专利名称：用于制备除草剂的中间体的取代芳基丙二腈化合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的取代芳基丙二腈化合物，它们作为中间体用在制备已知具有除草活性的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物的总方法内，并且这种总方法具有意想不到的优点。本发明还涉及这些中间体的制备以及它们在制备3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物方面的用途。
芳基丙二腈以及利用钯配合物制备它们的方法在例如Chem.Commun.1984，932和JP-A-60 197 650中已有记载。而且J.Am.Chem.Soc.121，1473(1999)中也描述了利用钯催化剂芳基化丙二酸酯的方法。
现已发现一类新的取代芳基丙二腈化合物，它们特别适合用作制备除草剂3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物的适宜方法的中间体。
因此，本发明涉及式I化合物 其中R0各自独立地为卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，氰基-C1-C6烷基，C2-C6卤代链烯基，氰基-C2-C6链烯基，C2-C6卤代炔基，氰基-C2-C6炔基，羟基，羟基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基羰基氨基，C1-C6烷基磺酰基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基，氰基，羧基，苯基或含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环，其中后两种芳环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；或者R0与相邻取代基R1、R2和R3一起形成饱和或不饱和的C3-C6烃桥，这种烃桥可以被1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子间断和/或被C1-C4烷基取代；R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代链烯基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷基羰基-C2-C6链烯基，氰基-C2-C6链烯基，硝基-C2-C6链烯基，C2-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基，C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基，氰基-C2-C6炔基，硝基-C2-C6炔基，C3-C6卤代环烷基，羟基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，氰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C6链烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代链烯氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基或苯氧基，其中的苯环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；R2还可以为苯基，萘基或可以含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环，其中所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被卤素、C3-C8环烷基、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基或甲酰基取代；和/或所述苯基环、萘基环体系和5-或6-元芳环可以被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯氧基、羟基-C3-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6链烯氧基、C2-C6链烯基羰基、C2-C6链烯硫基、C2-C6链烯基亚磺酰基、C2-C6链烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6链烯基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6链烯基)氨基、C2-C6链烯基羰基氨基、C2-C6链烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基；和/或所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯氧基、羟基-C3-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6链烯氧基、C2-C6链烯基羰基、C2-C6链烯硫基、C2-C6链烯基亚磺酰基、C2-C6链烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6链烯基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6链烯基)氨基、C2-C6链烯基羰基氨基、C2-C6链烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被式COOR50、CONR51、SO2NR53R54或SO2OR55的基团取代，其中R50、R51、R52、R53、R54和R55彼此独立地为C1-C6烷基，C2-C6链烯基或C3-C6炔基或为卤素-、羟基-、烷氧基-、巯基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-或烷基磺酰基-取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C3-C6炔基；以及n为0，1或2。
在上述定义中，卤素应理解为是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
取代基定义中的烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，以及戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基的各种异构体。
卤代烷基优选具有1-6个碳原子的链长。卤代烷基例如为氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基，优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基或二氯氟甲基。
烷氧基基团优选具有1-6个碳原子的链长。烷氧基例如是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，或戊氧基和己氧基异构体，优选甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
卤代烷氧基例如为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氯乙氧基。
可提及的链烯基实例为乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、1-甲基乙烯基、丁-2-烯-1-基、戊烯基和2-己烯基；优选链长为3-6个碳原子的链烯基。
可提及的炔基实例为乙炔基、炔丙基、1-甲基炔丙基、3-丁炔基、丁-2-炔-1-基、2-甲基丁-3-炔-2-基、丁-3-炔-2-基、1-戊炔基、戊-4-炔-1-基和2-己炔基；优选链长为3-6个碳原子的炔基。
合适的卤代链烯基包括被卤素取代一次或多次的链烯基，其中的卤素特别为溴或碘，且尤指氟或氯，所述基团例如为2-和3-氟丙烯基、2-和3-氯丙烯基、2-和3-溴丙烯基、2，2-二氟-1-甲基乙烯基、2，3，3-三氟丙烯基、3，3，3-三氟丙烯基、2，3，3-三氯丙烯基、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-基和4，4，4-三氯丁-2-烯-1-基。被卤代取代一次、两次或三次的链烯基优选具有3-6个碳原子链长。链烯基基团可以在饱和或不饱和的碳原子上被卤素取代。
烷氧基烷基优选具有1-6个碳原子。例如，烷氧基烷基为甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、正丙氧基甲基、正丙氧基乙基、异丙氧基甲基或异丙氧基乙基。
卤代烷氧基例如为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氯乙氧基。
链烯氧基例如为烯丙氧基，甲代烯丙氧基和丁-2-烯-1-基氧基。
适宜的卤代链烯氧基包括被卤素取代一次或多次的链烯氧基，其中的卤素特别为溴或碘，且尤指氟或氯。所述基团例如为2-和3-氟丙烯氧基、2-和3-氯丙烯氧基、2-和3-溴丙烯氧基、2，3，3-三氟丙烯氧基、2，3，3-三氯丙烯氧基、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-基氧基和4，4，4-三氯丁-2-烯-1-基氧基。
炔氧基例如为炔丙氧基和1-甲基炔丙氧基。
适当的环烷基取代基含有3-8个碳原子，并且为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。它们可以被卤素(优选氟、氯或溴)取代一次或多次。
烷基羰基尤为乙酰基或丙酰基。
烷氧基羰基例如为甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或叔丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基异构体；优选甲氧基羰基或乙氧基羰基。
烷硫基优选具有1-6个碳原子的链长。例如，烷硫基为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或己硫基，或者它们的支链异构体，但优选甲硫基或乙硫基。
卤代烷硫基为例如2，2，2-三氟乙硫基或2，2，2-三氯乙硫基。
烷基亚磺酰基例如为甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，正丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，正丁基亚磺酰基，异丁基亚磺酰基，仲丁基亚磺酰基或叔丁基亚磺酰基，优选甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。
烷基磺酰基例如为甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基磺酰基；优选甲磺酰基或乙磺酰基。
烷基氨基例如为甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基或丁基-、戊基-或己基-胺异构体。
二烷基氨基例如为二甲氨基，甲乙氨基，二乙基氨基，正丙基甲基氨基，二丁基氨基或二异丙基氨基。
烷硫基烷基例如为甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、正丙硫基甲基、正丙硫基乙基、异丙硫基甲基或异丙硫基乙基。
R2定义中的苯基和萘基以及R1、R2和R3定义中的苯氧基可以是取代形式。在这种情况下取代基视需要可以位于邻位、间位和/或对位上，而且对萘环来讲，取代基还可以位于5-、6-、7-和/或8-位上。
R0和R2定义中含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环的合适实例为吡咯基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、吲哚基和喹啉基。另外，这些杂芳基还可以被取代。
上文给出的相应含义还适用于以组合方式定义的取代基，例如烷氧基-烷氧基、烷基-磺酰基氨基、烷基-氨基磺酰基、苯基-烷基、萘基-烷基和杂芳基-烷基。
在烷基羰基和烷氧基羰基的定义中，每种具体情况下所给出的碳数上下限不包括羰基碳原子在内。
优选定义如下的式I化合物，其中n的定义同式I；R0各自独立地为卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基羰基氨基，C1-C6烷基磺酰基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基或羧基；并且R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代链烯基，C2-C6卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，氰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C6链烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代链烯氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
还优选这些式I化合物，其中R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4链烯基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C4烷氧基，C3-或C4链烯氧基，C3-或C4炔氧基，C1-C4卤代烷氧基，硝基或氨基。
同样还优选其中R1为C2-C6烷基的式I化合物。
同样优选其中n为0的式I化合物。其中，特别优选这些式I化合物，其中R1为C2-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4炔基或C3-C6环烷基，且R3为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4炔基或C3-C6环烷基。
同样优选其中R1为C2-C6炔基的式I化合物。
还优选这些式I化合物，其中R1和R3彼此独立地为C2-C6烷基，C2-C6炔基，C1-C10烷氧基或C3-C6环烷基。其中，特别优选R1为C2-C6烷基且R3为C2-C6烷基，C2-C6炔基或C1-C10烷氧基的化合物。
Chem.Commun.1984，932和JP-A-60 197 650中描述了一种钯催化合成芳基丙二腈的方法，包括使未取代的或2-或4-位单取代的芳基卤与丙二腈阴离子进行C-C连接，产率56-95％。例如，其中提及使用(PPh3)2PdCl2和Pd(PPh3)4作为钯配合物以及使用四氢呋喃作为反应介质，而且JP-A-60 197 650要求了更宽的范围，还提到使用双(三烷基膦)-和双(三烷氧基-和三苯氧基-膦)-氯化钯(II)配合物和作为反应介质的乙二醇二甲醚和二甲基甲酰胺。在这两篇文献中，具体提到的芳基卤只有未取代的或单取代的芳基碘以及4-位被氰基活化的溴苯。
令人惊奇的是，现已发现丙二腈与大量另外含有离去基团的单-或多-取代芳基衍生物的C-C连接可以方便地在各种不同的钯(II)或钯(O)配合物存在下于多种反应介质中进行，而且产物收率与纯度都很高。
本发明方法的优点为a)反应介质与反应条件的变化范围宽，b)反应物的体积浓度高(高达10％)，c)适合的钯催化剂数量多，d)能够使用带有包括空间位阻(低活性)离去基团在内的各种离去基团且广泛(尤其在2-和6-位上)取代的苯衍生物作为起始化合物，e)起始化合物易获得，f)使用的催化剂为市售品，或者易用市售钯盐(例如加入助溶剂二甲基乙酰胺(DMA)的氯化钯(II)的浓盐酸溶液(20％)和相应的配位体“就地”制备，g)反应步骤简单，例如将“就地”生成的丙二腈阴离子和钯催化剂与芳基卤或芳基磺酸酯反应，h)后处理方法简单有效，能够高纯度获得式I的C-C连接产物(实施例P17)，i)产物收率普遍特高，和j)该方法可以作为制备式III3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物的连续反应步骤中的分步骤，因而从经济角度和生态学方面来看也是优越的。
因此，该制备方法特别适合大规模制备式I芳基丙二腈衍生物。
本发明制备式I化合物的方法包括在钯催化剂存在下使式II化合物与丙二腈阴离子在惰性溶剂中反应 其中R0、R1、R2、R3和n如式I中定义，且X为离去基团。丙二腈阴离子优选由丙二腈和碱“就地”制备。
式I化合物的制备由下述反应流程1举例说明。反应流程1 根据反应流程1，式I化合物按下所述由式II化合物制得反应的第一步是在0-100℃的温度下，以及在碱(例如碱金属醇盐如叔丁醇钠)和钯催化剂(例如单独制备的钯催化剂，如二氯化双(三环己基膦)合钯(II))存在下，将式II化合物加料到在适当溶剂例如芳烃、醚或二甲亚砜(如二甲苯或四氢呋喃)中制成的丙二腈溶液内。然后通过加热反应溶液到30-250℃开始偶联反应，反应温度取决于所用溶剂。
对于式II化合物与丙二腈阴离子在钯催化剂存在下进行的C-C连接反应，适宜的离去基团为卤素，R10S(O)2O-(其中R10为C1-C4烷基，优选甲基，C1-C4卤代烷基，优选卤代甲基或n-C4F9，芳基，优选苯基，或被卤素、甲基或卤代甲基单-至三-取代的苯基)以及单-、二-或三-芳基甲氧基。
单一、二-和三-芳基甲氧基基团中的芳基优选苯基，它可以例如被甲基取代一次至三次，并且取代基优选位于苯环的2-、4-和/或6-位上。
这些离去基团的实例有甲磺酰氧基(甲磺酸酯)、三氟甲磺酰氧基(三氟甲磺酸酯)、对-甲苯磺酰氧基(甲苯磺酸酯)、CF3(CF2)3S(O)2O-(九氟丁磺酸酯)、二苯基甲氧基、二(甲基苯基)甲氧基、三苯甲氧基(trityl)和三(甲基苯基)甲氧基。
特别优选这些离去基团，其中X为氯、溴、碘、CF3S(O)2O-(三氟甲磺酸酯)、CF3(CF2)3S(O)2O-(九氟丁磺酸酯)、对-甲苯基-S(O)2O-(甲苯磺酸酯)、(C6H5)2CHO-、(CH3-C6H4)2CHO-、(C6H5)3CO-(三苯甲氧基)或(CH3-C6H4)3CO-。其中，更特别优选其中X为氯、溴或碘的离去基团。
适合式II化合物与丙二腈阴离子间C-C连接反应用的钯催化剂通常为钯(II)或钯(O)配合物，例如二卤化钯(II)、乙酸钯(II)、硫酸钯(II)、二氯化二(三苯膦)合钯(II)、二氯化二(三环戊基膦)合钯(II)、二氯化二(三环己基膦)合钯(II)、二(二亚苄基丙酮)合钯(O)或四(三苯膦)合钯(O)。
在本发明方法的特别有利的变化形式中，钯催化剂也可以通过钯(II)或钯(O)化合物与所需配位体配合而“就地”制备，例如通过一同加入要配合的钯(II)盐(如二氯化钯(II)(PdCl2)或乙酸钯(II)(Pd(OAc)2))以及所需配位体(例如三苯膦(PPh3)或三环己基膦(PCy3))和所选溶剂、丙二腈与碱来制备。有利的是，价格适宜的钯盐二氯化钯(II)还可以以在浓盐酸中形成的20％PdCl2溶液形式在有作为助溶剂的二甲基乙酰胺(DMA)存在下使用(实施例P4和P17)，而较为昂贵的二乙酸钯(II)则基本上溶于例如四氢呋喃。以钯盐为基准，向反应介质内加入的所需配位体的量宜至多10摩尔过量。然后加热反应介质先“就地”形成C-C偶联反应需要的钯(II)或钯(O)配合物，进而开始C-C偶联反应。
用于钯(II)和钯(O)配合物的适宜配位体实例为三甲膦、三乙膦、三(叔丁基)膦、三环戊基膦、三环己基膦(PCy3)、三(甲基环己基)膦、甲基(四亚甲基)膦、叔丁基(五亚甲基)膦、三苯膦(PPh3)、三(甲基苯基)膦、1，2-(二苯膦基)环己烷、1，2-(二苯膦基)环戊烷、2，2＇-(二苯膦基)联苯、1，2-双(二苯膦基)乙烷、1，3-双(二苯膦基)丙烷、1，4-双(二苯膦基)丁烷、3，4-双(二苯膦基)吡咯烷、2，2′-(二苯膦基)-联萘(BINAP)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁、1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁、二苯醚双-二苯膦 R10为氢或二甲氨基，且R11为环己基或叔丁基。后面这些富电子和空间体积大的二苯基衍生物是制备本发明特定钯催化剂即所谓的Buchwald催化剂用的特别合适的膦配位体。这些催化剂与作为碱的碱金属氢化物或碱金属磷酸盐以及作为溶剂的甲苯或二甲苯组合同样也特别适合于本发明的丙二腈与多取代芳基衍生物进行的C-C连接。
所述配位体与钯配合物是已知的，并且记载在多篇参考文献内，例如J.Am.Chem.Soc.121，4369-4378(1999)，EP-A-0564406，EP-A-0646590和《钯试剂和催化剂》’Palladium Reagents andCatalysts’，J.Tsuji编者，John Wiley & Sons，1995。
通常使用带有单-和双-齿配位基、叔或二叔胺、膦和胂作为配位体的钯(O)配合物。这些配位体中的N-、P-和/或As原子可以被相同或不同、含有1-18个碳原子(优选1-12个碳原子，尤其是1-8个碳原子)的直链或支链脂族基取代。
同样合适的还有未取代的或C1-C4烷基-取代的C5-C7环烷基，未取代的或C1-C4烷基-取代的C6-C10芳基，尤其是苯基和烷基苯基，以及未取代的或被C1-C4烷基取代的苄基。
与杂原子N、P和/或As键合的两个脂族基可以一起形成未取代的或C1-C4烷基-取代的C4-或C5-烃桥，从而与杂原子一起形成5-或6-元杂环。
在双齿配位体的情况下，两个N、P和/或As原子通过脂族、未取代的或C1-C4烷基-取代的C2-C5烃链(二价)连接。
所述脂族、二价烃链可以任选地被1或2个杂原子(例如O、N和/或S)间断，和/或可以是环或环系的一部分。优选膦配位体，尤其是碱性和空间体积大的膦配位体，例如三环己基-或三叔丁基-膦，其原因在于随后可以显著降低相应的钯配合物的浓度(降低3-10倍)，而不会损失它们的催化活性。
钯催化剂的用量为式II化合物量的0.001-50mol％，优选0.01-10mol％，尤其是0.1-3mol％。
用于形成丙二腈阴离子(反应流程1的步骤1)和与式II化合物进行的钯-催化C-C连接反应(反应流程1中的步骤2)的合适溶剂为脂族、脂环族或芳族烃类，例如戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯和二甲苯，脂族卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿和二-或四氯乙烷，腈类，例如乙腈、丙腈和苄腈，醚类，例如乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷，醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、二甘醇、乙二醇单甲基-或单乙基-醚以及二甘醇单甲基或单乙基醚，酮类，如丙酮和甲基异丁基酮，酯或内酯类，例如乙酸乙酯或乙酸甲酯以及戊内酯，N-取代内酰胺，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)，酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA)，无环脲类，例如N，N′-二甲基亚乙基脲(DMEU)，亚砜类，例如二甲亚砜或这些溶剂的混合物。其中，特别优选芳烃、醚和二甲亚砜。
制备丙二腈阴离子的适宜碱为亲核性弱碱，例如磷酸三-碱金属盐，碱金属与碱土金属的氢化物，碱金属与碱土金属的氨化物以及碱金属醇盐，例如磷酸三钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠，二异丙基氨化锂(LDA)和氰化钾或氰化钠。所述碱的用量优选过量2-10当量，以丙二腈的量为基准。特别适于生产丙二腈阴离子(反应流程1中的步骤1)的碱/溶剂组合为例如碱金属醇盐/脂族、脂环族或芳族烃，例如叔丁醇钠/二甲苯。特别适合C-C连接反应(反应流程1中的步骤2)的钯催化剂与式II化合物中离去基团X的组合为二卤化二(三环烷基膦)合钯(II)与卤素，例如，二氯化二(三环己基膦)合钯(II)与溴化物。
丙二腈阴离子的形成宜在0-100℃，优选20-80℃的反应温度下进行，而所述阴离子与式II化合物在钯催化剂存在下进行的反应则宜在30-250℃的反应温度下进行，优选50-200℃，特别是80-160℃，这取决于所用反应介质与反应压力。
丙二腈阴离子与式II化合物的C-C偶联反应可任选地在1.1-10巴的高压下进行。对于在高于所用溶剂沸点的温度下进行的反应，例如对于使用甲苯情形下于140℃进行的反应，特别适合在密闭系统中于高压下进行。
由于用于C-C连接反应的钯催化剂的用量很少(易分解)，因此宜将它们在试剂加料顺序的最后阶段并于惰性气氛下加入到反应混合物内(反应流程1的步骤2)(实施例P17)。
其中X为例如卤素的式II化合物是已知的，或者可以利用已知方法(例如Sandmeyer反应)由相应的式VIII取代苯胺经由重氮盐制备 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同式I。
其中X为例如R10S(O)2O-或单-、二-或三-芳基甲氧基的式II化合物可以按照标准方法由相应的式IX苯酚制备 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同式I。
式VIII的取代苯胺是已知的，或者可以用已知方法制备，例如如EP-A-0362667所述用烯烃烷基化苯胺制备。
同样，式IX化合物也可以是已知的，或者可以使用例如相应的式VIII苯胺或其重氮盐通过所谓的Phenolic Boiling制备。
下面的反应流程2举例说明了制备式II化合物的可能方法。反应流程2 本发明的式I取代芳基二腈特别适合用作制备式III取代的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物用的中间体 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同式I，而R4和R5则彼此独立地为氢，C1-C12烷基，C1-C12卤代烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C10烷氧基-C1-C8烷基，多-C1-C10烷氧基-C1-C8烷基，C1-C10烷硫基-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8卤代环烷基，4-至8-元杂环基，苯基，α-或β-萘基，苯基-C1-C6烷基，α-或β-萘基-C1-C6烷基，5-或6-杂芳基或5-或6-杂芳基-C1-C6烷基，其中的芳环和杂芳环可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、硝基或氰基取代，或者R4和R5与它们所键连的氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂环，该杂环1)可以被氧、硫或-NR7-间断，和/或被卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苄氧基取代，其中后3个取代基的苯环本身还可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或硝基取代，和/或2)可以含有具2-6个碳原子的稠合或螺合亚烷基或亚烯基链，这种链任选地被氧或硫间断，或者所述饱和或不饱和杂环中至少一个环原子桥接所述亚烷基或亚烯基链；R7为氢、C1-C4烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C3-C6链烯基或C3-C6炔基；且G为氢，金属离子等价物或铵离子、硫鎓离子或磷鎓离子，其中所述的式III化合物的制备方法包括首先进行步骤a)或b)之一a) 水解式I化合物 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，生成式IV化合物 然后，采用已知的标准方法，按照本领域公知的方式进行下列反应a1)将所得化合物用式VII醇酯化R6-OH(VII)其中R6为C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或苄基，生成式V的芳基丙二酸酯 其中R0，R1，R2，R3，R6和n的定义同上，或者a2)利用酰卤将所得化合物转化为式X的卤代羰基乙烯酮 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，以及Hal是卤素，或者b)用式VII化合物R6-OH(VII)其中R6如上定义，直接醇解式I化合物 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，生成式V化合物 其中R0，R1，R2，R3，R6和n的定义同上，随后任选在碱存在下，使式V化合物或式X化合物(方法变型a再加上a2)与式VI、VIa或VIb的化合物在惰性有机溶剂中反应 其中R4和R5的定义同上，且H·Hal为卤化氢，然后任选地通过盐转化将所获得的其中G为金属离子等价物或铵阳离子的式III化合物转化为其中G为硫鎓或磷鎓阳离子的式III化合物的相应盐，或者通过用布朗斯台德酸(Brnsted acid)处理转化为相应的式III化合物，其中G为氢。
式I中化合物给出的相应基团的含义适用于式III化合物中基团R4和R5内的卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、环烷基和卤代环烷基。
多烷氧基-烷基例如为甲氧基甲氧基-甲基，乙氧基甲氧基-甲基，乙氧基乙氧基-甲基，正丙氧基乙氧基-甲基，异丙氧基乙氧基-甲基，甲氧基甲氧基-乙基，乙氧基甲氧基-乙基，乙氧基乙氧基-乙基，正丙氧基乙氧基-甲基，正丙氧基乙氧基-乙基，异丙氧基乙氧基-甲基，异丙氧基乙氧基-乙基或(乙氧基)3-乙基。
苯基与萘基可以是取代形式，在这种情形下根据需要取代基可以位于邻位-、间位-和/或对位上，而且对于萘环体系来讲，还可以位于5-、6-、7-和/或8-位上。取代基的优选位置为相对于环连接位置的邻位和对位。例如，苯基与萘基的取代基为C1-C4烷基，卤素，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，硝基，氰基，氨基，C1-C4烷基氨基和二(C1-C4烷基)氨基。
R4与R5定义中的杂环基优选为含有1或2个杂原子(例如N、S和/或O)的4-至8-元环。它们通常为饱和的。
R4和R5定义中的杂芳基通常为优选含有1-3个杂原子(例如N、S和/或O)的5-或6-元芳香杂环。
适合的杂环基和杂芳基的实例为吡咯烷基，哌啶基，吡喃基，二噁烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，噻唑基，三唑基，噻二唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吗啉基，哌嗪基，吡唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹喔啉基，吲哚基和喹啉基。这些杂环基与杂芳基另外还可以被取代，例如被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、硝基或氰基取代。
对于式III化合物中的取代基G而言，金属离子等价物(例如碱金属或碱土金属离子)和铵离子为例如钠、钾、镁、钙和铵阳离子，例如三乙基铵和甲基铵阳离子。硫鎓阳离子包括例如三(C1-C4烷基)硫鎓阳离子，并且可以通过例如转化相应的碱金属盐制得，例如借助阳离子交换剂进行转化。
例如，“R4和R5与它们所键连的氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂环，该杂环1)可以被氧、硫或-NR7-间断，和/或被卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基。巯基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苄氧基取代，其中后3个取代基的苯环本身还可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或硝基取代，和/或2)可以含有具2-6个碳原子的稠合或螺合亚烷基或亚烯基链，这种链任选地被氧或硫间断，或者所述饱和或不饱和杂环中至少一个环原子桥接所述亚烷基或亚烯基链”的取代基定义表示式III化合物中的下列杂环体系 在上述多环体系中，缩写图形 表示基团 取代基R4和R5可一起形成的5-至8-元杂环以及具有2-6个碳原子的稠合或螺合亚烷基或亚烯基链因此可以被杂原子间断一次或两次。
式I化合物在制备式III的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物中的用途用反应流程3中举例说明。反应流程3 式I芳基丙二腈形成式IV芳基丙二酸的水解反应(反应流程3，路线a)根据已知的标准方法进行，例如，在稀硫酸中于大约50℃下加热数小时。
所得式IV芳基丙二酸形成式V芳基丙二酸酯的后续酯化反应也是根据公知标准方法来进行，例如在催化量酸存在下与过量的式VII醇反应(反应流程3，路线a1)。
另一方面，类似WO97/02243所述，任选地在催化剂如二乙基甲酰胺或三苯膦存在下，以及任选地在碱如吡啶或三乙胺存在下，在-20℃至200℃的温度下利用酰卤，例如草酰氯、亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、五氯化磷或光气还可以将式IV的芳基丙二酸转化为相应的式X卤代羰基乙烯酮，其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，且Hal为卤素，优选氯或溴(反应流程3，路线a2)。
通过在催化量酸存在下，任选在高温下用式VII醇进行醇解(Pinner反应)，随后在含水介质中后处理，还可以将式I的芳基丙二腈直接转化为式V的芳基丙二酸酯(反应流程3，路线b)。这种醇解反应记载于例如Chem.Rev.61，179(1961)之中。
式V芳基丙二酸酯与式VI肼衍生物或其盐式VIa或VIb化合物间的缩合反应，可以按照与例如WO92/16510或WO97/02243所述类似的方式，在有机溶剂如二甲苯中任选地在碱例如三乙胺存在下进行，依据后处理方法和缩合反应中使用的碱，生成所需的式III目标化合物(G＝H)或其盐(G＝碱金属或碱土金属离子等价物或铵离子)。相应的锍盐和磷鎓盐可以通过盐转化方式生产，例如使用阳离子交换剂。
式V化合物与式VI化合物间的缩合反应也可以在无碱存在的情形下进行，但与式VIa或VIb化合物(代替式VI化合物)之间进行的相同缩合反应则宜在碱(等摩尔量)存在下进行。
式X卤代羰基乙烯酮与式VI肼衍生物或其盐式VIa或VIb化合物形成式III化合物的缩合反应按照例如与WO97/02243所述的类似方式，任选地在有机溶剂如甲苯或二甲苯中于碱如碱金属碳酸盐、吡啶或三乙胺存在下进行，反应温度为-20℃至250℃。
如果使用的起始物质不是对映体纯的，上述方法中获得的式III化合物通常为外消旋体或非对映异构体混合物形式，随后如果需要的话，可以根据它们的理化性质用已知方法加以分离，例如在与旋光纯碱、酸或金属配合物成盐后进行分级结晶方法，或者使用色谱方法，例如采用乙酰基纤维素的高压液相色谱(HPLC)。
依据取代基R0-R5和G的不同，式III化合物可以以几何异构体和/或旋光异构体以及异构体混合物(阻转异构体)的形式或以互变异构体和互变异构体混合物形式存在。
式VI、VIa和VIb的化合物或者是已知的，或者可以用与例如WO95/00521和WO99/47525中描述的已知方法类似的方式制备。式VII的醇是已知的。
下列实施例用来进一步解释本发明，但对本发明无任何限制。制备实施例实施例P12，6-二乙基-4-甲基溴苯的制备4℃下，在4小时内向20g(0.1225mol)2，6-二乙基-4-甲基苯胺在500ml 48％氢溴酸中的悬浮液内逐滴加入8.83g(0.128mol)亚硝酸钠的200ml水溶液，然后加热所得棕色溶液至80℃。在此温度下搅拌1小时后，冷却反应混合物到20℃，加入1升水稀释，进而用己烷提取三次。盐水洗涤合并的有机相两遍，经硫酸钠干燥后于60℃真空浓缩。得到27.5g粗产物，进而通过硅胶色谱(500g硅胶；洗脱剂己烷)纯化，得到19.89g(71％理论产率)无色油状所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)6.89ppm(s，2H)；2.75ppm(q，4H)；2.27ppm(s，3H)；1.22ppm(t，6H).实施例P22，6-二乙基-4-甲基碘苯的制备向91.4ml硫酸在370ml水中的溶液内顺序加入100g 4-甲基-2，6-二乙基苯胺和480g冰。随后在0-5℃下向所形成的反应混合物内逐滴加入44.6g亚硝酸钠在110ml水中的溶液，历时45分钟，接着再逐滴加入136.4g碘化钾的150ml水溶液。20℃搅拌15小时后，用总量为3升的叔丁基甲基醚(TBME)提取反应混合物三遍；合并的有机相用8％盐酸和水各洗涤一遍，进而干燥并浓缩。得到137.75g粗产物，通过蒸馏纯化(沸点125℃/5m毫巴)获得57.8g无色液体形式所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)6.90ppm(s，2H)；2.75ppm(q，4H)；2.30ppm(s，3H)；1.23ppm(t，6H)。实施例P34-甲基苯基丙二腈的制备将0.18g丙二腈溶于15ml二甲苯，向此溶液中缓慢滴加0.72g叔丁醇钠。20℃搅拌形成的黄色悬浮液1小时。然后加入0.43g 4-溴甲苯和0.035g二氯化二(三苯膦)合钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)，并在150℃外部温度下进一步搅拌过夜。对于后处理，尔后向反应混合物中加入25ml水和25ml 1N盐酸，并用乙醚提取。用硫酸钠干燥合并的乙醚相，进而浓缩。得到0.72g粗产物；HPLC(高压液相色谱/Nucleosil；洗脱剂乙腈/水+0.1％三氟乙酸(TFA))测得其中所需标题化合物的含量为54％，结果是纯净化合物的产率为97％理论产率。实施例P44-甲基苯基丙二腈的制备将0.18g丙二腈溶于13ml二甲苯，并向所得溶液内缓慢滴加0.72g叔丁醇钠。20℃搅拌形成的黄色悬浮液1小时。然后加入0.43g 4-溴甲苯和0.2ml 20％二氯化钯(II)(PdCl2)在DMA(约0.01mol)中的浓盐酸溶液，以及65g三苯膦(PPh3)的2ml二甲苯溶液。在150℃外部温度下搅拌所形成的黄色悬浮液过夜。对于后处理，尔后向反应混合物中加入25ml水和25ml 1N盐酸，并用乙醚提取。用硫酸钠干燥合并的乙醚相，进而浓缩。得到0.91g粗产物；HPLC(Nucleosil；洗脱剂乙腈/水+0.1％三氟乙酸(TFA))测得其中所需标题化合物的含量为40.5％，结果是纯净化合物的产率为97％理论产率。实施例P52，4，6-三甲基苯基丙二腈的制备将13.2g丙二腈溶于500ml四氢呋喃，向所得溶液中缓慢加入12g氢化钠(NaH，60％)。20℃搅拌所形成的黄色悬浮液1小时。然后加入25g 2，4，6-三甲苯基碘和0.738g二氯化二(三环己基膦)合钯(II)(Pd(PCy3)2Cl2)，并在80℃外部温度下进一步搅拌此黄色悬浮液过夜。对于后处理，然后向反应混合物内加入500ml水和500ml 1N盐酸，并用乙醚提取。用硫酸钠干燥合并的乙醚相，继而浓缩。得到32.2g粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1/10)，得到16g(86％理论产率)所需标题化合物。实施例P62，6-二乙基-4-甲基苯基丙二腈的制备将0.66g丙二腈溶于30ml四氢呋喃，向此溶液内缓慢加入0.6g氢化钠(60％)。20℃搅拌所形成的黄色悬浮液1小时。然后加入1.46g 2，6-二乙基-4-甲基碘苯和0.11g二氯化二(三环己基膦)合钯(II)(Pd(PCy3)2Cl2)，并在80℃外部温度下进一步搅拌此黄色悬浮液过夜。对于后处理，随后向反应混合物内加入25ml水和25ml 1N盐酸，并用乙醚提取。以硫酸钠干燥合并的乙醚相，继而浓缩。得到1.9g粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1/10)，得到0.62g(58％理论产率)所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)7.05ppm(s，2H)；5.32ppm(s，1H)；2.85ppm(q，4H)；2.37ppm(s，3H)；1.35ppm(t，6H).实施例P72，6-二乙基-4-甲基苯基丙二腈的制备将0.66g丙二腈溶于30ml二甲亚砜(DMSO)，向此溶液内缓慢加入0.6g氢化钠(60％)。20℃搅拌所形成的黄色悬浮液1小时。然后加入1.18g 2，6-二乙基-4-甲基溴苯和0.07g二氯化二(三环己基膦)合钯(II)(Pd(PCy3)2Cl2)，并在150℃外部温度下进一步搅拌此黄色悬浮液过夜。对于后处理，随后向反应混合物内加入25ml水和25ml 1N盐酸，并用乙醚提取。以硫酸钠干燥合并的乙醚相，继而浓缩。得到1.5g粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1/10)，得到0.88g(83％理论产率)所需标题化合物。实施例P82，6-二乙基-4-甲基苯基丙二腈的制备将0.18g丙二腈溶于15ml二甲苯，并向此溶液内加入0.72g叔丁醇钠。20℃搅拌所形成的黄色悬浮液1小时。然后加入0.59g 2，6-二乙基-4-甲基溴苯和0.035g二氯化二(三苯膦)合钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)，并在150℃外部温度下进一步搅拌此黄色悬浮液过夜。对于后处理，随后向反应混合物内加入25ml水和25ml 1N盐酸，并用乙醚提取。以硫酸钠干燥合并的乙醚相，继而浓缩。得到0.92g粗产物。通过硅胶色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯/己烷1/10)，得到0.47g(89％理论产率)所需标题化合物。实施例P94-溴-2，6-二乙基苯胺的制备10℃下，向74.6g(0.5mol)2，6-二乙基苯胺在200ml冰乙酸中的溶液内逐滴加入27ml(0.5mol)溴的50ml冰乙酸溶液。20℃搅拌1小时以便完全反应；将反应混合物倾入冰水混合物内，用氢氧化钠溶液调节呈碱性，然后再用乙酸乙酯提取两遍。合并的有机相用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。得到112.4g粗品油状物，进而蒸馏纯化(沸点129-131℃/1毫巴)，获得92g(81％理论产率)油状形式所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)7.07ppm(s，2H)；3.60ppm(宽峰，2H)；2.50ppm(q，4H)；1.25ppm(t，6H)。实施例P104-苯基-2，6-二乙基苯胺的制备将912mg(0.004mol)4-溴-2，6-二乙基苯胺、732mg(0.006mol)苯硼酸和1820mg(0.012mol)氟化铯(CsF)置于20ml脱气二噁烷中，加入18mg(0.00008mol)Pd(OAc)2和47mg(0.00012mol)(2＇-二环己基膦基联苯-2-基)二甲胺在1ml二噁烷中的溶液；20℃搅拌16小时。然后将反应混合物倾入氢氧化钠稀溶液内，用乙酸乙酯提取两次。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。得到1.0g粗品油状物，进而硅胶层析，获得742mg(82％理论产率)油状纯净化合物。1H-NMR(CDCl3)7.55ppm(m，2H)；7.39ppm(m，2H)；7.25ppm(m，1H)；7.21ppm(s，2H)；3.70ppm(宽峰，2H)；2.60ppm(q，4H)；1.28ppm(t，6H).实施例P111，4-二溴-2，6-二乙基苯的制备在10ml水与10ml 48％氢溴酸中放入5.7g(0.025mol)4-溴-2，6-二乙基苯胺，然后在大约0℃下逐滴加入5.25ml(0.02625mol)5M亚硝酸钠溶液。在冰浴中搅拌30分钟，接着再于100℃搅拌45分钟。加水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯提取两遍。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。得到6.48g油状粗品，进而硅胶层析，获得3.62g(50％理论产率)油状形式所需产物。1H-NMR(CDCl3)7.20ppm(s，2H)；2，75ppm(q，4H)；1.22ppm(t，6H)。实施例P124-(2-吡啶基)-1-溴-2，6-二乙基苯的制备-70℃下，在7ml四氢呋喃中放入790mg(0.005mol)2-溴吡啶，并且逐滴加入6.7ml(0.010mol)1.5M叔丁基锂戊烷溶液。在CO2浴中搅拌15分钟；然后逐滴加入1.12g(0.005mol)溴化锌在8ml四氢呋喃中的溶液，在不再冷却的情形下继续搅拌反应物料。随后在20℃加入1.46g(0.005mol)1，4-二溴-2，6-二乙基苯和288mg(0.00025mol)四(三苯膦)合钯(O)，接着在60℃浴温下继续搅拌物料1.5小时。将反应混合物倾入氯化铵饱和溶液内，用乙酸乙酯提取两遍。合并的有机相用盐水洗涤、硫酸钠干燥并浓缩。得到1.79g油状粗品，经硅胶层析后得700mg(48％理论产率)油状形式所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)7.74ppm(m，2H)；7.70ppm(s，2H)；7.23ppm(m，1H)；2.87ppm(q，4H)；1.30ppm(t，6H).实施例P13制备4-苯基-1-溴-2，6-二乙基苯(4-溴-3，5-二乙基联苯)在2ml水中乳化609mg(0.0027mol)4-苯基-2，6-二乙基苯胺，并于0℃下加入2ml溴化氢溶液(48％)。然后向其中加入0.568ml(0.002842mol)5M亚硝酸钠溶液，在冰浴中搅拌30分钟，接着再于100℃搅拌45分钟。冷却反应混合物，加冰水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。得到730mg粗产物，经硅胶层析后，获得347mg(44％理论产率)所需标题化合物，熔点72-74℃。1H-NMR(CDCl3)7.58ppm(m，2H)；7.43ppm(m，2H)；7.35ppm(m，1H)；7.28ppm(s，2H)；2.87ppm(q，4H)；1.28ppm(t，6H).实施例P142，6-二乙基-4-苯基苯丙二腈的制备将84mg(0.00128mol)丙二腈溶于7ml脱气二甲苯，加入84mg(0.00349mol)叔丁醇钠，并于20℃搅拌30分钟。然后加入336mg(0.00116mol)4-苯基-1-溴-2，6-二乙基苯和16.3mg(0.0000232mol)二氯化二(三苯膦)合钯(II)，于150℃搅拌17小时。将反应混合物倾入冰水内，用盐酸酸化，再用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩。得到315mg(99％理论产率)所需标题化合物。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.50ppm(m，3H)；7.40ppm(s，2H)；5.35ppm(s，1H)；2.93ppm(q，4H)；1.39ppm(t，6H).
类似前面实施例所述，还制得下列化合物(实施例P15和P16)2，6-二乙基-4-(2-吡啶基)-苯基丙二腈，1H-NMR(CDCl3)8.72ppm(m，1H)；7.82ppm(s，2H)；7.77ppm(m，2H)；7.28ppm(m，1H)；5.37ppm(s，1H)；2.95ppm(q，4H)；1.41ppm(t，6H)；和2，6-二甲基-4-(4-吡啶基)-苯基丙二腈，1H-NMR(CDCl3)8.70ppm(d，2H)；7.47ppm(d，2H)；7.40ppm(s，2H)；5.39ppm(s，1H)；2.64ppm(s，6H).实施例P172，6-二乙基-4-甲基-苯基-丙二腈的制备在2.5升带有内部温度计、氩气接头和回流冷凝管或蒸馏头的磺化烧瓶内放入198.8g(2.06mol)叔丁醇钠和600ml二甲苯，然后于60℃向所形成的溶液中加入50.4g(0.76mol)丙二腈熔融物，反应温度增加到103℃。在温和氩气流存在下，70分钟内于80℃馏出大约50ml所产生的叔丁醇，然后在相同温度下加入496g 2，6-二乙基-4-甲基溴苯(31.4％二甲苯溶液)。反应溶液随后于130℃加热2小时。
与此同时，在氩气氛下向另一100ml圆底烧瓶内放入1.98g三环己基膦；利用注射器加入35ml无水二甲苯与27ml N，N-二甲基乙酰胺(DMA)的混合物，并脱气所得溶液。然后通过注射器加入0.73g 20％氯化钯(II)溶液(浓盐酸)，20℃搅拌所得黄色悬浮液1小时。105℃下，将按此方式制备的催化剂溶液经注射器加入到上述反应溶液内，然后在120-130℃下搅拌所形成的悬浮液2小时。取样品用气相色谱分析表明已100％反应，无副产物或起始原料存在。对于后处理，将反应混合物冷却到40℃，加入800ml冰水混合物。分出水相(约1.4升)，利用旋转蒸发器蒸出365ml水/二甲苯混合物。然后将水相进一步冷却到15℃，然后加入142g 32％盐酸溶液以使pH值达到5-5.5。有结晶粗产物析出，并且它可以很容易滤出。然后用250ml水洗涤。在60℃干燥箱中真空干燥所得到的163g(112％理论产率)粗产物，得到143.8g(99％理论产率)所需标题化合物，纯度98.8％。
权利要求
1.式I化合物 其中R0各自独立地为卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，氰基-C1-C6烷基，C2-C6卤代链烯基，氰基-C2-C6链烯基，C2-C6卤代炔基，氰基-C2-C6炔基，羟基，羟基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基羰基氨基，C1-C6烷基磺酰基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基，氰基，羧基，苯基或含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的芳环，其中后两种芳环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；或者R0与相邻的取代基R1、R2和R3一起形成饱和或不饱和的C3-C6烃桥，该烃桥可以被1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子间断和/或被C1-C4烷基取代；R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代链烯基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6链烯基，C1-C6烷基羰基-C2-C6链烯基，氰基-C2-C6链烯基，硝基-C2-C6链烯基，C2-C6卤代炔基，C1-C6烷氧基羰基-C2-C6炔基，C1-C6烷基羰基-C2-C6炔基，氰基-C2-C6炔基，硝基-C2-C6炔基，C3-C6卤代环烷基，羟基-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，氰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C6链烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代链烯氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基或苯氧基，其中的苯环可以被C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、氰基或硝基取代；R2还可以为苯基，萘基或可以含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳环，其中所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被卤素、C3-C8环烷基、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基或甲酰基取代；和/或所述苯基环、萘基环体系和5-或6-元芳环可以被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基-(C1-C6烷基)氨基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯氧基、羟基-C3-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6链烯氧基、C2-C6链烯基羰基、C2-C6链烯硫基、C2-C6链烯基亚磺酰基、C2-C6链烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6链烯基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6链烯基)氨基、C2-C6链烯基羰基氨基、C2-C6链烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基；和/或所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被卤素-取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、单-C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6链烯基、C3-C6链烯氧基、羟基-C3-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基-C3-C6链烯氧基、C2-C6链烯基羰基、C2-C6链烯硫基、C2-C6链烯基亚磺酰基、C2-C6链烯基磺酰基、单-或二-(C2-C6链烯基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6链烯基)氨基、C2-C6链烯基羰基氨基、C2-C6链烯基羰基(C1-C6烷基)氨基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基、羟基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C3-C6炔基、C1-C6烷氧基-C4-C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、C2-C6炔硫基、C2-C6炔基亚磺酰基、C2-C6炔基磺酰基、单-或二-(C3-C6炔基)氨基，C1-C6烷基(C3-C6炔基)氨基、C2-C6炔基羰基氨基或C2-C6炔基羰基(C1-C6烷基)氨基取代；和/或所述苯基环、萘基环体系以及5-或6-元芳环可以被式COOR50、CONR51、SO2NR53R54或SO2OR55的基团取代，其中R50、R51、R52、R53、R54和R55彼此独立地为C1-C6烷基，C2-C6链烯基或C3-C6炔基或为卤素-、羟基-、烷氧基-、巯基-、氨基-、氰基-、硝基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-或烷基磺酰基-取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C3-C6炔基；以及n为0，1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中各R0彼此独立地为卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，羟基，C1-C6烷氧基，硝基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基羰基氨基，C1-C6烷基磺酰基氨基，C1-C6烷基氨基磺酰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基或羧基；并且R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烷基，C1-C6卤代烷基，C2-C6卤代链烯基，C2-C6卤代炔基，C3-C6卤代环烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C1-C6烷硫基-C1-C6烷基，氰基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C10烷氧基，C3-C6链烯氧基，C3-C6炔氧基，C1-C6卤代烷氧基，C3-C6卤代链烯氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C1-C6卤代烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，硝基，氨基，C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1，R2和R3彼此独立地为氢，卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4链烯基，C2-C4卤代链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C6烷氧基羰基，羟基，C1-C4烷氧基，C3-或C4-链烯氧基，C3-或C4-炔氧基，C1-C4卤代烷氧基，硝基或氨基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1为C2-C6烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中n为0。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1为C2-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4炔基或C3-C6环烷基，且R3为C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4炔基或C3-C6环烷基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1为C2-C6炔基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R3彼此独立地为C2-C6烷基，C2-C6炔基，C1-C10烷氧基或C3-C6环烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1为C2-C6烷基且R3为C2-C6烷基，C2-C6炔基或C1-C10烷氧基。
10.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括在钯催化剂存在下使式II化合物与丙二腈阴离子在惰性溶剂中反应 其中R0、R1、R2、R3和n如权利要求1中定义，且X为离去基团。
11.根据权利要求10的方法，其中式II化合物中的X为卤素，R10S(O)2O-(其中R10为甲基，卤代甲基，n-C4F9，苯基或被卤素、甲基或卤代甲基单-至三-取代的苯基)或单-、二-或三-芳基甲氧基。
12.根据权利要求11的方法，其中X为氯，溴，碘，CF3S(O)2O-(三氟甲磺酸酯)，CF3(CF2)3S(O)2O-(九氟丁磺酸酯)，对-甲苯基-S(O)2O-(甲苯磺酸酯)、(C6H5)2CHO-、(CH3-C6H4)2CHO-、(C6H5)3CO-(三苯甲氧基)或(CH3-C6H4)3CO-。
13.根据权利要求12的方法，其中X为氯、溴或碘。
14.根据权利要求10的方法，其中使用钯(II)或钯(O)配合物作为钯催化剂。
15.根据权利要求14的方法，其中使用二卤化钯(II)、乙酸钯(II)、硫酸钯(II)、二氯化二(三苯膦)合钯(II)、二氯化二(三环戊基膦)合钯(II)、二氯化二(三环己基膦)合钯(II)、二(二亚苄基丙酮)合钯(O)或四(三苯膦)合钯(O)作为钯催化剂。
16.根据权利要求10的方法，其中的钯催化剂是通过与所需配位体配合而由钯(II)或钯(O)化合物“就地”制备的。
17.根据权利要求10的方法，其中钯催化剂的用量为0.001-50mol％，优选0.01-10mol％，尤其是0.1-3mol％，以式II化合物的量为基准。
18.根据权利要求10的方法，其中使用脂族、脂环族或芳族烃，脂族卤代烃，腈，醚，醇，酮，酯或内酯，N-取代内酰胺，酰胺，无环脲，亚砜或这些溶剂的混合物作为溶剂。
19.根据权利要求18的方法，其中使用芳烃，醚或二甲亚砜。
20.根据权利要求10的方法，其中使用磷酸三-碱金属盐，碱金属或碱土金属的氢化物，碱金属或碱土金属的氨化物或碱金属醇盐作为碱。
21.根据权利要求20的方法，其中碱以与丙二腈等当量或2-10当量的过量使用。
22.根据权利要求10的方法，其中丙二腈阴离子的形成是在0-100℃的温度下进行，而且它与式II化合物的反应则是在30-250℃的反应温度下进行。
23.根据权利要求10的方法，其中丙二腈阴离子与式II化合物的反应在1.1-10巴的高压下进行。
24.权利要求1的式I化合物作为中间体在制备式III取代的3-羟基-4-芳基-5-氧代吡唑啉衍生物中的应用 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同权利要求1，而R4和R5则彼此独立地为氢，C1-C12烷基，C1-C12卤代烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C10烷氧基-C1-C8烷基，多-C1-C10烷氧基-C1-C8烷基，C1-C10烷硫基-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8卤代环烷基，4-至8-元杂环基，苯基，α-或β-萘基，苯基-C1-C6烷基，α-或β-萘基-C1-C6烷基，5-或6-元杂芳基或5-或6-元杂芳基-C1-C6烷基，其中的芳环和杂芳环可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、硝基或氰基取代，或者R4和R5与它们所键连的氮原子一起形成饱和或不饱和的5-至8-元杂环，该杂环1)可以被氧、硫或-NR7-间断，和/或被卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、巯基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基或苄氧基取代，其中后3个取代基中的苯基环本身还可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或硝基取代，和/或2)可以含有具2-6个碳原子的稠合或螺合亚烷基或亚烯基链，这种链任选地被氧或硫间断，或者所述饱和或不饱和杂环中至少一个环原子桥接所述亚烷基或亚烯基链；R7为氢、C1-C4烷基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基磺酰基，C3-C6链烯基或C3-C6炔基；且G为氢，金属离子等价物或铵离子、硫鎓离子或磷鎓离子，其中所述的式III化合物的制备方法包括先进行步骤a)或b)之一a)水解式I化合物 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，生成式IV化合物 然后按照本领域公知的方式进行下列反应a1)将所得化合物用式VII醇酯化R6-OH(VII)其中R6为C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或苄基，生成式V的芳基丙二酸酯 其中R0，R1，R2，R3，R6和n的定义同上，或者a2)利用酰卤将所得化合物转化为式X的卤代羰基乙烯酮 其中R0，R1，R2，R3，R6和n的定义同上，以及Hal为卤素，或者b)用式VII化合物R6-OH(VII)其中R6如上定义，直接醇解式I化合物 其中R0，R1，R2，R3和n的定义同上，生成式V化合物 其中R0，R1，R2，R3，R6和n的定义同上，然后任选在碱存在下，使式V化合物或式X化合物与式VI、VIa或VIb的化合物在惰性有机溶剂中反应 其中R4和R5的定义同上，且H·Hal为卤化氢，然后任选地通过盐转化将所获得的其中G为金属离子等价物或铵阳离子的式III化合物转化为其中G为硫鎓或磷鎓阳离子的式III化合物的相应盐，或者通过用布朗斯台德酸处理转化为相应的式III化合物，其中G为氢。
全文摘要
本发明提供了作为制备3－羟基－4－芳基－5－氧代吡唑啉衍生物用中间体的式(I)化合物,这些3－羟基－4－芳基－5－氧代吡唑啉衍生物是已知的,并且具有除草活性。本发明还提供了制备式(I)化合物的方法以及它们在除草剂制备中的应用。
文档编号C07B61/00GK1355786SQ00808905
公开日2002年6月26日 申请日期2000年6月14日 优先权日1999年6月16日
发明者A·施尼德 申请人:辛根塔参与股份公司