专利名称：N－酰基－3,4－脱氢脯氨酸和n－酰基－3,4－脱氢哌啶－2－羧酸衍生物的制备工艺的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及3，4-脱氢脯氨酸和3，4-脱氢哌啶的制备工艺。特别地，本发明涉及制备式I化合物的工艺。 其中R是H，C1-C6-烷氧基，-NHC1-C6-烷基，N(C1-C6-烷基)2，OH，NH2，R1是H，C1-C6烷基，Me3Si，C1-C6-烷基-SR2是Boc，C1-C6酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，三氟乙酰基，A1-A3-肽n是1，2R4是H，C1-C6-烷基。
3，4-脱氢脯氨酸，是从4-羟基脯氨酸开始，通过Tschugaeff反应制备的(P.Grogg，Angrew.Chem，92(1980)761)。除产率相对较低(64％)以外，此方法要使用高毒性化合物例如二硫化碳、碘代甲烷和甲硫醇。在180℃至190℃和12乇条件下高温分解要求更为复杂的技术。
除黄原酸酯以外，也可能使其相应的碘化物，亚砜，氧化硒进行热分解反应(J.-R..Dormoy，Synthesis(1982)752)。然而，这没有解决毒性和技术花费方面的根本问题。
非手性合成通常使用吡咯羧酸作为原料，该吡咯羧酸用碘化磷鎓或碘化氢还原，(J，W，Scott，Synth.Commun，10(1980)529)。接下来，此外消旋物通过使用手性胺类化合物(S.S.KerWar，J.Bio，Chem，251(1976)503；US4066658)或者酒石酸(A.Corbella，chem..Ind.(1969)583)结晶来分离。此合成的缺点在于要使用高毒性的膦以及分离外消旋物的最大产率为50％。
WO98/04523描述了在羟基脯氨酸酯中消去磺酸酯和之后的酶促外消旋物的分离。
直至最近，吡咯衍生物的Bireh还原仍不为人所知。在J.Org.Chem.61(1996)7664中，T.J Donohoe首先描述了吡咯-2-羧酸衍生物的非手性Birch还原。如上所述，至今只能通过经典的或酶促的外消旋物分离来把它们分离为对映体。
WO98/55456描述了手性吡咯-2-羧酸酯和吡咯-2-羧酸酰胺非对映体选择性的Birch还原。
3，4-脱氢哌啶-2-羧酸衍生物的合成在D′Ambra，Bell，J.Org，Chem.54(1989)5632和Krogsaard-Larsen，J.Labeled Compd，19(1982)689中有描述。此二种合成方法均要求使用到极毒化学物质(异氰酸酯类，亚硝胺类)且仅能低产率提供所要求产品。
本发明目的在于应用简单的反应流程来制备式I的3，4-脱氢脯氨酸和3，4-脱氢哌啶。
例如通过易位反应来制备3-吡咯啉，在更近期的文献(Grubbs，J.Org.Chem.62(1997)7310；Pandit，Tetrahedronlett.37(1996)547；Grubbs，J.Am，Chem.，Soc，115(1993)9856；Moreno-Manas，Tetrahedron54(1998)14869)中有全面记述。
已经知道的是，3-吡咯啉在2位上的烷基化，例如，Meyers，J.Am，Chem，Soc，107(1985)7974；Macdonald，J.Org，Chem，45(1980)193；Francke，Liebigs Ann.(1995)193，和羰基化作用能产生脯氨酸衍生物(Izawa，Bull，Chem，Soc，Jpn，64(1991)620)。
吡咯烷的羧化作用已为人熟知，例如，Beak，J.Am.Chem.Soc.116(1994)3231。然而，Colegate，Austral，J，Chem37(1984)1503指出，在甲酯基-3-吡咯啉的类似去质子化的作用中，该化合物经历了一个不希望的分子间反应，以65％产率，产生了N-甲酯基-3-吡咯啉-2-羧酸-1-(3-吡咯啉)。
奇怪的是已经发现如式II的吡咯啉和3，4-脱氢哌啶。 其中R2是Boc，C1-C6-酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，三氟乙酰基，A1-A3-肽R4是H，C1-C6-烷基n是1或2。能在如式III的羧基化剂或羰基化剂存在下， 其中R是H，C1-C6-烷氧基，-NHC1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2OH，NH2，Y是Cl，C1-C6-烷氧基，-NHC1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，N(C1-C6-烷基)O C1-C6，其中R不是OH，或者，当式I中R＝OH时，与CO2反应和一强碱反应，优选碱金属胺化物，并且，如果适合，发生水解反应或者与式IV的试剂反应，R3-X(IV)其中X是Cl，Br，I，MesO，TosO，三氟甲磺酸基R3是H，C1-C6-烷基，Me3Si，C1-C6-烷基-S或NH4或R3-X是(C1-C6-烷基-S)2得以高产率地产生希望得到的脱氢脯氨酸和脱氢哌啶。
优选的碱金属胺化物是式V的胺化锂或胺化钠MNR5R6(V)其中M是Na，Li，R5是H，C1-C6-烷基，R6是H，C1-C6-烷基。
式III的意义优选为碳酸二-C1-C6-烷基酯，尤其是碳酸二甲基酯或碳酸二乙基酯。
A1-A3-肽应理解为含有至多3个氨基酸的基团，其中的氨基酸是天然的(蛋白质的)和非天然的(非蛋白质的)氨基酸。此A1-A3肽能够发生衍生作用或者能够被通常的保护基团所保护。A1-A3-肽包含部分或全部肽模拟物结构。
A1，A2和A3，特别地应被理解为如下的氨基酸叔丁基甘氨酸，叔丁基丙氨酸，金钢烷基-甘氨酸，金钢烷基-丙氨酸，天然氨基酸，它们的D-对映体，环丙基甘氨酸，环庚基甘氨酸，环庚基丙氨酸，环丁基甘氨酸，环戊基甘氨酸，环已基甘氨酸，环丙基丙氨酸，环丁基丙氨酸，环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸；呋喃基-甘氨酸的全部异构体、呋喃基-丙氨酸、萘基甘氨酸、萘基丙氨酸、苯硫基甘氨酸、苯硫基丙氨酸、异喹啉甘氨酸、异喹啉丙氨酸、喹啉甘氨酸、喹啉丙氨酸、吡咯基甘氨酸、吡咯基丙氨酸、咪唑基甘氨酸、咪唑基丙氨酸、3，4-脱氢脯氨酸。
该反应在于本反应条件下呈惰性的溶剂中进行，优选的溶剂是C2-C8烃，特别是己烷，四氢呋喃和C1-C6醚，C1-C6-醚/DMPU混合物，二噁烷及上述溶剂的混合物。
该反应通常在-100℃至+100℃及1至200巴的压力下进行，温度优选在-20℃至+20℃的范围。
通常，当反应混合物中不再可能检测出吡咯啉衍生物或者脱氢哌啶衍生物(例如用GC，HPLC，TLC法)的时候，就以惯用的方法结束该反应。
产物的精制过程通常以惯用的方法进行，例如蒸馏，过滤，离心及萃取。
根据本发明的工艺是不连续地进行的，例如，在一个搅拌反应器内。然而，该工艺过程能以简单方式进行的这一事实表明了能够使其变成一连续操作的优点，例如，使用一个反应管或者是一套串联的搅拌反应器。
如果需要，得到的粗产品可进一步纯化，例如通过结晶，萃取或者色谱法。
根据本发明的工艺，以简单的方法制备的如式I的3，4-脱氢脯氨酸和3，4-脱氢哌啶是合成染料，农作物保护剂或者药品，特别是凝血酶抑制剂的有用的中间体，正如WO94/29336，WO95/35309，WO96/17860，WO96/24609，WO96/25426，WO98/06741中所述。
4.1毫升(48.7毫摩尔)的碳酸二甲基脂和8.2克(48.5毫摩尔)的N-叔丁氧羰基-Δ3-吡咯啉溶于40毫升的四氢呋喃，混合物冷却至约-5℃。然后逐滴加入54毫升LDA溶液(2摩尔/升，溶于庚烷，四氢呋喃，乙苯中)，使内部温度不超过4℃。20分钟后，滴加完成。反应混合物的颜色已变为棕红色。反应混合物于0℃再搅拌10分钟，之后用150毫升正戊烷稀释并把混合物倒入200毫升1N的HCl中。不同的相发生分离，用正戊烷萃取3次，每次用50毫升正戊烷，合并的有机相连续洗涤两次，分别用0.01N的HCl，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液。接着有机相用MgSO4干燥，挥发性组分用旋转蒸发器除去，棕黄色的粗产品在120到150℃/0.4乇条件下蒸馏。得到一浅黄色油状物，当向其中加入晶种时发生结晶。将该晶体在正戊烷中重结晶，作为最后的纯化。产量9.06克；理论值的82％；无色透明晶体。
权利要求
1.一种制备如式I的3，4-脱氢脯氨酸和3，4-脱氢哌啶的工艺 其中R是H，C1-C6-烷氧基，-NHC1-C6-烷基，N(C1-C6-烷基)2，OH，NH2，R1是H，C1-C6烷基，Me3Si，C1-C6-烷基-SR2是Boc，C1-C6酰基，甲磺酰基，苯磺酰基，甲苯磺酰基，三氟乙酰基，A1-A3-肽n是1，2R4是H，C1-C6-烷基包括如式II的吡咯啉-或脱氢哌啶衍生物 与一强碱和一形如式III的化合物 其中Y是Cl，C1-C6-烷氧基，-NHC1-C6-烷基，-N(C1-C6-烷基)2，N(C1-C6-烷基)OC1-C6，其中R不是OH，或当R＝OH时与CO2反应的步骤。
2.权利要求1的工艺，其中II和III的反应产物被水解或与如式IV的化合物反应R3-X(IV)其中X是Cl，Br，I，MesO，TosO，三氟甲磺酸基R3是H，C1-C6-烷基，Me3Si，C1-C6-烷基-S或NH4或R3-X是(C1-C6-烷基-S)2。
3.权利要求1或2的工艺，其中的化合物III是碳酸二-C1-C6-烷基酯。
4.前面任一权利要求的工艺，其中A1-A3-肽代表所有对映体和非对映异构体的形式。
5.前面任一权利要求的工艺，其中当存在手性基团R2时，一非对映异构体能够过量形成。
6.前面任一权利要求的工艺，其中反应在1至200巴的压力范围和-100至+100℃的反应温度下进行。
全文摘要
描述了一个制备如式I的化合物的工艺,其中R是H,C
文档编号C07D211/70GK1345310SQ00805579
公开日2002年4月17日 申请日期2000年3月17日 优先权日1999年3月26日
发明者B·夏弗, G·赫尔姆辰, U·卡兹梅尔, S·施莱克, H·斯塔尔, V·沃尔法特 申请人:巴斯福股份公司