专利名称：作为5－羟色胺重摄取抑制剂的哌啶衍生物的利记博彩app
近年来药物研究已发现含有单胺的大脑神经元在大量生理过程中是极其重要的，这些过程非常强烈地影响许多精神和情感性人格过程等。特别是已发现血清素(5-羟色胺，5-HT)是影响生理和精神功能的大量过程的关键。影响大脑5-羟色胺功能的药物具有极大的重要性并且目前令人惊奇地用于大量的不同疗法。
从机理和治疗观点考虑，早期的影响5-羟色胺的几代药物趋于具有多种不同的生理功能，例如，目前已知许多三环抗抑郁药作为5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂是有效的，并且也具有抗胆碱能、抗组胺或抗α-肾上腺素能活性。最近，研究药物在体外或体内各个受体上的功能已成为可能，人们还已经认识到不具有无关紧要作用机制的治疗剂对患者有利。因此，目前研究的目的是发现仅影响5-羟色胺功能的药物。
本发明提供具有作为5-羟色胺-1A受体和5-羟色胺-2A受体拮抗剂和部分激动剂的选择性活性，及具有作为5-羟色胺重摄取抑制剂的活性的化合物。具有后者效力的最熟悉的药物是氟西汀，其用于治疗抑郁症和其它疾病的重要性已由大量文献资料证明并已发表。最近科研论文例如Artigas，TIPS，14，262(1993)已提示通过激活5-羟色胺-1A受体可减少重摄取抑制剂的效力，结果是5-羟色胺神经元的放电速率减速。因此，目前对中枢神经系统的研究集中在使重摄取抑制剂与影响5-HT1A受体的化合物联合用药效果上。另外，已显示5-HT2A受体拮抗剂将提供对抑郁症的治疗作用，同时具有比通常的5-羟色胺重摄取抑制剂更少的副作用。
例如，在1996年11月19日授权的U.S.专利5,576,321号中已描述显示出5-羟色胺重摄取抑制活性和5-HT1A拮抗活性的化合物。已发现本发明化合物是有效的5-羟色胺重摄取抑制剂、5-HT1A受体拮抗剂和5-HT2A受体拮抗剂。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基，包括F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。
本发明另外提供抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。
另外，本发明提供抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。
更详细地讲，本发明提供改善由使用烟草或尼古丁戒断或部分戒断引起的症状、治疗焦虑的方法及治疗选自以下疾病的方法，包括抑郁症、高血压、认知障碍、精神病、睡眠障碍、胃动力紊乱、性功能障碍、脑创伤、记忆丧失、饮食紊乱和肥胖症、物质滥用、强迫行为与观念综合征、恐慌病和偏头痛，所述治疗方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。
另外，本发明提供增强5-羟色胺重摄取抑制剂作用的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者与5-羟色胺重摄取抑制剂联合用药的式I化合物。
另外，本发明提供包括其水合物在内的式I化合物的药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的作为活性成分的式I化合物。本发明也包含用于合成式I化合物的新的中间体和方法。
根据另一方面，本发明提供式I化合物用于制备抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的药物的用途。
另外，本发明提供式I化合物抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的用途。如在此使用的那样，无环或环状缩醛或缩酮由下式表示 且例如相应于以下基团 如在此使用的那样，术语“Pg”指的是胺上的保护基团，当化合物上的其它官能团反应时其通常用于阻断或保护胺。T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis，”John Wiley & Sons，1981，第218-287页)公开用于保护氨基的保护基团(Pg)的实例及其制备。所使用的保护基团的选择将依受保护的取代基和随后其中需要保护的反应步骤使用的条件而定，这些在本领域普通技术人员的知识范围内。优选保护基团为叔丁氧基羰基(也称作BOC保护基团)和苄氧基羰基。
如在此使用的那样，除非在此另外指明，术语“卤代”、“卤代物”或“Hal”指的是氯、溴、碘或氟原子。
如在此使用的那样，术语“Me”指甲基，术语“Et”指乙基，术语“Pr”指丙基，术语“iPr”指异丙基，术语“Bu”指丁基，术语“Ph”指苯基。
如在此使用的那样，术语“血清素”等同于并与术语“5-HT”或“5-羟色胺”互换。
如在此使用的那样，术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的直或分支、单价、饱和的脂链，并且包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C6烷基”在其定义中包括术语“C1-C4烷基”和“C1-C3烷基”。
如在此使用的那样，术语“卤代(C1-C6)烷基”指具有连接有1、2或3个卤素原子的1-6个碳原子的直或分支烷基链。一般卤代(C1-C6)烷基包括氯代甲基、2-溴甲基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘代叔丁基、三氟甲基等。术语卤代(C1-C6)烷基在其定义中包括术语“卤代(C1-C4)烷基”。
如在此使用的那样，术语“羟基(C1-C6)烷基”指具有连接有羟基的1-6个碳原子的直或分支烷基链，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH等。术语“羟基(C1-C6)烷基”在其定义中包括术语“羟基(C1-C4)烷基”。
如在此使用的那样，术语“(C1-C6)烷硫基”指具有连接于硫原子的1-6个碳原子的直或分支烷基链。一般(C1-C6)烷硫基包括-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-S(CH2)3CH3、-S(CH2)4CH3、-S(CH2)5CH3等。术语“(C1-C6)烷硫基”在其定义中包括术语“(C1-C4)烷硫基”。
如在此使用的那样，术语“C1-C6烷氧基”指具有连接于氧原子的1-6个碳原子的直或分支烷基链。一般C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
如在此使用的那样，术语“C3-C8环烷基”指包含3-8个碳原子的饱和烃环结构。一般C3-C8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如在此使用的那样，术语“芳基”指苯基或萘基。
如在此使用的那样，术语“杂环”指稳定的5-至7-元单环或7-至10-元双环杂环，它们为饱和或不饱和的，且由碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选氧化，氮杂原子可任选季铵化，并且包含其中以上定义的任何杂环稠合于苯环的双环基团。杂环可连接于其提供稳定结构的任何杂原子或碳原子上。
这样的杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡啶N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、benzoazolyl、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
本发明包括式I化合物的水合物和药学上可接受的盐。本发明化合物能够含有足够碱性的官能团，其能够与任何多种无机和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。
如在此使用的那样，术语“药学上可接受的盐”指式I化合物的盐，其对生命有机体基本上无毒性。典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸反应制备的那些盐。这样的盐也称作酸加成盐。
形成酸加成盐通常使用的酸为无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸例如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药学上可接受的盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二氢盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选药学上可接受的酸加成盐为那些与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，和那些与有机酸如马来酸、草酸和甲磺酸形成的盐。
应认识到形成一部分本发明任何盐的具体相反离子通常不具有关键性质，只要这些盐在总体上是药学上可接受的并且只要所述相反离子在总体上不对盐产生不合乎需要的性质。另外应理解这样的盐可作为水合物存在。
如在此使用的那样，术语“立体异构体”指的是经相同的键结合但具有不同的不可互换的三维结构的相同原子组成的化合物。这些三维结构称作构型。如在此使用的那样，术语“对映体”指的是分子为彼此不能相互重叠镜像的两个立体异构体。术语“手性中心”指的是连接四个不同基团的碳原子。如在此使用的那样，术语“非对映体”指的是不为对映体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心上具有不同构型的两个非对映体在此指的是“差向立体异构体”。术语“外消旋体”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”指的是等份对映体的混合物。
如在此使用的术语“对映体富集”指的是一个对映体与另一个对映体相比较的量的增加。表达所得到的对映体富集的便利方法为对映体过量的概念或“ee”，使用以下等式发现ee=E1-E2E1+E2×100]]>其中E1为第一种对映体的量而E2为第二种对映体的量。因此，如果两种对映体的最初比例为50∶50，例如存在于外消旋混合物中，且得到足以产生最后的比例50∶30的对映体富集，则有关第一种对映体的ee为25％。然而，如果最后的比例为90∶10，则有关第一种对映体的ee为80％。大于90％的ee为优选，大于95％的ee为更优选，大于99％的ee为最优选。使用标准技术和方法，例如气相色谱或带有手性柱的高效液相色谱，本领域技术人员易于测定对映体富集。合适的手性柱、洗脱液和影响对映体对的分离所必需的条件的选择应在本领域技术普通人员知识范围内。另外，使用本领域熟知的标准技术，例如由J.Jacques等，“对映体，外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)”，John Wiley and Sons公司，1981描述的那些技术，本领域普通技术人员能够拆分式I或Ia化合物的对映体。拆分的实例包括重结晶技术或手性层析法。
本发明一些化合物具有一或多个手性中心并可以多种立体异构体的构型存在。作为这些手性中心的结果，本发明化合物作为外消旋体、对映体的混合物和作为各自的对映体以及非对映体和非对映体的混合物出现。所有这样的外消旋体、对映体和非对映体均在本如在有机化学中通常使用的术语“R”和“S”用于指明手性中心的具体构型。术语“R”(rectus)指的是当沿着朝向最低优先基团的键观察时具有顺时针关系的基团优先(最高级至第二个最低级)的手性中心的构型。术语“S”(sinister)指的是当沿着朝向最低优先基团的键观察时具有逆时针关系的基团优先(最高级至第二个最低级)的手性中心的构型。基团的优先基于它们的原子序数(以原子序数降低的顺序)。在“有机化合物的命名法原理和实践(Nomenclature of OrganicCompoundsPrinciples and Practice)”，(J.H. Fletcher等编辑，1974)第103-120页中包括立体化学的部分优先条目和讨论。
如在此使用的那样，术语“SRI”指的是5-羟色胺重摄取抑制剂。
通过本领域普通技术人员易于得到的技术和方法，例如通过按照以下流程中概述的方法，能够制备式I化合物。这些流程不打算以任何方式限制本发明的范围。除非另外指明，所有取代基如先前那样定义。试剂和起始原料对本领域普通技术人员而言是易于得到的。流程I提供结构(8)化合物的合成。流程I 在流程I中，在本领域熟知的条件下用结构(2)化合物使结构(1)化合物烷基化。例如将化合物(1)溶于适宜的有机溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中。化合物(1)的实例包括3-溴代苯硫酚、3-溴代苯酚、2，5-二氯苯硫酚、3，5-二氯苯硫酚等。如在流程I中使用的那样，Hal仅表示Cl、Br或I。用稍微过量的适宜的碱例如碳酸钾或氢化钠处理溶液随后加入大约1.05至大约1.20当量的化合物(2)。化合物(2)的实例包括溴代乙醛缩二乙醇、2-溴甲基-1，3-二氧戊环等。然后在室温下将反应混合物搅拌至回流大约1-7小时。之后分离产物并经提取技术和层析法纯化。例如，用水稀释反应物并以适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯提取。合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(3)。
在流程I步骤B中，在酸性条件下，使化合物(3)环合为结构(4)的化合物。例如，将化合物(3)溶于适宜的有机溶剂例如氯苯中，把该溶液滴加到多磷酸或酸性Amberlyst和氯苯的回流的混合物中。将反应混合物回流加热大约2-5小时，然后冷却至室温。之后分离化合物(4)并经本领域熟知的技术纯化。例如，用1N氢氧化钠使反应混合物稍微呈碱性，然后用适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯提取。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如己烷或乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(4)。
在流程I步骤C中，在本领域熟知的标准条件下，例如格氏类型条件(见例如J.March，“高等有机化学反应，机理和结构(AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure)”，第2版，McGraw-Hill，1977，836-841)，化合物(4)与结构(5)的哌啶酮经历醛醇缩合反应，得到结构(6)的醇。例如，将化合物(4)溶于适宜的有机溶剂例如乙醚中，将该溶液滴加到约2当量的镁悬浮在乙醚中的混合物中。如果必要，然后加入大约1当量的二溴乙烷，并把反应物加热至回流大约1-5小时。然后使反应物冷却至室温，把大约1当量的哌啶酮(5)加入到已制备的格氏试剂中。然后在室温下搅拌反应物大约5-18小时。经加入水猝灭反应，分离醇(6)并经本领域熟知的技术纯化。例如，用适宜的有机溶剂例如乙醚提取猝灭的反应物，合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到醇(6)。
在流程I步骤D中，将醇(6)脱除保护并在本领域熟知的标准条件下脱水，得到结构(7)的1，2，3，6-四氢吡啶。本领域普通技术人员将易于理解，脱除保护和脱水可以分步的方式、以任何顺序或同时进行。例如，通过将醇(6)溶于适宜的有机溶剂例如甲苯中，并用过量的适宜的酸例如对-甲苯磺酸处理溶液，同时进行步骤D。将反应物加热回流大约1-4小时，然后冷却，用适宜的碱例如1N氢氧化钠使溶液碱化。然后分离1，2，3，6-四氢吡啶(7)并经本领域熟知的技术纯化。例如，用适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯提取溶液，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后必要时，可经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1，2，3，6-四氢吡啶(7)。
在流程I步骤E中，在本领域熟知的条件下，将1，2，3，6-四氢吡啶(7)氢化，得到结构(8)的哌啶。例如，将1，2，3，6-四氢吡啶(7)溶于适宜的有机溶剂例如无水乙醇中，并用适宜的氢化催化剂例如10％披钯碳处理。然后用过量的甲酸铵处理反应混合物，且将反应物加热回流大约2-4小时。然后冷却反应混合物，过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到哌啶(8)。经硅胶快速层析法，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，能够纯化哌啶(8)。或者，通过使残余物溶于甲醇，用1当量草酸处理，然后真空浓缩溶液，可将残余物转变为药学上可接受的盐例如草酸盐。然后可从适宜的有机溶剂例如乙醚中经重结晶纯化固体，得到纯化的哌啶(8)的草酸盐。
流程II提供化合物(7)的另一种合成。流程II 在流程II步骤A中，在本领域熟知的条件下，将保护的哌啶酮(5)转化为锡衍生物(9)。例如，把二异丙胺溶于适宜的有机溶剂例如四氢呋喃中且将溶液冷却至大约0℃。加入相当量的正丁基锂并把反应物搅拌大约15分钟至1小时。然后向该溶液中滴加入1当量的氢化三正丁基锡，把反应混合物搅拌大约1小时，然后冷却至大约-78℃。向该反应混合物中滴加入溶于四氢呋喃中的大约0.85当量的保护的哌啶酮(5)。然后，在-78℃下把反应物搅拌大约1-5小时，之后用缓冲液(pH6)猝灭。用适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯提取反应混合物，合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到锡衍生物(9)。
在流程II步骤B中，在标准条件下将锡衍生物(9)脱水为1，2，3，6-四氢吡啶(10)。例如，将锡衍生物(9)溶于适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中且将溶液冷却至大约0℃。向该溶液中加入过量三乙胺和大约2.0当量的甲磺酰氯，使之搅拌大约4-20小时。把反应混合物温热至室温且真空浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1，2，3，6-四氢吡啶(10)。
在流程II步骤C中，使1，2，3，6-四氢吡啶(10)与流程I中制备的化合物(4)偶合，得到结构(11)的化合物。例如，在适宜的有机溶剂例如甲苯中，使1当量的化合物(4)和1当量的1，2，3，6-四氢吡啶(10)混和。加入催化量的2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和催化量的四(三苯基膦)钯(0)，将反应混合物回流加热大约15-20小时。然后冷却反应混合物，真空浓缩，经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(11)。
在流程II步骤D中，在本领域熟知的条件下，将化合物(11)脱除保护，得到结构(7)的化合物。例如，把化合物(11)溶于适宜的有机溶剂例如甲苯中并用适宜的酸例如对-甲苯磺酸处理。把反应物加热回流大约1-2小时，然后冷却至室温。用适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯稀释混合物，用氢氧化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到化合物(7)。
流程III提供结构(17)醛的合成。流程III Q表示无环或环状缩醛在流程III步骤A中，在本领域熟知的条件下，用结构(13)的化合物使结构(12)的化合物烷基化，得到结构(14)的化合物。例如，当G为氢和R4为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时，那么用碱例如正丁基锂制备与化合物(13)反应的阴离子。例如，将化合物(12)溶于适宜的有机溶剂例如四氢呋喃中，并冷却至大约-78℃。向冷却的溶液中加入大约1.1当量的正丁基锂，然后用1小时使之温热至室温。把溶液重新冷却至大约-78℃，并滴加溶于四氢呋喃中的大约1.05当量的结构(13)的化合物进行处理。[通常按照由Brornidge，S.M.等，Synthetic Communications，23(4)，487-494(1993)公开的方法，本领域普通技术人员易于制备结构13的化合物]。将反应物温热至室温并搅拌大约20-40小时。然后用水稀释反应混合物，用稀酸将pH维持在大约12。之后用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷提取猝灭的反应物，合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(14)。
或者，例如当G为Cl或Br和R4为芳基时，使用本领域熟知的技术和方法，从适宜的有机溶剂例如乙醚或四氢呋喃中的镁并在必要时回流制备格氏试剂。然后使生成的格氏试剂与化合物(13)化合，得到化合物(14)。
在流程III步骤B中，在本领域熟知的条件下，用结构(15)的化合物将化合物(14)烷基化，得到结构(16)的化合物。对流程III的目的而言，Hal表示Cl、Br或I。例如，将化合物(14)溶于适宜的有机溶剂中并用适宜的碱处理。适宜的有机溶剂的实例为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜/四氢呋喃、二甲基甲酰胺/四氢呋喃等。适宜的碱的实例为叔丁醇钾、正丁基锂、氢化钠等。例如，将化合物(14)溶于四氢呋喃中，把该溶液滴加入到1.4当量的氢化钠在四氢呋喃中的冷却的悬浮液(0℃)中。将反应物温热至室温，并搅拌大约2-4小时。向反应物中加入大约1.5当量的化合物(15)，然后回流加热大约16小时。之后用水稀释反应物，用适宜的洗脱剂例如乙醚提取，合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(16)。
在流程III步骤C中，在本领域熟知的条件下，将化合物(16)水解，得到结构(17)的醛。例如，将化合物(16)溶于适宜的有机溶剂例如丙酮中，并用过量的适宜的酸例如3N HCl处理。在室温下，将反应物搅拌大约10-20小时。然后用适宜的碱例如1N氢氧化钠中和反应物。之后用适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯提取中和的化合物，合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到醛(17)。
流程IV提供式Ia-Id化合物的合成。除非另外指明，所有的取代基如先前所定义。试剂和起始原料对本领域普通技术人员而言是易于得到的。
流程IV
在流程IV步骤A中，在本领域熟知的条件下，例如在J.March，“高等有机化学反应，机理和结构(Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure)”，第2版，McGraw-Hill，第819-820页(1978)中公开的那些条件下，用以上流程III中制备的化合物(17)使以上流程I中制备的化合物(7)或(8)经受还原烷基化，得到式(Ia)化合物。例如，在流程IV步骤A中，在适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中，使约1当量化合物(7)或化合物(8)中的任何一个与1当量的化合物(17)混和。向该溶液中加入大约2.5当量乙酸和大约1.3当量三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下将反应物搅拌大约4-24小时，然后用1 N氢氧化钠碱化。之后用适宜的有机溶剂例如二氯甲烷提取混合物，经无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩，得到式Ia粗品化合物。通过本领域熟知的技术可纯化该物质。例如，经硅胶快速层析法纯化粗品物质，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱。然后通过溶于甲醇中并用1当量草酸处理，可将纯化的式Ia化合物转变为药学上可接受的盐，例如草酸盐。然后真空除去溶剂，得到式Ia的草酸盐。通过从适宜的有机溶剂例如二氯甲烷和己烷中重结晶，能够进一步纯化草酸盐。
或者，通过直接将粗品游离碱转化为药学上可接受的盐，例如草酸盐，并从适宜的有机溶剂例如二氯甲烷和己烷重结晶，可纯化式Ia的粗品化合物。
在流程IV步骤B中，在本领域熟知的条件下，将式Ia氢化，得到式Ib化合物。例如，将式Ia化合物溶于无水乙醇中，并用10％披钯碳处理。在氢气氛下将反应物搅拌大约1-24小时。然后过滤反应物以除去催化剂，真空浓缩滤液。经本领域熟知的技术例如在以上步骤A中描述的那些技术，纯化残余物，得到作为游离碱或药学上可接受的盐的式Ib化合物。
在流程IV步骤D中，在本领域熟知的条件下，使式Ib进一步还原得到式Ic化合物。例如，将式Ib化合物溶于适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中，冷却至大约-78℃，用适宜的还原剂例如大约3当量的二异丁基氢化铝或氢化铝锂处理。然后用大约2小时将反应物缓慢温热至室温，之后在室温下搅拌大约16小时。然后用饱和酒石酸钠钾水溶液稀释反应物，并用二氯甲烷提取。合并有机提取物，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到式Ic化合物的游离碱。如以上步骤A中描述的那样，然后把该游离碱转变为药学上可接受的盐，例如草酸盐。
在流程IV步骤C中，以与以上步骤D中描述的方法的类似方法，将式Ia化合物还原为式Id化合物。另外，以与如上步骤A中描述的方法的类似方法，将式Id的游离碱转化为药学上可接受的盐。
流程V提供式Ie化合物的合成。试剂和起始原料对本领域普通技术人员而言是易于得到的。除非另外指明，所有取代基如前定义。流程V 在流程V步骤A中，在本领域熟知的条件下，用结构(19)的化合物将结构(18)的化合物烷基化，得到结构(20)的化合物。例如，当G为氢和R4为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基时，那么碱例如正丁基锂用于制备与化合物(19)反应的相应的阴离子。例如，在大约-78℃下，使化合物(18)溶于适宜的有机溶剂例如THF中并用适宜的碱例如正丁基锂处理。将混合物温热至室温，然后再次冷却至-78℃，用大约1.05当量的化合物(19)处理，其中对流程V目的而言，Hal表示Cl、Br或I。将反应物温热至室温，并搅拌大约10-20小时。然后加热回流大约2-24小时，之后冷却至室温。然后真空除去溶剂，将残余物溶于适宜的有机溶剂例如乙酸乙酯中，随后加入水。分离这些层，用乙酸乙酯提取水溶液。合并有机提取物，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。经硅胶快速层析法纯化残余物，用适宜的洗脱剂例如乙酸乙酯/己烷洗脱，得到化合物(20)。
或者，例如当G为Cl或Br和R4为芳基时，使用本领域熟知的技术和方法，从在适宜的有机溶剂例如乙醚或四氢呋喃中的镁并且在必要时回流制备格氏试剂。然后在标准条件下，使生成的格氏试剂与化合物(19)混和，得到化合物(20)。在J.March，“高等有机化学反应，机理和结构(Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure)”，第2版，McGraw-Hill，第409-412页(1978)中，可发现烷基卤与有机金属试剂偶合的其它的条件。
在流程V步骤B中，以与在流程III步骤B中描述的方法的类似方法，用化合物(15)将化合物(20)烷基化，得到结构(21)的化合物。如在此使用的那样，Hal仅表示Cl、Br或I。
在流程V步骤C中，以与在流程III步骤C中描述的方法的类似方法，在酸性条件下，将化合物(21)水解，得到结构(22)的醛。
在流程V步骤D中，以与在流程IV步骤A中描述的方法的类似方法，用化合物(7)[在以上流程I或II中制备]或化合物(8)[在以上流程I中制备]使化合物(22)还原胺化，得到式Ie化合物。
使用熟知的技术和方法，本领域的普通技术人员易于制备其中X为S(＝O)或S(＝O)2的式I化合物。例如，在标准条件如用间-氯过氧苯甲酸处理下，能够将其中X为S的式Ia-Ie化合物氧化，得到相应的砜[S(＝O)2]或亚砜[S(＝O)]。
如在以下流程VI中描述那样，可制备结构(17a)的中间体醛。以与醛(17)类似的方法，还原胺化醛(17a)，得到式I化合物。试剂和起始原料对本领域普通技术人员而言是易于得到的。流程VI 在流程VI步骤A中，在本领域熟知的条件下，使醛(23)与适宜的有机金属试剂(24)混和，得到醇(25)。适宜的有机金属试剂的实例包括格氏试剂、烷基锂试剂等。格氏试剂为优选。对一般格氏试剂和反应条件的实例参见J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学反应，机理和结构)”，第2版，McGraw-Hill，第836-841页(1977)。更具体地说，将醛(23)溶于适宜的有机溶剂例如四氢呋喃中，冷却至大约-5℃，并用大约1.1至1.2当量的式(24)的格氏试剂处理，其中M为MgCl或MgBr。将反应物搅拌大约1-2小时，然后猝灭，分离醇(25)。例如，将反应混合物倾入到冰冷却的1N HCl中，用适宜的有机溶剂例如甲苯提取猝灭的混合物，经无水硫酸镁干燥有机提取液，过滤，真空浓缩，得到醇(25)。
在流程VI步骤B中，在本领域熟知的标准条件下，例如由J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学反应，机理和结构)”，第2版，McGraw-Hill，第1082-1084页(1977)描述的那些条件，将醇(25)氧化，得到酮(26)。
例如，将醇(25)溶于适宜的有机溶剂例如二氯甲烷中，用湿冰-丙酮浴冷却溶液，且用2.5-3.0当量的二甲基亚砜处理。搅拌大约30分钟后，然后用大约1.8当量的P2O5处理反应物。搅拌大约3小时后，再用大约3.5当量适宜的胺例如三乙胺处理反应物大约30分钟。然后撤除冷却浴，将反应物搅拌大约8-16小时。然后经本领域熟知的标准提取技术分离酮(26)。
在流程VI步骤C中，用适宜的碱处理酮(26)，随后加入其中X为适宜的离去基团的烯烃(27)，得到化合物(28)。例如，在适宜的有机溶剂例如四氢呋喃中用过量的烯烃(27)与酮(26)混合，然后用湿冰丙酮浴冷却。适宜的离去基因的实例为Cl、Br、I等。优选离去基团为Cl和Br。加入大约1.1当量的适宜的碱例如叔丁醇钾，且在室温下将反应物搅拌大约2小时。然后用酸水溶液猝灭反应并用庚烷提取分离化合物(28)。用碳酸氢钠洗涤庚烷提取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到化合物(28)。
在流程VI步骤D中，用适宜氧化剂处理化合物(28)，得到醛(17a)。臭氧为优选的氧化剂。适宜的氧化剂和条件的实例在J.March，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学反应，机理和结构)”，第2版，McGraw-Hill，第1090-1096页(1977)中有描述。
例如，将化合物(28)溶于适宜的有机溶剂例如甲醇中，加入小量的苏丹III，把溶液冷却至大约-20℃。将臭氧鼓泡通入溶液大约4小时直到桃红色转为浅黄色。然后向反应混合物中加入Me2S，撤除冷却浴。真空浓缩反应混合物，得到醛(17a)的中间体缩二甲醇(dimethylacetal)。在标准酸性条件下，该缩二甲醇易于水解，得到醛(17a)。或者，直接酸化处理粗品反应混合物，得到醛(17a)。
以下实例阐明本发明且表示如上一般描述的式I化合物的一般性合成。试剂和起始原料对本领域普通技术人员而言是易于得到的。如在此使用的那样，以下术语具有所指明的含义“eq”指的是当量；“g”指的是克；“mg”指的是毫克；“L”指的是升；“mL”指的是毫升；“μL”指的是微升；“mol”指的是摩尔；“mmol”指的是毫摩尔；“psi”指的是每平方英寸磅数；“min”指的是分钟；“h”指的是小时；“℃。”指的是摄氏度；“TLC”指的是薄层层析；“HPLC”指的是高效液相色谱；“Rf”指的是保留因子；“Rt”指的是保留时间；“δ”指的是来自四甲基硅烷低场每百万部分；“THF”指的是四氢呋喃；“DMF”指的是N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”指的是二甲基亚砜；“LDA”指的是二异丙基氨化锂；“aq”指的是水溶液；“iPrOAc”指的是乙酸异丙酯；“EtOAc”指的是乙酸乙酯；“EtOH”指的是乙醇；“MeOH”指的是甲醇；“MTBE”指的是叔丁基甲基醚；“TMEDA”指的是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“PPA”指的是多磷酸；“PTSA”指的是对-甲苯磺酸；“RT”指的是室温。制备1N-苄基-3，3-二甲基-4-哌啶酮的制备。 在配备有机械搅拌器、加料漏斗和氯化钙干燥管的1升三颈烧瓶中加入溶于500mL绝对乙醇中的37％(重量)的甲醛溶液(168.5mL，2.25mole)。在冰水浴中将生成的溶液冷却至10℃，于1小时期间内滴加苄基胺(109mL，1mole)。在一个分离的配备有机械搅拌器、加料漏斗和两个冷凝器的3升三颈烧瓶中加入溶于500mL绝对乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113mL，1.06mole)和浓盐酸(92mL，1.11mole)。使生成的溶液回流并于2小时内滴加甲醛/苄基胺溶液。将该溶液回流过夜，然后冷却至环境温度。加入二异丙基乙胺(142.2g，1.1mole)和甲醛(22.46mL，0.3mole)且将生成的溶液加热至回流6小时，然后冷却至环境温度。用在200mL水中的氢氧化钾(61.6g，1.1mole)猝灭溶液，然后用500mL乙酸乙酯提取三次。真空浓缩有机物，得到225g红色的油。将粗品油溶于1升二氯甲烷中。将该溶液小心倾入到烧结玻璃滤膜上的1kg硅胶上。用4L二氯甲烷洗涤硅胶。真空浓缩二氯甲烷，得到142g黄色油，将其在冰箱中放置过夜结晶。收率＝65.4％。
MS(离子喷雾)＝218.3(M+1)制备21-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶的制备。 流程II，步骤A将在无水THF(500mL)中的二异丙基胺(25.2mL，0.18mol)冷却至0℃并于20分钟内向冷却的溶液中滴加正丁基锂(112.5mL的1.6M在THF中的溶液，0.18mol)。在0℃下，把反应混合物搅拌另外15分钟，然后于30分钟内滴加氢化三正丁基锡(48.4mL，0.18mol)。然后，把反应混合物搅拌1小时，然后冷却至-78℃。之后，在1小时内将在THF(500mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(30.0g，0.15mol)滴加入到冷却的溶液中。加入完成后，在-78℃下，搅拌反应物2小时且然后用缓冲液(pH6)猝灭。用乙酸乙酯提取混合物，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速层析法(5％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶(36.06g)。制备31-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶基的制备。 流程II，步骤B将1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶(36.0g，73.4mmol，在制备2中制备)溶于二氯甲烷(250mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙胺(30.7mL，220mmol)和甲磺酰氯(8.56mL，110mmol)，将其温热至室温并搅拌4小时。加入另外的量的甲磺酰氯(4.28mL)和三乙胺(15.3mL)，并在室温下使反应物搅拌另外1小时。然后，将反应混合物在冰箱中贮藏过夜。真空浓缩粗品反应混合物。然后经快速层析法(5％乙酸乙酯/己烷，硅胶)纯化残余物，得到1-(叔丁氧基羰基)-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶基(24.75g，79％)。
在2小时搅拌期间，向加料漏斗加入溴代乙醛缩二乙醇(888mL，5.90moles)在DMSO(4336mL)中的溶液。把溶液滴加到(用30分钟)以上冷却的反应混合物中。用加热套替代冷却浴。在氮气下加热反应混合物至温和回流，然后使之回流过夜。
用水浴将反应混合物冷却至15℃。将大约一半的反应混合物转移至有底部出口的22L烧瓶中并用3L冰水猝灭。用3L乙醚提取生成的混合物并用另外2L乙醚提取水层。如第一次那样处理另一半反应混合物。合并所有的乙醚提取物，然后用3，1 L体积的水，随后用5，1.5L体积的水洗涤。经无水Na2SO4干燥生成的有机溶液，过滤，真空浓缩至1237g为深棕红色油的中间体标题化合物。最终标题化合物的制备。
流程III，步骤C和流程IV，步骤A将1-环己基-3-(2-(1，3-二乙基缩醛)-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(9.9g，31mmol，1.5当量)溶于30mL的THF中。将30mL的3N HCl滴加入到溶液中，同时用冰浴冷却溶液。加入后，撤去冰浴并搅拌反应物另外1小时。加入100mL二氯甲烷，随后加入90mL的1N NaOH。从水层分离有机层并用二氯甲烷提取水层两次。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并减压浓缩至大约10mL。将残余物溶于200mL的二氯甲烷中。加入中间体1D(4.5g，21mmol，1当量)，随后加入乙酸(3mL，52.5mmol，3当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.5g，31mmol，1.5当量)。在室温下，搅拌反应物3小时。加入NaOH(1N水溶液)，用乙酸乙酯提取混合物3次。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压浓缩。使残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的部分，减压浓缩，得到最终标题化合物(5.6g)。然后，用1当量的草酸将标题化合物转化为其草酸盐。MS＝445.0(M+1)；mp 212-213℃(草酸盐)。
或者，可如下另外制备1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛并如下与中间体1D偶合1-环己基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮的制备。 流程III，步骤A在100mL圆底烧瓶中，加入2-甲基吡啶(1.09mL，11.02mmol)和无水THF(15mL)。把溶液冷却至-78℃并向冷却的溶液中滴加正丁基锂(7.6mL的1.6M在THF中的溶液，12.12mmol)。加入完成后，于1小时内，把反应混合物温热至室温，然后再次冷却至-78℃。向反应混合物中滴加在THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基环己基酰胺(2.0g，11.68mmol)。加入完成后，于1小时内，把反应物温热至室温，然后搅拌40小时。然后用水和1N HCl(保持pH在大约12)处理反应混合物。然后用二氯甲烷(3×20mL)提取反应混合物。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色的油，经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化，得到1-环己基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(2.06g)。1-环己基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮的制备。 流程III，步骤B在250mL圆底烧瓶中，加入无水DMF(30mL)和氢化钠(0.56g的60％悬浮液，14.0mmol)。将悬浮液冷却至0℃并向悬浮液中滴加在THF(30mL)中的1-环己基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(2.03g，10mmol)。加入完成后，在室温下搅拌反应物2.5小时。然后加入2-溴代甲基-1，3-二氧戊环(1.55mL，15mmol)，且在回流下加热反应物16小时。然后用水猝灭反应混合物，并用乙醚(4×50mL)提取。经无水硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩。经柱层析法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化残余物，得到为黄色油的1-环己基-3-(2-(1，2-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(1.79g，62％)。1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛的制备。 流程III，步骤C将1-环己基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(0.40g，1.38mmol，以上制备)溶于丙酮(10mL)中，用3NHCl(10mL)处理并在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠碱化反应混合物(pH＝8-9)并用乙酸乙酯提取。经无水硫酸钠干燥有机提取液，过滤，真空浓缩，得到粗品1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛，其无须进一步纯化即用于下一步骤。最终标题化合物的另一种制备。
流程IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛(1.19mmol)与在含有乙酸(0.17mL，2.98mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.55mmol)的二氯甲烷(20mL)中的中间体1D(1.19mmol)混和。在室温下搅拌反应混合物5小时。然后用1N氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩。然后可经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，硅胶)纯化残余物，得到最终标题化合物。实施例24-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-醇的制备。 流程IV，步骤C在室温下，向LiAlH4(53mg，1.4mmol，5当量)在20mL乙醚中的悬浮液中分批加入4-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮(150mg，0.281mmol，1当量，在实施例1中制备)。1小时后，加入5mL的THF。在室温下，搅拌反应物2小时，之后，通过向反应混合物中加入Na2SO4·10H2O猝灭。然后，过滤混合物，减压浓缩滤液。使残余物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的部分，减压浓缩，得到最终标题化合物，非对映体A(48.5mg)和非对映体B(46.2mg)。用一当量的草酸将非对映体转化为它们的草酸盐；非对映体A，MS＝447(m+1)；mp＝80-85℃(草酸盐)。非对映体B，MS＝447(m+1)；mp＝70-75℃(草酸盐)。
将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(18.03g，0.185mol)悬浮于二氟甲烷(200mL)中并用三乙胺(49.1mL，0.35mol)处理。在室温下，搅拌混合物15分钟，然后冷却至0℃。将溶于二氯甲烷(30mL)中的以上形成的环庚烷羧酸的酰氯滴加到冷却的溶液中。加入完成后，把反应混合物温热至室温并使之搅拌17小时。然后，把混合物倾入到水(200mL)中。分离这些层，并经无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到N-甲氧基-N-甲基环庚基酰胺。1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮的制备。 流程III，步骤A向100mL圆底烧瓶加入2-甲基吡啶(2.52mL，25.5mmol)和无水THF(30mL)。把溶液冷却至-78℃并向溶液中滴加正丁基锂(17.5mL的1.6M在THF中的溶液，28.05mmol)。加入完成后，于1小时内，把反应物缓慢温热至室温并然后冷却至-78℃。向反应物中加入N-甲氧基-N-甲基环庚基酰胺(5.0g，27.03mmol，以上形成)。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用水小心猝灭反应，并用乙酸乙酯提取。经无水硫酸钠干燥有机提取液，过滤，真空浓缩。经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化残余物，得到1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(5.03g，91％)。1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮的制备。 流程III，步骤B将溶于无水THF(50mL)中的1-环庚基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(5.0g，23.0mmol，以上在流程III，步骤A中制备)滴加到氢化钠(1.29g的60％悬浮液，32.2mmol)在无水DMF中的冷却至0℃的悬浮液中。然后使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后加入2-溴代甲基-1，3-二氧戊环(3.58mL，34.5mmol)和碘化钾(0.5g，碾碎了的)，并在回流下加热反应混合物16小时。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经快速层析法(乙酸乙酯/己烷，3/7，硅胶)纯化残余物，得到1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(4.52g，65％)。1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛的制备。 流程III，步骤C将1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(0.51g，1.68mmol)溶于丙酮(10mL)中，用3N HCl(10mL)处理并在室温下搅拌16小时。用1N氢氧化钠(30mL)中和反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机提取液经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛。最终标题化合物的制备。
流程IV，步骤A将1-环庚基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛(0.31g，1.19mmol，在以上流程III，步骤C中制备)与在含有乙酸(0.17mL，2.98mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.55mmol)的二氯甲烷(10mL)中的中间体1D(1.19mmol，在实施例1中制备)混和。在室温下搅拌反应混合物5小时。然后用1 N氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤，真空浓缩。经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1，硅胶)纯化残余物，得到最终标题化合物。
流程III，步骤A向100mL圆底烧瓶加入2-甲基吡啶(2.97mL，30.05mmol)和无水THF(30mL)。把溶液冷却至-78℃并滴加正丁基锂(20.7mL的1.6M在THF中的溶液，33.1mmol)。把反应混合物缓慢温热至室温，然后搅拌1小时。然后使反应混合物冷却回-78℃，加入N-甲氧基-N-甲基-环戊基酰胺(5.0g，31.85mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌过夜，然后用0.1N HCl猝灭至pH9。然后用二氯甲烷提取混合物，合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化残余物，得到1-环戊基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(4.35g，77％)。1-环戊基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮的制备。 流程III，步骤B向500ml圆底烧瓶加入60％氢化钠(1.27g，31.9mmol)和无水DMF(50mL)。将悬浮液冷却至0℃，向悬浮液中滴加溶于无水THF(50mL)中的1-环戊基-2-(2-吡啶基)乙-1-酮(4.30g，22.8mmol，以上在流程III，步骤A中制备)。把反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后加入2-溴代甲基-1，3-二氧戊环(3.54mL，34.2mmol)和碘化钾(0.2g，碾碎了的)，并在回流下加热反应混合物6小时。然后把反应混合物冷却至室温，并搅拌16小时。加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，3∶7，硅胶)纯化残余物，得到1-环庚基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(1.43g)。1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛的制备。 流程III，步骤C将1-环戊基-3-(2-(1，3-二氧戊环))-2-(2-吡啶基)丙-1-酮(0.48g，1.75mmol，在以上流程III，步骤B中制备)与3N HCl(10mL)和丙酮(10mL)混和，在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用1N氢氧化钠(30mL)中和反应混合物，并用乙醚提取。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛(0.165g)。最终标题化合物的制备。
流程IV，步骤A将1-环戊基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛(0.38g，1.64mmol，在以上流程III，步骤C中制备)与在含有乙酸(0.23mL，4.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.45g，2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)中的中间体1D(1.64mmol，在实施例1中制备)混和。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后用1 N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷(20mL)提取。经无水硫酸钠干燥有机提取液，过滤，真空浓缩。然后经快速层析法(乙酸乙酯∶己烷，6∶4，硅胶)可纯化残余物，得到最终标题化合物。实施例5 的制备。4-苯并(b)噻吩-哌啶的制备。 流程I，步骤E将中间体1D(3.5mmol，在实施例1中制备)溶于乙醇(25mL)中。加入10％钯炭(2.25g)，并在室温下，于60psi氢气下，搅拌反应物过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到4-苯并(b)噻吩-哌啶。最终标题化合物的制备。
流程IV，步骤A将1-环己基-2-(2-吡啶基)丁-1-酮-4-醛(0.20g，0.83mmol，在实施例1中制备)与在含有乙酸(0.09mL，1.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.17g，0.78mmol)的二氯甲烷(10mL)中的4-苯并(b)噻吩-哌啶(0.60mmol)混和。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用1 N氢氧化钠碱化，并用二氯甲烷提取。经无水硫酸钠干燥有机提取液，过滤，真空浓缩。然后经快速层析法(2％甲醇/乙酸乙酯，硅胶)可纯化残余物，得到最终标题化合物。实施例64-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷的制备。 2-吡啶基-1-环己基乙烷的制备。 流程V，步骤A将2-甲基吡啶(5g，54mmol)溶于THF(100mL)中并冷却至-78℃。在10分钟内，向溶液中加入N-丁基锂(40mL的1.6M在THF中的溶液，64.3mmol)。然后把反应混合物温热至室温5分钟，然后冷却回-78℃。然后加入环己基甲基溴(10g，57mmol)，再将反应物温热至室温，并使之搅拌过夜。然后在回流下加热反应物6小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，然后向残余物中加入水和乙酸乙酯。分离这些层，并用乙酸乙酯提取水层。合并有机提取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到深色的油。经快速层析法纯化油，得到2-吡啶基-1-环己基乙烷(9g，89％)。2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇的制备。 流程V，步骤B将2-吡啶基-1-环己基乙烷(2g，10.6mmol，以上制备)溶于THF(20mL)中并冷却至-78℃。向冷却的溶液中加入N-丁基锂(13mL的1.6M在THF中的溶液，21.2mmol)。搅拌10分钟后，撤除冷却浴，并在10分钟后，当反应物已经达到室温时，再次冷却至-78℃。然后加入溴代乙醛缩二乙醇(2.1g，10.6mmol)，并在1小时后撤除冷却浴。1.5小时后，加入Bu4NBr，然后搅拌反应物过夜。之后加入水，并用乙酸乙酯提取猝灭的反应物(3次)。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经快速层析法纯化残余物，得到2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇(1.5g，46％)。4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛的制备。 流程V，步骤C将2-吡啶基-3-环己基-丁醛缩二乙醇(650mg)溶于丙酮(10mL)中，用HCl(2.5mL浓HCl和7.5mL水的溶液)处理，并在室温下搅拌反应物过夜。然后加入1N氢氧化钠(30mL)并用乙酸乙酯提取中和的反应混合物(2次)。合并有机提取液，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到为油的4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(480mg)。最终标题化合物的制备。
流程V，步骤D以与实施例1，流程IV，步骤A中描述方法的类似方法，将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-(2-吡啶基)-丁醛(201mg，0.82mmol)、乙酸(0.14mL，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10mL)混和，得到最终标题化合物。
在RT下，向82.65g(66.29g，0.2177mol)的4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛缩二甲醇在539mL丙酮中的溶液中，加入539mL的3N HCl(水溶液)。反应完成后(2h)，将混合物浓缩成426.5g(或1/3体积)的残余物(RT-40℃)。残余物主要含有水(pH＝0)，并用300mL的MTBE提取两次。用300mL的25％NaCl(水溶液)洗涤MTBE提取液，经MgSO4干燥，重力过滤，浓缩，得到54.92g(97.65％)为桃红色油的标题化合物1H NMR(d6-DMSO)δ9.54(t，J＝2.0Hz，1H，-CHO)，7.36-7.45(m，2H，苯基CH)，7.28-7.35(m，3H，苯基CH)，2.95(dd，J＝16.6Hz，J＝1.9Hz，1H，CH2CHO)，2.85(dd，J＝16.6Hz，J＝1.7Hz，1H，CH2CHO)，2.41-2.49(m，1H，环己基CH)，1.72(s，3H，R2C(CH3)Ph)，0.85-1.66(m，10H，环己基-CH2)。最终标题化合物的制备。
流程IV，步骤A以与实施例1中描述方法的类似方法，将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛(0.82mmol)、乙酸(0.14mL，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10mL)混和，得到最终标题化合物。实施例84-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-甲基-2-(2-吡啶基)-丁-1-酮的制备。 4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛的制备。 流程VI，步骤A-D以与实施例7中对制备4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-苯基丁醛的所述方法的类似方法，从2-(2-吡啶基)-丙醛，制备4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛。最终标题化合物的制备。
流程IV，步骤A以与实施例1中描述方法的类似方法，将中间体1D(0.82mmol)、4-环己基-3-甲基-4-氧代-3-(2-吡啶基)丁醛(0.82mmo1)、乙酸(0.14mL，2.46mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(226mg，1.067mmol)和二氯甲烷(10mL)混和，得到最终标题化合物。实施例9 的制备。
将下面的醛 (0.20g，0.69mmol)与在二氯甲烷(20mL)中的中间体1D(0.76mmol，在实施例1中制备)混和，搅拌20分钟。然后用乙酸(0.06mL，1.04mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.19g，0.90mmol)处理反应混合物并搅拌2小时。然后用1N氢氧化钠猝灭反应物，并用二氯甲烷提取。合并有机提取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。然后可经快速层析法(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物。
表1公开多种苯并呋喃衍生物，它们均包括在本发明范围内。例如，用与以上描述方法的类似方法，本领域普通技术人员可易于制备这样的苯并呋喃类。表1 5-羟色胺-1A受体和5-羟色胺-2A受体活性本发明化合物对5-羟色胺-1A受体和5-羟色胺-2A受体，尤其是作为拮抗剂和作为所述受体的部分激动剂是有活性的。具有这样活性的先前已知的化合物一般具有也带有其它的非5-羟色胺相关中枢神经系统活性的缺点。目前药理学家和临床医生熟知在大致相同剂量下，具有单一生理活性或在所需活性上比它们的其它活性更加有效得多的药物在用于治疗时比具有多种活性的化合物更加合乎需要。
通过本领域熟知的技术，测量本发明化合物的5-HT1A受体的结合效力和5-HT2A受体的结合效力。例如，通过Taylor等(J.Pharmacol.Exp.Ther.236，118-125，1986)和Wong等，Pharm.Biochem.Behav.46，173-77(1993)描述的结合试验的改进方法，测量5-HT1A受体的结合效力。从雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)制备结合试验所使用的膜。经断头术处死动物，迅速冷却冰冻大脑并解剖以得到海马。可于当天制备海马膜，或将海马冷冻贮存(-70℃)直到制备那天使用。通过在40体积冰冷却的Tris-HCl缓冲液(50mM，在22℃下pH 7.4)中，使用匀浆器将组织匀浆化15秒并在39800xg下将匀浆离心10分钟制备膜。然后将生成的沉淀重悬浮于相同的缓冲液中，把离心和重悬浮过程重复另外三次以洗涤膜。在第二次和第三次洗涤之间，于37℃下将重悬浮的膜孵育10分钟以便于除去内源性配体。将最后的沉淀重悬浮于67mM的Tris-HCl(pH 7.4)中，直至得到2mg组织最初湿重/200μL的浓度。将该匀浆冷冻贮存(-70℃)直到结合试验的那天使用。用于结合试验的每支试管具有最终体积800μL并含有如下物质Tris-HCl(50mM)，pargyline(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，适当稀释的受试药物和等价于2mg组织最初湿重的膜重悬浮液，而最终的pH为7.4。在37℃下，将试验试管孵育10或15分钟，然后将内容物迅速过滤通过GF/B滤膜(用0.5％聚乙二胺预处理)，随后用冰冷却的缓冲液洗涤四次，每次1mL。通过液体闪烁光谱法定量滤膜捕集的放射活性，对5-HT1A位点的特异性[3H]8-OH-DPAT结合定义为在10μM 5-HT的存在和不存在下[3H]8-OH-DPAT结合之间的差异。
使用非线性回归法(SYSTAT，SYSTAT公司，Evanston，II)，从12-点竞争曲线测定IC50值，即抑制50％的结合所需要的浓度。使用Cheng-Prusoff方程式(Biochem.Pharmacol.，22，3099-3108(1973)把IC50值转换为Ki值。
通过使用表达5-羟色胺lA受体而不是海马膜的克隆细胞系的试验方法，进行一些本发明化合物另外的结合试验。这样的克隆细胞系已由Fargin等，J.Bio.Chem.，264，14848-14852(1989)，Aune等，J.Immunology，151，1175-1183(1993)和Raymond等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，346，127-137(1992)描述。来自该细胞系试验的结果基本上与得自海马膜试验的结果相符。
如由R.L.Weinshank等，WO 93/14201报道的那样，通过5-羟色胺和5-羟色胺能药物抑制毛喉素刺激的经5-HT1A受体转染的NIH3T3细胞中产生cAMP能力测量的那样，5-HT1A受体功能性偶联于G-蛋白。使用标准技术测定腺苷环化酶活性。5-羟色胺达到最大作用。用最大作用除受试化合物的抑制作用并测定百分比抑制率测定Emax。(N.Adham等，上述；R.L.Weinshank等，Proceedings of the NationalAcademy of Sciences(USA)，89，3630-3634(1992)，并在此引用参考文献)。[35S]GTPγS结合方法G蛋白偶联受体的激动活化作用导致GDP(鸟苷-5’-二磷酸)从G蛋白的γ-亚单位释放并随后结合GTP(鸟苷-5’-三磷酸)。稳定类似物[35S]GTPγS(鸟苷5’-O-[3-硫代三磷酸])的结合能够用作这种受体激活的指示剂(参见Wieland，T.，Jakobs，K.H.，1994.经G蛋白测量受体刺激的鸟苷5’-O-(r-硫代)三磷酸结合Methods Enzymol.237，3-13)。可以测定EC50和效力(Emax)值。相似地，拮抗剂将抑制激动剂刺激的[35S]GTPγS结合。从这些实验，本领域普通技术人员能够测定转换为解离常数如Ki的IC50值和效力(Emax)。cAMP形成的测量在37℃下，于5％二氧化碳中，将转染的NIH3T3细胞(来自一点竞争研究评价的Bmax＝488fmol/mg蛋白)在DMEM、5mM茶碱、10mM HEPES(4-[2-羟基乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10μM帕吉林中培养20分钟。然后通过加入6种不同最终浓度的药物，随后立即加入毛喉素(10mM)导出药物的剂量-效应曲线。接着在37℃下，于5％二氧化碳中，把细胞培养另外10分钟。吸出培养物并加入100mM盐酸终止反应。为证实竞争性拮抗，使用固定剂量的methiothepin(0.32mM)，平行测量5-HT的剂量-反应曲线。在4℃下将板贮存15分钟，然后在500xg下离心5分钟以使细胞碎片沉淀，将上清液等分试样并在-20℃下贮存，经放射免疫测定(cAMP放射免疫试剂盒，AdvancedMagnetics，Cambridge，MA)评价cAMP的形成。使用配备数据简化软件的袖珍COBRA自动γ计数器对放射活性定量。在cAMP试验中，测试代表性化合物对5-HT1A受体的拮抗活性。5HT1A拮抗剂，体内试验a)5HT1A拮抗作用的皮下试验对化合物在不同的皮下给药剂量范围内阻断8-OH-DPAT诱导的行为和低体温的活性进行了试验。在雄性Sprague Dawley大鼠(～250克来自Harlan Sprague Dawley)中记录下唇收缩(LLR)和平坦体姿(FBP)。以0-3的等级(Wolff等，1997)测量LLR和FBP两者。在LLR行为试验中，“0”指正常的唇瓣位置；“1”指唇瓣稍微分开；“2”指唇瓣打开且可见一些牙齿；“3”指唇瓣完全打开且所有前排牙齿暴露。在FBP试验中，分数“0”指正常体姿；“1”指腹部在地板上而背部在其正常的圆周的位置上；“2”指腹部在地板上而背部伸直且从肩部抬高至臀部；“3”指腹部压在地板上且背部与肩部和臀部平展。在行为测量后，立即将直肠电极插入5.0cm，记录内部(core)体温。计分前35分钟，给大鼠皮下注射化合物(0，0.3，1.0和3.0mg/kg)，计分前20分钟，注射8-OH-DPAT(0.1mg/kg皮下)b)5HT1a激动剂皮下试验也在皮下单次10mg/kg高剂量下试验化合物，观察它们是否诱导5HT1a激动剂样低体温。
通过帕罗西汀结合试验，测定本发明化合物抑制5-羟色胺重摄取的效力，Wong等，Neuropsychopharmacology，8，23-33(1993)阐述述了其用途。从经断头术处死的100-150g Sprague Dawley大鼠的大脑制备大鼠大脑皮层的突触小体制备液。在包含0.32M蔗糖和20μM果糖的9体积培养基中，将大脑皮层匀浆化。在50体积冷却的反应培养基(50μM氯化钠，50μM氯化钾，pH 7.4)中匀浆化且在50,000g下离心10分钟，离心后将制备物重悬浮。在37℃下，于第二次和第三次洗涤之间，用10分钟孵育将该过程重复两次。在-70℃下贮存生成的沉淀直到使用。在含适当的药物浓度、0.1nM3H-帕罗西汀和大脑皮层膜(50μg蛋白/试管)的2mL反应培养基中，进行3H-帕罗西汀对5-HT摄取位点的结合。在37℃下，将样品孵育30分钟；那些含1μM氟西汀的样品用于测定3H-帕罗西汀的非特异性结合。孵育后，将试管通过Whatman GF/B滤膜过滤，使用前在0.05％聚乙烯亚胺中把它们浸泡1小时，加入大约4mL冷却的Tris缓冲液(pH7.4)，使用细胞收集器，抽吸，冲洗试管另外三次。然后把滤膜放置于含10mL闪烁液的闪烁小管中，经液体闪烁分光光度法测量放射活性。
以上刚刚描述的药理活性提供在该文献中描述的化合物的药物用途的机理基础。以下将描述药物的各种用途。
贯穿该文献，受治疗的人或动物将被描述为“受治疗者”，并且应该理解最优选的受治疗者是人。然而，必须注意到，非人动物的中枢神经系统的副作用症状目前刚刚开始，这样治疗的一些例子正开始起作用。例如，氟西汀和或许其它的5-羟色胺重摄取抑制剂正用于宠物例如狗中，以治疗行为问题等。因而，计划在非人动物中使用本发明化合物。
应该理解，对于其它动物的剂量范围必须与给予人的剂量有相当的不同，因此，在以下烟草戒断部分中描述的剂量范围必须重新计算。例如，小狗可仅为一般人体积的十分之一，因此将必须使用小的多的剂量。在人的情况下，以下面描述的相同方式对一些非人动物进行有效量的测定，并且兽医应很好地顺应这样的测定。
化合物对5-羟色胺-1A受体的活性提供影响5-羟色胺-1A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。以下将详细描述影响5-羟色胺-1A受体必要的原因，但在所有情况下通过作为拮抗剂或该受体的部分激动剂的化合物的效力产生对5-羟色胺-1A受体的影响。需要改善5-HT1A受体作用的受治疗者为具有一或多种具体疾病和需进一步描述的问题的受治疗者，或由5-HT1A受体的失调或机能障碍引起的迄今尚未认知的疾病或问题的受治疗者，因为关于中枢神经系统的研究目前正在许多领域进行，并且新近发现的受体与治疗需要之间的关系正在进行不断地公开。
化合物影响5-羟色胺-1A受体的有效量是其为在诊断或治疗中的受治疗者提供所需的作用的化合物的量或剂量。所给予化合物的有效量一般为大约1至大约200mg/天；通常，依负责该病例的医师判断而定，每天剂量可以单一的大剂量或以分开的剂量给予。更优选的剂量范围为大约5至大约100mg/天；在一些情况下可以是优选的其它剂量范围为大约10至大约50mg/天；大约5至大约50mg/天；大约10至大约25mg/天；且特别优选的剂量范围为大约20至大约25mg/天。
所述量为适合个体需要的确定量，基于对受治疗者的观察，医师非常熟悉调整药物的有效量。在以下一些细节中，在关于治疗烟草戒断症状治疗的讨论中，讨论本发明化合物的有效量，且这种讨论适用于所有治疗方法中确定有效量的类似方式。
以与以上类似的方式，化合物对5-羟色胺-2A受体的活性提供影向5-羟色胺-2A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的式I化合物。
另外，抑制5-羟色胺重摄取的式I化合物的活性提供抑制5-羟色胺重摄取的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的所述结构式的化合物。化合物抑制5-羟色胺重摄取的有效量是其为在诊断或治疗中的受治疗者提供所需作用的化合物的量或剂量。所述量为适合个体需要的确定量，基于对受治疗者的观察，医师非常熟悉调整药物的有效量。目前已知通过给予抑制5-羟色胺重摄取的药物得到多种生理和治疗效益。用氟西汀作为首选的这类药物治疗抑郁症或许已成为过去十年里最大的医学突破。以下将详细阐述通过给予式I化合物所进行的多种其它的治疗方法。以与下文在吸烟戒断的标题下描述的类似方法，确定用于抑制5-羟色胺重摄取、或用于依抑制重摄取而定的具体治疗方法的化合物的有效量。
本发明化合物所具有的5-HT1A受体活性、5-HT2A受体活性和5-羟色胺重摄取抑制作用的独特的结合提供用单次给予所述结构式的化合物给予受治疗者两种生理活性的方法。相信本发明化合物在它们以单一药物给予所有三种生理作用方面是有利的。目前认为给予式I化合物的结果是提供生理和治疗方法，这些方法是典型地由目前已知的5-羟色胺重摄取抑制剂提供的方法。但具有增强的效力、快速起效的作用和减轻的副作用。
式I化合物对5-HT1A受体、5-HT2A受体和重摄取抑制作用的活性为可比较的效力，因此如上文所定义的影响5-羟色胺-1A受体、5-羟色胺-2A受体或抑制5-羟色胺重摄取的单次有效量在受治疗者中对影响5-羟色胺-1A受体、5-羟色胺-2A受体和抑制5-羟色胺重摄取是有效的。
以下提供由式I化合物活性提供的具体治疗方法和其中所有效治疗的疾病和症状的进一步的讨论。烟草或尼古丁戒断众所周知，长期给予尼古丁导致耐受性，最终导致依赖性。使用烟草在所有国家已是极其普遍的问题，尽管已经充分了解使用以所有形式存在的烟草的副作用。因此，很清楚烟草使用是极易上瘾的，如果不成瘾，其使用则提供给使用者欣快和乐于接受的感觉，尽管使用者可能充分意识到其使用的严重的、长期的不健康作用。
最近，已经发生反对使用烟草的激烈运动，现在戒烟带来多种不愉快的戒断症状为一种常识，它包括烦恼、焦虑、不安静、注意力缺乏、轻度头疼、失眠、震颤、饥饿感增加和体重增加，当然也带来对烟草的渴望。
当前，可能最广泛使用的辅助烟草使用戒断的疗法为通过使用尼古丁口香糖或提供尼无成瘾改善精神治疗和训练的情况下尼古丁替代疗法并不有效。
因此，预防或改善由烟草或尼古丁使用戒断或部分戒断引起的症状的本发明方法包括先前讨论的影响5-羟色胺-1A受体的方法，其中治疗方法包括给予受治疗者有效量的5-羟色胺-1A受体活性的式I化合物中的一种。本发明方法广泛用于帮助打算停止或减少其使用烟草或尼古丁的人们。最常见使用烟草的形式是吸烟，最常见的是吸卷烟。然而，本发明也有助于辅助破除所有类型的吸烟以及用鼻子嗅闻、咀嚼烟草等习惯。本发明方法也有助于那些已使用尼古丁替代疗法来替代或部分替代他们对烟草的使用的人群。因此，能够辅助这样的受治疗者减少且甚至完全消除他们对所有形式的尼古丁的依赖性。
用本发明化合物治疗的具体益处是消除或减少体重增加，体重增加经常是由烟草或尼古丁使用减少或戒断引起的。
应该充分理解，本发明对预防或改善戒断症状是有用的，这样的症状困扰着试图消除或减少烟草或尼古丁使用的受治疗者。这样的患者的常见戒断症状至少包括烦恼、焦虑、不安静、注意力缺乏、失眠、震颤、饥饿感增加和体重增加、轻度头疼和烟草或尼古丁的渴求。当这些症状由停止或减少患者使用烟草或尼古丁引起或与之相关发生时，预防或改善这样的症状是本发明所需的结果和它的一个重要方面。
通过给予需要或进行减少或停止烟草或尼古丁使用的患者有效量的式I化合物来进行本发明。
应该理解，给予患者的有效量总是通过主治医师的判断来设定，根据患者的个头大小、患者瘦和胖的体形、所选择具体化合物的特性、患者烟草上瘾的程度、患者戒断症状的强度和可影响患者生理性应答的精神因素来改变剂量。因此，有效量为在治疗中的患者预防或改善戒断或部分戒断症状所需要的量。
如在此所述，在患者的有效治疗中，能够以其以有效量使得化合物生物可利用的包括口服和非肠道途径在内的任何形式或模式可给予式I化合物。例如，可以口服、皮下、肌内、静脉、经皮、鼻内、直肠等给予式I化合物。口服给药为式I化合物的优选途径。
通过听觉惊跳试验，在大鼠中评价化合物改善尼古丁戒断症状的作用，如下进行该试验。尼古丁戒断研究的方法动物在12小时光-暗循环下，雄性Long Evans大鼠各自居住在受到控制的环境中并可自由接近食物(Purina Rodent Chow)和水。所有治疗组包括8-10只大鼠。
慢性尼古丁治疗用氟烷麻醉大鼠并皮下植入Alzet等渗微型泵(Alza公司，Palo Alto，CA，型号2ML2)。将尼古丁二酒石酸盐溶于生理盐水中。用尼古丁二酒石酸盐(6mg/kg碱/天)或生理盐水填充这些泵。植入泵12天后，用氟烷麻醉大鼠，并移去这些泵。
听觉惊跳应答使用San Diego仪器惊跳室(San Diego，CA)记录各只大鼠的感觉运动反应[听觉惊跳应答(峰扩增Vmax)]。惊跳期由在70±3 dBA背景噪音水平的5分钟适应期及紧随其后的以8秒间隔出现的25次呈现的听觉刺激(120±2 dBA噪音，持续期间50ms)组成。然后峰扩增取每一期间所有25次呈现的刺激的平均值。在尼古丁戒断后第1-4天，24小时间隔，每天评价一次听觉惊跳应答。与重摄取抑制剂联合式I化合物的另一个应用是它们与5-羟色胺重摄取抑制剂联合用于通过增加将药物联合给予的患者大脑中的5-羟色胺以及去甲肾上腺素和多巴胺的有效性来增强那些药物的作用。一般和合适的重摄取抑制剂(SRI)为氟西汀、多罗西汀、文拉法新、milnacipran、西酞普兰、氟伏沙明和帕罗西汀。因而，本发明提供增强5-羟色胺重摄取抑制剂，尤其是选自以下药物的作用的方法，包括氟西汀、多罗西汀、文拉法新、milnacipran、西酞普兰、氟伏沙明和帕罗西汀，增加大脑中5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的有效性，包含给予与式I化合物联合的所述5-羟色胺重摄取抑制剂。本发明也提供药用组合物，其包含与式I化合物联合的5-羟色胺重摄取抑制剂，和提供治疗病理性疾病的方法，这些疾病由5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的降低的有效性，该方法包括给予需要这样治疗的患者相同的辅助疗法。
应该理解，当式I化合物独立提供5-羟色胺重摄取抑制剂和5-羟色胺-1A拮抗剂和5-羟色胺-2A拮抗剂的联合用药的益处时，为得到5-羟色胺重摄取抑制作用的进一步增强的结果，给予与常规5-羟色胺重摄取抑制剂联合的式I化合物是完全可能的。代表性的5-羟色胺重摄取抑制剂的实例包括(但不限于)以下这些氟西汀，N-甲基-3-(对-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐形式并作为其两个对映体的外消旋体混合物上市。U.S.专利4,314,081号为化合物的早期参考文献。Robertson等，J.Med.Chem.31，1412(1988)讲述了氟西汀的R和S对映体的分离并显示它们作为5-羟色胺摄取抑制剂的活性是彼此相似的。在这份文献中，单词“氟西汀”将用于意指任何的酸加成盐或游离碱，且用于包括R和S对映体的外消旋体混合物或两者中的任何一个。
多罗西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常作为盐酸盐和作为(+)对映体给药。该药首先描述于U.S.专利4,956,388号，该专利显示其具有高的效力。单词“多罗西汀”将在此用于指该分子的任何酸加成盐或游离碱。
在文献中已知文拉法新，其合成方法和其作为5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂活性在U.S.专利4,761,501号中有描述，文拉法新在这篇专利中被鉴定为化合物A。
U.S.专利4,478,836号描述了Milnacipran(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺)，在该文中作为其实施例4制备Milnacipran。这篇专利描述它的作为抗抑郁药的化合物。Moret等，Neuropharmacology 24，1211-19(1985)描述了其药理活性。
西酞普兰，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃腈，作为5-羟色胺重摄取抑制剂由U.S.专利4,136,193号公开。Christensen等，Eur.J.Pharmacol.41，153(1977)公开了其药理学，且可在Dufour等，Int.Clin.Psychopharmacol.2，225(1987)和Timmerman等，ibid.，239中发现其对抑郁症临床有效性的报告。
U.S.专利4,085,225号描述了氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟。关于该药的科研论文已由Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60，505(1977)和De Wilde等，J.Affective Disord.4，249(1982)及Benfield等，Drugs 32，313(1986)公开。
舍曲林，1-(3，4-二氯苯基)-4-甲基氨基1，2，3，4-四氢化萘公开于U.S.专利4,536,518号中公开。
帕罗西汀，反式-(-)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可在U.S.专利3,912,743和4,007,196号中发现。其药物活性在Lassen等，Eur.J.Pharmacol.47，351(1978)、Hassen等，Brit.J.Pharmacol.19，705(1985)、Laursen等，Acta Psychiat.Scand.71，249(1985)和Battegay等，Neuropsychobiology 13，31(1985)中有报道。
以上提及的与本发明中使用的化合物有关的所有U.S.专利通过引用结合到本文中。
在式I化合物和SRI联合的药用组合物及相应的治疗方法中，氟西汀或多罗西汀为优选的SRI’s。
有专业知识的的读者将能理解，本发明中使用的所有化合物能够形成盐，并且由于它们往往比游离碱更易于结晶和纯化，经常使用药物的盐形式。在所有情况下，在此描述中设计了上述作为盐的药物的用途，并且经常是优选的，而且所有化合物的药学上可接受的盐包括在它们的名称中。
在最终的分析中，本发明的联合疗法中使用的药物的剂量必须由负责该病例的医师建立，使用药物的知识、在临床试验中所确定的联合用药中的药物的性质和受治疗者的特性，包括疾病(而不是医师正在治疗的患者的疾病)来确定。在此能够并将提供剂量的一般主要原则和一些优选的人用剂量。将首先分别给出一些药物的剂量指南；为建立任何所需的联合用药的指南，医师将选择每一个组分药物的用药指南。
氟西汀大约1至大约80mg，每天一次；优选大约10至大约40mg，每天一次；优选用于食欲过盛和强迫行为与观念疾病，大约20至大约80mg，每天一次；多罗西汀大约1至大约30mg，每天一次；优选大约5至大约20mg，每天一次；文拉法新大约10至大约150mg，每天一至三次；优选大约25至大约125mg，每天三次；milnacipran大约10至大约100mg，每天一至二次；优选大约25至大约50mg，每天两次；西酞普兰大约5至大约50mg，每天一次；优选大约10至大约30mg，每天一次；氟伏沙明大约20至大约500mg，每天一次；优选大约50至大约30mg，每天一次；帕罗西汀大约5至大约100mg，每天一次；优选大约50至大约300mg，每天一次。
更具体地讲，按以上指导原则的精神，人们通过选择SRI的剂量将建立本发明的联合用药，并在上述范围内选择式I化合物的剂量。
通过给予与以任何方式存在的式I化合物一起的SRI，进行本发明辅助疗法，其在相同时间体内提供有效水平的两种化合物。所有相关化合物可以口服并通常口服给予，因此辅助联合用药的口服给予为优选的。它们可以单一剂型一起给药，或可分开给药。
然而，口服给药并非唯一的途径或甚至是唯一的优选途径。例如，经皮给药对容易遗忘或延误口服药物的患者可能是非常需要的。在具体情况下，其中的一种药物可以通过一种途径例如口服给予其它的药物可通过经皮、皮内、静脉、肌内、鼻内或直肠内途径给予。给药途径可以任何方式变化，其受到药物的物理性质和患者以及护理给予者的用药方便的限制。
然而，对于辅助联合用药而言，作为单一药用组合物给药为特别优选，因此掺合SRI和式I化合物两者的药用组合物为本发明重要的实施方案。这样的组合物可以为药学上可接受的任何物理形式存在，但是口服可用的药用组合物为特别优选的。这样的辅助药用组合物包含有效量的每一种化合物，其有效量与所给予化合物的每天剂量有关。每一辅助剂量单位可包含每天剂量的两种化合物，或可包含每天剂量的部分，例如所述剂量的三分之一。或者，每一剂量单位可包含全部剂量的化合物之一和其它化合物的剂量的部分。在这样的情况下，患者将每天服用组合剂量单位之一，且一或多种剂量单位仅包含其它的化合物。包含在每一种剂量单位中的每一种药物的量依选择用于治疗的药物的性质和其它的因素例如辅助疗法给予的适应症而定。
如上所述，辅助疗法的益处是它扩大由SRI化合物引起的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺有效性增加的能力，导致在治疗以下详细描述的多种疾病中得到改善的活性。增加5-羟色胺的有效性是特别重要的并且是本发明一个优选方面。另外，本发明提供的作用比通常用SRI单独治疗所提供的作用更快起效。
通过在此公开的方法治疗的优选的病理性疾病包括抑郁症、贪食症、强迫行为与观念疾病和肥胖症。对优选包括多罗西汀而且还有文拉法新和milnacipran在内的联合治疗更特异的另一种优选的疾病为尿失禁。
最近，对公众而言，在其多种变化表现的抑郁症比起先前所认识的那样已变得更加清楚。目前它已被看作是极具损害性的疾病，并且是令人意外地困扰大部分人群的疾病。自杀是抑郁症的最极端的症状，但是数以百万计的人们尚未受到如此强烈的折磨，生活在痛苦之中并且部分或完全无能为力，并由于他们受到的折磨来困扰他们的家庭。氟西汀的引入是治疗抑郁症的一个突破，仅与十年前相比，目前抑郁症更可能得到诊断和治疗。多罗西汀处于治疗抑郁症的临床试验中并可能成为用于该目的的上市药物。
抑郁症经常与其它的疾病和症状有关联，或由这样的其它疾病引发。例如，它与帕金森氏病、HIV、阿尔滋海默氏病和与促蛋白合成类固醇滥用有关。抑郁症也可与任何物质的滥用有关，或可与头部损伤、智力迟钝或中风的联合作用引起或发生的行为问题有关。其所有变化的表现形式中的抑郁症为本发明辅助疗法和组合物治疗的优选目标。
强迫行为-观念疾病以多种程度和症状出现，一般与受害者的无法控制的强迫表演、无关紧要的、仪式化的行为有关。在任何合理需要或理论基础下，占有(acquiring)、命令、洁癖(cleansing)等行为是这种疾病的外部特征。受到严重困扰的患者可能不能做任何事情但可进行疾病需要的程序化处理(ritual)。氟西汀在美国和其它国家被批准用于治疗强迫行为-观念疾病并已发现是有效的。
肥胖症为美国人群中的多发病。已发现氟西汀将能使肥胖症患者减少体重，伴随有对循环和心脏疾病的益处，以及有益于健康和精力充沛。
尿失禁通常归类于应激或急迫性失禁，依其根本原因是否是括约肌保持控制无力，或膀胱肌过度活性而定。多罗西汀控制两种类型的尿失禁，或同时控制两种类型，因而对于许多患有这种窘迫和无能疾病的患者是重要的。
如以下阐述的那样，本发明治疗方法用于治疗多种其它的疾病、紊乱和症状等。在许多情况中，在此提到的疾病按美国精神病协会(DSM)出版的国际疾病分类学(第9版)(ICD)和以心理疾病诊断和统计年报(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第3版)分类。在这样的情况中，为便利读者，以下给出ICD或DSM编码。
抑郁症，ICD 296.2和296.3，DSM 296，294.80，293.81，293.82，293.83，310.10，318.00，317.00偏头痛，疼痛，特别是神经疼痛，食欲过盛，ICD 307.51，DSM 307.51经前综合征或迟发性黄体周期综合征，DSM 307.90酒精滥用，ICD 305.0，DSM 305.00和303.90烟草滥用，ICD 305.1，DSM 305.10和292.00恐慌症，ICD 300.01，DSM 300.01和300.21焦虑症，ICD 300.02，DSM 300.00创伤后综合征，DSM 309.89记忆丧失，DSM 294.00老年性痴呆，ICD 290社会恐怖症，ICD 300.23，DSM 300.23注意力缺乏多动症，ICD 314.0破坏性行为障碍，ICD 312冲动控制障碍，ICD 312，DSM 312.39和312.34边缘(borderline)人格疾病，ICD 301.83，DSM 301.83慢性疲劳综合征，早泄，DSM 302.75勃起困难，DSM 302.72神经性厌食症，ICD 307.1，DSM 307.10睡眠障碍，ICD 307.4孤独症缄默症拔毛发癖另外，当单独或与5-羟色胺重摄取抑制剂联合给予时，式I化合物对改善戒烟或尼古丁戒断症状是有用的。在这种治疗方法中使用的SRI’s、给药方法和制剂如上所述。在力求停止使用烟草或尼古丁的受治疗者中使用与SRI’s联合的本发明化合物可提供改善这样的受治疗者的常见的疼痛和损害症状，包括神经过敏、易怒、嗜欲、食欲过盛、焦虑、以多种形式存在的抑郁、无法集中注意力等。对经受戒断或减少烟草或尼古丁使用的受治疗者控制或消除体重增加是特别有价值的，并且对与SRI联合使用的本发明化合物具有优选的益处。治疗应用式I化合物对其它的重要治疗目的以及与SRIs联合用药并在尼古丁戒断或戒烟病例中是有用的。化合物特别对结合、阻断或调节5-羟色胺-1A受体，结合、阻断或调节5-羟色胺-2A受体是有价值的，且用于治疗或预防由这些受体的功能缺乏引起或影响的疾病。化合物特别用于拮抗5-羟色胺-1A受体和5-羟色胺-2A受体，因此用于治疗或预防由这些受体的过度活性引起或影响的疾病。
更具体地讲，式I化合物在治疗以下疾病中是有用的，这些疾病包括焦虑症、抑郁症、高血压、认知障碍、精神病、睡眠障碍、胃动力紊乱、性功能障碍、脑创伤、记忆丧失、饮食紊乱和肥胖症、物质滥用、强迫行为与观念疾病、恐慌症和偏头痛。
可特别提到是焦虑症及其随后引起的并发症恐怖症与本发明化合物有关。由美国精神病协会出版的心理疾病诊断和统计年报(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)详细解释这一原因，它把焦虑症归类在目录300.02号下。应理解以下具体疾病也包括在本发明的方法中“泛化性焦虑症”、 “恐慌症”、“社会恐怖症”、“社会焦虑症”“创伤后精神紧张性障碍”、“急性应激症”、“由一般医学疾病引起的焦虑症”、“由物质引起的焦虑症”和“未另外指明的焦虑症”。另一个特别值得提到的疾病为抑郁症和一组与抑郁有关的疾病，该病在以上讨论与SRI的辅助疗法中已进行了讨论。如本领域普通技术人员所意识到的“社会功能(socialfunctioning)”也包括在术语焦虑的范围内。
式I化合物所具有的药理性质的独特联合使这些化合物可用于同时治疗焦虑症和抑郁症的方法中。相信联合综合征的焦虑症部分受到影向5-HT-1A受体的性质的化合物攻击，相信该疾病的抑郁症部分涉及化合物的重摄取抑制作用的性质。因此，给予以类似上文讨论的方式确定的有效量的式I化合物，将提供同时治疗焦虑症和抑郁症的方法。药用组合物本发明提供包括其水合物在内的式I化合物的药用组合物，组合物包含与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合或组合的作为活性成分的式I化合物。常规配制用于给予的药剂，以提供在销售和贮存中对产品的剂量和稳定性的控制，配制的常见方法完全适用于式I化合物。因为在此存在式I化合物，这样的包含至少一种药学上可接受的载体的组合物是有价值的和新的。尽管药物化学家充分地意识到许多配制药剂的有效方法，其技术可适用于本发明化合物，在此将给出本研究的一些讨论以方便读者。
根据本发明，可使用药物学中使用的常见制剂方法和组合物的常见类型，包括片剂、咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、非肠道溶液剂、鼻内喷雾剂或粉剂、含片、栓剂、经皮贴剂和混悬剂。根据所需的剂量和所使用组合物类型，一般来说，组合物包含大约0.5％-大约50％的化合物(总计)。然而，化合物的量最好被定义为有效量，即每个化合物提供需要这样治疗的受治疗者所需剂量的量。化合物的活性不取决于组合物的性质，所以仅仅出于便利和经济角度选择和配制组合物。任何化合物可配制成任何所需形式的组合物。按一些常见的制剂，将给出不同组合物的一些讨论。
通过使化合物与适宜的稀释剂混合且将适量的混合物填充到胶囊中可制备胶囊剂。常见的稀释剂包括惰性粉末物质，例如多种不同种类的淀粉、粉末纤维素尤其是结晶纤维素和微晶纤维素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、谷物面粉和类似的可食用粉末。
通过直接压制，通过湿法制粒或通过干法制粒可制备片剂。它们的制剂通常掺合稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及所述化合物。一般稀释剂包括例如多种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐例如氯化钠和粉末化糖。粉末纤维素衍生物也是有用的。一般片剂粘合剂为物质诸如淀粉、明胶和糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然和合成胶也是便利的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也能够用作粘合剂。
润滑剂为片剂制剂中所必须的以防止片剂和冲头粘在模具上。润滑剂选自这样的光滑的固体，例如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
片剂崩解剂为当润湿时膨胀以使片剂破裂并释放出所述化合物的物质。它们包括淀粉、白陶土、纤维素、藻胶和胶。更具体地讲，例如，可使用玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柠檬汁和羧甲基纤维素，以及十二烷基硫酸钠。
肠溶制剂经常用于保护活性成分不受胃内强酸性内容物的破坏。通过用在酸性环境中不溶而在碱性环境中溶解的聚合物薄膜来包衣固体剂型，可制备这样的制剂。举例说明的薄膜为邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。
通常用作为矫味剂和密封剂的糖，或用形成薄膜的保护剂将片剂包衣，以改善片剂的溶出性质。如目前已确立的完善的实践那样，通过在制剂中使用大量的产生愉快味道的物质例如甘露糖醇，也可把化合物配制为咀嚼片剂。目前肠溶片剂样制剂也经常用于确保患者消费这样的剂型，并可避免困扰一些患者吞服固体制剂中的困难。
当需要给予作为栓剂的组合时，可使用常见基质。可可脂为传统的栓剂基质，它可通过加入蜡来修饰以稍微提高其熔点。特别是包含多种分子量的聚乙二醇的水不溶性栓剂基质也在广泛应用中。
近来经皮贴剂已越来越普遍。它们一般包括树脂状的组合物，其中药物可溶解或部分溶解，其通过保护组合物的薄膜与皮肤保持接触。最近已在这个领域出现许多专利。另外，更复杂的贴剂组合物也正在使用中，特别是那些具有孔贯透的膜的贴剂组合物，其中药物通过等渗作用经孔泵出。
为引起药剂学家的兴趣和增加信息，提供以下一般制剂。制剂1使用以下成分，制备硬明胶胶囊剂量(mg/胶囊)实施例1号 20mg淀粉，干燥 200mg硬脂酸镁10mg总计230mg如同与具有特殊种类用途的结构相关化合物的任何基团，一些基团和构型对式I化合物为优选。
就X而论，其中X为S的式I化合物为优选。就Y而论，其中Y为-C(＝O)-或-CH(OH)-的式I化合物为优选，而Y等于-C(＝O)-为最优选。就R1a、R1b和R1c而论，其中R1a、R1b、R1c为H、F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的式I化合物为优选，而H为最优选。就R2而论，其中R2为H、C1-C4烷基或-C(＝O)NR7R8的式I化合物为优选，而H为最优选。就R3而论，其中R3为H或甲基的式I化合物为优选。就R4而论，其中R4为苯基、萘基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基的式I化合物为优选，而苯基和2-吡啶基为最优选。就R5而论，其中R5为苯基、萘基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基式I化合物为优选的，而苯基和环己基为最优选。就式I上的哌啶环而论，对R6a和R6b以下取代基为优选
权利要求
1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，其中X为S。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R2为H。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中n为2。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3为H。
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3为甲基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R4为2-吡啶基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中 为双键。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中Y为-CO-。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R1a、R1b和R1c为H。
12.一种化合物，它为4-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮或其药学上可接受的盐。
13.一种化合物，它为4-(4-苯并(b)噻吩-1，2，3，6-四氢吡啶基)-1-环己基-2-(2-吡啶基)丁烷-1-酮。
14.一种抑制5-羟色胺重摄取和拮抗5-HT1A受体的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。
15.一种增强5-羟色胺重摄取抑制剂的效果的方法，该方法包括给予需要这样治疗的受治疗者下式的化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。
16.一种治疗抑郁症的方法，该方法包括给予有此需要的受治疗者有效量的下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中X表示O或S；Y表示-C(＝O)-、-CH(OH)-、-CH2-、S、SO或SO2； 表示单键或双键；n为1、2、3或4；R1a、R1b、R1c和R2每一个独立为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、-NR7R8、CN或由1-3个选自以下的取代基取代的苯基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R3表示H、OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN；R5表示芳基、杂环、C3-C8环烷基、由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，由1-3个选自以下的取代基取代的杂环F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN，或由C1-C4烷基取代的C3-C8环烷基；R6a和R6b每一个独立为H或C1-C3烷基；R7和R8每一个独立为H、C1-C6烷基、芳基或由1-3个选自以下的取代基取代的芳基F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、NH2或CN。
17.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的有效量的权利要求1-13中任一项的化合物。
18.权利要求1-13中任一项的化合物在制备抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的药物中的用途。
19.权利要求1-13中任一项的化合物抑制5-羟色胺重摄取、拮抗5-HT1A受体和拮抗5-HT2A受体的用途。
20.权利要求1-13中任一项的化合物在制备治疗抑郁症的药物中的用途。
21.权利要求1-13中任一项的化合物治疗抑郁症的用途。
22.一种药用组合物，它包含用于治疗抑郁症的权利要求1-13中任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供式(I)化合物和抑制5－羟色胺重摄取、拮抗5－HT
文档编号C07D405/14GK1376154SQ00813387
公开日2002年10月23日 申请日期2000年9月14日 优先权日1999年9月29日
发明者S·X·梁, 徐耀昌 申请人:伊莱利利公司