专利名称：制备亚甲基二膦酸和盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备式I的亚甲基二膦酸的盐特别是胺盐和钠盐的改进的方法， 其中X1和X2独立为氢或卤素。本发明也涉及式I的亚甲基二膦酸的盐。这些盐在制备EP0683789中所述化合物时是有用的。
制备二膦酸的已知方法包括用强酸如氢卤酸对相应的四酯进行水解。例如用浓缩的氢氯酸使异丙基四酯沸腾数小时。出版物Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，XII，1，352-356描述了在高压、130-145℃下用半浓缩的氢氯酸进行的四酯的水解。这些方法的缺点在于产物中的杂质以及除去副产物和过量酸所需要的甚多的提纯步骤。
EP 0200980描述了一种方法，其中亚甲基二膦酸是通过用水水解四酯，通过在反应混合物的回流温度下沸腾来制备的。尽管在很大程度上克服了杂质腐蚀的问题，但反应时间非常长，长达16小时，这对于工业生产是不利的。
WO 91/03480中公开的四酯的水解是用1.0-5％重量的氢氯酸来进行的。要求用活性炭来使溶液脱色。
GB 1026366描述了二氯亚甲基二膦酸的四钠盐的制备，是通过用浓缩的氢氯酸回流二氯亚甲基二膦酸四异丙酯来进行的。将酸溶液浓缩，并用异丙醇共沸2次。用氢氧化钠中和酸得到四钠盐。
已经发现由酸形成的下述盐可以以良好的收率容易地被分离，并且具有极少的杂质。所述盐是通过依次用15-20％重量的氢氯酸水解亚甲基二膦酸的取代或未被取代的酯，之后用正丁醇共沸除去水形成的。
本发明的第一个方面是提供制备通式I的取代或未被取代的亚甲基二膦酸的盐的方法，该方法包括用氢氯酸水解式II的相应的酯，并通过与碱的反应将酸转化成盐，其特征在于氢氯酸的浓度为15％-20％重量，在加入胺或碱之前用正丁醇通过共沸从生成的酸中除去水， 其中X1和X2独立为氢或卤素， 其中X1和X2如上定义，R为C1-4直链或支链烷基。
优选X1和X2都为氟、氯或溴。
最优选X1和X2都为氯。
优选式II的四酯为异丙酯，如二氯亚甲基二膦酸四异丙酯。
水解的酸产物可以与有机或无机碱例如C1-6直链或支链伯、仲或叔烷基胺、芳烷基胺、含碱性N的杂环、碱金属或碱土金属氢氧化物反应。
优选的碱为C1-4直链或支链伯、仲或叔烷基胺、芳烷基胺、含碱性N的杂环、或碱金属氢氧化物。
适当的碱可以选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、三苄胺和氢氧化钠。
所用氢氯酸的体积为3-5体积，优选使用该酸的水解在约80-约90℃的温度进行。加入正丁醇之后适当使用真空。
因此，在本发明的优选方法中，将亚甲基二膦酸的酯例如二氯亚甲基二膦酸四异丙酯溶解在约15％-约20％的氢氯酸中，优选溶解在约18％氢氯酸中。将产生的溶液滴加到已加热到约80-约90℃，优选约85℃、搅拌好的15％-18％氢氯酸中。所用酸的总体积为约3-约5体积，优选约4体积。然后将溶液在氮气流、升高的温度下搅拌约1-约3小时，优选约2小时，同时收集馏出物。在这之后，加热溶液以得到流量稳定的馏出物。再向热的反应混合物中加入水，然后再通过蒸馏除去溶剂。
在加入正丁醇之前对反应混合物进行冷却。对容器应用真空和加热。间歇地加入正丁醇，同时除去馏出物。得到二氯亚甲基双亚膦酸的正丁醇溶液。之后如果需要，可以用正丁醇和其它醇来稀释溶液。向该溶液中加入胺或碱，搅拌反应混合物。通常在30分钟内单(三正丁胺)盐开始结晶，而许多其他沉淀物则更快。之后过滤悬浮液，用正丁醇洗涤固体。在真空下干燥湿固体，以高收率得到二氯亚甲基双亚膦酸盐。
在本发明的方法所定义的浓度范围内使用氢氯酸具有水解可以在2小时内完成的优点。在反应之后不需要任何分析方法，不需要用例如炭来进行提纯。
使用正丁醇来共沸除去水远远好于用异丙醇来除去水。由于少量水可以对盐的结晶产生显著影响，因而也具有以更好的收率生产最终产物的优点。
真空的使用降低了水/正丁醇混合物的共沸点。除去的水量也得到了增加，这缩短了加工时间。因此真空的使用加速了水的除去，温度的控制限制了杂质的形成。
本发明的第二个方面提供取代或未被取代的式I的亚甲基二膦酸的盐，其中X1和X2独立为氢或卤素。优选X1和X2都为氢、氟、氯或溴，最优选X1和X2都为氯。或者，X1和X2中一个为氢，另一个为氯。
所述盐可以是C1-6直链或支链伯、仲或叔烷基胺盐、芳烷基胺盐、含碱性N的杂环盐、碱金属或碱土金属盐。
优选所述盐为C1-4直链或支链伯、仲或叔烷基胺盐、芳烷基胺盐、含碱性N的杂环盐或碱金属盐如钠或钾盐。
最优选所述盐为三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、三苄胺或钠盐。钠盐可以是二、三或四钠盐。
通过参考下面非限制性实施例更详细地对本发明的方法进行描述。
实施例1二氯亚甲基二膦酸单(三正丁胺)盐的制备将二氯亚甲基二膦酸四异丙酯(10g，0.024mol)溶解在18％氢氯酸(30ml)中。将所得溶液滴加到搅拌加热(85℃)的18％氢氯酸(10ml)溶液中。然后在氮气流、85℃下将溶液搅拌2小时，同时收集馏出物(2-氯丙烷)。在这之后，升高温度，蒸馏除去酸，直至达到最小体积(对于该实验为15ml)。用水进行put and take，尽可能地保持小的体积(13×3ml份)。在加入正丁醇(20ml)之前将反应混合物冷却。使容器达到真空，并升高温度，以除去水/正丁醇，将温度保持在低于100℃。再次除去溶剂，直至达到最小体积。通过再加入两份正丁醇(20ml)重量该操作。然后用正丁醇稀释溶液，得到总体积为41ml的产物。向该溶液中加入乙醇(9ml)以得到在15％乙醇/正丁醇中浓度为6ml/g的产物。然后将反应混合物用三正丁胺(1.0当量)处理。将反应混合物搅拌一夜。然后过滤悬浮液，用正丁醇(3ml)洗涤固体。在真空、80℃下将湿固体干燥一夜，以良好的收率(9.27g，89％)得到白色固体的二氯亚甲基二膦酸单(三正丁胺)盐。
元素分析 C H N计算％ 36.29 7.26 3.26实测％ 36.43 7.38 3.24实施例2二氯亚甲基二膦酸单吡啶盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入工业甲基化酒精(IMS)(2.7ml)，将溶液搅拌5分钟，之后加入会立即引起沉淀的吡啶(0.59ml，1.0当量)。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(2.27g)干燥过夜。得到单吡啶盐(2.07g，88％)。
元素分析 C HN计算％ 22.24 2.80 4.32 H2O，0.00％实测％ 22.07 2.85 4.19实施例3二氯亚甲基二膦酸单(三乙胺)盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入正丁醇(2.7ml)，将溶液搅拌5分钟，之后加入会立即引起沉淀的三乙胺(1.01ml，1.0当量)。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(2.38G)干燥过夜。得到单(三乙胺)盐(2.28g，91％)。
元素分析 C H N计算％ 24.29 5.53 4.05 H2O，0.00％实测％ 24.32 5.53 3.82
实施例4二氯亚甲基二膦酸单(二异丙基乙基胺)盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入IMS(2.7ml)，将溶液搅拌5分钟，之后加入会立即引起沉淀的二异丙基乙基胺(1.27ml，1.0当量)。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(2.59g)干燥过夜。得到单(二异丙基乙基胺)盐(2.47g，91％)。
元素分析 C H N计算％ 28.29 6.20 3.74 H2O，0.00％实测％ 28.64 6.13 3.92实施例5二氯亚甲基二膦酸单(三苄胺)盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入正丁醇(2.7ml)，在加入三苄胺(2.09g，1.0当量)之前将溶液搅拌5分钟。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(4.35g)干燥过夜。得到单(三苄胺)盐(3.54g，92％)。
元素分析 C H N计算％ 49.64 4.73 2.63 H2O，0.00％实测％ 49.61 4.71 2.59实施例6二氯亚甲基二膦酸单(三正丙胺)盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入正丁醇(2.7ml)，将溶液搅拌5分钟，之后加入会立即引起沉淀的三正丙胺(1.38ml，1.0当量)。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(3.28g)干燥过夜。得到单(三正丙胺)盐(2.50g，89％)。
元素分析 C HN计算％ 30.94 6.49 3.61 H2O，0.00％实测％ 31.14 6.56 3.37实施例7二氯亚甲基二膦酸二钠盐的制备向15.3ml如实施例1制备的二氯亚甲基二膦酸的正丁醇溶液中加入氢氧化钠(0.58g，2当量)在水(1ml)中的溶液，这会立即引起沉淀。将产生的淤浆搅拌一夜。过滤出固体，用少量的正丁醇进行洗涤。在真空、80℃下将湿固体(2.94g)干燥过夜。得到二钠盐(1.82g，87％)。
元素分析 CH计算％ 4.16 0.70 H2O，0.00％实测％ 3.99 0.90
权利要求
1.一种制备取代或未取代的通式I的亚甲基二膦酸的盐的方法， 其中X1和X2独立为氢或卤素，该方法包括用氢氯酸水解式II的相应的酯，并通过与碱的反应将酸转化成盐，其特征在于氢氯酸的浓度为15％-20％重量，在加入胺或碱之前用正丁醇通过共沸从生成的酸中除去水， 其中X1和X2如上定义，R为C1-4直链或支链烷基。
2.权利要求1的方法，其中所述X1和X2均为氟、氯或溴。
3.权利要求2的方法，其中所述X1和X2均为氯。
4.权利要求1-3的方法，其中所述式II的四酯为四异丙酯。
5.权利要求1的方法，其中所述式II的化合物为二氯亚甲基二膦酸四异丙酯。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述水解的酸产物与有机或无机碱如C1-6直链或支链伯、仲或叔烷基胺、芳烷基胺、含碱性N的杂环、碱金属或碱土金属氢氧化物反应。
7.权利要求6的方法，其中所述碱选自C1-4直链或支链伯、仲或叔烷基胺、芳烷基胺、含碱性N的杂环或碱金属氢氧化物。
8.权利要求7的方法，其中所述碱选自三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、三苄胺和氢氧化钠。
9.权利要求8的方法，其中所用氢氯酸的体积为约3-约5体积。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述水解在约80℃至约90℃下进行。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中在加入正丁醇之后运用真空。
12.取代或未被取代的式I的亚甲基二膦酸的盐， 其中X1和X2独立为氢或卤素。
13.权利要求12的盐，其中所述X1和X2均为氢、氟、氯或溴。
14.权利要求13的盐，其中所述X1和X2均为氯。
15.权利要求12的盐，其中所述X1和X2中的一个为氢，另一个为氯。
16.权利要求12-15中任一项的盐，其中所述盐为C1-6直链或支链伯、仲或叔烷基胺盐、芳烷基胺盐、含碱性N的杂环盐、碱金属或碱土金属盐。
17.权利要求16的盐，其中所述盐为C1-4直链或支链伯、仲或叔烷基胺盐、芳烷基胺盐、含碱性N的杂环盐或碱金属盐如钠或钾盐。
18.权利要求17的盐，其中所述盐为三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、三苄胺或钠盐。
19.权利要求18的盐，所述盐选自二氯亚甲基二膦酸单(三正丁胺)盐、二氯亚甲基二膦酸单吡啶盐、二氯亚甲基二膦酸单(三乙胺)盐、二氯亚甲基二膦酸单(二异丙基乙基胺)盐、二氯亚甲基二膦酸单(三苄胺)盐、二氯亚甲基二膦酸单(三正丙胺)盐、二氯亚甲基二膦酸二钠盐。
全文摘要
一种制备取代或未取代的亚甲基二膦酸的盐的方法,该方法通过用氢氯酸水解相应的酸酯,在加入胺或碱之前通过共沸从酸中除去水,以便以良好的收率得到生成物。
文档编号C07F9/38GK1371383SQ0081218
公开日2002年9月25日 申请日期2000年9月11日 优先权日1999年9月17日
发明者M·普尔迪 申请人:阿斯特拉曾尼卡英国有限公司