.89(d，3H，J＝6.6).
(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物150，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝异丁基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3异丁基-4-三氟乙基-2H-1，4-苯并噁嗪(0.13g，0.45mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.25g，1.4mmol)在6mL甲苯中加热回流3小时制备，然后进行后处理，并用3mL浓硫酸在95℃加热1小时进行处理，经闪式色谱(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)纯化并从EtOAc∶己烷中重结晶后，得到17mg(9％)化合物150，为黄色固体。化合物150的数据Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.58(宽s，1H)，7.05(宽s，1H)，6.97(s，1H)，6.91(s，1H)，4.30(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.1)，4.16(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.3)，4.01-3.91(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.42-3.37(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.9)，0.93(d，3H，J＝7.5).
实施例48(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丙基-1-(2，2，2-三氟乙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝异丙基，RX＝CF3)。
(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(反应方案VIII的结构36，其中R4＝异丙基)。该化合物按照一般方法18(实施例45)，由3，4-二氟硝基苯(9.9g，62mmol)、R-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(5.00g，48.5mmol)在6mL EtOH中加热回流22小时进行制备，经闪式色谱纯化后，得到8.3g(71％)(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇，为黄色固体。(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇的数据Rf0.8(1∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.96(m，1H)，7.90(dd，1H，J＝11.6，2.4)，6.73(dd，1H，J＝8.5，8.5)，4.75-4.69(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.03(d，3H，J＝3.6)，1.01(d，3H，J＝3.6).
(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丙基-2-(三氟甲基)-1，3-噁唑烷(反应方案VIII的结构37，其中R4＝异丙基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法19(实施例45)，由(2R)-2-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-3-甲基-1-丁醇(8.3g，34mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(86.4g，0.600mol)和对甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)在220mL苯中制备，得到5.2g(47％)(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丙基-2-三氟甲基噁唑烷。(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丙基-2-三氟甲基噁唑烷的数据Rf0.7(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.97(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.7，8.7)，5.34(四重峰，1H，J＝4.6)，4.27(dd，1H，J＝8.0，8.0)，4.11(dd，1H，J＝7.4，7.4)，3.81(四重峰，1H，J＝7.1)，2.02-1.93(m，1H)，0.96(d，6H，J＝6.8).
(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(反应方案VIII的结构38，其中R4＝异丙基，RX＝CF3)。在-78℃，向(4R)-3-(2-氟-4-硝基苯基)-4-异丙基-2-三氟甲基噁唑烷(1.8g，5.6mmol)和Et3SiH(1.88g，16.1mmol)在15mL CHCl3中的溶液中加入TiCl4(6mL 1M CH2Cl2溶液，6mmol)。搅拌该溶液2小时，然后温热至0℃并搅拌2小时。将该混合物倒入150mL水中，并用6NNaOH中和。水层用CHCl3(3×100mL)萃取，合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)，得到1.6g(88％)(2 R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇，为橙色油。(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇的数据Rf0.3(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，1H，J＝8.8，2.3)，7.92(dd，1H，J＝13.4，2.5)，7.37(dd，1H，J＝8.8，8.8)，4.33-4.23(m，1H)，4.03-3.86(m，2H)，3.81-3.74(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.85(宽s，1H)，0.99(d，3H，J＝6.6)，0.94(d，3H，J＝6.6).
(3R)-3，4-二氢-3-异丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构39，其中R4＝异丙基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法20(实施例45)，由在30mL THF中的(2R)-2-[2-氟-4-硝基(2，2，2-三氟乙基)苯氨基]-3-甲基-1-丁醇(1.58g，4.87mmol)和在10mL THF中的NaH(0.351g，14.6mmol)加热回流0.5小时进行制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)后，得到0.80g(54％)(3R)-3，4-二氢-3-异丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪，为黄色油。(3R)-3，4-二氢-3-异丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.5(3∶1己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝9.1，2.5)，7.72(d，1H，J＝2.6)，6.79(d，1H，J＝9.1)，4.49(dd，1H，ABX，J＝11.1，0.92)，4.37-4.26(m，1H)，3.95(dd，1H，J＝11.1，2.4)，3.80-3.69(m，1H)，3.14(d，1H，J＝8.5)，2.08-1.98(m，1H)，1.01(d，3H，J＝6.9)，0.99(d，3H，J＝6.9).
(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4＝异丙基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(3R)-3，4-二氢-3-异丙基-7-硝基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.350g，1.15mmol)和10％Pd/C(0.14g)在7mL EtOAc中制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱，己烷∶EtOAc 9∶1至3∶1)后，得到0.284g(90％)(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪。(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪的数据Rf0.2(3∶1己烷∶EtOAc)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(d，1H，J＝8.5)，6.27(dd，1H，J＝8.5，2.6)，6.20(d，1H，J＝2.5)，4.34(dd，1H，ABX，J＝11.0，1.5)，3.84(dd，1H，ABX，J＝11.3，2.2)，3.71-3.47(m，2H)，3.41(宽s，2H)，2.62(d，1H，J＝9.8)，1.81-1.70(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.7)，0.96(d，3H，J＝6.7).
(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物151，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4＝异丙基，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(3R)-7-氨基-3，4-二氢-3-异丙基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪(0.284g，1.04mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.573g，3.11mmol)在8mL甲苯中制备，然后进行后处理，并用6mL浓硫酸处理，经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)后，得到0.15g(38％)化合物151，为黄色固体。经反相HPLC(ODS，5microm，10×250mm，80％MeOH∶水，2.6mL/分钟)进一步纯化。化合物151的数据Rf0.2(19∶1 CH2Cl2；MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.52(宽s，1H)，7.14(宽s，1H)，6.95(s，1H)，6.92(s，1H)，4.50(d，1H，J＝11.0)，4.18-4.06(m，1H)，4.05(dd，1H，ABX，J＝11.0，2.5)，3.75-3.60(m，1H)，2.98(d，1H，J＝8.7)，1.98-1.88(m，1H)，1.00(d，3H，J＝7.3)，0.98(d，3H，J＝7.3).
实施例49(±)-1，2，3，4，4a，5-六氢-11-(三氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。
(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇](反应方案IX的结构42，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。将3，4-二氟硝基苯(1.00g，6.28mmol)和(±)-2-哌啶甲醇(0.724g，6.28mmol)在1.5mL EtOH中的溶液在50℃加热18小时，然后加热回流24小时。浓缩溶剂，粗反应物经闪式色谱纯化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.85g(53％)(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]，为橙色油。(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇]Rf0.36(3∶7，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(dd，1H，J＝8.8，2.4)，7.88(dd，1H，J＝13.2，2.4)，7.01(t，1H，J＝8.8)，4.04-3.97(m，2H)，3.74-3.68(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.34-3.28(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.77-1.61(m，6H).
(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反应方案IX的结构39，其中R4，RX＝-(CH2)4-)。将(±)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-哌啶基]-甲醇(0.586g，2.30mmol)和氢化钠(60％矿物油悬浮液，0.101g，2.54mmol)在10mL THF中的悬浮液加热回流16小时。该混合物用磷酸盐缓冲剂中和(pH7)，所得溶液用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(7∶3己烷∶EtOAc)，得到0.410g(76％)(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，为黄橙色固体。(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的数据Rf0.71(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝9.3，2.9)，7.64(d，1H，J＝2.9)，6.75(d，1H，J＝9.3)，4.23(dd，1H，J＝10.7，2.9)，3.96(dd，1H，J＝10.7，7.8)，3.93(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.78(td，1H，J＝12.8，3.0)，1.95-1.92(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.35-1.27(m，1H).
(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4，RX＝-(CH2)3-)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(±)-3-硝基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.300g，1.30mmol)制备，经闪式色谱纯化(梯度洗脱3∶7 EtOAc∶己烷，然后3∶2 EtOAc∶己烷)后，得到0.232g(88％)(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，无色油。(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的数据Rf0.5(2∶3，EtOAc∶己烷)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，1H，J＝8.3)，6.24(dd，1H，J＝8.5，2.7)，6.21(d，1H，J＝2.4)，4.11(dd，1H，J＝10.7，2.4)，3.97(dd，1H，J＝10.7，9.0)，3.69(dd，1H，J＝13.7，11.2)，3.33(br s，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.43(td，1H，J＝11.7，2.9)，1.87-1.78(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.45-1.36(m，1H)，1.28-1.19(m，1H).
(±)-1，2，3，4，4a，5-六氢-11-(三氟甲基)-吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-9(8H)-酮(化合物152，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)3-)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(±)-3-氨基-6，6a，7，8，9，10-六氢吡啶并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.232g，1.13mmol)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.250g，1.36mmol)在11mL苯中制备，然后用浓硫酸处理，得到0.110g(30％)化合物152，为黄色蓬松的固体。化合物152的数据Rf0.15(2∶3，EtOAc∶己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(br s，1H)，7.09(s，1H)，6.87(s，1H)，6.73(s，1H)，4.26(dd，1H，J＝10.5，2.6)，4.06(dd，1H，J＝10.5，9.0)，3.80(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.60(td，1H，J＝12.2，2.9)，1.92(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.29-1.21(m，1H).
实施例50(R)-2，3，3a，4-四氢-10-(三氟甲基)-1H-吡咯并[1′，2′4.5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。
(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(反应方案IX的结构42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。将3，4-二氟硝基苯(1.57g，9.8mmol)、(R)-2-吡咯烷甲醇(1.0g，9.8mmol)和K2CO3(1.36g，9.8mmol)在30mL DMF中的悬浮液在75℃加热20小时，然后将反应混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(19∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到2.27g(96％)of(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇，为橙色固体。(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇的数据Rf0.17(7∶3己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(dd，1H，J＝9.1，2.6)，7.89(dd，1H，J＝14.4，2.6)，6.68(t，1H，J＝9.0)，4.25-4.32(m，1H)，3.60-3.75(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，1.95-2.15(m，4H)，1.43(t，1H，J＝5.8).
(R)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反应方案IX的结构42，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。将(R)-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-吡咯烷基]-甲醇(2.27g，9.4mmol)和NaH(60％矿物油悬浮液，0.737g，18.9mmol)在35mL THF中的悬浮液加热回流1小时。用磷酸盐缓冲剂终止反应，水层用EtOAc萃取。溶液经硅藻土过滤，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(3∶2 EtOAc∶己烷)，得到476mg(22％)(R)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪，为橙色固体。(R)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪的数据Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(dd，1H，J＝9.2，2.4)，7.74(d，1H，J＝2.4)，6.44(d，1H，J＝8.8)，4.56(dd，1H，J＝10.3，3.4)，3.65-3.72(m，1H)，3.60(宽t，1 H，J＝8.6)，3.44(t，1H，J＝10.0)，3.36(td，1H，J＝9.8，7.3)，2.15-2.25(m，2H)，2.05-2.15(m，1H)，1.45-1.55(m，1H).
(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(反应方案VIII的结构40，其中R4，RX＝-(CH2)2-)。该化合物按照一般方法4(实施例1)，由(R)-2，3，3a，4-四氢-7-硝基-1H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.470g，2.10mmol)制备，得到0.39g(98％)(R)-2，3，3a，4-四氢-7-氨基-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪。(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪Rf0.55(3∶2己烷∶EtOAc)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(d，1H，J＝8.3)，6.32(d，1H，J＝2.4)，6.29(dd，1H，J＝8.3，2.4)，4.31(dd，1H，J＝8.3，1.5)，3.37-3.50(m，3H)，3.31(宽s，2H)，3.13(宽q，1H，J＝8.3)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，1.40-1.50(m，1H).
(R)-2，3，3a，4-四氢-10-(三氟甲基)-1H-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮(化合物153，反应方案VIII的结构41，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R4，RX＝-(CH2)2-)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由(R)-7-氨基-2，3，3a，4-四氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并噁嗪(0.390g，2.05mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.378g，2.05mmol)在14mL苯中制备，然后进行后处理，并用7mL浓硫酸处理，经闪式色谱(92∶8 CH2Cl2∶MeOH)纯化后，得到120mg(20％)化合物153。经反相HPLC(ODS，5micron，10×250mm，3mL/分钟)进一步纯化。化合物153的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.42(宽s，1H)，6.91(s，1H)，6.89(s，1H)，6.76(宽s，1H)，4.54(dd，1H，J＝9.6，2.7)，3.61(t，1H，J＝9.6)，3.50-3.60(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，2.00-2.10(m，1H)，1.40-1.50(m，1H).
实施例511，3，4，6-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反应方案X的结构47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
3，4-二氢-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反应方案X的结构44，其中R6＝R7＝Me)。在200mL r.b.烧瓶中，将1，2-苯二胺(2.12g，19.6mmol)、二异丙基乙胺(4.55ml，25.5mmol，1.3当量)、2-溴异丁酸乙酯(4.97mL，25.5mmol，1.3当量)在DMF(20mL)中的溶液在110℃加热过夜，冷却，在EtOAc(100mL)和水(30mL)之间分配。水层用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层依次用1M HCl(40mL)、水(40mL)、饱和NaHCO3(40ml)、水(40mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经重结晶(CH2Cl2/己烷)纯化，得到2.09g(60％)3，4-二氢-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为白色结晶。3，4-二氢-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(bs，1H)，6.89(dd，J＝7.3，7.3，1H)，6.76(dd，J＝7.2，7.3，1H)，6.70(d，J＝7.6，1H)，6.67(d，J＝6.9，1H)，3.69(bs，1H)，1.41(s，6H).
3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮。在200-mL r.b.烧瓶中，将3，4-二氢-3，3-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.00g，5.66mmol)在无水THF中的溶液用NaH(0.28g，7.09mmol，1.25当量)处理。在室温搅拌反应混合物30分钟，然后向反应瓶中加入碘甲烷(0.39mL，6.24mmol，1.1当量)。然后在室温搅拌反应物过夜，在EtOAc(100mL)和水(20mL)之间分配。水层用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到稠油。经闪式色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到830mg(78％)3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为白色固体。3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(m，3H)，6.67(d，J＝7.7，1H)，3.69(bs，1H)，3.36(s，3H)，1.37(s，6H).
3，4-二氢-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(反应方案X的结构45，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在50-mL r.b.烧瓶中，将3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(830mg，4.36mmol)在20mL浓硫酸中冷却至-15℃。然后用注射器滴加溶解在浓硫酸(1mL)中的HNO3溶液(336mg，4.80mmol，1.1当量)，以保持温度低于-5℃。添加完成后，在-15℃搅拌反应物15分钟，温热至室温，倒入NaOH(15g)颗粒和冰中。NaOH颗粒完全溶解后，滤出红色沉淀，再溶解于EtOAc(150mL)中，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。无需进一步纯化，得到960mg(94％)3，4-二氢-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮，为橙色固体。3，4-二氢-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮的数据
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.55(d，J＝2.4，1H)，6.96(d，J＝8.9，1H)，4.04(bs，1H)，3.42(s，3H)，1.41(s，6H).
6-氨基-3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(反应方案X的结构46，其中R6＝R7＝R13＝Me)。在Parr震动器上，在45psi氢气氛下，将3，4-二氢-1，3，3-三甲基-6-硝基喹喔啉-2(1H)-酮(960mg，4.08mmol)在50mL EtOAc∶EtOH(1∶1)中的溶液与催化量的10％载Pd活性炭(96mg，10wt％)振摇过夜。反应混合物经硅藻土垫过滤。合并滤液和EtOH洗液并浓缩，得到838mg(100％)6-氨基-3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮，为紫褐色固体。6-氨基-3，4-二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.69(d，J＝8.42，1H)，6.19(dd，J＝8.5，2.4，1H)，6.05(d，J＝2.4，1H)，3.55(bs，1H)，3.31(s，3H)，1.35(s，6H).
1，3，4，6-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮(化合物154，反应方案X的结构47，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。在100-mL r.b.烧瓶中，将6-氨基-3，4二氢-1，3，3-三甲基喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，2.44mmol)和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(0.46mL，3.16mmol，1.3当量)在甲苯(40mL)中的溶液在搅拌下加热回流过夜。除去溶剂，然后在100℃、用浓硫酸(10mL)处理粗产物10小时，冷却至室温，倒入冰中，并用NaOH将pH调节至7。水相用EtOAc(4×50mL)萃取，合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。经闪式色谱纯化(EtOAc/己烷，25％至50％，梯度洗脱)，得到80mg(10％)化合物154，为黄色固体。化合物154的数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，7.22(s，1H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.61(s，1H)，3.30(s，3H)，1.29(s，6H).
实施例521，2，3，4-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反应方案X的结构49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。
1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2g]喹啉-2-酮(反应方案X的结构48，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。该化合物按照一般方法12(实施例22)，由化合物154(实施例51)(40mg，0.12mmol)、氟化铯(28mg，0.18mmol，1.5当量)和2-碘丙烷(0.02mL，0.18mmol，1.5当量)制备。粗制反应混合物经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷，25％至50％梯度洗脱)，得到26mg(56％)1，2，3，4四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮，为米色固体。1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(s，1H)，7.06(s，1H)，6.96(s，1H)，5.49(sep，J＝6.3，1H)，4.17(s，1H)，3.47(s，3H)，1.45(s，6H)，1.39(d，J＝6.3，6H).
1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[ 3，2-g]喹啉。该化合物按照一般方法2(实施例1)，由1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-2-酮(25mg，0.07mmol)和BH3-DMS(0.14mL，0.27mmol，4.0当量)制备。经硅胶色谱纯化(EtOAc/己烷，10％至25％梯度洗脱)，得到5mg(25％)1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉，为淡黄色固体。1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉的数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77(s，1H)，5.43(sept，J＝6.1，1H)，3.04(s，2H)，3.02(s，3H)，1.39(d，J＝6.0，6H)，1.29(s，6H).
1，2，3，4-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮(化合物155，反应方案X的结构49，其中R1＝H，R2＝三氟甲基，R6＝R7＝R13＝Me)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由1，2，3，4-四氢-7-异丙氧基-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)吡嗪并[3，2-g]喹啉(5mg，0.02mmol)制备，得到2mg(45％)化合物155，为黄色固体。化合物155的数据1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(宽s，1H)，6.97(s，1H)，6.39(s，1H)，6.37(s，1H)，5.23(bs，1H)，2.86(s，2H)，2.82(s，3H)，1.17(s，6H).
实施例539-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反应方案XI的结构54，其中R4＝H)。
6-溴-7-氯-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(反应方案XI的结构51)。该化合物按照一般方法11(实施例22)，由4-溴-3-氯苯胺(2.06g，10.0mmol)、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.30g，12.5mmol)在50mL甲苯中制备，然后在33mL浓H2SO4中加热，得到2.08g(64％)6-溴-7-氯-4-(三氟甲基)-喹啉-2(1H)-酮，为米色固体。该物质按照一般方法12(实施例22)，用异丙基碘(4.32g，25.4mmol)和CsF(3.85g，25.4mmol)在32mL DMF中转化为相应的亚氨基醚，经闪式色谱纯化(己烷)后，得到1.34g(57％)6-溴-7-氯-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉，为白色固体。6-溴-7-氯-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(宽s，1H)，8.00(s，1H)，7.17(s，1H)，5.51(hept，1H，J＝6.2)，1.40(d，6H，J＝6.2).
2-{[6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(XI的结构52，其中R4＝H)。将6-溴-7-氯-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)喹啉(0.500g，1.36mmol)、2-氨基乙硫醇盐酸盐(0.185g，1.63mmol)、NaH(60％，在矿物油中，0.136g，3.40mmol)在6.8mL DMF中的溶液在0℃搅拌，然后温热至室温。4小时后，将该混合物倒入冷的饱和NH4Cl∶水(60mL，1∶1)中。该溶液用EtOAc(2×60mL)萃取，合并的有机层依次用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到0.404g(73％)2-{[6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺，为黄褐色固体。2-{[6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(宽s，1H)，7.63(s，1H)，7.10(s，1H)，5.54(hept，1H，J＝6.2)；3.17-3.25(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，1.41(d，6H，J＝6.2).
2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案XI的结构53，其中R4＝H)。向10mL Schlenk烧瓶中加入乙酸钯(10.7mg，0.0476mmol)、R-BINAP(32.6mg，0.0524mmol)和叔丁醇钠(0.137g，1.43mmol)。将该烧瓶置于真空下，然后用氮气吹扫。重复该方法两次。将固体溶解在3mL甲苯中，并加入2-{[6-溴-2-异丙氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]硫基}-1-乙胺(0.390g，0.953mmol)在3.3mL甲苯中的溶液。将烧瓶在100℃加热4小时，然后用饱和NH4Cl(30mL)和水(30mL)终止反应。该混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经闪式色谱纯化(4∶1己烷∶EtOAc)，得到0.242g(77％)2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体。2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2g]喹啉的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，6.99(s，1H)，6.90(宽s，1H)，5.44(hept，1H，J＝6.2)，4.35(宽s，1H)，3.64-3.70(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物156，反应方案XI的结构54，其中R4＝H)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(15mg，0.046mmol)与0.15mL浓HCl和0.5mL HOAc制备，得到12mg(91％)化合物156，为黄色固体。化合物156的数据1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(v宽s，1H)，7.12(s，1H)，6.92(宽s，1H)，6.75(s，1H)，5.74(宽s，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.12-3.20(m，2H).
实施例541-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反应方案XI的结构56，其中R4＝H，RX＝Me)。
2，3-二氢-1-甲基-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案XI的结构55，其中R4＝H，RX＝Me)。向2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.033mmol)和仲甲醛(9.9mg，0.33mmol)在0.5mL乙酸中的溶液中加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)。16小时后，用饱和碳酸氢钠(20mL)使该溶液终止反应，并用EtOAc(20mL)萃取。有机层依次用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到11mg(97％)2，3-二氢-1-甲基-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色固体。2，3-二氢-1-甲基-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98(宽s，1H)，5.45(七重峰，1H，J＝6.2)，3.58-3.64(m，2H)，3.14-3.20(m，2H)，3.05(s，3H)，1.37(d，6H，J＝6.2).
1-甲基-9-三氟甲基-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物157，反应方案XI的结构56，其中R4＝H，RX＝H)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由2，3-二氢-1-甲基-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.032mmol)与0.2mL HCl和0.6mL HOAc在80℃加热3小时进行制备，经闪式色谱纯化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)后，得到7mg(73％)化合物157，为黄色固体。化合物157的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.5(宽s，1H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，6.90(宽s，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.15-3.20(m，2H)，3.01(s，3H).
实施例551-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反应方案XI的结构56，其中R4＝H，RX＝CF3)。
2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(反应方案XI的结构55，其中R4＝H，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法7(实施例5)，由2，3-二氢-7-异丙氧基-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(11mg，0.034mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(49mg，0.34mmol)和NaBH3CN(14mg，0.22mmol)在0.7mL TFA中制备，经闪式色谱纯化(9∶1己烷∶EtOAc)后，得到7.8mg(56％)2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉，为黄色油。2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉的数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.21(宽s，1H)，7.03(s，1H)，5.46(七重峰，1H，J＝6.1)，3.97(q，2H，J＝8.8)，3.77-3.83(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.1).
1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮(化合物158，反应方案XI的结构56，其中R4＝H，RX＝CF3)。该化合物按照一般方法15(实施例22)，由2，3-二氢-7-异丙氧基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉(7.8mg，0.019mmol)在0.2mL HCl和0.6mL HOAc中制备，经闪式色谱纯化(23∶2 CH2Cl2∶MeOH)后，得到3.6mg(51％)化合物158，为黄色固体。化合物158的数据
1H NMR(400MHz，ace-d6)δ10.8(宽s，1H)，7.21(s，1H)，7.15(宽s，1H)，6.80(s，1H)，4.18(q，2H，J＝9.3)，3.77-3.83(m，2H)，3.18-3.24(m，2H).
实施例56甾类受体活性采用Evans等的″顺-反″或″共转染″分析法(Science，240889-95(1988年5月13日))，该文献公开的内容结合在本文中作为参考，对本发明化合物进行检验，发现其具有强的作为AR的兴奋剂、部分兴奋剂和拮抗剂的特异活性。在US 4,981,784和5,071,773中更详细地描述了该分析法，该专利公开的内容结合在本文中作为参考。
该共转染分析法提供了确定模拟天然激素作用的功能兴奋剂和部分兴奋剂或抑制天然激素作用的拮抗剂、并对应答IR蛋白的活性进行定量的方法。为此，共转染分析法在实验室模拟体内系统。重要的是，共转染分析的活性与已知的体内活性完全相关，因此该共转染分析可用于定性和定量的对试验化合物的体内药理学进行预测。参见例如，T.Berger等41 J.Steroid Biochem.Molec.Biol.773(1992)，该文献公开的内容结合在本文中作为参考。
在共转染分析中，在构建启动子(例如SV 40启动子)的控制下，通过共转染(诱导细胞吸纳外源基因的方法)，将IR的(例如人PR、AR或GR)克隆cDNA引入基本上无内源IRs的本底细胞中。该引入的基因直接进入接受的细胞，得到令人感兴趣的IR蛋白。还在相同的细胞中引入(共转染)第二个基因，与IR基因结合。该第二个基因含有报道蛋白例如萤火虫萤虫素酶(LUC)的cDNA，它是由含有激素反应元件(HRE)的适当激素反应启动子控制的。该报道质粒起着转录调节靶IR活性的报道基因的作用。因此，该报道基因用作在靶报道基因及其天然激素控制下、由基因正常表达产物(mRNA，然后是蛋白)的替代物。
该共转染分析可以检测靶IRs的小分子兴奋剂或拮抗剂。将转染细胞暴露在兴奋剂配体化合物中增加了报道基因在转染细胞中的活性。该活性可以方便地例如通过增加萤虫素酶的产生进行测量，这反映了化合物-依赖性的、IR-介导的报道基因转录的增加。为了检测拮抗剂，在恒定浓度的已知诱导所定义报道基因信号的靶IR兴奋剂(例如PR的孕酮)存在下进行共转染分析。增加怀疑的拮抗剂的浓度将会使报道基因的信号(例如萤虫素酶产生)下降。因此该共转染分析适用于检测特定I Rs的兴奋剂和拮抗剂。再者，它不仅仅决定了是否化合物与特定的I R相互作用，也决定了是否该相互作用模拟(兴奋)或阻滞(拮抗)天然调节分子对靶基因表达的作用，以及该相互作用的特异性和强度。
采用共转染分析法，并且在标准IR结合分析中，按照下列说明性实施例，对所选择的本发明甾类受体调节剂化合物的活性进行评价。共转染分析在补充有10％炭的树脂-汽提的胎牛血清(CH-FBS)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)存在下培养CV-1细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)，然后在转染前一天转移到96孔微滴板上。
为了测定本发明化合物的AR兴奋剂和拮抗剂活性，按照Berger等的方法(41 J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，733(1992))，使用下列质粒pRShAR(5ng/孔)、MTV-LUC报道基因(100ng/well)、pRS-β-Gal(50ng/孔)和充填剂DNA(pGEM；45ng/孔)，通过磷酸钙共沉淀使该CV-1细胞短暂地转染。在SV-40启动子的构建控制下，该受体质粒pRShAR含有人AR，在J.A.Simental等的″Transcriptional activation and nuclear targeting signals ofthe human androgen receptor″，266 J.Biol.Chem.，510(1991)中有更充分的描述。
在小鼠乳房肿瘤病毒(MTV)长末端重复序列的控制下，该报道基因质粒MTV-LUC含有萤火虫萤虫素酶的cDNA，一种含有雄激素反应元件的条件启动子。参见例如Berger等，如上所述。此外，包括编码大肠杆菌(E.Coli)β-半乳糖苷酶(β-Gal)构建表达的pRS-β-Gal，作为评价转染效力和化合物毒性的内部控制。
转染后6小时，除去培养基，细胞用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤。向细胞中加入含有浓度范围在10-12至10-5M的下列物质的培养基参照化合物(即用作PR兴奋剂的孕酮，用作PR拮抗剂的米非司酮((11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮RU486；Roussel Uclaf)；用作AR兴奋剂的二氢睾酮(DHT；Sigma Chemical)和用作AR拮抗剂的2-OH-氟他胺(2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的活性代谢产物；Schering-Plough)；用作ER兴奋剂的雌二醇(Sigma)和用作ER拮抗剂的ICI164，384(正丁基-3，17-二羟基-N-甲基-(7α，17β)-雌-1，3，5(10)-三烯-7-十一酰胺；ICI Americas)；用作GR兴奋剂的地塞米松(Sigma)和用作GR拮抗剂的RU486；以及用作MR兴奋剂的醛甾酮(Sigma)和用作MR拮抗剂的螺内酯((7α-[乙酰硫基]-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-21-羧酸γ-内酯；Sigma))和/或本发明的调节剂化合物。每一样品使用一式三份至一式四份。在Biomek 1000自动装置实验室工作站上进行转染和随后的操作。
40小时后，细胞用PBS洗涤，用Triton X-100-为基础的缓冲剂中溶解，并分别使用发光计或分光光度计分析LUC和β-Gal。对每一平行测定，均如下计算标准化的反应(NR)LUC反应/β-Gal比率其中β-Gal比率＝β-Gal/β-Gal培养时间。
计算NR的平均值和标准平均误差(SEM)。将与参照化合物比较的化合物的反应数据绘制成剂量-反应曲线。对于兴奋剂试验，定量测定产生50％最大反应的有效浓度(EC50)。兴奋剂效能是相对于由PR、AR、ER、GR或MR的参照兴奋剂产生的最大LUC的LUC表达的函数(％)。在固定量的DHT作为AR兴奋剂和孕酮作为PR兴奋剂存在下，在EC50浓度下，通过测定LUC表达的量测定拮抗剂活性。对抑制由参照兴奋剂引起的50％LUC表达的试验化合物的浓度进行定量测定(IC50)。此外，测定拮抗剂的效能，作为最大抑制函数(％)。表1本发明雄激素受体调节剂化合物以及参照兴奋剂化合物二氢睾酮(DHT)、和参照拮抗剂化合物2-羟基氟他胺(Flut)和Casodex(Cas)对CV-1细胞中hAR的兴奋剂、部分兴奋剂、拮抗剂和结合活性。
na＝无活性(即对于共转染分析，功效＜20并且效力＞10,000nM，并且对于结合分析，Ki＞1000nM)。
nt＝未试验。表2本发明的选择的雄激素受体调节剂和表1中所示的参照兴奋剂与拮抗剂化合物对PR，AR，ER，GR和MR的总体兴奋剂和拮抗剂效力。
na＝无活性(即功效＞20并且效力＞10,000)；nt＝未试验。
实施例57在未成熟雄性大鼠模型中研究选择的本发明化合物作为AR兴奋剂的活性。这是得到承认的指定化合物雄激素活性的测定方法，描述在L.G.Hershberger等的″Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone and Other Steroids Determined by ModifiedLevator Ani Muscle Method″83 Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，175(1953)和P.C.Walsh与R.F.Gittes的″Inhibition ofextratesticular stimuli to prostatic growth in the castratedrat by antiandrogens″，86 Endocrinology，624(1970)中，该文献公开的内容结合在本文中作为参考。
该分析的基础是雄性性附属器官，例如前列腺和精囊，它们在生殖功能上起着重要作用。通过血清睾酮(T)的连续存在刺激这些腺体生长，并维持其大小和分泌功能，血清睾酮是主要的血清雄激素(＞95％)，在垂体黄体化激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)的控制下，由睾丸中的莱迪希氏细胞(间质细胞)产生。在前列腺中，睾酮被5-α-还原酶转化为更具活性的形式，二氢睾酮(DHT)。在大鼠前列腺中，肾上腺雄激素也提供约20％的总DHT，而在65岁男人中，提供约40％的总DHT。F.Labrie等，16 Clin.Invest.Med.，475-492(1993)。然而，这不是主要途径，因为在动物和人中，睾丸切除术导致前列腺和精囊几乎完全退化，而不需同时进行肾上腺切除术。因此，在正常条件下，肾上腺不支持前列腺组织的明显生长。M.C.Luke和D.S.Coffey，″The Physiology of Reproduction″由E.Knobil和J.D.Neill编著，1，1435-1487(1994)。因为雄性性器官是对雄激素活性的调节反应最多的组织，该模型用于测定性附属器官在未成熟阉割大鼠中的雄激素依赖性生长。除了前列腺和精囊之外，肛门提肌证明是雄激素依赖性生长的(Herschberger，上文)。显示肛门提肌最大生长的雄激素，通过氮潴留方法也显示了最大同化活性。因此，肛门提肌是测量对肌肉的肌营养作用的有用的终点。显示出同化活性的化合物适用于治疗肌肉萎缩疾病。再者，具有该同化活性而不同时具有雄激素活性(组织选择性)的化合物具有实际的治疗价值。在甲氧氟烷麻醉下，将雄性未成熟大鼠(50-60g，21天龄，Sprague-Dawley，Harlan)阉割。手术后立即对每组动物如下给药3天(1)对照赋形剂；(2)氟甲睾酮(Fluox)(1.0、3.0和100mg/kg，每天口服给药)；和(3)本发明化合物(不同剂量，每天口服给药)，以证实兴奋剂活性。
3天治疗接受后，将动物处死，收集腹侧前列腺(VP)、精囊(SV)和肛门提肌(LA)并称重。性器官重量首先以每100g体重的mg数标准化，并将由本发明化合物引起的器官重量的增加与阉割对照动物进行比较。以无损对照动物的器官重量为完全有效(100％)。采用超级方差分析(一种因素)进行统计分析。
依赖于血清雄激素浓度的性器官重量的增加与损失反映出细胞数量(DNA含量)和细胞质量(蛋白质含量)的变化。参见Y.Okuda等，145J Urol.，188-191(1991)，该文献公开的内容结合在本发明中作为参考。因此，测量器官的湿重足以说明雄激素和雄激素拮抗剂的生物活性。在未成熟阉割大鼠中，外原雄激素的置换以剂量依赖的方式，使腹侧前列腺(VP)、精囊(SV)和肛门提肌(LA)的重量增加，如表4所示。表4在阉割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服给药氟甲睾酮(fluox)和化合物105的条件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛门提肌的生长。
1以mg/100g体重表示的器官重量。2与未损对照相比的效能％(100％是完全保持)。表5在阉割的未成熟大鼠中，在每天一次、共3天的口服给药氟甲睾酮(fluox)和化合物123的条件下，雄激素引起的前列腺、精囊和肛门提肌的生长。
1以mg/100g体重表示的器官重量。2与未损对照相比的效能％(100％是完全保持)。
在该未成熟阉割大鼠模型中，已知的AR兴奋剂(氟甲睾酮)以1.0、3.0和100mg/kg的剂量口服给药，雄激素以剂量依赖方式介导的VP、SV和LA的重量增加如表4所示。化合物105和123通过促进雄激素介导的VP、SV和LA重量的保持/增加也显示AR兴奋剂活性，如表4和5所示。
尽管根据专利法描述了优选的具体实施方案和工艺条件，但是本发明的范围不仅仅限于此。在不背离本发明范围和精神的条件下，可以参照下列非限制性列举的实施方案，对本发明的各种修改和改变对于本领域专业人员来说是显而易见的。
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐 或 或 或 或 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C1-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8芳基、C1-C8芳基烷基、C1-C8杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2Cl、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3选自氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基，并且其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R4和R5彼此独立地选自氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元0环；R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；或者R6与R5结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C(Y)R12、C(Y)OR12、芳基、杂芳基、C2-C4炔基、C2-C8链烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R12选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R13选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、C2-C4炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R13与R4结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；或者R4至R7和R13中的任何两个结合在一起形成任选被取代的饱和或不饱和的3-至7-元环；R14和R15彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、炔基和链烯基是任选被取代的；RA选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17、CONR17R17、C2-C8炔基、C2-C8链烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、卤代烷基和杂烷基是任选被取代的；m是0、1或2；n是1或2；V选自O、S和CR14R15；W选自O、S、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此独立地选自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；Y是O或S。
2.权利要求1的化合物，其中Z是NR11。
3.权利要求2的化合物，其中R11是氢。
4.权利要求2的化合物，其中R2是CF3。
5.权利要求1的化合物，其中W是NR13。
6.权利要求5的化合物，其中R13与R4和R5中的一个一起形成5-或6-元环。
7.权利要求5的化合物，其中R13是烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R13选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基和叔丁基。
9.权利要求5的化合物，其中R13是卤代烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R13是三氟乙基。
11.权利要求1的化合物，其中R4、R5、R6和R7各独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R4、R5、R6和R7中的一个是任选取代的C1-C6烷基。
13.权利要求11的化合物，其中R4和R5中的一个是任选取代的C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R4和R5中的一个是OR9。
15.权利要求11或13的化合物，其中R6和R7中的一个是任选取代的C1-C6烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R6和R7中的一个是OR9。
17.权利要求1的化合物，其中R3和R8各自为氢；X和Y彼此独立地为O或S；W是NR13；并且Z是NR11。
18.权利要求17的化合物，其中X和Y各自为O。
19.权利要求18的化合物，其中R2选自氢、卤素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R2是CF3。
21.权利要求20的化合物，其中R13选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R13是C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基。
23.权利要求21的化合物，其中R11选自氢、任选取代的C1-C6烷基和C1-C6杂烷基。
24.权利要求23的化合物，其中R11是氢或任选取代的C1-C6烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R11是氢。
26.权利要求23的化合物，其中R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基。
27.权利要求26的化合物，其中R6和R7彼此独立地为氢或C1-C8烷基。
28.权利要求27的化合物，其中R6和R7各自为氢。
29.权利要求26的化合物，其中R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C8烷基和OR9。
30.权利要求29的化合物，其中R4和R5彼此独立地为氢或C1-C8烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R4和R5各自为氢。
32.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；R2选自氢、卤素、CF3、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；R3选自氢、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基；R4和R5彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4杂烷基和OR9；R6和R7彼此独立地为氢或C1-C8烷基；R8选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；RA选自氢、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；m是1或2；W选自O、NH、NR13、NC(Y)R11和NSO2R11；X和Z彼此独立地选自O、S和NR11；并且Y是O。
33.权利要求32的化合物，其中R1、R3和R8各自为氢；R2是CF3或卤代烷基；R5、R6和R7彼此独立为氢或C1-C8烷基；m是1；W是NH或NR13；X和Z彼此独立地是O或NR11；并且Y是O。
34.权利要求33的化合物，其中R2是CF3；R4选自氢、C1-C4烷基和C1-C2卤代烷基；R5、R6和R7彼此独立地为氢；W是NR13；X是O；并且Z是NR11。
35.下式化合物的制备方法 其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基，并且其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R4和R5彼此独立地选自氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；或者R6与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；或者R4至R7中的任何两个结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R8选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R12是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；R13选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8链烯基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、链烯基和芳基烷基是任选被取代的；m是0、1或2；该方法包括以下步骤(a)将下式β-氨基醇的单一对映体、非对映体或外消旋体 用下式的3，4-二卤代硝基苯处理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相应的水合物或半缩醛RXHC(OH)(OR)处理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C1-C10卤代烷基，并且RXCH2与R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37还原，形成氨基醇38 (d)用碱处理氨基醇38，形成3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中间体39 为单一对映体、非对映体或外消旋体。
36.权利要求35的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
37.权利要求36的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氢。
38.权利要求37的方法，其中R4和R5中的一个是氢，而R4和R5中的另一个是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
39.权利要求38的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
40.下式化合物的制备方法 其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基，并且其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R4和R5彼此独立地选自氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；或者R4至R7中的任何两个结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；或者R6与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基或芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R12选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R13选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8链烯基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；m是0、1或2；该方法包括以下步骤(a)将下式β-氨基醇的单一对映体、非对映体或外消旋体 用下式的3，4-二卤代硝基苯处理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相应的水合物或半缩醛RXHC(OH)(OR)处理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C1-C10卤代烷基，并且RXCH2与R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37还原，形成氨基醇38 (d)用碱处理氨基醇38，形成3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪化合物39 (e)用还原剂处理硝基苯并噁嗪化合物39，形成氨基苯并噁嗪化合物40
41.权利要求40的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
42.权利要求41的方法，其中R3、R6、R7和R8各自是氢。
43.权利要求42的方法，其中R4和R5中的一个是氢，而R4和R5中的另一个是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
44.权利要求43的方法，其中R13是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
45.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自1，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1，6-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-乙基-1，2，3，6-四氢-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁1嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氟-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，8-氯-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，9-(二氟甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-6-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，7-氯-2，3-二氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉，1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-硫酮，1，2，3，6-四氢-1-丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1-异丁基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1-异丁基-6-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-1，3-二甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-3-乙基-1，2，3，6-四氢-1-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1-(吡啶基甲基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-1，2，3，6-四氢-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-顺-1，2，3，6-四氢-2，3-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-反-3-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-顺-3-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-2-(羟甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-2-(乙酰氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氢-2-(甲氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-(乙氧基甲基)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-2-(丙氧基甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，(±)-1，2，3，6-四氢-2-羟基-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2-二氢-3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-3H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]-喹啉-2，7-二酮，1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-2-硫代-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2g]喹啉-7-酮，1-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-环丙基甲基-2-乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1，2，3，6-四氢-1-异丙基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2-二乙基-1，2，3，6-四氢-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(+)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(-)-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，9-二(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1-乙基-1，2，3，6-四氢-2-甲基-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-(-)-1，2，3，6-四氢-2-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-2-乙基-1，2，3，6-四氢-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(2R)-1，2，3，6-四氢-2-异丙基-1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-7H-[1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(±)-1，2，3，4，4a，5-六氢-11-(三氟甲基)吡啶并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，(R)-2，3，3a，4-四氢-10-(三氟甲基)-吡咯并[1′，2′4，5][1，4]噁嗪并[3，2-g]喹啉-8(7H)-酮，1，3，4，6-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪并[3，2-g]喹啉-2，7-二酮，1，2，3，4-四氢-1，3，3-三甲基-9-(三氟甲基)-吡嗪并[3，2-g]喹啉-7(6H)-酮，9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-甲基-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮，1-(2，2，2-三氟乙基)-9-(三氟甲基)-1，2，3，6-四氢-7H-[1，4]噻嗪并[3，2-g]喹啉-7-酮。
46.药物组合物，在适于经肠、非经胃肠道或局部给药的可药用赋形剂中含有权利要求1、20、23、26和29中任何一项的一个或多个化合物。
47.权利要求1、20、23、26和29中任何一项的化合物，用于对哺乳动物给药，以调节由一个或多个甾类受体介导的过程，所述受体来自孕酮受体、雄激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质素受体。
48.权利要求1、20、23、26和29中任何一项的化合物，用于调节男性和女性激素应答疾病。
49.下式化合物的制备方法 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3选自氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11或C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基，并且其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R4和R5彼此独立地选自氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；或者R4至R7中的任何两个结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；或R6与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R12选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R13选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8链烯基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、和链烯基是任选被取代的；RA是氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17或SO2R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z选自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；该方法包括以下步骤(a)将下式β-氨基醇的单一对映体、非对映体或外消旋体 用下式的3，4-二卤代硝基苯处理 其中X是氟或氯，得到芳基氨基醇36 (b)用醛RX(CO)H或相应的水合物或半缩醛RXHC(OH)(OR)处理芳基氨基醇36，其中R是H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C1-C10卤代烷基，并且RXCH2与R13等同，形成噁唑烷37 (c)使噁唑烷37还原，形成氨基醇38 和(d)用碱处理氨基醇38，形成3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中间体39 (e)用还原剂处理硝基苯并噁嗪化合物39，形成氨基苯并噁嗪化合物40 为单一对映体、非对映体或外消旋体；和(f)用β-酮基酯或其相应的水合物在升高的温度下处理氨基苯并噁嗪化合物40，形成乙酰苯胺化合物；和(g)用酸处理所述乙酰苯胺化合物，得到喹啉化合物41
50.权利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R13彼此独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。
51.权利要求49的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自是氢。
52.制备N-(2-卤代乙基)芳基氨基醇的方法，包括(a)将下式的芳基氨基醇的单一对映体、非对映体或外消旋体 在酸催化剂存在下，用醛CHnX3-nCOH或水合物或半缩醛CHnX3-nCH(OH)OR处理，其中X是卤素，n是0、1或2，并且R选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基或C1-C10卤代烷基，形成下式的噁唑烷 (b)在路易斯酸或Bronsted酸作为催化剂存在下，用还原剂、优选三乙基硅烷或氰基硼氢化钠处理所述噁唑烷，形成下式产物 其中R4-7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烯丙基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；并且Ar是任选地在一个或多个位置被取代的芳基或杂芳基；为单一对映体、非对映体或外消旋体。
53.下式化合物的制备方法 或 其中R1选自氢、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11、S(O)mR9、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R2选自氢、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、CFH2、CF2OR9、CH2OR9、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基和C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；R3选自氢、F、Cl、Br、I、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基；R4和R5彼此独立地选自氢、OR9、S(O)mR9、NR10R11、C(Y)OR11、C(Y)NR10R11、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R4与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R6和R7彼此独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C2-C8炔基或C2-C8链烯基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、炔基和链烯基是任选被取代的；或者R6与R7结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；或者R4至R7中的任何两个结合在一起可以形成任选被取代的3-至7-元环；或R6与R5结合在一起形成任选被取代的3-至7-元环；R8选自氢、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4卤代烷基、F、Cl、Br、I、NO2、OR9、NR10R11和S(O)mR9，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R9选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基、芳基烷基、SO2R12和S(O)R12，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R11选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R12选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C6链烯基和芳基烷基，其中烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和链烯基是任选被取代的；R13选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8杂烷基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8链烯基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、芳基烷基和链烯基是任选被取代的；RA选自氢、F、Br、Cl、I、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、OR16、NR16R17、SR16、CH2R16、COR17、CO2R17、CONR17R17、SOR17和SO2R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R16选自氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8杂烷基、COR17、CO2R17和CONR17R17，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；R17选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4杂烷基，其中烷基、杂烷基和卤代烷基是任选被取代的；m是0、1或2；Y是O或S；Z选自O、S(O)m、NH、NR11、NC(Y)R11、NSO2R12和NS(O)R12；该方法包括以下步骤(a)将下式的仲氨基醇的单一对映体、非对映体或外消旋体 用下式的3，4-二卤代硝基苯处理 其中X是氟或氯，得到叔氨基醇42 (b)用碱处理叔氨基醇42，形成3，4-二氢-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪中间体39 为单一对映体、非对映体或外消旋体。
全文摘要
本发明涉及化合物、药物组合物以及调节甾类受体介导的过程的方法。尤其是，本发明描述了作为雄激素受体(AR)的兴奋剂、部分兴奋剂和拮抗剂的非甾族化合物和组合物的制备以及使用方法。此外，还描述了关键中间体的制备和使用方法，包括AR调节剂的中间体的立体选择合成途径。
文档编号C07D498/04GK1391576SQ00814951
公开日2003年1月15日 申请日期2000年8月25日 优先权日1999年8月27日
发明者R·希古齐, K·L·阿里恩蒂, N·S·曼尼, B·皮奥, 智林, 陈鹏辉, T·R·卡菲罗 申请人:利甘德药品公司