取代的苯乙基胺衍生物的利记博彩app

专利名称：取代的苯乙基胺衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有胃动素受体拮抗剂功能并且可以用作药物的取代的苯乙基胺衍生物。
背景技术：
胃动素是胃肠激素之一，它是一种由22个氨基酸组成的直链肽，已知它负责调节动物、包括人的胃肠道活动性。据报道，外源性给药胃动素可以在人和狗中引起与消化间移动收缩类似的收缩，因此可以促进胃的排空(Itoh等，Scand.胃肠道杂志(J.Gastroenterol.)，11，93-110(1976)；Peeters等，胃肠道学(Gastroenterology)102，97-101(1992))。因此，正在开发将红霉素衍生物(胃动素的激动剂)用作胃肠道运动活性的促进剂(Satoh等，药物治疗学杂志(J.Pharmacol.Therap.)，271，574-579(1994)；Lartey等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)38，1793-1798(1995)；药物前景(Drugof the Future)，19，910-912(1994))。
已经报道了用作胃动素受体拮抗剂的肽和多肽衍生物(Depoortere等，欧洲药学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，286，241-247(1995)；Poitras等，生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，205，449-454(1994)；Takanashi等，药学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，273，624-628(1995))。这些衍生物被用作药理学工具，用于研究胃动素对胃肠道活动性的作用，以及在本发明所涉及的领域中用于研究和开发药物。
以前认为胃动素受体主要存在于十二指肠内，但最近证实这些受体也存在于大肠或胃肠道的下部(William等，Am.J.Physiol.，262，G50-G55(1992))，这表明胃动素可能不仅仅与胃肠道上部的活动性有关，而且还与胃肠道下部的活动性有关。
还报道了在表现为腹泻的患有过敏性肠综合征的患者以及处于应激状态的患有过敏性肠综合征的患者中的高胃动素血症(hypermotilinemia)(Preston等，Gut，26，1059-1064(1985)；Fukudo等，Tohoku实验医学杂志(J.Exp.Med.)，151，373-385(1987))，这表明增加的血液胃动素水平可能与疾病有关。已报道的涉及高胃动素血症的其它疾病包括节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、糖尿病、肥胖、吸收障碍综合征、细菌性腹泻、萎缩性胃炎和胃肠切除术后综合征。胃动素受体的拮抗剂有可能缓解过敏性肠综合征和其它伴有血液胃动素水平升高的疾病。本发明的公开本发明的目的是提供具有胃动素受体拮抗剂功能并且可以用作药物的取代的苯乙基胺衍生物。
本发明人进行了反复细致的研究工作以尝试开发具有突出的胃动素受体拮抗剂作用的化合物。结果发现，式(1)所示的取代的苯乙基胺衍生物是极佳的胃动素受体拮抗剂。在该发现的基础上完成了本发明。
因此，本发明提供了式(1)化合物 其中Cy是式(2)的基团 选择性取代的杂环、C3-7环烷基或苯基；R1、R2、R3、R4和R5是氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基或腈，并且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素、三氟甲基或腈；R6是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、氨基或羟基；R7是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、选择性取代的氨基或羟基；R8是氢、甲基或乙基；R9是选择性取代的直链或支链C1-6烷基、选择性取代的直链或支链C2-6链烯基、选择性取代的直链或支链C2-6链炔基、C3-7环烷基或选择性取代的苯基；R20是氢或直链或支链的C1-3烷基，或者R9和R20可以合在一起形成C3-7环烷基；R10是氢或直链或支链的C1-3烷基；R11是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15、羧基或选择性取代的杂环；R12是羟基或-OR16；R13是氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6链烯基，直链或支链的C2-6链炔基或式(3)的基团 R14和R15可以相同或不同，是氢、选择性取代的直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、直链或支链的C1-4烷基磺酰基或杂环，或者R14和R15作为-N(R14)R15形成选择性取代的3-至7-元环状的胺；R16是直链的C1-4烷基；R17是氢或甲基；
R18和R19合在一起形成环烷基或C3-7环烯基；X是羰基或亚甲基；Y是羰基或亚甲基；条件是当Cy是3-吲哚基时，(i)R11是选择性取代的杂环；或者(ii)R6是氢、R7是氨基、R8是甲基、R9是异丙基、R20是氢、R10是甲基、R11是氨基甲酰基、R12是羟基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基，以及当Cy是环己基或苯基时，R11是选择性取代的杂环，或其水合物或可药用盐。
本发明还提供含有式(1)化合物作为活性成分的药物。此外，本发明还提供含有该化合物的胃动素受体拮抗剂组合物。本发明还提供含有该化合物作为活性成分的胃肠动力抑制剂。此外，本发明还提供了含有该化合物作为活性成分的高胃动素血症治疗剂。
本发明还提供了式(4)的化合物； 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；R7’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链的C1-3烷基、选择性带有至少一个保护了的取代基的氨基或保护了的羟基；R11″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基、带有保护了的氨基的直链或支链的C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(5)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的直链或支链的C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的氨基或选择性保护的羟基；R11’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(6)的化合物 其中R8、R9、R20、R10、R12、R13和Y如权利要求1所定义；P1是氢或胺的保护基；R11″’是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(7)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20和X如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；P2是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(8)的化合物 其中R10和R13如权利要求1所定义；P3是氢或胺的保护基；R11″″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；R12’是羟基或-OR16，其中R16是如权利要求1所定义；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(9)的化合物 其中Cy和R6如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；P4是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
本发明还提供式(10)的化合物 其中R8、R9和R20如权利要求1所定义；P5是氢或胺的保护基；P6是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
在式(1)化合物的定义中，式(2)的Cy中的R1、R2、R3、R4和R5所指卤素优选是氟或氯，更优选是氟。当R1至R5中至少有两个是卤素时，它们可以是相同或不同的卤素，但优选它们是相同的。卤原子的数量优选为1至3，更优选为1或2。
优选在式(2)的Cy中，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素、三氟甲基或腈，其余的彼此独立地是氢或羟基。优选R3是卤素、三氟甲基或腈，或者R2和R2是同种类型的卤素。优选的化合物包括其中R3是卤素，R1、R2、R4和R5是氢的化合物；其中R2和R3是相同的卤素并且R1、R4和R5是氢的化合物；以及其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是三氟甲基或腈，其余的是氢、卤素或羟基的化合物。
优选的Cy所定义的式(2)基团的例子包括，4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基和4-氰基苯基，更优选4-氟苯基和4-氯苯基，首选4-氟苯基。
优选的Cy所定义的选择性取代的杂环中的杂环的例子包括含有至少一个选自N、S和O的杂原子的脂肪族或芳香族5至7元单环或稠合的环；具体的例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并二吖庚因基、苯并呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和四氢异喹啉基，优选吲哚基。
Cy所定义的选择性取代的杂环中的取代基的例子包括羟基、甲氧基、氨基、甲基、乙基、三氟甲基、羧基、甲氧羰基和氧代。杂环可以带有一个或多个上述的取代基，所述取代基可以相同或不同。
优选Cy所定义的选择性取代的杂环是3-吲哚基。
优选Cy所定义的C3-7环烷基是环戊基或环己基。
尽管Cy具有以上给出的定义，但Cy优选是式(2)的基团或选择性取代的杂环，更优选4-氟苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-吲哚基，特别优选4-氟苯基。
R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的烷基优选是甲基或乙基。
R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的取代基的例子包括卤素，优选氟。所述烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R6所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基、乙基、氟甲基或三氟甲基，特别优选甲基。
尽管R6具有以上给出的定义，但R6优选是氢或甲基。
R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基。
R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基中的取代基的例子包括卤素、羟基和氨基，优选羟基。所述烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R7所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基或三氟甲基，特别优选甲基。
R7所定义的选择性取代的氨基中的取代基的例子包括直链或支链的C1-3烷基，优选甲基和乙基。所述氨基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R7所定义的选择性取代的氨基优选是被一个或多个相同或不同类型的直链或支链C1-3烷基选择性取代的氨基；具体的例子包括氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基，特别优选氨基和甲基氨基。
尽管R7具有以上给出的定义，但优选R7是氢或选择性取代的氨基，特别优选氢、氨基和甲基氨基。
R8优选是氢或甲基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基中的烷基优选是直链或支链的C1-5烷基，例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和新戊基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基中的取代基的例子包括取代或未取代的苯基(例如，苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基)、C3-7环烷基、杂环(例如，吡唑基(pyrazyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基和喹啉基)和卤素，优选苯基、环己基和噻吩基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C1-6烷基优选是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、对氟苄基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、苄基、对羟基苄基、苯乙基或环己基甲基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基中的链烯基优选是乙烯基、2-丙烯基、2-丙烯-1-基、2-丁烯-1-基或2-异丁烯-1-基，更优选2-丙烯-1-基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基中的取代基的例子包括苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链烯基优选是2-丙烯-1-基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基中的链炔基优选是乙炔基、炔丙基或2-丁炔-1-基，优选2-丁炔-1-基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基中的取代基的例子包括卤素、苯基、甲苯基、对羟基苯基和对氟苯基。
R9所定义的选择性取代的直链或支链C2-6链炔基优选是2-丁炔-1-基。
R9所定义的C3-7环烷基优选是环戊基或环己基。
R9所定义的选择性取代的苯基中的取代基的例子包括羟基、氨基、甲基、乙基和卤素。苯基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R9所定义的选择性取代的苯基优选是苯基。
由R9和R20所形成的C3-7环烷基优选是环戊基或环己基。
尽管R9具有以上给出的定义，但优选R9是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、2-噻吩基甲基、3-吲哚基甲基、苯基、苄基、对羟基苄基、对氟苄基或环己基甲基，特别优选异丙基。
R20所定义的直链或支链的C1-3烷基优选是甲基。
R20优选是氢。
R10优选是氢或甲基。
R11所定义的选择性取代的直链或支链的C1-3烷基优选是甲基。
R11所定义的选择性取代的直链或支链的C1-3烷基中的取代基的例子包括选择性地被一个或多个相同或不同类型的直链或支链C1-3烷基取代的氨基(例如，氨基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基氨基)、选择性取代的3至7元环状氨基(环状氨基的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基和甲基)、羟基、甲氧基、卤素、氨基甲酰基、甲磺酰基、酰脲、胍基、N’-氰基-N″-甲基胍基、氨磺酰基氨基、氨基甲酰基甲基氨基和甲磺酰基氨基，优选氨基、羟基、氨基甲酰基、甲磺酰基、酰脲、氨磺酰基氨基、甲磺酰基氨基和氨基甲酰基甲基氨基。烷基可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。
R11所定义的选择性取代的直链或支链C1-3烷基优选是甲基、氨基甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、胍基甲基、氨磺酰基氨基甲基或甲磺酰基氨基甲基，更优选甲基、羟基甲基和甲磺酰基甲基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基中的烷基优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基和乙基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基中的取代基的例子包括选择性取代的直链或支链C1-3烷氧基(选择性取代的直链或支链C1-3烷氧基的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基和氨基甲酰基)、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基甲酰基和甲磺酰基，优选羟基、甲氧基和甲磺酰基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的选择性取代的直链或支链C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、2-氨基-2-甲基丙基和甲磺酰基甲基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、甲氧基甲基和甲磺酰基甲基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的C3-7环烷基优选是环丙基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的直链或支链的C1-4烷氧基优选是甲氧基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的直链或支链的C1-4烷基磺酰基优选是甲磺酰基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的R14和R15所定义的杂环的例子包括脂肪族或芳香族的含有至少一个选自N、S和O的杂原子的5或6元环；具体的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基和三唑基，优选2-吡啶基。
R11所定义的-N(R14)R15所定义的选择性取代的3至7元环状的胺中的3至7元环状的胺包括氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，优选哌嗪和吗啉。选择性取代的3至7元环状的胺的取代基的例子包括羟基、氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、甲基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基和甲基磺酰基。
R11所定义的-CO-N(R14)R15中的-N(R14)R15所定义的选择性取代的3至7元环状的胺优选是4-羧基甲基哌嗪、4-乙氧基羰基哌嗪、4-甲基磺酰基哌嗪或吗啉。
R11所定义的-CO-N(R14)R15优选是氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基和4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基，更优选氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。
R11所定义的选择性取代的杂环中的杂环包括含有至少一个选自N、S和O的杂原子的脂肪族或芳香族5或6元环。杂环取代基的例子包括氧代、羟基、甲基、乙基和三氟甲基；杂环可以带有一个或多个上述取代基，所述取代基可以相同或不同。选择性取代的杂环的具体例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-三唑-2-基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、4-嘧啶酮-2-基、6-甲基-4-嘧啶酮-2-基和咪唑烷-2，4-二酮-5-基，优选2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基。
尽管R11具有以上给出的定义，但R11优选是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、4-乙氧基羰基甲基-1-哌嗪羰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基和6-甲基-4-嘧啶酮-2-基，优选氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。
R12所定义的-OR16中的R16所定义的直链C1-4烷基优选是甲基。
R12优选是羟基。
R13所定义的直链或支链C1-6烷基优选是直链或支链的C2-5烷基，更优选支链的C3-5烷基，首选叔丁基。
R13所定义的直链或支链C2-6链烯基优选是直链或支链的C3-5链烯基，更优选支链的C3-5链烯基。
R13所定义的直链或支链C2-6链炔基优选是直链或支链的C3-5链炔基，更优选支链的C3-5链炔基。
R13所定义的式(3)中的R17优选是甲基。
R13所定义的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7环烷基优选是C3-5环烷基。
R13所定义的式(3)中的R18和R19所形成的C3-7环烯基优选是C3-5环烯基。
尽管R13具有以上给出的定义，但R13优选是异丙基、叔丁基、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基，优选叔丁基。
X优选是羰基或亚甲基。
Y优选是羰基或亚甲基。
对于式(1)化合物的实例 其中Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定义，其实例包括如下化合物，其中，Cy是式(2)的基团，R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素并且其余的是氢或羟基；R6是氢或甲基；R7是氢或选择性取代的氨基；R8是氢或甲基；R9是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、苯基、苄基、对羟基苄基、对氟苄基或环己基甲基；R20是氢；R10是氢或甲基；R11是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基或6-甲基-4-嘧啶酮-2-基；R12是羟基；R13是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。更优选的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺、N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲、N-(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基)磺酰胺、N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯基丙氨酰)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺、2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇、2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺、Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val- N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHcPr and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr.
特别优选的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2、N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺和2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇。
式(4)至(10)的化合物是合成式(1)化合物的有用的中间体。在式(4)至(10)中定义了各种保护了的功能基；保护基的具体例子如下所示R7’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。R7’所定义的氨基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。保护了的羟基的保护基的例子包括已知可用作羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。
R11″所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
R7″所定义的直链或支链C1-3烷基的选择性保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。R7″所定义的氨基的选择性保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。R7″所定义的选择性保护了的羟基的保护基的例子包括已知可用作羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。
R11’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的取代基的保护基的例子包括已知可用作氨基或羟基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基和四氢吡喃基。
P1所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
R11″’所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
P2所定义的选择性保护了的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
P3所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
R11”″所定义的直链或支链C1-3烷基的保护了的氨基的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
P4所定义的选择性保护的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
P5所定义的胺的保护基的例子包括已知可用作氨基保护基的基团；具体的例子是苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苄基和苄氧基甲基。
P6所定义的选择性保护的羧基的保护基的例子包括已知可用作羧基保护基的基团；具体的例子是甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、三甲基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基。
成盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如乙酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和三氟乙酸。
本发明的化合物可以以光学异构体的形式存在，各光学异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以以水合物的形式得到。
本申请要求日本专利申请号11-20523和11-283163的优先权，在它们的说明书中所公开的全部内容均引入本文作为参考。
以下将对本发明进行更具体地描述，并将构成肽的氨基酸、用保护基保护了的氨基酸、保护基、反应试剂以及溶剂用如下缩写表示Val缬氨酸，Phe苯丙氨酸，Tyr酪氨酸，Z苄氧羰基，Boc叔丁氧羰基、CMPI2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，PyCIU氯-N，N，N’，N’-二(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐，DICN，N’-二异丙基碳二亚胺，HOBT1-羟基苯并三唑一水合物，NMMN-甲基吗啉，TEA三乙胺，DIEA二异丙基乙基胺，TFA三氟乙酸，THF四氢呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺，CH氯仿，MC二氯甲烷，M甲醇，N浓氨水，EA乙酸乙酯，H和nHx正己烷，ACT丙酮。完成本发明的最佳方式式(1)化合物 其中Cy、R6、R7、R8、R9、R20、R10、R11、R12、R13、X和Y如上所定义基本上可以通过将化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)结合进行制备，所述化合物(I)、化合物(II)和化合物(III)如下式所示，其中，对不参与成键的功能基根据需要进行保护 式(I)至(III)中的A和B是可以通过与氨基反应形成键的功能基；具体的例子是羧基、甲酰基、卤代亚甲基(其中的卤素是氯、溴或碘)和磺酰氧基亚甲基(其中的磺酰基是甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等)。R1至R10、R12和R13如上所定义，条件是，当它们是活泼基团例如氨基、羟基或羧基时，可以根据需要将它们用适宜的保护基进行保护。R11如上所定义，或者是可以转变成以上所定义的基团之一的功能基。
式(1)化合物可以通过如下方法来制备首先将化合物(II)和化合物(III)结合，然后选择性地进行脱保护，随后将形成的化合物与化合物(I)结合，然后选择性地进行脱保护或功能基的转换。或者，式(1)化合物可以通过如下方法来制备首先将化合物(I)和化合物(II)结合，然后选择性地进行脱保护，随后将形成的化合物与化合物(III)结合，然后选择性地进行脱保护或功能基的转换。
本发明的化合物可以通过固相法或液相法进行制备。在通过固相法制备时，可以使用自动有机合成仪，但也可以用手工操作来代替。
用于制备本发明化合物的几乎所有氨基酸均有市售并且是易于购买到的。那些不能购买到的氨基酸可以通过公知的方法制备，例如Strecker合成法、Bucherer法、乙酰氨基丙二酸酯法、烷基化氨基保护的甘氨酸酯的方法和Z-α-膦酰甘氨酸三甲酯的方法。
化合物(I)是羧酸(A是-CO2H)、醛(A是-CHO)、烷基卤化物(A是-CH2-Hal)、磺酸酯(A是-CH2-OSO2R)等，如果该化合物带有氨基和羟基等功能基，这些功能基应是保护了的。在该情况下，可以通过将化合物(I)的A与化合物(II)的氨基反应形成键。
在几乎所有情况下，化合物(II)均可以从α-氨基酸衍生得到，其中B是羧基(-CO2H)、甲酰基(-CHO)、卤代甲基(-CH2-Hal)、磺酰氧基甲基(RSO2O-CH2-)等。将化合物(II)的氨基与化合物(I)的A反应形成键并将化合物(II)的B与化合物(III)的氨基反应形成键。
化合物(III)是乙胺衍生物并且可以从氨基酸衍生得到。将化合物(III)的氨基与化合物(II)的B反应形成键。
当A或B是羧基时，可以用肽合成中已知的各种方法将羧基活化以便与氨基缩合，所述方法包括，使用苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、使用PyCIU、使用溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrop)、使用氯代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyClop)、使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、使用DIC、使用N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(WSCI)、使用二环己基碳二亚胺(DCC)、使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、使用CMPI、使用2-溴-1-甲基吡啶鎓碘化物(BMPI)、将这些试剂之一与HOBT或N-羟基琥珀酰亚氨基(HONSu)联合使用、使用氯甲酸异丁酯等的混合酸酐法、将羧基转变成五氟苯酯(OPfp)的方法、对硝基苯酯(ONP)法或N-羟基琥珀酰亚氨基酯(OSu)法以及将这些方法之一与HOBT联合应用。如需要，可加入碱例如TEA、DIEA、NMM或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)以加速反应。
当A或B是甲酰基时，可以通过常规的还原成键反应与氨基形成键。当A或B是卤代亚甲基或磺酰氧基亚甲基时，可以通过取代反应与氨基形成键。
本发明的化合物还可以通过采用如下实施例中所描述的特定的制备方法来制备。
以下将参照实施例对本发明化合物的制备进行更具体的描述，但本发明并不仅限于此。
为了证实本发明化合物的用途，将它们中的代表性的例子进行了胃动素受体拮抗作用的药理学试验，结果如试验实施例中所述。在表A-1至A-10和表B-1至B-18中列出了实施例中所制备的化合物的化学结构式或化学名称。表A-1实施例 结构式或化学名称号1 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH22 Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH23 Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH24 Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH25 Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH26 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me·TFA盐7 Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe8 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺9 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲10 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍11 N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍12 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺表A-2实施例 结构式或化学名称号13 2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺14 N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺15 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺16 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺17 2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇18 (2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜19 2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮20 5-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮21 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺表A-3实施例 结构式或化学名称号22 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺23 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺24 2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺25 2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺表A-4

表A-5

表A-6

表A-7

表A-8

表A-9

表A-10


表B-1
表B-2
表B-3
表B-4
表B-5 表B-6
表B-7 实施例号R31R32R33R34实施例号 R31R32R33R3428 H MeH H54 H EtMeMe29 MeMeH H55 MeEtMeMe30 EtMeH H56 EtEtMeMe31 H MeH Me 57 H EtEtH32 MeMeH Me 58 MeEtEtH33 EtMeH Me 59 EtEtEtH34 MeMeMeH60 H EtEtMe35 EtMeMeH61 MeEtEtMe36 H MeMeMe 62 EtEtEtMe37 MeMeMeMe 101H MeH Et38 EtMeMeMe 102MeMeH Et39 H MeEtH103EtMeH Et40 MeMeEtH122H MeH CH2OH41 EtMeEtH123MeMeH CH2OH42 H MeEtMe 124EtMeH CH2OH43 MeMeEtMe 104H MeMeEt44 EtMeEtMe 105MeMeMeEt45 H EtH H106EtMeMeEt46 MeEtH H132H MeMeCH2OH47 EtEtH H125MeMeMeCH2OH48 H EtH Me 126EtMeMeCH2OH49 MeEtH Me 107H MeEtEt50 EtEtH Me 108MeMeEtEt51 H EtMeH109EtMeEtEt52 MeEtMeH127H MeEtCH2OH53 EtEtMeH128MeMeEtCH2OH129EtMeEtCH2OH
表B-8

实施例号 R31R32R33R34110 H EtH Et111 MeEtH Et112 EtEtH Et113 H EtMeEt114 MeEtMeEt115 EtEtMeEt116 H EtEtEt117 MeEtEtEt118 EtEtEtEt130 H EtEtCH2OH131 MeEtEtCH2OH121 H MeMecPr119 H MeH nPr120 H MeH iPr137 H MenPr H63 H MeH tBu64 H MeMeCH2SO2CH3表B-9


表B-10
表B-11
表B-12
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表B-17
表B-18
在如下实施例中，使用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)或Merck硅胶60(0.040-0.063mm)进行硅胶柱色谱，除非另有说明。
在下述实施例中，质谱(MA)和1H-NMR用如下仪器测得MA(EI-MS)SHIMADZU GCMS-QP5050A或SHIMADZU GCMS-QP1000。MA(ES I-MS)Extrel ELQ400MA(FAB-MS)JASCO 70-250SEQ1H-NMRJEOL JNM-EX-270(270 MHz)或Bruker ARX300(300MHz)从实施例28开始，反应条件、从仪器上测得的数据、产量等均列于表中，其中“反应时间”是指搅拌的时间，“柱溶剂”是指硅胶柱色谱的洗脱溶剂。
在下述实施例中，HPLC上的保留时间(分钟)是在如下条件下测得的仪器HITACHI L-6300或Young Lin M930柱μBONDASPHERE 5μ C18 100A(3.9×150mm)检测条件B的线性梯度(10-80％)，使用A(0.1％TFA/蒸馏水)和B(0.1％TFA/乙腈)，35分钟，流速1ml/分钟，于280nm(UV)检测。实施例1Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Tyr(3-tBu)-OMe的合成向Tyr-OMe·HCl(500g，2.16mmol)的乙酸叔丁酯(4500ml)溶液中，加入70％HClO4(278ml，3.24mmol)并于室温搅拌4.5天。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物溶于乙酸乙酯，倒入饱和NaHCO3水溶液中并搅拌。收集有机层并用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与乙醚(950ml)混合并室温搅拌过夜。过滤收集析出的结晶得到Tyr(3-tBu)-OMe(242g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.83(1H，dd，J＝13.7，7.4Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.7，5.1Hz)，3.70(1H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，3.73(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.04(1H，d，J＝1.7Hz)(2)Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe的合成用冰冷却下，向Tyr(3-tBu)-OMe(41.4g，0.165mmol)的1，4-二氧六环(170ml)和H2O(170ml)溶液中加入碳酸钠(26.2g，0.247mmol)，然后在25分钟内加入Z-Cl(24.7ml，0.173mmol)，然后室温搅拌2.5小时。将反应混合物与水混合，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。过滤收集析出的结晶，用正己烷洗涤然后干燥得到Z-Tyr(3-t-Bu)-OMe(54.7g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.04(2H，brd，J＝5.6Hz)，3.72(3H，s)，4.57-4.68(1H，m)，4.97(1H，brs)，5.10(2H，s)，5.20(1H，brd，J＝7.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-7.41(5H，m)(3)Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe的合成将Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.0g，2.60mmol)、苄基溴(0.56ml，4.68mmol)和碳酸钾(1.08g，7.79mmol)的DMSO(5ml)溶液搅拌过夜。将形成的混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(1.44g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.05(2H，d，J＝5.6Hz)，3.71(3H，s)，4.60-4.68(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.24(1H，brd，J＝8.3Hz)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.00(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(4)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2的合成向Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(1.44g，2.60mmol)的1，4-二氧六环(30ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)并搅拌2小时。将形成的混合物与水混合然后用乙酸乙酯洗涤；加入稀盐酸将水层调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.35g)。
用冰冷却下，向所得到的粗品Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.35g)的THF(7ml)溶液中加入碘甲烷(1.3ml，20.8mmol)，然后缓慢加入氢化钠(60％于油中，312mg，7.8mmol)，然后室温搅拌21小时。将得到的混合物与水混合，加入稀盐酸调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.60g)。
用冰冷却下，向所得到的粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(1.60g)的THF(25ml)溶液中依次加入氯甲酸乙酯(0.27ml，2.86mmol)和NMM(0.31ml，2.86mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后边向其中通入氨气泡边搅拌15分钟。将形成的混合物室温下放置，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(1.08g，88％，3步)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.87(3H，s)，2.86-2.99(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，4.73-4.95(1H，m)，5.06(2H，s)，5.09(2H，s)，5.67，5.83和6.13(3/2H，brs)，6.78-7.47(27/2H，m)(5)N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(1.08g，2.28mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯/碳(100mg)然后在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.31(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝14.7，10.7Hz)，3.10-3.19(2H，m)，5.24(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.05(1H，brs)，7.10(1H，d，J＝1.8Hz)(6)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(700mg，2.64mmol)、N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，2.20mmol)和CMPI(674mg，2.64mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.61ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)得到Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，90％)。1H-NMR(CDCl3)(四种旋转异构体)δ0.07，0.32，0.63，0.74，0.79，0.81，0.84和0.89(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.30，1.33.1.37和1.39(9H，s)，2.13-2.33(1H，m)，2.34，2.41，2.78，2.87和2.98(6H，s)，2.79-3.22(2H，m)，4.40和4.32(1H，d，J＝10.6Hz)，4.60-5.43(5H，m)，5.96(1H，brs)，6.23-7.12(3H，m)，7.26-7.47(5H，m)(7)N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成(下表中的中间体I-b3)将Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.98g，1.97mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.10g)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.71g，99％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.35，0.71，0.92和0.96(6H，d，J＝6.9Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.73-1.81和2.03-2.17(1H，m)，1.74和2.23(3H，s)，2.64(1H，d，J＝9.2Hz)，2.90-3.04(1H，m).2.93和3.00(3H，s)，3.19和4.60(1H，dd，J＝14.7，5.8和10.7，3.8Hz)，5.29，5.32和6.06(2H，brs)，5.59(1H，dd，J＝10.4，5.8Hz)，6.54和6.60(1H，d，J＝7.9Hz)，6.79和6.93(1H，dd，J＝7.9，2.0和1.7Hz)，7.01和7.07(1H，d，J＝2.0和1.7Hz)，8.10(1H，brs)(8)Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(1.09g，3.44mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.04g，2.87mmol)和CMPI(878mg，3.44mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml，6.88mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得到Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，91％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.57，0.73，0.75和0.90(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.39(9H，s)，2.18-3.43(5H，m)，2.40和3.03(3H，s)，2.74和3.01(3H，s)，4.62-5.49(7H，m)，5.95(1H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.57-7.35(12H，m)(9)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成将Z-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.73g，2.61mmol)和10％钯/碳(340mg)在甲醇(50ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌17小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.25g，91％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.50，0.76，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.39(9H，s)，2.19-2.95(5H，m)，2.50和3.03(3H，s)，2.81和3.02(3H，s)，3.17和3.34(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.9，4.6和8.6，4.6Hz)，4.91和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.07，5.19，5.30，5.98和6.64(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.35和6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74(2/3H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.95-7.11(19/3H，m)实施例2Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-Cl)-OH(354mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.05)得到Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，77％)。(2)Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2向Boc-Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.45g，0.697mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入TFA(3ml)，搅拌20分钟然后减压蒸除溶剂。将得到残余物与饱和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1)得到Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(355mg，93％)。EI-MS544和546(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.49，0.75，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，2.10-2.92(5H，m)，2.50和3.04(3H，s)，2.80和3.01(3H，s)，3.13and 3.33(1H，dd，J＝15.2，5.9和13.9，6.9Hz)，3.67和3.85(1H，dd，J＝8.9，5.0和8.6，5.0Hz)，4.90和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.33，5.41，5.99和6.61(2H，brs)，5.49(1H，dd，J＝10.6，5.9Hz)，6.37和6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72和6.98(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.07-7.10(3H，m)，7.25-7.31(2H，m)实施例3Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Fmoc-Phe(3，4-F2)-OH(500mg，1.18mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.908mmol)和CMPI(301mg，1.18mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.38ml，2.72mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.56g，80％)。(2)Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Fmoc-Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.55g，0.715mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二乙胺(5ml)，搅拌4小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶乙醇∶氨水＝60∶1∶0.1)得到Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(381mg，97％)。EI-MS546(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.51，0.74，0.79和0.93(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.93(5H，m)，2.51和3.03(3H，s)，2.83和3.01(3H，s)，3.17和3.33(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.66和3.84(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.07(1H，d，J＝10.6Hz)，5.41，5.9(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.84-7.16(28/5H，m)实施例4Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(3-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，搅拌15分钟然后减压蒸除溶剂。将残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(241mg，87％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.51，0.73，0.78和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.33和1.38(9H，s)，2.10-2.96(5H，m)，2.46和3.03(3H，s)，2.78和3.01(3H，s)，3.16和3.35(1H，dd，J＝14.8，5.9和13.9，6.6Hz)，3.70和3.90(1H，dd，J＝8.3，5.6和8.6，5.0Hz)，4.89和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.42，5.99(1H，brs)，5.43-5.52(1H，m)，6.41和6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.72(2/5H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，6.83-6.99(18/5H，m)，7.10(2/5H，d，J＝1.7Hz)，7.22-7.33(1H，m)实施例5Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(2-F)-OH(0.20g，0.706mmol)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.578mmol)和CMPI(0.20g，0.783mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(0.30ml，2.15mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝60∶1∶0.05)得到Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，91％)。(2)Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.33g，0.525mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)，搅拌15分钟然后减压蒸除溶剂。将残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到Phe(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(235mg，85％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.45，0.71，0.79和0.93(6H，d，J＝5.9-6.6Hz)，1.31和1.38(9H，s)，2.10-2.89(5H，m)，2.47和3.06(3H，s)，2.76和3.01(3H，s)，3.14和3.34(1H，dd，J＝14.3，5.9和13.9，6.6Hz)，3.79和3.95(1H，dd，J＝8.4，5.0和8.6，4.3Hz)，4.88和5.06(1H，d，J＝10.6Hz)，5.37，5.99(1H，brs)，5.41-5.51(1H，m)，6.43(3/5H，d，J＝7.9Hz)，6.56(2/5H，brs)，6.60-6.71(1H，m)，6.92-7.29(6H，m)实施例6Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHSO2Me的TFA盐(1)Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NHSO2Me的合成用冰冷却下，向粗品Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(0.95g，2.0mmol)、WSCI·HCl(0.77g，3.99mmol)和甲磺酰胺(0.29g，3.0mmol)的DMF(15ml)溶液中加入DMAP(0.49g，0.99mmol)然后室温搅拌过夜。将混合物与水混合，然后与2N盐酸混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到标题化合物(0.83g，75％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.80(s，3H)，2.97-3.30(m，2H)，3.21(s，3H)，4.60-4.74(m，1H)，5.08(s，2H)，5.13(s，2H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.86-7.13(m，2H)，7.20-7.46(m，10H)，9.0(brs，1H)(2)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成将Z-N-Me-Tyr(3-tBu-4-苄氧基)-NHSO2Me(0.80g，1.45mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.09g)在甲醇(15ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸除溶剂，得到粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.53g)。
用冰冷却下，向粗品N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.51g，1.43mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.49g，1.86mmol)和CMPI(0.51g，2.00mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.60ml，4.29mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合，加入2N盐酸调至酸性并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含0.5％乙酸)得到标题化合物(0.70g，2步，85％)。(3)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me的合成将Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.65g，1.13mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.09g)在甲醇(10ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌2.5小时。将反应混合物过滤并将滤液减压蒸除溶剂得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(0.50g)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.48g，1.09mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.40g，1.41mmol)和CMPI(0.39g，1.53mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.46ml，3.27mmol)然后室温搅拌22小时。将反应混合物与水混合，加入10％柠檬酸水溶液调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3，含5％乙酸)得到标题化合物(0.50g，2步，65％)。(4)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me TFA盐的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t-Bu)-NHSO2Me(208mg，0.294mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(3ml)并搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物溶于含有0.1％TFA的乙腈/水混合物(1∶10)(80ml)中然后冷冻干燥得到标题化合物(0.20g，94％)。EI-MS606(M+)1H-NMR(DMSO-d6)(三种旋转异构体)δ0.02(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.22(d，3/5H，J＝5.9Hz)，0.62(d，3/5H，J＝7.6Hz)，0.68(d，3/5H，J＝6.6Hz)，0.77(d，9/5H，J＝6.6Hz)，0.89(d，9/5H，J＝6.3Hz)，1.28(s，27/5H)，1.31(s，9/5H)，1.35(s，9/6H)，1.86-2.03(m，2/7H)，2.15-2.28(m，5/7H)，2.5-3.4(m，10H)，4.35-4.62(m，1H)，4.80-5.02(1H)，5.11-5.42(m，1H)，6.55-7.18(m，7H)，8.0-8.2(m，3H)，8.98-9.06(m，1H)，11.2(brs，1H)实施例7Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1)Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NHOMe的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-OH(3.8g，7.99mmol)的THF(50ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.85ml，8.78mmol)，然后缓慢滴加NMM(0.97ml，8.78mmol)。搅拌1小时后，向混合物中加入MeONH2(1.0g，12.0mmol)和TEA 2.23ml(16.0mmol)，然后室温搅拌2小时。将混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.7g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.95(3H，s)，2.99(1H，m)，3.24(1H，m)，3.64(3H，s)，4.7(1H，m)，5.1(4H，d)，6.8-7.5(13H，m)，9.06(1H，s)(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Z-N-Me-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NHOMe(2.7g，5.36mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(675mg)然后在氢气氛下搅拌2小时。用硅藻土滤除不溶物并将滤液减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(1.24g，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.45(3H，s)，2.92(2H，m)，3.12(1H，m)，3.59(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.4Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.8，3.4Hz)，7.13(1H，d，J＝3.15Hz)(3)Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.24g，4.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.76g，6.63mmol)和CMPI(1.7g，6.63mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.23ml，8.84mmol)然后搅拌过夜。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.32g，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.43(3H，m)，0.80(3H，m)，1.36(9H，s)，3.02(9H，m)，3.65(3H，s)，4.4(1H，m)，5.1(3H，m)，6.4-7.4(8H，m)(4)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(1.23g，2.33mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(350mg)然后在氢气氛下搅拌1小时。用硅藻土滤除不溶物并将滤液减压浓缩得到粗品N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(0.91g)。
向得到的粗品化合物(0.98g，2.5mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.92g，3.25mmol)和CMPI(0.83g，3.25mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.52ml，3.75mmol)然后搅拌过夜。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(972mg，56％)。(6)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe(972mg，1.508mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入TFA(7ml)并搅拌30分钟。将混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(288mg，34％)。EI-MS558(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.42(3H，d，J＝13.5Hz)，0.79(3H，d，J＝13.2Hz)，1.33(9H，s)，2.10(1H，m)，2.60(1H，m)，2.90(2H，m)，2.91(3H，s)，3.07(3H，s)，3.28(1H，m)，3.68(3H，s)，3.91(1H，m)，4.82(1H，d，J＝10.7Hz)，5.13(1H，m)，6.60(1H，d，J＝10.4Hz)，6.89(1H，m)，7.0-7.3(5H，m)，9.1(1H，m)实施例82-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1)N-苄氧羰基-3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰(2-吡啶基)酰胺的合成用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OH(3.04g，8.19mmol)的THF(8.2ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.59g，9.83mmol)并搅拌1小时。然后向混合物中加入2-氨基吡啶(925mg，9.83mmol)并在用冰冷却下搅拌2小时，然后室温搅拌6.5小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.16g，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.24(9H，s)，2.95-3.20(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.11(2H，dd，J＝17.5，12.2Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95-7.15(2H，m)，7.32(5H，brs)，7.67-7.73(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)(2)3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺的合成向N-苄氧羰基-3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺(2.16g，4.83mmol)的甲醇(160ml)溶液中加入10％钯/碳(400mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤后，将滤液减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝10∶1∶100)得到标题化合物(1.48g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.72-3.23(2H，m)，3.67-3.72(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.85-6.88(1H，m)，6.95-7.20(2H，m)，7.70-7.77(1H，m)，8.29-8.39(2H，m)(3)2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向3-叔丁基-4-羟基苯丙氨酰基(2-吡啶基)酰胺(1.48g，4.73mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.63g，6.15mmol)和CMPI(1.57g，6.15mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(1.5ml，10.88mmol)并在用冰冷却下搅拌3小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.74g，65％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.70-0.95(6H，m)，1.26(9H，s)，2.20-2.35(1H，m)，2.70-3.10(5H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.65-4.80(1H，m)，5.17(2H，brs)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.60-6.85(1H，m)，6.95-7.10(2H，m)，7.36(5H，brs)，7.60-7.75(1H，m)，8.10-8.25(2H，m)(4)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成向2-(N-苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.74g，3.10mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(300mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝5∶0.1∶100)得到标题化合物(1.30g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.69(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(9H，s)，1.95-2.11(1H，m)，2.36(3H，s)，2.81(1H，d，J＝4.6Hz)，2.99-3.18(2H，m)，4.73-4.81(1H，m)，6.59(1H，d，J＝7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.65-7.72(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7.9Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，d，J＝4.6Hz)，(5)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.25g，2.93mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.08g，3.81mmol)和CMPI(973mg，3.81mmol)的THF(19ml)溶液中加入TEA(0.94ml，6.74mmol)并在用冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.72g，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.65-1.02(6H，m)，1.26(9H，s)，1.34(9H，s)，2.20-2.40(1H，m)，2.75-3.15(4H，m)，2.89(3H，s)，4.20-4.35(1H，m)，4.70-5.00(2H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.20(7H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.20-8.30(2H，m)(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺(1.67g，2.41mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入TFA(5ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸发；将得到的残余物与氯仿混合，用饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(370mg)。EI-MS591(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.74(2H，d，J＝6.9Hz)，0.77(1H，d，J＝6.9Hz)，0.88(1H，d，J＝6.3Hz)，0.95(2H，d，J＝6.3Hz)，1.25(9H，s)，2.24-2.44(1H，m)，2.50-3.25(4H，m)，2.78(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.55-3.65(0.8H，m)，3.80-3.90(0.2H，m)，4.00(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.36(0.2H，d，J＝10.9Hz)，4.65-4.80(0.2H，m)，4.90-5.00(0.8H，m)，6.55-7.20(8H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)实施例9N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(1)Z-3-tBu-酪氨醇(tyrosinol)的合成用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(7.4g，19mmol)的THF(190ml)溶液中加入硼氢化锂(1.25g，57.4mmol)并室温搅拌1.5小时。将混合物与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(6.8g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.15(1H，m)，2.78(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.5-3.8(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.86(1H，s)，4.9-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺的合成用冰冷却下，向Z-3-tBu-酪氨醇(2g，5.6mmol)、三苯膦(1.76g，6.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.99g，6.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(1.05ml，6.7mmol)然后在该温度下搅拌1小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到(1-(1，3-二氢-1，3-二氧代-异吲哚-2-基)甲基-2-(3-tBu-4-羟基苯基)乙基)氨基甲酸苄酯(3.2g)。
于室温下向上述化合物(3.2g)中加入40％甲胺的甲醇溶液(40ml)并在同样的温度下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(1.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.6-2.9(4H，m)，3.7-3.9(4/5H，m)，3.9-4.1(1/5H，m)4.8-4.9(4/5H，m)，5.09(2H，s)，5.4-5.5(1/5H，m)，6.5-6.6(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.9-7.1(1H，m)，7.33(5H，s)(3)N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成将2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(1.0g，2.8mmol)、氰酸钾(0.5g，5.5mmol)、乙酸(0.5ml)、二氧六环(10ml)和水(10ml)的混合物于60℃搅拌2小时。将混合物与饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)得到标题化合物(0.9g，80％)。1H-NMR(CD3OD)δ1.35(9H，s)，2.5-2.8(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，5.01(2H，d，J＝3.6Hz)，6.63(1H，d，7.9Hz)，6.84(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.04(1H，brs)，7.2-7.4(5H，m)(4)N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成向N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.9g，2.26mmol)的甲醇(20ml)的溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-(2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.54g)。
用冰冷却下，向上述化合物(0.53g，2mmol)、Z-N-Me-Val-OH(0.69g，2.6mmol)和CMPI(0.67g，2.6mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1ml，7.2mmol)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(0.98g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.3Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.6-2.8(2H，m)，2.76(3H，s)，3.0-3.4(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.0-5.1(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.4-7.0(5H，m)，7.34(5H，s)(5)N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成向N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.97g，1.95mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤后，将滤液减压蒸除溶剂得到N-(2-(2-氨基-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.72g)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.64g，1.85mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(0.63g，2.22mmol)和CMPI(0.57g，2.23mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.93ml，6.67mmol)然后室温搅拌8小时。将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(0.79g，66％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70，0.75，0.85，和0.95(总共6H，d，J＝5.9-6.3Hz)，1.2-1.4(18H，m)，2.0-2.1(1H，m)，2.4-2.9(7H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.39，5.51(2H，brs)，5.74(1H，d，J＝1.3Hz)，5.9-6.0(1H，m)，6.6-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.60和7.73(总共1H，brd)，9.02(1H，s)(6)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲的合成用冰冷却下，向N-(2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲(0.75g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入TFA(6ml)，室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(480mg，76％)。FAB-MS544(M++1)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.49，0.73，和0.85(总共6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.30和1.32(总共9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，3.7-4.1(3H，m)，4.52和5.48(总共2H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.9-7.3(5H，m)，7.67和8.79(总共1H，d，J＝7.6-8.6Hz)，9.01和9.06(总共1H，s)实施例10N-(2-(2-((2-(氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍(1)N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷却下，向(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胺(1.46g，4.1mmol)的二氧六环(8ml)溶液中加入碳酸钠水溶液(0.44g，4.1mmol)(8ml)和(Boc)2O(0.9g，4.1mmol)并在该温度下搅拌2.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.7g，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.42(9H，s)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.7-4.8(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，6.85(1H，brd，J＝8.9Hz)，7.03(1H，brs)，7.2-7.5(5H，m)(2)N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成向N-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6 g，3.5mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％钯碳(160mg)然后在氢气氛下室温搅拌1.5小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-((2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。
用冰冷却下，向所得到的粗品化合物(1.1g，3.42mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.08g，4.08mmol)和CMPI(1.04g，4.07mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.7ml，12.2mmol)然后室温搅拌1小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.8g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.2Hz)，1.37(9H，s)，1.42(9H，s)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.9-4.3(2H，m)，5.13(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.00(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成向N-(2-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.16mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入10％钯碳(180mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。过滤后，将滤液减压浓缩得到N-(2-(2-(N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。
用冰冷却下，向所得到的粗品化合物(1.33g，3.15mmol)、Z-Phe(4-F)-OH(1.2g，3.78mmol)和CMPI(0.97g，3.78mmol)的THF(35ml)溶液中加入TEA(1.6ml，11.5mmol)然后室温搅拌10小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.48g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68，0.75，0.91，和0.98(总共6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.35，1.37，1.40，和1.42(总共18H，m)，2.1-3.4(10H，m)，4.0-4.5，4.7-5.1，和5.5-5.7(总共7H，m)，6.3-7.5(17H，m)(4)2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺的合成用冰冷却下，向N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.38g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(5ml)，室温搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(1.1g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.67，0.76，0.92，和0.97(总共6H，d，J＝6.6-6.9Hz)，1.35和1.37(总共9H，s)，2.2-2.5(1H，m)，2.4-3.1(9H，m)，4.0-4.2和4.4-4.5(总共2H，m)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.6和5.7-5.9(总共1H，brd，J＝7.6-8.1Hz)，6.2-6.4，6.5-6.7，和6.8-7.4(总13H，m)(5)N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍的合成向2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(580mg，091mmol)的DMF(4.5ml)溶液中于室温下加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(161mg，1.09mmol)和DIEA(0.19ml，1.09mmol)然后在该温度下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(氨基丙基化的硅胶(CHROMATOREX NH-DM1020，FUJI SILYSIACHEMICAL LTD.)，展开溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1至10∶1)得到N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)胍(410mg)。
向上述化合物(410mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(40mg)然后在氢气氛下室温搅拌5小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(氨基丙基化的硅胶(CHROMATOREX NH-DM1020，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)，展开溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到标题化合物(250mg，76％)。FAB-MS543(M++1)1H-NMR(CD3OD))δ0.47，0.53，0.80，0.90(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.31，1.37(9H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.41，2.46，和2.57(总共3H，s)，2.5-3.4(6H，m)，3.8-4.6(3H，m)，6.6-7.3(7H，m)实施例11N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍的合成室温下，向2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基胺(500mg，0.79mmol)的乙醇(4ml)溶液中加入N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(127mg，0.87mmol)并在该温度下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩；将得到的残余物与40％甲胺的甲醇溶液(5ml)在室温下混合并在该温度下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到N-(2-(2-((2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)-N’-氰基-N″-甲基胍(450mg)。
向上述化合物(440mg)的甲醇(6ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌15小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(280mg，78％)。FAB-MS582(M++1)1H-NMR(CDCl3)δ0.62，0.79，0.87，和0.91(总共6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.37和1.40(总共9H，s)，2.1-2.4(1H，m)，2.5-3.0(10H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.6-4.4(3H，m)，5.8-6.1(1H，m)，6.6-7.2(7H，m)，8.68(1H，d，J＝6.6Hz)实施例122-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺(1)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺的合成向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基胺(514mg，0.811mmol)的1，4-二氧六环(8ml)溶液中加入磺酰胺(156mg，1.62mmol)然后于120℃搅拌5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与水混合并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到标题化合物(397mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.69，0.85和0.99(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，2.22-2.40(1H，m)，2.43和2.81(3H，s)，2.60-3.10(4H，m)，3.26-3.38(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.28-4.44(1H，m)，4.72-5.30(3H，m)，5.03(2H，s)，6.52-6.66(2H，m)，6.80-7.40(10H，m)(2)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺的合成将2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基磺酰胺(332mg，0.466mmol)和10％钯碳(40mg)在甲醇(5ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝200∶10∶1)得到标题化合物(180mg，67％)。FAB-MS580(M+H+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.63，0.75，0.81和0.93(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.38和1.39(9H，s)，2.20-3.42(6H，m)，2.60和3.02(3H，s)，3.49(1H，s)，3.60-3.90(2H，m)，4.30-4.44(1H，m)，5.30-5.40(1H，m)，6.56-7.16(7H，m)，8.34-8.42(1H，m)实施例132-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺(1)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酸乙酯的合成向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基胺(1.17g，1.84mmol)的乙醇(18ml)溶液中加入乙醛酸乙酯(0.7ml，2.76mmol)、乙酸(1.8ml)和氰基硼氢化钠(173mg，2.76mmol)并搅拌1小时。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合，用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2∶3∶1)得到标题化合物(900mg，68％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.65，0.75，0.91和0.97(6H，d，J＝6.2-6.9Hz)，1.22和1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.35和1.36(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.42和2.90(3H，s)，2.603.02(5H，m)，3.22-3.46(2H，m)，4.06-4.28(2H，m)，4.47(1H，d，J＝12.2Hz)，4.80-5.12(3H，m)，5.29(2H，s)，5.74(1H，d，J＝8.9Hz)，6.58-7.42(12H，m)(2)2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酸乙酯(889mg，1.23mmol)的甲醇(24ml)溶液中加入氨水(16ml)并室温搅拌15小时。将反应混合物减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取并用饱和盐水洗涤。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝110∶10∶1)得到标题化合物(600mg，70％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.65，0.75，0.90和0.96(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.36和1.37(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.47和2.82(3H，s)，2.60-3.02(4H，m)，3.24和3.26(2H，s)，4.02-4.38(2H，m)，4.76-5.08(3H，m)，5.40-5.90(3H，m)，6.56-7.38(12H，m)(3)2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺的合成向2-(2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基氨基乙酰胺(595mg，0.860mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(150 mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇∶己烷＝10∶1∶1)得到标题化合物(333mg，70％)。FAB-MS558(M+H+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.66，0.79和0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.36和1.39(9H，s)，2.22-2.38(1H，m)，2.63和2.91(3H，s)，2.50-2.82(4H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.58-3.88(2H，m)，4.18-4.40(2H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58-7.14(8H，m)实施例14N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺(1)N-Z-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基胺的合成向Z-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-OMe(5.8g，12.2mmol)的甲醇/水(100ml/20ml)溶液中加入硼氢化钠(1.5g，36.6mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(5.1g，94％)。(2)3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基胺向N-Z-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基胺(5.09g，11.4mmol)、三苯膦(4.41g，17.1mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.51g，17.1mmol)的THF(66ml)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0ml，17.1mmol)并在用冰冷却下搅拌4小时。将反应混合物浓缩；将得到的残余物的甲醇(70ml)溶液与肼(6ml)混合然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(2.45g，49％)。(3)N-[3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺用冰冷却下，向3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基胺(1.27g，2.84mmol)的二氯甲烷(29ml)溶液中加入TEA(0.6ml，4.26mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.3ml，3.69mmol)。搅拌30分钟后，将混合物与水混合并用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到标题化合物(1.23g，83％)。(4)2-[N-(苄氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺的合成将N-[3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙基]甲磺酰胺(1.2g，2.29mmol)溶于甲醇(23ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，与氢氧化钯/碳(0.60g)混合然后在氢气氛下搅拌12小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩得到粗品N-[2-氨基-3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)丙基]甲磺酰胺(0.68g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，2.48(dd，1H，J＝8.2，13.9Hz)，2.73(dd，1H，J＝5.1，13.3Hz)，2.94(dd，1H，J＝7.9，11.9Hz)，2.96(s，3H)，3.10-3.22(m，1H)，3.24(dd，1H，J＝3.6，12.2Hz)，6.60(d，1H，J＝7.9Hz)，6.83(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.03(d，1H，J＝2.0Hz)用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.66g)、Z-N-Me-Val-OH(758mg，2.86mmol)和CMPI(730mg，2.86mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.91ml，6.59mmol)。将得到的物质室温搅拌过夜，与饱和碳酸氢钠溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到标题化合物(1.08g，90％)。(5)2-[N-(N-苄氧羰基-4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺的合成向2-[N-(苄氧羰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺(1.0g，1.83mmol)的甲醇(18ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(0.40g)然后在氢气氛下搅拌1.5小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩；用冰冷却下，向所得到的残余物(0.75g)、Z-Phe(4-F)-OH(748mg，2.66mmol)和CMPI(602mg，2.36mmol)的THF(18ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.44mmol)。将混合物室温搅拌过夜，与饱和碳酸氢钠水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3∶2)得到标题化合物(827mg，64％)。(6)N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺的合成向2-[N-(N-苄氧羰基-4-氟苯丙氨酰基)甲基氨基]-N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-3-甲基丁酰胺(680mg，0.95mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入氢氧化钯/碳(0.25g)然后在氢气氛下搅拌1小时。用硅藻土滤除不溶物后，将滤液浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(494mg，89％)。EI-MS578(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.62(d，21/10H，J＝6.9Hz)，0.75(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.84(d，9/10H，J＝6.6Hz)，0.93(d，21/10H，J＝6.3Hz)，1.36(s，27/10H)，1.39(s，63/10H)，2.20-2.45(m，1H)，2.46-2.95(m，8H)，3.02-3.17(m，3H)，3.61-4.05(m，2H)，4.18-4.37(m，1H)，4.87-4.95(m，7/10H)，5.23-5.35(m，3/10H)，5.55-5.70(m，3/10H)，6.20-6.50(m，7/10H)，6.60-7.20(m.7H).8.01(d，1H，J＝7.6Hz)实施例152-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成用冰冷却下，向Z-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OMe(2.46g，5.19mmol)的THF(50ml)溶液中加入硼氢化锂(339mg，15.57mmol)然后室温搅拌3小时。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(2.30g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.11(1H，brs)，2.80(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54-3.77(2H，m)，3.83-3.97(1H，m)，4.88-4.97(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.11(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27-7.50(10H，m)(2)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.87g，4.18mmol)的吡啶(42ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.36ml，4.60mmol)。搅拌1小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到标题化合物(1.93g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.76-2.92(2H，m)，2.96(3H，s)，4.10-4.21(2H，m)，4.21-4.32(1H，m)，4.88-5.00(1H，m)，5.09(4H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，brd，J＝7.9Hz)，7.11(1H，brs)，7.30-7.48(10H，m)(3)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.93g，4.23mmol)的DMSO(11ml)溶液中加入氰化钾(827mg，12.7mmol)然后于70℃加热。搅拌4小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.42g，74％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.46(1H，dd，J＝16.8，4.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝16.8，4.6Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.8，8.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.8，6.5Hz)，4.07-4.18(1H，m)，4.89-4.98(1H，m)，5.09(4H，s)，6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.36-7.47(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基胺的合成用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-氰基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.38g，3.03mmol)的DMSO(24ml)溶液中加入碳酸钾(1.59g)和30％过氧化氢(4.0ml)。室温搅拌2小时后，将反应混合物与水混合，过滤收集形成的沉淀得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-脲基甲基乙基氨基甲酸苄酯。
将上述粗品化合物、20％氢氧化钯/碳(0.50g)和甲醇(30ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌8小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(639mg，84％)。1H-NMR(DMSO)δ1.33(9H，s)，1.96(1H，dd，J＝14.5，8.6Hz)，2.12(1H，dd，J＝14.5，4.0Hz)，2.37(1H，dd，J＝13.4，7.4Hz)，2.46-2.55(1H，m)，3.07-3.20(1H，m)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，brs)，6.79(1H，brd，J＝8.2Hz)，7.40(1H，brs)，9.05(1H，s)(5)2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(736mg，2.78mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基胺(579mg，2.32mmol)和CMPI(710mg，2.78mmol)的THF(23ml)溶液中加入TEA(0.77ml)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯)得到标题化合物(1.09g，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.78-0.90(6H，m)，1.37(9H，s)，2.14-2.80(5H，m)，2.72(3H，s)，3.92-4.04(1H，m)，4.32-4.48(1H，m)，5.04，5.15(2H，brs)，5.27-5.37(1H，m)，5.78，6.03(1H，brs)，6.38-6.82(3H，m)，7.04(1H，brs)，7.30-7.41(5H，m).(6)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成向2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.04g，2.09mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.67g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝6.9Hz)，0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.82-1.97(1H，m)，2.27(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝15.8，7.3Hz)，2.68(1H，d，J＝4.6Hz)，2.78-2.91(2H，m)，4.41-4.56(1H，m)，5.30(1H，brs)，5.58(1H，brs)，6.34(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，brd，J＝8.9Hz)(7)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(650mg，2.05mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(0.62g，1.71mmol)和CMPI(524mg，2.05mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.57ml，4.10mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯)得到2-((2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺(1.05g，93％)。
将上述化合物(1.16g，1.75mmol)和10％钯碳(120mg)在甲醇(18ml)中的混合物在氢气氛下室温3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(761mg，82％)。EI-MS528(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.67，0.80，0.90，0.92(6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.37，1.39(9H，s)，2.21-3.22(6H，m)，2.61，2.89(3H，s)，3.59-3.88，4.34-4.48(3H，m)，5.33，5.42(1H，brs)，5.90，6.07(1H，brs)，6.56-7.18(7H，m)，8.71(1H，brd，J＝8.3Hz)实施例162-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成用冰冷却下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-羟基甲基乙基氨基甲酸苄酯(2.07g，4.63mmol)的吡啶(46ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(6.79g，35.6mmol)。搅拌6.5小时，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(2.46g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.42(3H，s)，2.72-2.86(2H，m)，3.92-4.09(3H，m)，4.84-4.95(1H，m)，5.04(2H，s)，5.07(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.06(1H，brs)，7.26-7.48(12H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)(2)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲苯磺酰氧基甲基乙基氨基甲酸苄酯(2.4g，3.99mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入甲硫醇钠(560mg，7.99mmol)的甲醇(4ml)溶液并于40℃搅拌3小时。将混合物减压蒸除溶剂，与饱和氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得到标题化合物(1.63g，86％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.12(3H，s)，2.61(2H，d，J＝5.6Hz)，2.85(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99-4.12(1H，m)，4.80-4.91(1H，m)，5.09(4H，s)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.11(1H，brs)，7.27-7.50(10H，m)(3)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基氨基甲酸苄酯的合成室温下，向2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲硫基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.54g，3.23mmol)的THF(75ml)和水(25ml)溶液中加入过硫酸氢钾试剂(5.91g，6.46mmol)。搅拌1小时后，将混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.59g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.88(3H，brs)，3.00(2H，brd，J＝6.9Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.8，4.6Hz)，4.19-4.30(1H，m)，4.35-4.47(1H，m)，5.07-5.18(1H，m)，5.09(2H，s)，5.10(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.10(1H，brs)，7.28-7.49(10H，m)(4)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基胺的合成将2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基氨基甲酸苄酯(1.0g，1.96mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.08g)在甲醇(16ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.56g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.64(1H，dd，J＝13.7，7.9Hz)，2.73(1H，dd，J＝13.7，5.9Hz)，2.93-3.03(1H，m)，2.98(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.2，2.0)，3.61-3.74(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.0)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)(5)2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-0H(518mg，1.96mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基胺(0.47g，1.63mmol)和CMPI(500mg，1.96mmol)的THF(16ml)溶液中加入TEA(0.55ml)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(0.70g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.83(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.14-2.33(1H，m)，2.64-2.97(2H，m)，2.74(3H，s)，2.91(3H，s)，3.13(1H，dd，J＝14.6，4.6Hz)，3.29(1H.dd.J＝14.6.6.9Hz)，3.94(1H，d，J＝11.2Hz)，4.43-4.57(1H，m)，4.79(1H，brs)，5.14(2H，s)，6.40-6.84(3H，m)，7.06(1H，brs)，7.37(5H，brs).(6)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺的合成向2-(苄氧羰基)甲基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(0.65g，1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(130mg)然后在氢气氛下室温搅拌30分钟。过滤后，将滤液减压浓缩。用冰冷却下，向所得到的残余物、Z-Phe(4-F)-OH(465mg，1.47mmol)和CMPI(375mg，1.47mmol)的THF(15ml)溶液中加入TEA(0.41ml，2.93mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-((2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺(484mg，57％)。将上述化合物(424mg，0.609mmol)和10％钯碳(43mg)在甲醇(16ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(239mg，70％)。EI-MS563(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.65，0.78，0.91，0.93(6H，d，J＝6.6-7.3Hz)，1.38，1.39(9H，s)，2.22-2.40(1H，m)，2.46-3.40(6H，m)，2.66(3H，s)，2.93(3H，s)，3.60-3.83(1H，m)，3.87，4.26(1H，d，J＝10.8Hz)，4.38-4.67(1H，m)，6.57-7.17，8.88(8H，m)实施例172-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成(1)3-tBu-酪氨醇的合成向Z-3-tBu-酪氨醇(8.2g，23mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入10％钯碳(800mg)然后在氢气氛下室温搅拌10小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到标题化合物(5.1g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝8.6，13.5Hz)，2.71(1H，dd，5.3，13.5Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝7.6，10.5Hz)，3.65(1H，dd，J＝3.6，10.5Hz)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.06(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成用冰冷却下，向3-tBu-酪氨醇(1g，4.48mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.43g，5.4mmol)和CMPI(1.38g，5.4mmol)的THF(45ml)溶液中加入TEA(2.2ml，15.8mmol)然后室温搅拌13小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.9g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，2.1-2.3(1H，m)，2.5-2.8(5H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.9-4.2(2H，m)，5.13(2H，s)，6.2-6.4(1H，m)，6.45(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.05(1H，brs)，7.36(5H，s)(3)2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成向(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(1.9g，4mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入10％钯碳(190mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-(N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(1.4g)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(1.4g)、Boc-Phe(4-F)-OH(1.4g，4.94mmol)和CMPI(1.3g，5.09mmol)的THF(40ml)溶液中加入TEA(2ml，14.3mmol)然后室温搅拌12小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(1.9g，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.77，0.92，和1.02(总共6H，d)，1.2-1.5(18H，m)，2.2-3.1(8H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.0-4.3，4.4-4.5，4.7-4.9，和5.2-5.4(总共2H，m)，6.3-7.5(8H，m)(4)2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇的合成用冰冷却下，向2-(2-((2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇(0.5g)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(250mg，60％)。EI-MS501(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.68，0.79，和0.93(总共6H，d，J＝6.3-6.9Hz)，1.36和1.39(总共9H，s)，2.2-2.4(1H，s)，2.5-3.2(4H.m)，2.68和2.84(总共3H，s)，3.5-3.9(3H，m)，3.89和4.43(总共1H，d，J＝10.9Hz)，4.0-4.4(1H，m)，6.5-7.1(7H，m)，6.58和8.41(总共1H，d，J＝6.9-7.6Hz)实施例18(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(1)(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成向(2-(苄氧羰基氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(797mg，1.56mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入10％氢氧化钯(80mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-氨基-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(400mg，90％)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(400mg，1.4mmol)、Z-Val-OH(528mg，2.1mmol)和CMPI(539mg，2.1mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(0.58ml，4.2mmol)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到标题化合物(504mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，2.0-2.2(1H，m)，2.89(3H，s)，2.97(2H，d，J＝6.9Hz)，3.1-3.4(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝5.6，7.9Hz)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(2H，s)，5.1-5.2(1H，m)，5.35(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，6.5-6.7(1H，m)，6.88(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.05(1H，brs)，7.34(5H，s)(2)(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1g，3.53mmol)和O，N-二甲基羟基胺盐酸盐(0.38g，3.9mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入TEA(1.1ml，7.9mmol)和BOP(1.64g，3.7mmol)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯-1∶1)得到N-甲氧基-N-甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基酰胺(1.08g，94％)。
于-10℃下向上述化合物(1g，3.07mmol)和乙醚(30ml)溶液中加入氢化锂铝(120mg，3.16mmol)并在该温度下搅拌10分钟。将反应混合物与15ml硫酸氢钾(630mg，4.63mmol)溶液混合。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(0.8g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.0-3.2(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.02(1H，brs)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，7.13(2H，dd，J＝5.4，8.6Hz)，9.63(1H，s)(3)(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成向(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(500mg，0.96mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌12小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到(2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(330mg)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(330mg，0.86mmol)和(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，1.03mmol)的甲醇(8ml)溶液中依次加入乙酸(0.07ml，1.22mmol)和氰基硼氢化钠(85mg，1.29mmol)然后室温搅拌30分钟。将反应混合物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝40∶1∶0.1)得到标题化合物(520mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.68(3H，d，J＝5.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(9H，s)，1.41(9H，s)，1.9-2.1(1H，m)，2.4-2.9(5H，m)，2.9-3.1(2H，m)，2.99(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.47(1H，d，J＝8.9Hz)，4.5-4.8(1H，m)，5.56(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.9-7.2(6H，m)，7.7-7.9(1H，m)(4)(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜的合成用冰冷却下，向(2-(2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)甲基砜(520mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入TFA(2ml)，室温搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与二氯甲烷混合，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝20∶1∶0.1)得到标题化合物(400mg，91％)。EI-MS535(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.75(3H，d，J＝6.9Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.39(9H，s)，2.0-2.1(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝3.6，11.6Hz)，2.72(1H，dd，J＝4.6，13.2Hz)，2.80(1H，d，J＝4.6Hz)，2.8-3.1(5H，m)，3.19(2H，d，J＝5.9Hz)，4.5-4.7(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.99(2H，t，J＝8.8Hz)，7.0-7.2(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)实施例192-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(1)3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙腈的合成用冰冷却下，向Z-Phe(4-苄氧基-3-tBu)-NH2(4.6g，10mmol)的THF(20ml)溶液中加入吡啶(1.6ml，20mmol)和三氟乙酸酐(1.55ml，11mmol)然后室温搅拌4.5天。将反应混合物减压蒸发并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)得到标题化合物(3.35g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.0(2H，m)，4.85(1H，brd)，5.03(1H，brd)，5.10(2H，s)，5.14(2H，s)，6.69(1H，d，J＝8.58Hz)，7.05(1H，d，J＝8.58Hz)7.2(1H，s)，7.3-7.5(10H，m)(2)2-[2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-苄氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成将3-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-2-苄氧羰基氨基丙腈(3.48g，7.85mmol)在饱和盐酸/乙醇(50ml)中的溶液室温搅拌1.5天。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物溶于乙醇(70ml)；用冰冷却下，向所形成的溶液中通入氨气，然后室温搅拌17小时。将形成的物质减压浓缩；将得到的残余物溶于甲醇(50ml)，与乙酰乙酸甲酯(0.640ml)和氢氧化钾(562mg)混合然后室温搅拌4.5天。将混合物与饱和氯化铵水溶液混合物并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到标题化合物(1.76g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.25(3H，s)，3.09(2H，brd)，4.89(1H，brd)，5.03(2H，s)，5.07(2H，s)，5.80(1H，brd)，6.14(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.24Hz)，6.92(1H，d，J＝8.24Hz)，6.96(1H，s)，7.25-7.43(10H，m)(3)2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成将2-[2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-苄氧羰基氨基乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(1.76g，3.35mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.15g)在甲醇(30ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(824mg，82％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.32(3H，s)，2.74(1H，dd，J＝8.90，9.24Hz)，3.15(1H，dd，J＝4.28，4.29Hz)，4.09(1H，m)，6.16(1H，s)，6.59(1H，d，J＝7.92Hz)，6.83(1H，d，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s).(4)2-(1-(2-(苄氧羰基甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(678mg，2.55mmol)、2-[1-氨基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(700mg，2.32mmol)和CMPI(653mg，2.55mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(0.97ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.77g，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79-0.90(6H，m)，1.30(9H，m)，2.2(4H，m)，2.8-3.1(5H，m)，4.3(1H，d，J＝7.3)，4.97(1H，m)，5.1-5.25(2H，m)，6.18(1H，d，J＝8.58)，6.41(1H，d，J＝8.58Hz)，6.5-6.85(2H，m)，7.3(5H，m)(5)2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮的合成将2-(1-(2-(苄氧羰基甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(0.71g，1.294mmol)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(296mg，38％)首先被洗脱，然后是B(77mg，9.4％)。(A)1H-NMR(CDCl3)δ0.72(3H，d，J＝6.93Hz)，0.83(3H，d，J＝6.93Hz)，1.34(9H，s)，1.94(1H，m)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.62Hz)，3.11(2H，m)，5.04(1H，d，J＝7.59Hz)，6.14(1H，s)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.99(1H，s)，7.84(1H，d，J＝6.92Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.93Hz)，0.89(3H，d，J＝6.93Hz)，1.33(9H，s)，2.00(1H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，2.78(1H，d，J＝4.95Hz)，3.11(2H，m)，5.10(1H，d，J＝6.60Hz)，6.14(1H，s)，6.63(1H，d，J＝7.92Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.92Hz)，6.97(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.26Hz)(6)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(200mg，0.707mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(244mg，0.589mmol)和CMPI(180mg，0.706mmol)的THF(8ml)溶液中加入TEA(0.25ml，4.7mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂丙酮∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.33g，82％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.75，0.80和0.98(6H，d，J＝6.6，6.9Hz)，1.34和1.38(9H，s)，1.4(9H，s)，2.10(1H，m)，2.3和2.4(3H，s)，2.7(3H，s)，2.85(2H，m)，3.04(2H，d，J＝7.01Hz)，4.12和4.58(1H，d，J＝9.6Hz)，4.75(1H，m)，5.05(1H，m)，4.83和5.2(1H，brd)，5.45和5.6(1H，dd，J＝7.4Hz)，6.2(1H，s)，6.6(1H，m)，6.77(1H，m)，7.0(5H，m)。(7)2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(63mg，0.222mmol)、2-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)乙基]-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(77mg，0.185mmol)和CMPI(57mg，0.222mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(0.08ml，0.573mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂丙酮∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(0.098g，74％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.78(6H，brd)，1.3-1.4(18H，s)，1.8(2H，brd)，2.25(3H，brd)，2.8和3.20(7H，brd)，4.1(2H，m)，4.4和4.5(1H，d，J＝9.89Hz)，4.7和5.17(1H，brd)，5.3和5.58(1H，d，J＝9.89Hz)，6.0和6.17(1H，s)，6.6(1H，brd)，6.7-7.2(8H，m)(8)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)的合成用冰冷却下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(A)(279mg)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入TFA(1.3ml)。将形成的混合物室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(225mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.7和0.8(6H，dd，J＝6.6和6.59Hz)，1.29(9H，s)，2.14和2.275(3H，s)，2.1-2.2(1H，m)，2.67和2.78(3H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.07(2H，m)，3.7-3.83(1H，m)，4.15和4.62(1H，d，J＝9.87Hz)，4.985.18(1H，dd，J＝6.5和7.6Hz)，6.02和6.11(1H，s)，6.55和6.8(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6.92Hz)，6.93-7.15(4H，m)(9)2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)的合成用冰冷却下，向2-(1-(2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮(B)(93mg)的二氯甲烷(5m1)溶液中加入TFA(1ml)。将形成的混合物室温搅拌1.5小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(70mg，91.8％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.68，0.78和0.86(6H，dd，J＝6.6 and 6.27Hz)，1.3和1.32(9H，s)，2.21和2.23(3H，s)，2.2-2.4(1H，brd)，2.6和2.8(1H，m)，2.71-2.91(3H，s)，3.00(3H，m)，3.77和3.9(1H，m)，3.97和4.52(1H，d，J＝9.37Hz)，4.97和5.18(1H，m)，6.12(1H，d，J＝3.3Hz)，6.5-7.2(8H，m)实施例205-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(1)Z-Tyr(3-tBu)-H的合成于-78℃下向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.30g，8.57mmol)的THF(200ml)溶液中于15分钟内滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液)(42.9ml，42.9mmol)。搅拌1小时后，将混合物与甲醇和饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(2.18g，72％)。NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.00-3.14(2H，m)，4.40-4.52(1H，m)，4.89(1H，brs)，5.12(2H，s)，5.22-5.32(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，s)，7.30-7.42(5H，m)，9.64(1H，s)(2)5-(1-(苄氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向Z-Tyr(3-tBu)-H(2.18g，6.14mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入氰化钾(480mg，7.37mmol)、30％碳酸铵(1.77g，18.4mmol)和水(25ml)，然后于60℃搅拌8小时。将混合物冷却然后与饱和NaHCO3水溶液混合。将有机层用乙酸乙酯萃取，然后依次用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.38g，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，4.27(1H，brs)，5.06(2H，s)，5.02-5.12(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22-7.40(5H，m)(3)5-(1-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(苄氧羰基氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(543mg，1.28mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(55mg)然后在氢气氛下室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；用冰冷却下，向所得到的残余物的THF(13ml)溶液中加入Z-N-Me-Val-OH(509mg，1.92mmol)、CMPI(491mg，1.92mmol)和TEA(0.535ml，3.84mmol)然后室温搅拌3小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到标题化合物(365mg，53％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79和0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，2.14-2.26(1H，m)，2.60(3H，s)，2.70-2.92(2H，m)，3.89(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，brs)，4.62-4.74(2H，m)，5.14(2H，s)，6.28(1H，d，J＝7.9Hz)，6.56-7.10(3H，m)，7.30-7.42(5H，m)(4)5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(2-(苄氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(363mg，0.675mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到标题化合物(261mg，96％)。EI-MS404(M+)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79和0.82(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.31(9H，s)，1.90(3H，s)，2.74-2.84(2H，m)，4.02-4.14(1H，m)，4.17(1H，brs)，4.38-4.48(1H，m)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，s)，7.85(1H，brs)(5)5-(1-(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成用冰冷却下，向5-(1-(3-甲基-2-甲基氨基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(254mg，0.629mmol)的THF(6ml)溶液中加入Z-Phe(4-F)-OH(239mg，0.755mmol)、CMPI(193mg，0.755mmol)和TEA(0.219ml，1.57mmol)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(168mg，38％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.62，0.71，0.94和0.98(6H，d，J＝6.0-6.6Hz)，1.34和1.37(9H，s)，2.26和2.92(3H，s)，2.24-2.42(1H，m)，2.64-3.12(4H，m)，3.84-4.32(2H，m)，4.50-4.82(2H，m)，5.02-5.12(2H，m)，5.20-5.64(1H，m)，6.21(1H，brs)，6.31(1H，brs)，6.50-6.60(2H，m)，6.86-7.14(5H，m)，7.24-7.40(5H，m)，7.50-8.00(1H，m)(6)5-(1-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮的合成向5-(1-(2-(2-(苄氧羰基氨基)-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)咪唑烷-2，4-二酮(157mg，0.223mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入10％钯碳(50mg)然后在氢气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行制备型TLC(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(83.0mg，65％)。FAB-MS570(M+H+)1H-NMR(DMSO-d6)(两种旋转异构体)δ 0.48-0.84(6H，m)，1.28，1.32和1.33(9H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.28，2.42 和 2.62(3H，s)，2.40-3.10(4H，m)，3.82-4.08(2H，m)，4.24-4.50(2H，m)，6.58-7.30(7H，m)，7.66-8.30(2H，m)，8.92-9.24(2H，m)实施例212-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯的合成向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(4.0g，10.39mmol)的乙醇(100ml)溶液中于室温下加入一水合肼(6.4ml，103.9mmol)。将混合物搅拌过夜然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与原甲酸乙酯(100ml)和对甲苯磺酸一水合物(198mg，1.04mmol)在室温下混合。将混合物搅拌1.5小时然后与1N HCl(100ml)混合。将混合物搅拌20分钟然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(1.34g，33％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(9H，s)，3.19(2H，brs)，5.02(1H，brs)，5.05-5.16(2H，m)，5.35(2H，brs)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，s)(2)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺的合成向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸苄酯(1.25g，3.16mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入10％钯碳(130mg)然后在氢气氛下室温搅拌1天。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.80g，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，3.02(1H，dd，J＝13.8，7.9Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.8，5.6Hz)，4.47(1H，dd，J＝7.9，5.6Hz)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.40(1H，s)(3)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Val-OH(914mg，3.45mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基胺(0.75g，2.87mmol)和CMPI(881mg，3.45mmol)的THF(30ml)溶液中加入TEA(0.96ml)然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(1.28g，88％)。
向上述化合物(1.23g)的甲醇(24ml)溶液中加入10％钯碳(120mg)然后在氢气氛下室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(0.87g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.70(3H，d，J＝6.9Hz)，0.85(3H，d，J＝6.9Hz)，1.35(9H，s)，1.88-2.03(1H，m)，2.34(3H，s)，2.77(1H，d，J＝4.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，3.28(1H，dd，J＝14.0，5.9Hz)，5.45(1H，brs)，5.61-5.71(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，brd，J＝8.9Hz)，8.35(1H，s)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(835mg，2.63mmol)、3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺(0.82g，2.19mmol)和CMPI(672mg，2.63mmol)的THF(22ml)溶液中加入TEA(0.74ml，5.26mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到2-(2-苄氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)氨基-N，3-二甲基丁酸1-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基酰胺(1.31g，89％)。
将上述化合物(1.31g，1.95mmol)和10％钯碳(130mg)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气氛下室温搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(752mg，72％)。EI-MS539(M+)1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.75，0.78，0.89，0.92(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.29，1.34(9H，s)，2.24-2.45(1H，m)，2.50-2.85(2H，m)，2.82(3H，s)，3.04-3.20(3H，m)，3.52-3.60，3.72-3.85(1H，m)，3.99，4.43(1H，d，J＝10.9Hz)，5.42-5.53，5.64-5.73(1H，m)，6.42-7.18(7H，m)，8.33，8.42(1H，s)，9.62(1H，brd，J＝9.2Hz)实施例222-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(1)N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Tyr(3-tBu)-OCH3(1.5g，5.97mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入氨水(10ml)然后室温搅拌过夜。将混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(1.4g，99％)。
用冰冷却下，向所得到的Tyr(3-tBu)-NH2(1g，4.23mmol)、Z-N-Me-Val-OH(1.23g，4.63mmol)和CMPI(1.2g，4.69mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.8ml)然后室温搅拌4小时。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)得到Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g，83％)。
将所得到的Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.7g)、20％氢氧化钯/碳(0.15g)和甲醇(30ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌小时。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到标题化合物(1.07g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.67(3H，d，J＝6.27Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(9H，s)，1.91(1H，m)，2.25(3H，s)，2.76(1H，d，J＝4.62Hz)，3.00(2H，m)，4.75(1H，q，J＝6.6Hz)，6.13(1H，s)，6.55(1H，s)，6.66(1H，d，J＝7.92Hz)，6.89(1H，d，J＝7.59Hz)，7.02(1H，s)，7.84(1H，d，J＝7.91Hz)(2)Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(890mg，3.14mmol)、N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1g，2.86mmol)和CMPI(804mg，3.15mmol)的THF(20ml)溶液中加入TEA(1.2ml，7.16mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂丙酮∶正己烷＝1∶2)得到Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(1.5g，85％)。(3)2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺将Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(600mg，0.976mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(0.2ml，1.5mmol)的二氧六环(3ml)溶液室温搅拌1小时然后与氢氧化钠(108mg)和盐酸羟胺(190mg)的乙酸/水(7ml/3ml)溶液混合。将混合物室温搅拌10分钟，与水混合然后过滤；将形成的溶液在乙酸/二氧六环(10ml/10ml)中沉淀然后于60℃搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(474mg，76％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.76，0.8，0.86和0.98(6H，d，J＝6.59，6.93，6.27，和6.26Hz)，1.28和1.32(9H，s)，1.25和1.37(9H，s)，2.15(1H，m)，2.35和2.92(3H，s)，2.9(3H，m)，3.15(1H，d，J＝6.93Hz)，4.12和4.49(1H，d，J＝6.92Hz)，4.8(1H，m)，5.38和5.5(2H，m)，6.65(1H，brd)，6.9-7.2(7H，m)，8.37(1H，brd)(4)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺(440mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(370mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)(两种旋转异构体)δ0.75和0.87(总共6H，d和dd，J＝6.59和6.92Hz)，1.27(9H，s)，2.17(1H，m)，2.77(2H，m)，2.83(3H，s)，3.1(2H，m)，3.55(1H，m)，3.96(1H，d，J＝10.89Hz)，5.7(1H，m)，6.45(1H，s)，6.59(1H，d，J＝5.94Hz)，6.9(1H.brd)，8.35(1H，s)，9.5(1H，d，J＝8.91Hz)，6.95(2H，t，J＝8.25Hz)，7.06(2H，t，J＝8.25Hz)实施例232-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)N-苄氧羰基-3-tBu酪氨酰基硫代酰胺的合成向Z-Tyr(3-tBu)-NH2(2.08g，5.62mmol)的二氧六环(70ml)溶液中加入Lawesson’s试剂(1.36g，3.37mmol)然后于80℃搅拌1小时。将反应混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到标题化合物(1.66g，77％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，3.01-3.14(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，5.08(2H，s)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，7.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.20-7.40(5H，m)(2)N-苄氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成向N-苄氧羰基-3-tBu酪氨酰基硫代酰胺(21.49g，55.67mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)，于80℃搅拌2小时，补加溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)，于80℃搅拌4小时，再次补加溴乙醛二乙缩醛(43ml，278mmol)并于80℃搅拌3小时。将混合物减压蒸除溶剂并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3)得到标题化合物(15.32g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，s)，3.10-3.30(2H，m)，5.10(2H，s)，5.20-5.40(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.3Hz)，6.74-6.78(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20-7.40(5H，brs)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(3)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺的合成向N-苄氧羰基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(15.28g，37.27mmol)的二氯甲烷(1.1升)溶液中加入茴香硫醚(8.75ml，74.54mmol)。用冰冷却下，向混合物中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(186ml，186.34mmol)并搅拌1小时。将反应混合物与水混合并用2N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂得到标题化合物(9.46g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.82-3.27(2H，m)，4.51-4.56(1H，m)，6.57(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.99(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(4)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(4.67g，16.64mmol)、Boc-N-Me-Val-OH(5.0g，21.63mmol)和CMPI(5.53g，21.63mmol)的THF(110ml)溶液中加入TEA(5.33ml，38.27mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(8.10g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.75-0.97(6H，m)，1.29(6H，s)，1.31(3H，s)，1.41(3H，s)，1.48(6H，s)，2.10-2.35(1H，m)，2.71(1.5H，s)，2.73(1.5H，s)，3.10-3.30(2H，m)，3.90-4.10(1H，m)，5.50-5.70(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.70-6.90(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.74-7.76(1H，m)(5)3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成向2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(8.03g，16.42mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入TFA(40ml)然后室温搅拌30分钟。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂丙酮∶己烷＝1∶2)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(2.37g，37％)首先被洗脱，然后是B(2.17g，34％)。(A)1H-NMR(CDCl3)δ0.65(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.85-2.00(1H，m)，2.32(3H，s)，2.75(1H，d，J＝4.6Hz)，3.09-3.37(2H，m)，5.63-5.71(1H，m)，6.61(1H，d，J＝7.9Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.22(1H，d，J＝3.0Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(B)1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(9H，s)，1.95-2.15(1H，m)，2.11(3H，s)，2.68(1H，d，J＝5.0Hz)，3.12-3.39(2H，m)，5.60-5.69(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.55g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.76(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(2H，d，J＝6.6Hz)，0.97(1H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，s)，1.29(6H，s)，1.37(6H，s)，1.40(3H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.70-3.50(4H，m)，2.78(3H，s)，4.17(0.3H，d，J＝10.2Hz)，4.49(0.7H，d，J＝11.2Hz)，4.70-4.85(1H，m)，5.25-5.80(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.75-7.30(6H，m)，7.21(0.7H，d，J＝3.3Hz)，7.23(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.74(0.3H，d，J＝3.3Hz)，7.77(0.7H，d，J＝3.3Hz)(7)2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷却下，向3-甲基-2-甲基氨基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.00g，2.57mmol)、Boc-Phe(4-F)-OH(947mg，3.34mmol)和CMPI(853mg，3.34mmol)的THF(17ml)溶液中加入TEA(0.82ml，5.91mmol)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到标题化合物(1.54g，92％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.57(1H，d，J＝6.6Hz)，0.62(1H，d，J＝6.9Hz)，0.78(4H，d，J＝6.3Hz)，1.33(9H，s)，1.36(9H，s)，2.10-2.30(1H，m)，2.60-3.70(4H，m)，2.82(1.8H，s)，2.85(1.2H，s)，3.99(0.3H，d，J＝10.6Hz)，4.51(0.7H，d，J＝10.9Hz)，4.70-4.90(1H，m)，5.20-5.60(1H，m)，6.59-7.21(7H，m)，7.20(1H.d.J＝3.3Hz).7.71(1H.d.J＝3.3Hz)(8)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(1.49g，2.28mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(430mg)。EI-MS554(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.75(2.3H，d，J＝6.9Hz)，0.80(0.7H，d，J＝6.6Hz)，0.90-0.92(0.7H，m)，0.93(2.3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(7H，s)，1.30(2H，s)，2.25-2.65(1H，m)，2.70-3.40(4H，m)，2.79(2.4H，s)，2.85(0.6H，s)，3.50-3.60(0.8H，m)，3.75-3.90(0.2H，m)，3.97(0.8H，d，J＝10.9Hz)，4.51(0.2H，d，J＝10.6Hz)，5.45-5.60(0.2H，m)，5.65-5.80(0.8H，m)，6.55-7.20(7H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)(9)2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成向2-((2-丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(1.48g，2.26mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入TFA(10ml)然后室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到残余物与二氯甲烷混合，用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂甲醇∶氨水∶二氯甲烷＝3∶0.1∶100)得到标题化合物(587mg)。EI-MS554(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.72(1.5H，d，J＝6.9Hz)，0.786(1.5H，d，J＝6.3Hz)，0.793(1.5H，d，J＝6.6Hz)，0.88(1.5H，d，J＝6.3Hz)，1.24(5.4H，s)，1.33(3.6H，s)，2.15-2.40(1H，m)，2.40-3.35(4H，m)，2.75(1.8H，s)，2.87(1.2H，s)，3.55-3.85(1H，m)，3.86(0.6H，d，J＝10.9Hz)，4.56(0.4H，d，J＝10.9Hz)，5.50-5.65(1H，m)，6.45-7.15(7H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，d，J＝3.0Hz)实施例242-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺的合成向Boc-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2(400mg，0.651mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中于室温下加入二甲基甲酰胺二甲缩醛(0.26ml，1.954mmol)。将混合物搅拌30分钟然后减压蒸除溶剂。向所得到的残余物的二氧六环(6.5ml)溶液中于室温下加入乙酸(2ml)一水合肼(48μl，0.977mmol)。将混合物搅拌40分钟，与水混合然后过滤收集析出的固体。将得到的固体进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯)得到2-((2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺(384mg，93％)。
用冰冷却下，向上述化合物(421mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌30分钟，与饱和碳酸氢钠水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1)得到标题化合物(175mg，49％)。EI-MS538(M+)1H-NMR(CDCl3)δ0.72，0.87，0.73-0.80(6H，d，J＝6.3-6.6Hz)，1.22，1.25(9H，s)，2.24-2.41(1H，m)，2.50-3.30(4H，m)，2.78，2.87(3H，s)，3.47-3.58，3.79-3.88(1H，m)，4.00，4.39(1H，brd，J＝10.6Hz)，5.29-5.38，5.40-5.50(1H，m)，6.41-7.11(7H，m)，7.52，9.33(1H.brd，J＝8.3Hz)，8.02.8.10(1H，s)实施例252-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(1)2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向Boc-Val-OH(890mg，4.09mmol)、2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.03g，3.73mmol)和CMPI(653mg，1.05mmol)的THF(10ml)溶液中加入TEA(1ml)然后室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶l)得到标题化合物(1.88g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.79和0.89(6H，d，J＝6.93Hz)，1.29和1.31(9H，s)，1.42和1.44(9H，s)，2.15(1H，brd)，3.23(2H，m)，3.89(1H，m)，5.0(1H，brd)，5.4(0.7H，brd)，5.57(1H，q，J＝6.93和5.92Hz)，6.56(1H，q，J＝4.62和4.29Hz)，6.8(3H，brd)，7.21(1H，m)，7.75(1H，t，J＝2.07和3.3Hz)(2)2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺的合成用冰冷却下，向2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基胺(1.7g)的二氯甲烷(14ml)溶液中加入TFA(6ml)然后室温搅拌2小时。将混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇∶乙酸乙酯＝20∶1∶2)得到标题化合物的两种非对映体A和B，A(700mg)首先被洗脱，然后是B(650mg，99％)。(A)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.89(6H，brd)，1.28(9H，s)，2.15(1H，m)，3.18-3.7(3H，m)，5.48(1H，brd)，6.6(1H，brd)，6.8(2H，brd)，7.27(1H，s)，7.7(1H，s)(B)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ0.72(6H，d，J＝6.27Hz)，1.31(9H，s)，1.92(1H，brd)，3.04(2H，brd)，3.28(1H，dd，J＝5.28和5.6Hz)，5.55(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，brd)，6.97(1H，s)，7.28(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.64Hz)(3)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷却下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(600mg，1.59mmol)和(1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室温搅拌1小时。将混合物减压蒸发，与水混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(935mg，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.75和0.83(6H，d，J＝6.93和6.59Hz)，1.36(9H，s)，1.42(9H，s)，2.46(2H，brd)，2.66(2H，brd)，2.73(1H，d，J＝4.61Hz)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，d，J＝6.26Hz)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.7(1H，brd)，5.6(1H，q，J＝6.93 and 5.94Hz)，6.61(1H，d，J＝7.92Hz)，6.77(1H，s)，6.85(1H，d，J＝7.92Hz)，6.9-7.21(8H，m)，7.66(1H，d，J＝2.97Hz)(4)2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷却下，向2-氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(600mg，1.59mmol)和1-甲酰基-2-(4-氟苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.39mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入NaBH3CN(200mg，3.1mmol)然后室温搅拌1小时。将混合物减压蒸发，与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(950mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.83和0.87(6H，d，J＝6.93和6.92Hz)，1.34(9H，s)，1.41(9H，s)，2.00(1H，brd)，2.31(2H，brd)，2.6-2.81(3H，brd)，2.81(1H，d，J＝7.26Hz)，3.20(2H，m)，3.6(2H，m)，3.8(1H，brd)，4.58(1H，brd)，4.83(1H，brd)，5.59(2H，q，J＝6.93Hz)，6.60(1H，d，J＝7.92Hz)，6.81(1H，d，J＝7.91Hz)，6.88(1H，s)，6.9-7.21(8H，m)，7.74(1H，d，J＝2.29Hz)(5)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)的合成用冰冷却下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(A)(300 mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸发；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(180mg，71％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78和0.88(6H，d，J＝3.3和5.6Hz)，1.28(9H，s)，1.90(1H，brd)，2.6(1H，m)，2.7-3.0(3H，brd)，3.1(2H，m)，3.4(1H，brd)，5.29(1H，q，J＝5.93和8.58Hz)，6.69(1H，d，J＝7.92Hz)，6.86(1H，d，J＝7.59Hz)，6.95(1H，s)，7.2(4H，m)，7.62(1H，d，J＝2.97Hz)，7.77(1H，d，J＝3.3Hz)(6)2-[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)的合成用冰冷却下，向2-[2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟苯基)丙基]氨基-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺(B)(300mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物室温搅拌1小时然后减压蒸发；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到标题化合物(193mg，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.61(6H，q，J＝6.6和12.54Hz)，1.3(9H，s)，1.72(1H，s)，2.7-3.0(4H，brd)，3.16(1H，s)，3.28(1H，m)，3.5(1H，brd)，5.37(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.25Hz)，6.85(1H，d，J＝10.89Hz)，7.0(1H，s)，7.2(4H，m)，7.68(1H，d，J＝2.97Hz)，7.81(1H，d，J＝3.3Hz)实施例26 Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Tyr(2-F)-OH(0.60g，3.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.69g，3.16mmol)的二氧六环/水(5ml/5ml)溶液中加入TEA(0.84ml，6.02mmol)然后搅拌2小时。将反应混合物浓缩至约原体积的一半，与饱和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗涤。用冰冷却下加入2N盐酸将水层调至酸性，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.85g)。
用冰冷却下，向上述的粗品Boc-Tyr(2-F)-OH(0.82g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.77g，2.11mmol)和CMPI(0.81g，3.17mmol)的THF(5ml)溶液中加入TEA(1.18ml，8.44mmol)然后室温搅拌23小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶浓氨水＝30∶1∶0.05)得到标题化合物(0.21g，15％)。(2)Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.21g，0.326mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将得到的物质减压蒸除溶剂得到标题化合物(173mg，82％)。EI-MS(M+)5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ0.21(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.59(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.71(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.84-0.98(9/5H，m)，1.30(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，2.00-2.22(1H，m)，2.10(6/5H，s)，2.3-2.8(2H，m)，2.44(9/5H，s)，2.85(9/5H，d，J＝5.9Hz)，3.1-3.8(2H，m)，3.24(6/5H，d，J＝5.0Hz)，3.94-4.20(1H，m)，4.51(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.78(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.88(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.41(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.48-7.21(7.7H，m)，7.60-7.75(0.3H，m)，8.88(1H，d，J＝7.3Hz)，9.47(1H，brs)实施例27Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1)Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成用冰冷却下，向Tyr(3-F)-OH(0.80g，4.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.92g，4.22mmol)的二氧六环/水(7ml/7ml)溶液中加入TEA(1.12ml，8.04mmol)然后搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩至约原体积的一半，与饱和NaHCO3水溶液混合并用乙醚洗涤。用冰冷却下加入2N盐酸将水层调至酸性，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)。
用冰冷却下，向上述粗品Boc-Tyr(3-F)-OH(1.18g)、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(1.10g，3.03mmol)和CMPI(1.16g，4.55mmol)的THF(6ml)溶液中加入TEA(1.27ml，12.1mmol)然后室温搅拌27小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇∶浓氨水＝30∶1∶0.05)得到标题化合物(0.19g，10％)。(2)Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成向Boc-Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2(0.19g，0.294mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入TFA(1.5ml)并搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将得到的物质减压蒸除溶剂得到标题化合物(136mg，85％)。EI-MS(M+)5441H-NMR(DMSO-d6-CDCl3)δ0.18(6/5H，d，J＝6.3Hz)，0.58(6/5H，d，J＝6.6Hz)，0.68(9/5H，d，J＝6.6Hz)，0.85(9/5H，d，J＝6.3Hz)，1.29(27/5H，s)，1.37(18/5H，s)，1.95-2.21(1H，m)，2.04(6/5H，s)，2.30-3.00(2H，m)，2.41(9/5H，s)，2.81(9/5H，s)，3.10-3.60(16/5H，m)，3.55-6.64(3/5H，m)，4.00-4.10(2/5H，m)，4.45(2/5H，d，J＝10.2Hz)，4.70(2/5H，dd，J＝3.9，11.2Hz)，4.85(3/5H，d，J＝10.2Hz)，5.38(3/5H，dd，J＝3.9，10.2Hz)，6.51-7.31(8H，m)，8.98(1H，d，J＝2.6Hz)，9.50(1H，brs)实施例28-64按照反应方案1来进行，实施例65-78按照反应方案2来进行。以下参考实施例说明了反应方案1和2的中间体的制备方法。表C-1给出了实施例28-64的中间体的结构式。表C-1实施例28-78的中间体 T1R33＝R34＝H V1R32-Me(商购)P1PG＝Boc R31＝H(商购)T2R33＝H，R34＝Me V2R2＝Et P2PG＝Boc，R31＝MeT4R33＝Me，R34＝H(实施例1(5)P3PG＝Z，R31＝EtT5R33＝R34＝Me P10PG＝Boc，R31＝EtT7R33＝Et，R34＝HT8R33＝Et，R34＝MeT17R33＝Me，R34＝CH2SO2CH3T18R33＝H，R34＝tBu T19R33＝H，R35＝OH(实施例17) V4(商购) P11T20R33＝Me，R35＝HT21R33＝R35＝HT22R33＝H，R35＝NHBoc(实施例10)T23R33＝Me，R35＝OH在表C-1中，“(实施例1(5))”、“(实施例17)”和“(实施例10)”是指该化合物的制备方法分别记载于相应的实施例1(5)、17和10中。“商购”是指该化合物可购买到。参考实施例1中间体T1的合成将Tyr(3-tBu)-OMe(12.4g，49mmol)和浓氨水(240ml)的混合物室温搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝10∶1)得到Tyr(3-tBu)-NH2(T1)(10g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.63(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.11(1H，brs)，5.38(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.11(1H，d，J＝2.0Hz).参考实施例2中间体T2的合成将Tyr(3-tBu)-OMe(12g，48mmol)和40％甲胺的甲醇溶液(80ml)的混合物室温搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩得到Tyr(3-tBu)-NHMe(T2)粗产物(12g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.9Hz)，2.83(3H，d，J＝5.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.57(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，6.67(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz).参考实施例3中间体T5的合成(1)N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷却下，向乙酰氯(22.6ml，299mmol)的乙醚(1升)溶液中加入甲酸钠(30.6g，450mmol)然后室温搅拌23小时。将反应混合物过滤然后蒸除溶剂。用冰冷却下，将得到的残余物滴加到H-Tyr(3-tBu)-OMe(22.2g，83.8mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，与TEA(46.7ml，335mmol)混合然后室温搅拌2小时。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合并用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，3.09(2H，d，J＝5.3Hz)，3.76(3H，s)，4.93(1H，dd，J＝5.3，13.5Hz)，5.23(1H，s)，6.02(1H，d，J＝13.5Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，s).(2)N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷却下，向N-甲酰基-Tyr(3-tBu)-OMe(23.8g，85.3mmol)的THF(400ml)溶液中于30分钟内滴加1.0M硼烷-THF复合物(170ml)。将混合物搅拌20分钟，与甲醇(50ml)混合然后继续搅拌30分钟。将反应混合物与33％氢溴酸/乙酸(31ml)混合然后搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液在用冰冷却下将混合物中和然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(20.3g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.37(3H，s)，2.89(2H，d，J＝6.6Hz)，3.42(1H，t，J＝6.6Hz)，3.68(3H，s)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)(3)N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成向N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe(8.20g，31.1mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入30％甲胺的甲醇(200ml)溶液然后室温搅拌16小时。将反应混合物减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂氯仿∶甲醇＝20∶1)得到N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe(T5)(6.27g，76％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.26(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝10.5，14.8Hz)，2.84(2H，d，J＝4.9Hz)，3.06-3.18(2H，m)，5.00(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.7，7.9Hz)，7.08(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15(1H，brs).参考实施例4中间体T7的合成将Tyr(3-tBu)-NH2(1.6g，6.8mmol)和乙醛(7.6ml，0.14mmol)的混合物在用冰冷却下搅拌10分钟。将反应混合物在用冰冷却下减压浓缩；将得到残余物与甲醇(34ml)混合然后在用冰冷却下与硼氢化钠(0.28g，7.4mmol)混合并在该温度下搅拌15分钟。将得到的物质与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥然后减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2(T7)(1.3g，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(9H，s)，2.4-2.7(3H，m)，3.14(1H，dd，J＝4.0，13.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.25(1H，s)，5.38(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.18(1H，brs).参考实施例5中间体T8的合成将Tyr(3-tBu)-NHMe(1.7g，6.8mmol)、乙醛(0.76ml，13.6mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物在用冰冷却下搅拌30分钟。将反应混合物在用冰冷却下减压浓缩；将得到的残余物与甲醇(20ml)混合，然后在用冰冷却下与硼氢化钠(0.28g，7.4mmol)混合并在该温度下搅拌15分钟。将得到的物质与水混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤，干燥，然后在用冰冷却下减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(CHCl3∶MeOH＝20∶1)得到N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe(T8)(1.7g，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.39(9H，s)，2.4-2.6(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.6，13.8Hz)，2.83(3H，d，J＝4.9Hz)，3.13(1H，dd，J＝4.0，13.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.0，9.6Hz)，5.44(1H，brs)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.0，7.9Hz)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，brs)参考实施例6中间体V2的合成用冰冷却下，向Z-Val-OH(50g)的THF(500ml)溶液中加入碘乙烷(127.3ml，1592mmol)，然后缓慢加入氢化钠(60％油分散液)(23.88g，597mmol)，然后于60℃搅拌12小时。将反应混合物与水混合然后用乙醚洗涤。加入稀盐酸将得到的水层调至酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将得到的物质用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(H∶EA∶AcOH＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Val-OH(V2)(29.29g，53％)。1NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，2.40-2.60(1H，m)，3.15-3.58(2H，m)，3.73(1H，brd，J＝10.9Hz)，5.20(2H，brs)，7.36(5H，brs)参考实施例7中间体P2的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(13.4g，47.3mmol)的THF(100ml)溶液中依次加入60％氢化钠(5.7g，142mmol)和碘甲烷(23.6ml，378mmol)。将混合物室温搅拌38小时，用冰冷却下与水混合并用正己烷洗涤。用冰冷却下，用1N盐酸将水层调至酸性然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物与乙醚和正己烷混合，然后过滤收集形成的沉淀得到Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH(P2)(11.4g，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.32和1.39(9H，s)，2.67和2.75(3H，s)，2.94-3.11(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，4.53-4.62(1H，brd)，4.97(1H，brs)，6.90-7.20(4H，m)参考实施例8中间体P3的合成用冰冷却下，向Z-Phe(4-F)-OH(13.9g，44.0mmol)的THF/DMF(73ml/37ml)溶液中加入碘乙烷(28.1ml，352mmol)和60％氢化钠(5.28g，132mmol)然后室温搅拌5.5小时。向反应混合物中缓慢地加入水，然后用乙醚洗涤。加入稀盐酸将水层调至pH 3然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝100∶50∶1)得到Z-N-Et-Phe(4-F)-OH(P3)(10.9g，72％)。参考实施例9中间体P10的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(1.Og，3.53mmol)的THF/DMF(6ml/1.5ml)溶液中加入碘乙烷(2.24ml，20.8mmol)和60％氢化钠(422mg，10.6mmol)然后室温搅拌19小时。将反应混合物缓慢地与水混合，然后与饱和氯化铵水溶液混合并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到Boc-N-Et-Phe(4-F)-OH(P10)(593mg，54％)。参考实施例10中间体T17的合成将Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-苄氧基)-NH2(2.5g，5.27mmol)、35％甲醛水溶液(10ml)和碳酸钾(2.19g，15.8mmol)在乙腈中的悬浮液搅拌2小时。将混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；将得到残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶1∶1)得到Z-N-Me-Phe-(3-tBu-4-苄氧基)-NHCH2OH(2.0g)。
向上述化合物(2.0g，3.97mmol)的85％甲酸(30ml)溶液中加入甲基亚磺酸钠(1.5g，15.3mmol)然后于50℃搅拌1小时。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；向所得到的残余物(1.8g)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(0.50g)然后在氢气氛下搅拌2天。将反应混合物过滤除去催化剂并将滤液浓缩；将得到残余物进行硅胶柱色谱(正己烷∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶1∶15)得到N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-NHCH2SO2CH3(T17)(890mg)。参考实施例11中间体T18的合成向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(1.01g，2.62mmol)的甲醇/水(12ml/3ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.17g，3.93mmol)然后室温搅拌2小时。将反应混合物用乙醚洗涤，用2N盐酸调至酸性并用二氯甲烷萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到粗品Z-Tyr(3-tBu)-OH(0.98g)。
用冰冷却下，向上述粗品化合物(0.92g，2.48mmol)、WSCI(0.52g，2.73mmol)HOBT(0.37g，2.73mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入叔丁胺(0.31ml，2.48mmol)和NMM(0.29ml，2.73mmol)，然后室温搅拌2小时。将反应混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用2N盐酸、饱和NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤。将萃取液用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)得到Z-Tyr(3-tBu)-NHtBu(1.05g，99％)。
向上述化合物(1.0g，2.34mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(0.16g)然后在氢气氛下搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤并将滤液减压蒸除溶剂得到粗品Tyr(3-tBu)-NHtBu(T18)(0.60g，88％)。参考实施例12中间体T20的合成(1)2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺的合成用冰冷却下，向Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-苄氧基)-OH(27.8g，58.5mmol)的THF(290ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(6.2ml，64.3mmol)和N-甲基吗啉(7.7ml，70.2mmol)并搅拌。2小时后，将反应混合物与硼氢化钠(6.7g，175mmol)、水(100ml)和甲醇(100ml)混合然后室温搅拌6小时。将反应混合物减压蒸除溶剂然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1∶2)得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-1-羟基甲基-N-甲基乙基胺(12.4g，46％)。
用冰冷却下，向上述化合物(5.21g，11.2mmol)的二氯甲烷(55ml)溶液中加入TEA(2.34ml，16.8mmol)和甲磺酰氯(0.954ml，12.3mmol)然后搅拌30分钟。用冰冷却下，将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂得到甲磺酸酯。向甲磺酸酯的THF(30ml)溶液中加入1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。1小时后，补加1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(22.4ml，22.4mmol)。30分钟后，将混合物与水在用冰冷却下混合然后用氯仿萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.42g，68％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(9H，s)，2.50-2.80(2H，m)，2.76和2.83(总共3H，s)，4.30-4.58(1H，m)，4.88-5.10(4H，m)，6.74-7.14(3H，m)，7.20-7.50(10H，m)(2)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)的合成将2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-N-苄氧羰基-N-甲基-1-甲基乙基胺(3.30g，7.35mmol)和20％氢氧化钯/碳催化剂(350mg)的甲醇(100ml)悬浮液在氢气氛下搅拌1.5小时。将混合物过滤除去催化剂并将滤液减压蒸除溶剂得到2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-N-甲基-1-甲基乙基胺(T20)(1.62g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，2.42(3H，s)，2.64(2H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(1H，m)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.04(1H，d，J＝1.6Hz).参考实施例13中间体T21的合成(1)Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe的合成用冰冷却下，向Z-Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，7.78mmol)的DMF(20ml)溶液中加入氢化钠(0.68g，17.1mmol)并搅拌15分钟，然后加入苄基溴(2.3ml，19.5mmol)。将反应混合物搅拌3小时，与饱和NaHCO3水溶液混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(4.14g，94％)。(2)N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧羰基)乙基胺的合成用冰冷却下，向Z-N，O-二苄基-Tyr(3-tBu)-OMe(4.14g，7.32mmol)的乙醇/THF(36ml/6ml)溶液中加入2M硼氢化锂/THF溶液(11.0ml，22.0mmol)然后室温搅拌过夜。将混合物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物溶于二氯甲烷(50ml)并在用冰冷却下依次与三乙胺(2.0ml，14.4ml)和甲磺酰氯(0.72ml，9.36mmol)混合，然后搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物溶于THF(10ml)然后与1M三乙基硼氢化锂/THF溶液(28.0ml，28.0mmol)混合。将混合物搅拌3小时，在用冰冷却下与水混合然后用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(2.35g，61％)。(3)2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基胺的合成将N-苄基-2-(4-苄氧基-3-叔丁基苯基)-1-甲基-N-(苄氧羰基)-乙基胺(2.35g，4.50mmol)和20％氢氧化钯/碳催化剂(0.50g)的甲醇(30ml)悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤除去催化剂然后将滤液减压蒸除溶剂得到2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基胺(T21)(0.90g，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，s)，2.45(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，2.69(1H，dd，J＝4.9，13.3Hz)，3.15(1H，m)，3.52H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6，7.9Hz)，7.03(1H，d，J＝1.6Hz).参考实施例14中间体T23的合成用冰冷却下，向Tyr(3-tBu)-OMe(3.0g，11.9mmol)的1，4-二氧六环/水(12ml/12ml)溶液中依次加入碳酸钠(1.9g，17.9mmol)和氯碳酸乙酯(1.26ml，13.1mmol)并搅拌2小时。将反应混合物与水混合，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂。向所得到的残余物(3.85g)的THF(120ml)溶液中缓慢加入氢化锂铝(2.83g，59.7mmol)然后于60℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌然后用硅藻土滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后减压浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)得到3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-2-甲基氨基丙醇(T23)(1.9g，67％，两步)。参考实施例15中间体P11的合成(1)2-(4-氟苯基)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成用冰冷却下，向Boc-Phe(4-F)-OH(5.0g，17.7mmol)的二氯甲烷(89ml)溶液中加入BOP试剂(9.39g，21.2mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.07g，21.2mmol)和TEA(5.92ml，42.5mmol)然后搅拌30分钟。将反应混合物与水混合然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)得到标题化合物(5.76g，100％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.84(1H，dd，J＝6.9，13.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝5.9，13.8Hz)，3.16(3H，s)，3.68(3H，s)，4.86-4.96(1H，m)，5.10-5.24(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.9Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.13(1H，d，J＝8.2Hz).(2)2-(4-氟苯基)-1-甲酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(P11)的合成用冰冷却下，向上述化合物(3.30g，10.1mmol)的乙醚(150ml)溶液中加入氢化锂铝(498mg，13.1mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物与硫酸氢钾(2.75g，20.2mmol)的水(20ml)溶液混合并搅拌1小时。将反应混合物过滤然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱(展开溶剂乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得到标题化合物(2.37g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.00-3.20(2H，m)，4.34-4.46(1H，m)，4.98-5.06(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.3Hz)，9.63(1H，s).
反应方案1显示了实施例28-64的合成方案。反应方案1实施例28-64的合成方案 以下将说明反应方案1中所示的合成过程反应步骤1用冰冷却下，向化合物T和V以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a。反应步骤2向化合物I-a的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯/碳并将滤液减压蒸除溶剂。将得到残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b。反应步骤3用冰冷却下，向化合物I-b和P以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c。反应步骤4a(PG＝Boc)向化合物I-c的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，饱和NaHCO3水溶液进行碱化并用二氯甲烷萃取。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。反应步骤4b(PGZ)向化合物I-c的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯/碳，然后将滤液减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。
反应方案2显示了实施例65-78的合成方案。反应方案2实施例65-78的合成方案 以下将说明反应方案2中所示的合成过程反应步骤1用冰冷却下，向化合物T和V4以及CMPI的THF溶液中加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-d。反应步骤2向化合物I-d的甲醇溶液中加入钯催化剂然后在氢气氛下室温搅拌。将混合物过滤除去钯催化剂并将滤液减压蒸除溶剂。将得到残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-e。反应步骤3用冰冷却下，向化合物P11和I-4的甲醇溶液中加入乙酸和氰基硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与饱和碳酸氢钠水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-f。反应步骤4用冰冷却下，向化合物I-f的甲醇溶液中加入35％甲醛水溶液、乙酸和氰基硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与饱和NaHCO3水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-g。反应步骤5用冰冷却下，向化合物I-f的吡啶溶液中加入乙酸酐和4-二甲氨基吡啶然后室温搅拌。将反应混合物与水混合然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫酸铜水溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-h。反应步骤6向化合物I-h的甲醇溶液中加入2N氢氧化钠水溶液然后室温搅拌。将反应混合物与饱和NH4Cl水溶液混合然后用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-i。反应步骤7向化合物I-f、I-g或I-i的二氯甲烷溶液中加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和NaHCO3水溶液进行碱化，然后用二氯甲烷萃取。将得到的物质用无水硫酸镁干燥然后减压蒸除溶剂；将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。
在表D-1至D-43中显示了按照反应方案1进行的实施例。
表D-1实施例28-64的化合物的结构式

实施例28Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-2实施例28(续表D-1)Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-3实施例29N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-4实施例30N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-5实施例31Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-6实施例31(续表D-5)Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-7实施例32N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-8实施例33N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-9实施例34N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-10实施例35N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-11实施例36Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成

表D-12实施例37N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-Me的合成

表D-13实施例38N-Et-phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-14实施例39Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-15实施例40N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-16实施例41N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-17实施例42Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-18实施例42(续表D-17)Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-19实施列43N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-20实施例44N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-21实施例45Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-22实施例45(续表D-5)Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-23实施例46N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-24实施例47N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-25实施例48Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-26实施例48(续表D-25)Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-27实施例49N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-28实施例50N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-29实施例51Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-30实施例52N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-31实施例53N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-32实施例54Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-33实施例54(续表D-32)Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-34实施例55N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-35实施例56N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-36实施例57Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-37实施例58N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-38实施例59N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2的合成

表D-39实施例60Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-40实施例61N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-41实施例62N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe的合成

表D-42实施例63Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu的合成

表D-43实施例64Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3的合成

在表D-44至表D-66中显示了按照反应方案2合成的化合物的实施例表D-44实施例652-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成实施例65-78的化合物的结构式


表D-45实施例65(续表D-44)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-46实施例662-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-47实施例672-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-48实施例67(续表D-47)2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-49实施例682-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-50实施例68(续表D-49)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-氨基甲酰基乙基)-N-乙基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-51实施例692-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-52实施例69(续表D-51)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-53实施例702-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-54实施例712-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-55实施例71(续表D-54)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-56实施例722-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-57实施例732-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-58实施例73(续表D-57)2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-N-甲基-3-甲基丁酰胺的合成

表D-59实施例742-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-60实施例74(续表D-59)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-61实施例752-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-62实施例76(2-(N-乙酰基-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲基乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-63实施例772-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-N-甲基氨基)-N-(2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-羟基甲基乙基)-N，3-二甲基丁酰胺的合成

表D-64实施例782-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-65实施例78(续表D-64)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

表D-66实施例78(续表D-65)2-(2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙基氨基)-N-(1-氨基甲基-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺的合成

实施例101-121按照反应方案3进行，实施例121-131按照反应方案4进行，实施例132按照反应方案5进行，实施例133-135按照反应方案6进行，实施例136按照反应方案7进行，实施例137按照反应方案8进行，实施例138-165按照反应方案9进行，实施例166和176按照反应方案10进行，实施例167-171按照反应方案11进行，实施例172和173按照反应方案12进行，实施例174按照反应方案13进行，实施例175按照反应方案14进行，实施例177-179按照反应方案15进行，实施例180按照反应方案16进行，实施例181和182按照反应方案17进行，实施例183按照反应方案18进行。
反应方案3-8中的中间体的合成方法如以下参考实施例中所示。此外，实施例101-137的中间体的结构式如表C-2中所示。表C-2实施例101-137的中间体 T1R33＝H，R34＝HV1R32＝Me P1PG＝Boc，R31＝HT3R33＝H，R34＝Et V2R32＝Et P2PG＝Boc，R31＝MeT6R33＝Me，R34＝EtP3PG＝Z，R31＝EtT9R33＝Et，R34＝EtP4PG＝Z，R31＝HT10R33＝H，R34＝n-PrT11R33＝H，R34＝i-Pr P5PG＝Z，R31＝MeT12R33＝Me，R34＝c-Pr V3T16R33＝n-Pr，R34＝H 参考实施例16中间体T3和T9的合成合成方案如下所示。中间体T3和T9的合成 以下将说明中间体T3和T9的合成过程。反应步骤1)中间体T3的合成向Tyr(3-tBu)-OMe的甲醇溶液中加入70％乙胺水溶液然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T3。反应步骤2)T9的合成向化合物T3和乙醛的甲醇溶液中缓慢滴加NaBH3CN。通过加入NaHC03水溶液终止反应并将反应混合物减压浓缩。将得到的物质用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T9。
结果如表E-1所示。在表E-1中，“反应1”和“反应2”是指反应步骤1和反应步骤2，“反应时间”是指搅拌时间，“柱溶剂”是指硅胶柱色谱的洗脱溶剂，“产物”是指得到的产物，“量”是指产物的产量。这些内容也适用于随后的表中。表E-1中间体T3(Tyr(3-tBu)-NHEt)和T9(N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt)

参考实施例17中间体T6、T10、T11、T12和T13的合成合成方案如下所示。中间体T6、T10、T11、T12和T13的合成方案

在上述反应方案中，R33和R34是指表E-2至E-6中所示的取代基。
以下将说明中间体的合成过程。反应步骤1)向Z-N-Me-Tyr(O-Bn，3-tBu)-OH和氯甲酸乙酯的THF溶液中加入NMM。将混合物室温搅拌然后与烷基胺的THF溶液混合。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将所得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a(2)至I-a(6)。反应步骤2)向化合物I-a(2)至I-a(6)的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T6、T10、T11、T12和T13。结果如表E-2至E-6所示。表E-2中间体T6N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表E-3中间体T10Tyr(3-tBu)-NH-n-Pr

表E-4中间体T11Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr

表E-5中间体T12N-Me-Tyr(3-tBu)-NH-c-Pr

中间体P5按照与参考实施例7所述类似的方法合成。
表E-6中间体T13(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)-1-吗啉-4-基丙-1-酮

参考实施例18中间体T14的合成合成方案如下所示。中间体T14的合成方案 以下将说明中间体T14的合成过程。反应步骤1)化合物I-a(7)按照参考实施例17的反应步骤1所述的方法制得。反应步骤2)向化合物I-a(7)的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b(7)。反应步骤3)向化合物I-b(7)和ClSO2Me的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c(7)。反应步骤4)化合物T14按照参考实施例17的反应步骤2中所述的方法制得。结果如表E-7所示。表E-7中间体T14(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)-1-[4-(甲磺酰基)哌嗪基]丙-1-酮

参考实施例19中间体T15的合成合成方案如下所示。中间体T15的合成方案 以下将说明中间体T15的合成过程。反应步骤1)向化合物I-b(7)和2-溴乙酸乙酯的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a(8)。反应步骤2)化合物T15按照参考实施例17的反应步骤2中所述的方法制得。结果如表E-8所示。表E-8中间体T152-(4-{(2S)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-2-(甲氨基)丙酰基}哌嗪基)乙酸乙酯

参考实施例20中间体T16的合成合成方案如下所示。中间体T16的合成方案

以下将说明中间体T16的合成过程。
向化合物T1的甲醇溶液中加入丙醛然后于室温下搅拌30分钟，与NaBH3CN混合然后搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物T16。结果如表E-9所示。表E-9中间体T16N-Pr-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例101-121的合成方法如反应方案3所示。反应方案3实施例101-121的合成方法 在上述反应方案中，R31、R32、R33和R34表示表D-101至D-121中所示的取代基。
以下将说明反应方案3中的合成方法。反应步骤1)向化合物T、化合物V和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a101至I-a121。反应步骤2)向化合物I-a101至I-a121的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b101至I-b121。反应步骤3)向化合物I-b101至I-b121、P1至P5和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-c101至I-c121。反应步骤4-a)向化合物I-c101至I-c121的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中和，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。反应步骤4-b)向化合物I-c101至I-c121的甲醇溶液中加入Pd/C或Pd(0H)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C或Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。
按照反应方案3进行的实施例如表D-101至D-121所示。
表D-101实施例101Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt的合成

表D-102实施例102N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-103实施例103N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-104实施例104Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-105实施例105N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-106实施例106N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-107实施例107Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-108实施例108N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-109实施例109N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-110实施例110Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-111实施例111N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-112实施例112N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-113实施例113Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-114实施例114N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-115实施例115N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-116实施例116Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-17实施例117N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-118实施例118N-Et-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt

表D-119实施例119Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-t Bu)-NH-n-Pr

表D-120实施例120Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH-i-Pr

表D-121实施例121Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-t Bu)-NH-c-Pr

实施例122-131的合成方法如反应方案4所示。反应方案4实施例122-131的合成方法 在上述反应方案中，R31、R32和R33表示表D-122至D-131中所示的取代基。
以下将说明反应方案4中的合成方法。反应步骤1)向化合物I-b1、I-b3、I-b5、I-b11、化合物P3至P5和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-a122至I-a131。反应步骤2)向化合物I-a122至I-a131的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸钾水溶液然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到化合物I-b122至I-b131。反应步骤3)向化合物I-b122至I-b131的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩并将得到的残余物进行硅胶柱色谱得到标题化合物。
按照反应方案4进行的实施例如表D-122至D-131所示。
表D-122实施例122Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-123实施例123N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-124实施例124N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-125实施例125N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-126实施例126N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-127实施例127Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-128实施例128N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-129实施例129N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-130实施例130Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

表D-131实施例131N-Me-Phe(4-F)-N-Et-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

实施例132的合成方法如反应方案5所示。反应方案5实施例132的合成方法 以下将说明反应方案5中的合成方法。反应步骤1)向Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的乙腈溶液中加入38％甲醛和碳酸钾然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a132。反应步骤2)向化合物I-a132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b132。反应步骤3)向化合物I-b132、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c132。反应步骤4)向化合物I-c132的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案5进行的实施例如表D-132所示。
表D-132实施例132Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

实施例133-135的合成方法如反应方案6所示。反应方案6实施例133-135的合成方法 在以上反应方案中的Rc表示表D-133至D-135中所示的取代基。
以下将说明反应方案6中的合成方法。反应步骤1)向化合物T13至T15、化合物V1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a133至I-a135。反应步骤2)向化合物I-a133至I-a135的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b133至I-b135。反应步骤3)向化合物I-b133至I-b135、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c133至I-c135。反应步骤4)向化合物I-c133至I-c135的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中和，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案6进行的实施例如表D-133至D-135所示。
表D-133实施例133(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-134实施例134(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-((1S)-1-{[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]甲基}-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪基]-2-氧代乙基)-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-135实施例1352-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基}-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌嗪基]乙酸乙酯

实施例136的合成方法如反应方案7所示。反应方案7实施例136的合成方法 反应步骤1)将实施例135的化合物加入到二氧六环溶液中，与2N氢氧化钠溶液混合然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案7进行的实施例如表D-136所示。
表D-136实施例1362-[4-((2S)-2-{(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-3，N-二甲基丁酰氨基)-3-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]丙酰基)哌嗪基]乙酸

实施例137的合成方法如反应方案8所示。反应方案8实施例137的合成方法 以下将说明反应方案8中的合成方法。反应步骤1)向化合物V3、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a137。反应步骤2)向化合物I-a137的甲醇溶液中加入氢氧化钠和水然后室温搅拌。将反应混合物与饱和氯化铵水溶液混合，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b137。反应步骤3)向化合物I-b137、化合物T16和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c137。反应步骤4)向化合物I-c137的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案8进行的实施例如表D-137所示。
表D-125实施例125N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH

<p>表C-3实施例138-176的中间体 I1R＝Et，I2R＝Et(D) T1R33＝HP1PG＝Z或BocI3R＝n-Pr，I4R＝n-Pr(D) T4R33＝Me P4PG＝Z或BocI5R＝s-Bu(商购)， I6R＝s-Bu(D)I7R＝i-Bu(商购)， I8R＝i-Bu(D)I9R＝烯丙基，I10R＝烯丙基(L，D-混合物 )I11R＝新戊基 I12R＝新戊基 (D)I13R＝CH2CF3(L，D-混合物I14R＝c-Hex， I15R＝c-Hex(D)I16R＝CH2c-Hex， I17R＝CH2c-Hex(D)I18R＝CH2Ph， I19R＝CH2Ph(D)I20R＝CH2Ph(4-F)， I21R＝CH2Ph(4-F)(D)I22R＝CH2Ph(4-Cl)， I23R＝CH2Ph(4-Cl)(D)I24R＝CH2Ph(4-OBn)，I25R＝CH2Ph(4-OBn)(D)I26R＝CH2(2-噻吩基)，I27R＝CH2(2-噻吩基)(D)I28R＝CH2c-PrI38R＝tBuI29N-Me-Phq-OMe，I30N-Me-D-Phg-OMe
表C-4实施例138-176的中间体(续) I31R＝CH2Ph，I32R＝CH2Ph(D)I33R＝i-BuI34R＝Et(D)I35R＝i-Pr(D) 在表C-3和C-4中，“商购”是指该化合物可购买到，“(D)”表示立体化学上的D-氨基酸，那些未指定为(D)的是L-氨基酸。中间体(I)中的PG是指Z或Boc。参考实施例21中间体I1至I28的合成合成方案如下所示。中间体I1至I28的合成方案
以下将说明中间体I1至I28的合成方法。反应步骤1)向Z-和Boc-保护的氨基酸的THF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，加入1N盐酸调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I1至I28。
结果如表E-10至E-35所示。
表E-10中间体I1Z-N-Me-Abu-OH

表E-11中间体I2Boc-N-Me-D-Abu-OH

表E-12中间体I3Z-N-Me-Nva-OH

表E-13中间体I4BOC-N-Me-D-Nva-OH

表E-14中间体I6Boc-N-Me-D-Ile-OH

表E-15中间体I8Boc-N-Me-D-Leu-OH

表E-16中间体I9(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸

表E-17中间体I102-[N-(叔丁氧羰基)-甲氨基]戊-4-烯酸

表E-18中间体I11BOC-N-Me-Leu(γ-Me)-OH

表E-19中间体I12BOC-N-Me-D-Leu(γ-Me)-OH

表E-20中间体I132-[N-(戊基甲氧基)羰基-甲氨基]-4，4，4-三氟丁酸

表E-21中间体I14BOc-N-Me-Chg-OH

表E-22中间体I15Boc-N-Me-D-Chg-OH

表E-23中间体I16Boc-N-Me-Cha-OH

表E-24中间体I17Boc-N-Me-D-Cha-OH

表E-25中间体I18Boc-N-Me-Phe-OH

表E-26中间体I19Boc-N-Me-D-Phe-OH

表E-27中间体I20Boc-N-Me-Phe(4-F)-OH

表E-28中间体I21Boc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH

表E-29中间体I22Boc-N-Me-Phe(4-Cl)-OH

表E-30中间体I23Boc-N-Me-D-Phe(4-Cl)-OH

表E-31中间体I24Boc-N-Me-Phe(4-OBn)-OH

表E-32中间体I25Z-N-Me-D-Phe(4-OBn)-OH

表E-33中间体I26Boc-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-OH

表E-34中间体I27Boc-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-OH

表E-35中间体I28Z-N-Me-Ala(β-c-Pr)-OH

参考实施例22中间体I29的合成合成方案如下所示。中间体I29的合成方案

以下将说明中间体I29的合成方法。反应步骤1)向N-Me-Phg-OH的甲醇溶液中于冷却下缓慢滴加SOCl2然后在回流下搅拌。将反应混合物减压浓缩得到粗品化合物I29。
结果如表E-36所示。表E-36中间体I29N-Me-Phg-OMe

参考实施例23中间体I30的合成合成方案如下所示。中间体I30的合成方案 以下将说明中间体I30的合成方法。反应步骤1)向Z-D-Phg-OH和CH3I的THF和DMF溶液中缓慢滴加氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到Z-N-Me-D-Phg-OMe。反应步骤2)向Z-D-Phg-OMe的甲醇溶液中加入氢氧化钯/碳然后在氢气氛下室温搅拌。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I30。
结果如表E-37所示。表E-37中间体I30N-Me-D-Phg-OMe

参考实施例24中间体I31-I35的合成合成方案如下所示。中间体I31-I35的合成方案

以下将说明中间体I31-I35的合成方法。反应步骤1)在冷却和搅拌下，向α-Me-氨基酸和碳酸钠的二氧六环/水溶液中缓慢滴加Z-Cl。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到Z-α-Me-氨基酸。反应步骤2)向Z-α-Me-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷却下缓慢滴加氢化钠。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I31至I35。
结果如表E-38至E-42所示。
表E-38中间体I31Z-N-Me-α-Me-Phe-OH

表E-39中间体I32Z-N-Me-α-Me-D-Phe-OH

表E-40中间体I33Z-N-Me-α-Me-Leu-OH

表E-41中间体I34Z-N-Me-α-Me-D-Abu-OH

表E-42中间体I35Z-N-Me-α-Me-D-Val-OH

参考实施例25中间体I36、I37的合成合成方案如下所示。中间体I36和I37的合成方案 以下将说明中间体I36和I37的合成方法。反应步骤1)向螺-环-氨基酸和CH3I的THF溶液中于冷却下缓慢滴加氢化钠。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I36和I37。
结果如表E-43和E-44所示。
表E-43中间体I361-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]环戊烷甲酸

表E-44中间体I371-[N-甲基(苯基甲氧基)羰基氨基]环己烷甲酸

参考实施例26中间体I38的合成合成方案如下所示。中间体I38的合成方案

以下将说明中间体I38的合成方法。反应步骤1)向Boc-Tle-OH的DMF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物与1N盐酸混合，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩得到Boc-N-Me-Tle-OMe。反应步骤2)向Boc-N-Me-Tle-OMe的甲醇/水溶液中加入氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体I38。
结果如表E-45所示。
表E-45中间体I38Boc-N-Me-Tle-OH

实施例138-165的合成方法如反应方案9所示。反应方案9实施例138-165的合成方法

以下将说明反应方案9中的合成方法。反应步骤1)向化合物T4、化合物I1至I28和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a138至I-a165。反应步骤2-a)向化合物I-a的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b。反应步骤2-b)向化合物I-a的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b。反应步骤3)向化合物I-b138至I-b165、化合物P1或P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c138至I-c165。反应步骤4-a)向化合物I-c的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。反应步骤4-b)向化合物I-c的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
反应方案9的实施例中所合成的化合物如表D-138至D-165所示。表中，实施例编号之后的“A”表示“极性较低的异构体”，“B”表示“极性较高的异构体”。例如，实施例150A的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“极性较低的异构体”，实施例150B的化合物是Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2的“极性较高的异构体”。
表D-138实施例138Phe(4-F)-N-Me-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-139实施例139Phe(4-F)-N-Me-D-Abu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-140实施例140Phe(4-F)-N-Me-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-141实施例141Phe(4-F)-N-Me-D-Nva-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-142实施例142Phe(4-F)-N-Me-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-143实施例143Phe(4-F)-N-Me-D-Ile-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-144实施例144Phe(4-F)-N-Me-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-145实施例145Phe(4-F)-N-Me-D-Leu-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-146实施例146(2S)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基]-N-甲基戊-4-烯酰胺

表D-147实施例147(2R)-2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰氨基]-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-N-甲基戊-4-烯酰胺

表D-148实施例148Phe(4-F)-N-Me-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-149实施例149Phe(4-F)-N-Me-D-Leu(γ-Me)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-150A实施例150A(极性较弱)Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-150B实施例150B(极性较强)Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-CF3)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-151实施例151Phe(4-F)-N-Me-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-152实施例152Phe(4-F)-N-Me-D-Chg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-153实施例153Phe(4-F)-N-Me-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-154实施例154Phe(4-F)-N-Me-D-Cha-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-155实施例155Phe(4-F)-N-Me-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-156实施例156Phe(4-F)-N-Me-D-Phe-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-157实施例157Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-158实施例158Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-F)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-159实施例159Phe(4-F)-N-Me-Phe(4-C1)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-160实施例160Phe(4-F)-N-Me-D-Phe(4-Cl)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-161实施例161Phe(4-F)-N-Me-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-162实施例162Phe(4-F)-N-Me-D-Tyr-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-163实施例163Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-164实施例164Phe(4-F)-N-Me-D-Ala(β-2-噻吩基)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-165实施例165Phe(4-F)-N-Me-Ala(β-c-Pr)-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例166和176的合成方法如反应方案10所示。反应方案10实施例166和176的合成方法 以下将说明反应方案10中的合成方法。反应步骤1)向化合物P4、化合物I29和I30以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a166和I-a176。反应步骤2)向化合物I-a166和I-a176的二氧六环溶液中加入2N氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3至4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b166和I-b176。反应步骤3)向化合物I-b166和I-b176、化合物T4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c166和I-c176。反应步骤4)向化合物I-c166和I-c176的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案10进行的实施例如表D-166和D-176所示。
表D-166实施例166Phe(4-F)-N-Me-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-176实施例176Phe(4-F)-N-Me-D-Phg-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例167-171的合成方法如反应方案11所示。反应方案11实施例167-171的合成方法 以下将说明反应方案11中的合成方法。反应步骤1)向化合物T1、化合物I31至I35以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a167至I-a171。反应步骤2)向化合物I-a167至I-a171的甲醇溶液中加入Pd/C然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd/C后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b167至I-b171。反应步骤3)向化合物I-b167至I-b171、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c167至I-c171。反应步骤4)向化合物I-c167至I-c171的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案11进行的实施例如表D-167至D-171所示。
表D-167实施例167Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-168实施例168Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2非对映异构体混合物

表D-169实施例169Phe(4-F)-N-Me-α-Me-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-170实施例170Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-171实施例171Phe(4-F)-N-Me-α-Me-D-Val-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例172和173的合成方法如反应方案12所示。反应方案12实施例172和173的合成方案 以下将说明反应方案12中的合成方法。反应步骤1)向化合物T1、化合物I36和I37以及CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a172和I-a173。反应步骤2)向化合物I-a172和I-a173的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b172和I-b173。反应步骤3)向化合物I-b172和I-b173、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c172和I-c173。反应步骤4)向化合物I-c172和I-c173的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案12进行的实施例如表D-172和D-173所示。
表D-172实施例172(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}氨基甲酰基)环戊基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺

表D-173实施例173(2S)-N-[(N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}氨基甲酰基)环己基]-2-氨基-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺

实施例174的合成方法如反应方案13所示。反应方案13实施例174的合成方案 以下将说明反应方案13中的合成方法。反应步骤1)向化合物T1、化合物I38和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a174。
反应步骤2)向化合物I-a174的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b174。反应步骤3)向化合物I-b174、化合物P1和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c174。反应步骤4)向化合物I-c174的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案13进行的实施例如表D-174所示。表D-174实施例174Phe(4-F)-N-Me-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例175的合成方法如反应方案14所示。反应方案14实施例175的合成方案 以下将说明反应方案14中的合成方法。反应步骤1)向Tyr(O-Bn，3-tBu)-OMe、化合物Boc-Tle-OH和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a175。反应步骤2)向化合物I-a175的DMF溶液中于冷却下加入氢化钠和碘甲烷然后室温搅拌。将反应混合物在冷却下与水混合，加入1N盐酸进行中和然后用EA/nHx(1/2)萃取。将有机层用饱和盐水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b175。反应步骤3)向化合物I-b175的甲醇溶液中加入28％氨水然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c175。反应步骤4)向化合物I-c175的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TFA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-d175。反应步骤5)向化合物I-d175、化合物P4和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-e175。反应步骤6)向化合物I-e175的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案14进行的实施例如表D-175所示。
表D-175实施例175Phe(4-F)-N-Me-Tle-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

反应方案15中的中间体的制备方法如以下参考实施例中所示。实施例177-180的中间体的结构式如表C-5所示。表C-5实施例177-180的中间体 参考实施例27中间体P6-P8的合成合成方案如下所示。中间体P6-P8的合成方案 以下将说明中间体P6-P8的合成方法。
F-吡啶基碘化物[2-氟-4-(碘甲基)吡啶和2-氟-5-(碘甲基)吡啶]参照J.Med.Chem.，1998，41(23)，4615进行合成。P7和P8按照与合成P6类似的方法用上述2-氟-5-(碘甲基)吡啶和4-(碘甲基)-1-(三氟甲基)苯合成。反应步骤1)向甘氨酸乙酯盐酸盐、CS2和水的THF溶液中滴加碳酸钾和碘甲烷然后室温搅拌。反应完全后，将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；向所得到的残余物在DMSO/水混合物的溶液中逐渐滴加碳酸钾，然后在用冰冷却下逐渐滴加碘甲烷，然后于室温下搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a177-I。反应步骤2)向化合物I-a177-I和叔丁醇钾的THF溶液中，在搅拌的同时于-78℃下逐渐滴加F-吡啶基碘化物。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-b177-I。反应步骤3)向化合物I-b177-I在乙醇/水/二氧六环混合物的溶液中加入饱和氯化氢/乙醇溶液然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-c177-I。反应步骤4)向化合物I-c177-I和碳酸钠的二氧六环/水溶液中于冷却下逐渐滴加Z-Cl然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-d177-I。反应步骤5)向化合物I-d177-I的二氧六环溶液中加入2N氢氧化钠然后室温搅拌。加入1N盐酸将反应混合物调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体P6。
结果如表E-46至E-48所示。
表E-46中间体P63-(2-氟-4-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸

表E-47中间体P73-(2-氟-5-吡啶基)-2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]丙酸

表E-48中间体P82-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸

(参考实施例28)中间体P9的合成合成方案如下所示。中间体P9的合成方案 以下将说明中间体P9的合成方法。反应步骤1)向金属钠的乙醇溶液中滴加丙二酸二乙酯和4-(氯甲基)-1-氟苯然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩得到粗品形式的化合物I-a180-I。反应步骤2)向化合物I-a180-I的乙醇溶液中加入氢氧化钾然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，与水混合并用乙醚洗涤。加入1N盐酸将水层调至pH 3-4，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到中间体P9。
结果如表E-49所示。
表E-49中间体P92-(乙氧羰基)-3-(4-氟苯基)丙酸

实施例177A至179B的合成方案如反应方案15所示。反应方案15实施例177A至179B的合成方案 N-Me-Val-N-Me-Tyr I-a177A(极性较弱) 实施例177A(极性较弱)(3-tBu)-NH2I-a177B(极性较强) 实施例177B(极性较强)以下将参照实施例177A和177B说明反应方案15中的合成方法反应步骤1)向化合物P6、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a177A(极性较弱)和化合物I-a177B(极性较强)。反应步骤2)向化合物I-a177A(极性较弱)和化合物I-a177B(极性较强)的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
实施例178(178A和178B)和实施例179(179A和179B)按照与以上类似的方法进行，所不同的是分别用P7和P8代替P6。
按照反应方案15进行的实施例如表D-177A至D-179B所示。
表D-177A实施例177A极性较弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-177B实施例177B极性较强(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-4-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-178A实施例178A极性较弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-178B实施例178B极性较强(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-[2-氨基-3-(2-氟-5-吡啶基)-N-甲基丙酰氨基]-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-179A实施例179A极性较弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-{2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-179B实施例179B极性较强(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-{2-氨基-N-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

实施例180A和B的合成方法如反应方案16所示。反应方案16实施例180A和B的合成方法

N-Me-Val-N-Me-TyrI-a180A(极性较弱 )实施例180A(极性较弱)(3-tBu)-NH2I-a180B(极性较强) 实施例180B(极性较强)以下将说明反应方案16中的合成方法反应步骤1)向化合物P9、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、EDCL和HOBT的DMF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩然后通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a180A(极性较弱)和化合物I-a180B(极性较强)。反应步骤2)向化合物I-a180A(极性较弱)和化合物I-a180B(极性较强)的乙醇溶液中于冷却下加入硼氢化钠然后室温搅拌。将反应混合物与1N盐酸混合，用乙醚萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(极性较弱的化合物和极性较强的化合物)。
按照反应方案16进行的实施例如表D-180A和B所示。
表D-180A实施例180A极性较弱(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基]-2-{2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

表D-180B实施例180B极性较强(2S)-N-{(1S)-2-[3-(叔丁基)-4-羟基苯基]-1-氨基甲酰基乙基}-2-{2-[(4-氟苯基)甲基]-3-羟基-N-甲基丙酰氨基}-3-甲基-N-甲基丁酰胺

实施例181和182的合成方法如反应方案17所示。反应方案17实施例181和182的合成方案 N-Me-Val-N-Me-TyrI-a181实施例181(3-tBu)-NH2以下将参照实施例181说明反应方案17中的合成方法反应步骤1)向化合物Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a181。反应步骤2)向化合物I-a181的二氯甲烷溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物减压浓缩，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
实施例182的化合物按照与实施例181类似的方法用Boc-Ala(β-4-吡啶基)-OH制得。
按照反应方案17进行的实施例如表D-181和D-182所示。
表D-181实施例181Ala(β-4-吡啶基)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

表D-182实施例182Phe(4-CN)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

实施例183的合成方法如反应方案18所示。反应方案18实施例183的合成方案 以下将说明反应方案18中的合成方法反应步骤1)向Z-Trp-OH、N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2和CMPI的THF溶液中于冷却下加入TEA然后室温搅拌。将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥然后过滤。将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到化合物I-a183。反应步骤2)向化合物I-a183的甲醇溶液中加入Pd(OH)2然后在氢气氛下室温搅拌。滤除Pd(OH)2后，将滤液减压浓缩；将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化得到标题化合物。
按照反应方案18进行的实施例如表D-183所示。
表D-183实施例183Trp-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2

试验实施例1胃动素受体结合试验胃动素受体结合试验以如下方式进行[Vantrappen等，Regul.Peptides，15，143(1986)]。从屠宰的兔子获取十二指肠，分离出粘膜并在50mM Tris缓冲液中匀浆以制备蛋白样品。将蛋白样品与125I胃动素25 pM一起保温，然后测定与蛋白结合的放射性。将加入大大过量的胃动素(10-7M)和不加胃动素时放射性之间的差异定义为特异性结合。化合物的活性用IC50(nM)表达，其为足够使特异性结合降低50％的浓度。结果如表F-1至F-3所示。试验实施例2对来自兔子的十二指肠纵肌样品收缩的作用通过如下方法研究对于胃动素引起的来自兔子的十二指肠纵肌样品收缩的作用。将来自屠宰的兔子的十二指肠样品(5×15mm)悬浮在器官浴(10ml)中使纵肌可以垂直运动；器官浴中填充有28℃的Krebs溶液。向Krebs溶液中连续通入混合气体(95％O2和5％CO2)并通过等张传感器(ME-3407，ME Commercial，日本，东京)等张地记录十二指肠样品的收缩。收缩程度以相对值来表达，将剂量为10-4M的乙酰胆碱所引起的收缩记为100％。化合物的活性以pA2值来计算，该值表示化合物对于加入到器官浴中的胃动素所引起的剂量依赖型肌肉收缩的影响。结果如表F-1至F-3所示。
表F-1

表F-2

表F-3

表F-4

工业实用性本发明的化合物具有胃动素受体拮抗剂的功能并且可以用作药物，包括过敏性肠综合征的治疗剂。
权利要求
1.式(1)化合物 其中Cy是式(2)的基团 选择性取代的杂环、C3-7环烷基或x基；R1、R2、R3、R4和R5是氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基或腈，并且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素、三氟甲基或腈；R6是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、氨基或羟基；R7是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、选择性取代的氨基或羟基；R8是氢、甲基或乙基；R9是选择性取代的直链或支链C1-6烷基、选择性取代的直链或支链C2-6链烯基、选择性取代的直链或支链C2-6链炔基、C3-7环烷基或选择性取代的苯基；R20是氢或直链或支链的C1-3烷基，或者R9和R20可以合在一起形成C3-7环烷基；R10是氢或直链或支链的C1-3烷基；R11是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15、羧基或选择性取代的杂环；R12是羟基或-OR16；R13是氢、直链或支链的C1-6烷基、直链或支链的C2-6链烯基，直链或支链的C2-6链炔基或式(3)的基团 R14和R15可以相同或不同，是氢、选择性取代的直链或支链C1-4烷基、C3-7环烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、直链或支链的C1-4烷基磺酰基或杂环，或者R14和R15作为-N(R14)R15形成选择性取代的3-至7-元环状的胺；R16是直链的C1-4烷基；R17是氢或甲基；R18和R19合在一起形成环烷基或C3-7环烯基；X是羰基或亚甲基；Y是羰基或亚甲基；条件是当Cy是3-吲哚基时，(i)R11是选择性取代的杂环；或者(ii)R6是氢、R7是氨基、R8是甲基、R9是异丙基、R20是氢、R10是甲基、R11是氨基甲酰基、R12是羟基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基，以及当Cy是环己基或苯基时，R11是选择性取代的杂环，或其水合物或可药用盐。
2.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团。
3.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素，其余的是氢或羟基。
4.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R3是卤素或者R2和R3是相同类型的卤素。
5.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R3是卤素并且R1、R2、R4和R5是氢，或者R2和R3是相同类型的卤素并且R1、R4和R5是氢。
6.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是三氟甲基，其余的是氢、卤素或羟基。
7.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是腈，其余的是氢、卤素或羟基。
8.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R3是三氟甲基。
9.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是式(2)的基团，其中R3是腈。
10.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中式(1)中的Cy是选择性取代的杂环，条件是当Cy是3-吲哚基时，(i)R11是选择性取代的杂环；或者(ii)R6是氢、R7是氨基、R8是甲基、R9是异丙基、R20是氢、R10是甲基、R11是氨基甲酰基、R12是羟基、R13是叔丁基、X是羰基并且Y是羰基。
11.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中，在式(1)中，Cy是C3-7环烷基，条件是，当Cy是环己基时，R11是选择性取代的杂环。
12.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中，在式(1)中，Cy是苯基并且R11是选择性取代的杂环。
13.权利要求1至12中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R6是氢或甲基。
14.权利要求1至13中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R7是氢或选择性取代的氨基。
15.权利要求1至14中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R8是氢或甲基。
16.权利要求1至15中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R9是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、苯基、苄基、对羟基苄基、环己基甲基或对氟苄基。
17.权利要求1至16中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R20是氢或甲基。
18.权利要求1至17中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R10是氢或甲基。
19.权利要求1至18中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R11是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基、6-甲基-4-嘧啶酮-2-基、甲基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基或4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基。
20.权利要求1至19中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R12是羟基。
21.权利要求1至20中任意一项所述的化合物或其水合物或可药用盐，其中，式(1)中的R13是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基和1，1-二甲基-2-丙烯基。
22.权利要求1的化合物或其水合物或可药用盐，其中，在式(1)中Cy是式(2)的基团，其中R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个是卤素并且其余的是氢或羟基；R6是氢或甲基；R7是氢或选择性取代的氨基；R8是氢或甲基；R9是甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、新戊基、环己基、苯基、苄基、对羟基苄基、对氟苄基或环己基甲基；R20是氢；R10是氢或甲基；R11是甲基、羟基甲基、氨基甲酰基甲基、甲磺酰基甲基、酰脲甲基、氨磺酰基氨基甲基、甲磺酰基氨基甲基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、2-吡啶基氨基甲酰基、甲磺酰基甲基氨基甲酰基、甲氧基甲基氨基甲酰基、甲氧基氨基甲酰基、1-吗啉基羰基、4-羧基甲基-1-哌嗪羰基、4-乙氧羰基甲基-1-哌嗪羰基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪羰基、2-噻唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-三唑-2-基或6-甲基-4-嘧啶酮-2-基；R12是羟基；R13是异丙基、叔丁基(tBu)、1，1-二甲基丙基或1，1-二甲基-2-丙烯基。
23.权利要求1的化合物，所述化合物选自Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-Cl)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3，4-F2)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2、Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHOMe、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(2-吡啶基氨基甲酰基)乙基酰胺、N-(2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙基)脲、N-(2-(2-(2-氨基-3-(4-氟苯基丙酰基-N-甲基氨基)-3-甲基)丁酰氨基)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯基)丙基)磺酰胺、N-[2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(甲磺酰基氨基甲基)乙基]-2-[N-(4-氟苯基丙氨酰)甲基氨基]-3-甲基丁酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-脲基甲基乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-甲磺酰基甲基乙基酰胺、2-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-3-(3-tBu-4-羟基苯基)丙醇、2-(1-(2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基-丁酰氨基)-2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-4-嘧啶酮、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(噻唑-2-基)乙基酰胺、2-((2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基)-N-甲基氨基)-3-甲基丁酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1，3，4-三唑-2-基)乙基酰胺、Tyr(2-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Tyr(3-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NH2，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHMe，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHtBu，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2SO2CH3，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHEt，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Me-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，N-Et-Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Et-Tyr(3-tBu)-NHCH2OH，Phe(4-F)-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NHcPr，and Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHnPr Phe(4-F)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NHiPr。
24.含有权利要求1至23中任意一项所述的化合物作为活性成分的药物。
25.含有权利要求1至23中任意一项所述的化合物作为活性成分的胃动素受体拮抗剂。
26.含有权利要求1至23中任意一项所述的化合物作为活性成分的胃肠动力抑制剂。
27.含有权利要求1至23中任意一项所述的化合物作为活性成分的高胃动素血症治疗剂。
28.式(4)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；R7’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个保护了的取代基的氨基或保护了的羟基；R11″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
29.式(5)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20、R10、R12、R13、X和Y如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护的取代基的氨基或选择性保护的羟基；R11’是氢、选择性带有至少一个保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义、羧基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
30.式(6)的化合物 其中R8、R9、R20、R10、R12、R13和Y如权利要求1所定义；P1是氢或胺的保护基；R11″’是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；或其水合物或可药用盐。
31.式(7)的化合物 其中Cy、R6、R8、R9、R20和X如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；P2是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
32.式(8)的化合物 其中R10和R13如权利要求1所定义；P3是氢或胺的保护基；R11″″是氢、选择性取代的直链或支链C1-3烷基、-CO-N(R14)R15，其中R14和R15如权利要求1所定义，羧基、带有保护了的氨基的直链或支链C1-3烷基或选择性取代的杂环；R12’是羟基或-OR16，其中R16是如权利要求1所定义；或其水合物或可药用盐。
33.式(9)的化合物 其中Cy和R6如权利要求1所定义；R7″是氢、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的直链或支链C1-3烷基、选择性带有至少一个选择性保护了的取代基的氨基或选择性保护了的羟基；P4是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
34.式(10)的化合物 其中R8、R9和R20如权利要求1所定义；P5是氢或胺的保护基；P6是选择性保护了的羧基、甲酰基或带有离去基的甲基；或其水合物或可药用盐。
全文摘要
本发明公开了具有胃动素受体拮抗剂作用并且可以用作药物的通式(1)所示的取代的苯乙基胺衍生物、其水合物或可药用盐,其中Cy是通式(2)所示的基团;选择性取代的杂环、C
文档编号C07C229/12GK1343219SQ00804822
公开日2002年4月3日 申请日期2000年1月28日 优先权日1999年1月28日
发明者松岡宏治, 佐藤勉, 高桥忠胜, 金东益, 郑敬允, 朴瓒熙 申请人:中外制药株式会社