专利名称：制备7－氨基－3－甲氧基甲基－3－头孢烯－4－羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的高收率方法，该物质是在制备头孢菌素抗生素中有用的中间体。
日本专利84,163,387教导通过用甲磺酸-甲醇处理7-氨基头孢菌酸而制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法。然而，这种方法同样具有收率低(约30％)的问题，并且由于副产物如内脂或β-内酰胺环降解物的形成，导致产品纯度低(约30-40％)。
或者，7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸可以通过使7-ACA在环丁砜中与三氟化硼-甲醇反应而获得(参见欧洲专利204,657)，但这种方法需要使用危险并且难于处理的气态三氟化硼。
欧洲专利262,744公开了通过使7-ACA与甲醇在锑或锌的卤化物的存在下反应而制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法。然而，这种方法受到低收率(约40％)问题的阻碍，并且因为使用柱色谱分离终产物而不适于大规模生产。
此外，7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸已经通过在卤代磺酸或烷基磺酸(参见日本专利88,115,887)或氯化锌-甲醇(参见日本专利89,242,590)的存在下，用三氟化硼-甲醇处理7-氨基头孢菌酸而制备。这些方法收率相对较高(约60％)，但仍然有产物纯度低的问题。
欧洲专利343,926教导通过使7-氨基头孢菌酸与硼酸三甲酯在环丁砜中，在硫酸和五氯化锑的存在下反应而制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法。然而，这种方法需要使用昂贵的五氯化锑和难于处理的98％的硼酸三甲酯。
欧洲专利485,204教导通过在含有烷氧基磺酸的溶液中，用硼酸三烷基酯和烷基醛(alkylal)处理7-ACA而制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法。然而，这种方法仍然不得不面对处理98％硼酸三甲酯的困难，并且受到方法可控性差问题的困扰。
因此，存在开发改进的用于制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法的需要。
根据本发明，提供了制备分子式(I)的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，所述方法包括使分子式(II)的7-氨基头孢菌酸与硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物在甲磺酸的存在下反应。
在本发明的方法中，7-氨基头孢菌酸可以与甲磺酸和硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物在没有任何添加的溶剂的存在下反应。基于7-氨基头孢菌酸，甲磺酸的用量可以为5至20当量，优选为10至15当量。
根据本发明，硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物由70％的硼酸三甲酯和30％的甲醇组成，其可以通过共沸蒸馏容易地形成，并且像任何其它化学药品一样可以商购。
基于7-氨基头孢菌酸的用量，在本发明中采用的硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物的量相当于2.0至5.5当量硼酸三甲酯和3.0至7.5当量甲醇。
在优选的实施方案中，本发明的制备分子式(I)的化合物的方法可以通过下列步骤进行(1)将7-氨基头孢菌酸溶解在甲磺酸和部分共沸混合物的混合物中；(2)将其余部分的共沸混合物加入到步骤(1)所得的溶液中。
在步骤(2)中，其余部分的硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物可以在1.5至2小时的时间内逐滴加入，或者以20至30分钟的间隔分几批加入，以抑制副产物如内脂或β-内酰胺环降解物的形成。基于7-氨基头孢菌酸的用量，在步骤(2)中采用的硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物的量为1.5至4.5当量，优选1.8至2.6当量硼酸三甲酯，以及2.0至6.0当量，优选2.5至3.7当量甲醇。
根据本发明，上述反应可以在-10至40℃，优选在5至15℃的温度下进行。在加入硼酸三甲酯-甲醇共沸混合物后，反应进行1至3小时。
反应结束后，将所得溶液的pH用碱调节至3.0至3.5，以获得晶体形式的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。可以在本发明中使用的示例性的碱包括碱金属甲酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
本发明的方法非常简单，并且提供大于80％收率的纯度为97％或更高的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
以下实施例用来进一步阐明本发明，而不限制其范围；并且如果没有特别说明，在实施例中使用的实验方法可以根据本文以下给出的参考例而实施。
此外，如果没有特别说明，以下给出的固体在固体混合物中、液体在液体中、固体在液体中的百分比分别基于wt/wt、vol/vol及wt/vol。
过滤所得混合物以除去甲磺酸钠固体并将滤液冷却至5℃。在1小时内将含有溶解在40ml水中的11.5g碳酸钠的溶液滴加入滤液以将pH调节至3.2。过滤所形成的固体，用水和丙酮洗涤，然后在室温下真空干燥，获得7.56g 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的淡黄色固体(收率84％，纯度97.5％)。
H-NMR(δ，DMSO-d6)4.8(dd，1H)，4.2(s，2H)，3.4-3.6(q，2H)，3.2(s，3H)。
过滤生成的混合物以除去甲磺酸钠固体并将滤液冷却至5℃。在1小时内将含有13.9g碳酸钠溶解在50ml水中的溶液滴加入滤液以将pH调节至3.5。过滤所形成的固体，用水和丙酮洗涤，然后在室温下真空干燥，获得7.38g 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的淡黄色固体(收率84％，纯度98.2％)。H-NMR数据与实施例1中制备的化合物的数据一致。比较例1将10g 7-氨基头孢菌酸加入到80ml二氯甲烷中，并将所得混合物冷却至0℃，然后将36.2ml甲磺酸缓慢加入其中。在上述温度下，向其中加入7.4ml硼酸三甲酯并在0℃搅拌所得混合物5小时，然后将所得混合物加入冰水中。用氨水将混合物的pH调节至3.5。通过过滤分离所形成的赭石色固体，并用水洗涤。将湿的固体分散在水中并用氨水将pH调节至8以将固体溶解在水中。此后，将所得混合物的pH用3N盐酸调节至3.5。过滤所得混合物，得到晶体并用水洗涤晶体，然后在真空下干燥过夜，获得2.32g 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的赭石色固体(收率26％，纯度95.5％)。H-NMR数据与实施例1中制备的化合物的数据一致。比较例2将4.1ml浓硫酸加入到80ml环丁砜中并将所得混合物冷却至0℃。将8.2ml硼酸三甲酯滴加入其中，再以小量向其中加入10g 7-氨基头孢菌酸。在约0℃下向其中滴加8.4ml五氯化锑，在0℃下另外搅拌6小时，然后将所得混合物加入冰水中。用氨水将混合物的pH调节至3.4。通过过滤分离所形成的赭石色固体并用水洗涤。将湿的固体分散在水中并用氨水将所得混合物的pH调节至8以将固体溶解在水中，然后，将所得混合物的pH用3N盐酸调节至3.5。过滤所得混合物，得到晶体并用水洗涤该晶体，然后在真空下干燥过夜，获得1.75g 7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的赭石色固体(收率20％，纯度94.3％)。H-NMR数据与实施例1中制备的化合物的数据一致。
尽管已经描述并说明了本发明的实施方案，但是显然在不背离仅受所附权利要求的范围限制的本发明的实质的前提下，可以对其作出各种改变和修饰。
权利要求
1.制备分子式(I)的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法，所述方法包括使分子式(II)的7-氨基头孢菌酸与硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物在甲磺酸的存在下反应而获得分子式(I)的7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸
2.权利要求1的方法，其中基于7-氨基头孢菌酸的量，甲磺酸的量为5至20当量，共沸混合物的量相当于2.0至5.5当量硼酸三甲酯和3.0至7.5当量甲醇。
3.权利要求1的方法，其中共沸混合物由70％的硼酸三甲酯和30％的甲醇组成。
4.权利要求1的方法，其中反应在-10至40℃的温度范围内进行。
5.权利要求1的方法，其中反应通过下列步骤进行(1)将7-氨基头孢菌酸溶解在甲磺酸和部分共沸混合物的混合物中；(2)将其余部分的共沸混合物加入至步骤(1)所得的溶液中。
6.权利要求5的方法，其中基于7-氨基头孢菌酸的量，步骤(2)中使用的共沸混合物的量相当于1.5至4.5当量硼酸三甲酯和2.0至6.0当量甲醇。
7.权利要求5的方法，其中步骤(2)中共沸混合物的加入以滴加或分批加入的方式进行。
全文摘要
分子式(I)的7－氨基－3－甲氧基甲基－3－头孢烯－4－羧酸可以通过使分子式(II)的7－氨基头孢菌酸与硼酸三甲酯和甲醇的共沸混合物在甲磺酸的存在下反应而容易地制备。
文档编号C07B61/00GK1377359SQ00812347
公开日2002年10月30日 申请日期2000年10月13日 优先权日1999年10月13日
发明者李宽淳, 李在宪, 张永佶, 朴哲玄, 朴柯胜, 金哲庆 申请人:韩美药品工业株式会社