专利名称：改进的催化方法
技术领域：
本发明涉及一种改进的催化方法，具体而言，涉及在均相铱催化剂存在下还原胺化的方法。
还原胺化这一术语用于在还原剂存在下使用醛或酮将烷基导入氨或胺的方法中。现有在严格和苛刻的反应条件下，使用多相催化剂进行还原胺化的大规模方法。使用这些多相催化剂的原因之一是因为一旦反应完成很容易分离出催化剂。这可以通过例如过滤来完成。一般还未采用过均相加氢。这是因为均相加氢也需要严格的条件，通常为50-350℃和10-300大气压。在较温和的条件下进行这样的加氢操作将是理想的。
成功的均相还原胺化能够导致具有吸引力和有利益的工业方法。例如，通过将胺和苄基卤化物一起反应生成的芳基苄胺可用作许多合成和石油润滑剂的抗氧化剂(BK Blandlish等人EP22，281(1983)化学文摘，9415959b)。然而，尽管已报导过高收率的芳基苄胺，但是该路线昂贵且对环境不利。另外，不容易采用目前工艺得到手性物质。手性胺的制备对于生产药物和农用化学品尤为重要。
目前，几乎没有均相催化剂可用于直接还原胺化，研制一种使用均相催化剂进行还原胺化的方法可谓重大革新。这就是本发明着手解决的问题。在这方面，本发明人现已发现[Ir(COD)(L)]+，其中COD=环辛二烯，L=(R3P)2或螫合二膦，是用于加氢、更重要用于还原胺化反应中的有前景的均相催化剂。已知某些铱络合物催化剂用于催化亚胺加氢(J．Orgnometallic Chem，527，(1997)，75-82以及Chem．Ind．，(Dekker)(1995)，62(Catalysis of Organic Reactions，181-8)。然而，这些催化剂以前还未用于催化还原胺化反应。
因此，第一方面，本发明提供了在均相铱催化剂和气态氢存在下，将含羰基化合物R1R2CO和胺NHR3R4进行还原胺化的方法，其中R1和R2是H、烷基、芳基或杂环，或者R1和R2一起形成脂肪环结构；R3和R4是H、烷基、芳基或杂环，或者R3和R4可以一起形成杂环结构。
第二方面，本发明提供了在附着于固体载体的均相铱催化剂和气态氢存在下，将含羰基的通式R1R2CO化合物与通式NHR3R4胺进行还原胺化的方法，其中R1和R2是H、烷基、芳基或杂环，或者R1和R2一起形成脂肪环结构；R3和R4是H、烷基、芳基或杂环，或者R3和R4可以一起形成杂环结构。
在本发明的一种具体实施方案中，R1、R2、R3和R4还可以含有取代基，如醇基、酯基或卤素基团。
该合成可以通过使用铱催化剂前体(pre-catalyst)完成，所述铱催化剂前体例如[Ir(二烯)(L1)(L2)]X，其中，二烯通常可以为环辛二烯或降冰片二烯(双环[2．2．1]庚-2，5-二烯)，L1和L2为含有膦供电子原子的配体，如三苯基膦或为含有杂环氮原子的配体，如吡啶。另外，L1和L2可以是同一二齿配位体的一部分，如L1+L2=1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)。二齿配位体可以以手性化合物的单个对映体如S，S-(+)-DIOP的形式存在，从而使得该方法可以用于合成手性胺。S，S-(+)-DIOP是S，S-(+)-2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷。X是非配位阴离子，通常为卤化物或例如ClO2-、BF4-、PF6-、BPh4-、RSO3-或类似基团。
用于这种反应的合适催化剂前体是[Ir(COD)(dppb)]PF6(dppb=1，4-双(二苯基膦基)丁烷)、[Ir(COD)(BINAP)]PF6(BINAP=2，2’-双(二苯基膦基)1，1’-联萘)、[Ir(COD)(DIOP)]PF6(DIOP=2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷)。PF6(PCy3=三环己基膦)。这些催化剂前体可以预先形成或就地形成，例如，通过混合[{IrCl(COD)}2]+dppb、dppe或BINAP或来自[Ir(COD)(吡啶)2]PF6+dppb或dppe。
本发明的反应可以在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃；卤化溶剂，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或烃类，如甲苯。溶剂可以与水混合使用。
反应在气态氢存在下，在0-10bar、优选1-5bar的压力下进行。本发明的反应可以使用中等温度，优选为0-150℃，更优选为20-100℃，甚至更优选反应可以在40-70℃的温度下进行。反应时间将取决于两种主要反应物的性质，但通常为几小时-几天，最通常为2-24小时。
附着于固体载体上将有助于在反应结束时回收催化剂。固定铱催化剂前体的合适方法包括但不局限于离子结合(其中载体提供非配位阴离子X，通常是带有阴离子基团，如磺酸根或羧酸根的珠子或纤维形式的烃类树脂，或者是惰性载体，如用诸如多金属氧酸盐的离子结合物质，如多钨酸改性的沸石)或共价结合(其中载体提供一个或两个中性供体配体L1或L2，作为例如侧基连接到烃类树脂上，任选以珠子或纤维的形式)。
在本发明这两方面的另一实施方案中，铱催化剂前体可以在用于反应之前分离出或通过将合适的化合物如[Ir(二烯)(卤化物)]2或[Ir(二烯)(吡啶)2]X与配体L反应就地生成。用于制备该化合物的合适反应条件对于本领域技术人员来说是已知的(例如，参见Inorg．Synth．，24卷，173)。
产物的分离可以通过本领域技术人员已知的方法进行，可以包括过滤和色谱法等。
现通过如下实施例描述本发明。可以领会的是在不背离本发明内容的情况下可以对这里所述的发明进行许多改变。
实施例实施例1-6使用相同的方法进行。将装有新的subaseal的Schlenk(100cm3)在真空和氮气下彻底清洗。将催化剂前体(在催化剂不是就地生成的情况下)和底物放置在反应容器中并加入已去氧的溶剂(10cm3)。在氮气气氛下立即进行三个冰冻-泵-熔化循环，然后进行第四个和最后的冰冻-泵-熔化循环，这时是在氢气气氛下。使溶液达到室温。使用磁搅拌器剧烈搅拌溶液，并导入氢气。在反应过程中保持反应器中的氢气压力略过。在整个反应中通过水浴控制反应温度保持在约20℃，除非另有说明。在这些反应中，通过气相色谱监测产物的形成，转化率定义为产物／总物料的百分数。实施例7和8使用高流量的催化筛选仪(highthroughput catalytic screening apparatus)进行。
实施例1在约20℃和约1bar H2下，将苯甲醛(0．0404cm3，4．0mmol)、二正丙基胺(0．548cm3，4．0mmol)和[Ir(COD)(dppb)][PF6](0．070g，2mol％)在二氯甲烷中按照上述方法处理3小时。得到的N，N-二正丙基苄胺的收率是39．6％。
实施例2使用二氯乙烷作为溶剂，在60℃下进行上述同样的反应。得到的产物收率是57．1％。
实施例3将苯甲醛(0．404cm3，4．0mmol)、二正丙基胺(0．548cm3，4．0mmol)和[Ir(COD)(dppb)][PF6](0．070g，2mol％)在二氯甲烷中用5μl浓HCl(0．0614mmol)处理，然后如实施例1所述进行反应，得到的收率是47．2％。
实施例4在20℃和约1bar H2下，将环己酮(0．415cm3，4．0mmol)、二正丙基胺(0．548cm3，4．0mmol)和[Ir(COD)(dppb)][PF6](0．070g，2mol％)在二氯甲烷中反应24小时。得到的N，N-二正丙基环己胺的收率是43．5％。
实施例5使用二氯乙烷代替二氯甲烷作为溶剂，在20℃下重复上述反应24小时。收率为76．9％。
实施例6在约1bar H2下，使用二氯乙烷作为溶剂，将肉桂醛(0．504cm3，4．0mmol)、二丙基胺(0．548cm3，4．0mmol)和[Ir(COD)(dppb)][PF6](0．070g，2mol％)，按照上述方法处理3小时。得到的产物(N，N-二正丙基肉桂基胺)的收率是80．9％。
实施例7将环己酮(0．2mmol)与苯胺在均相铱催化剂存在下反应，其中催化剂由[Ir(COD)Cl]2(0．48mol％)和BINAP(1．23mol％)就地形成。所用的溶剂是用盐酸(5μl)(0．0614mmol)酸化的甲醇(0．56ml)。混合物在2bar压力下加氢约20小时。得到的产物收率为70％。
实施例8使用实施例7中所述的催化剂体系，将甲氧基丙酮(0．2mmol)与苯胺(0．2mmol)反应。得到的产物的收率为75％。
实施例9通过还原胺化制备N-环己基苯胺方法A将环己酮(0．415cm3，4．0mmol)、苯胺(0．365cm3，4．0mmol)、[{Ir(COD)Cl}2](0．0537g，2mol％)和HCl(5μl)按照实施例介绍中所述的方法进行处理。20小时后终止导入氢气。所用的溶剂是甲醇。产物通过柱色谱法(SiO2，轻质石油(沸点80-100℃)／乙酸乙酯10∶1)纯化。收率=88．6％。方法B将环己酮同(0．415cm3，4．0mmol)、苯胺(0．365cm3，4．0mmol)、[{Ir(COD)Cl}2](0．0537g，2mol％)、三苯基膦(0．0420g，4mol％)和HCl(5μl)按照上述方法进行处理。所用的溶剂是甲醇。20小时后终止导入氢气。产物通过柱色谱法(SiO2，轻质石油(沸点80-100℃)／乙酸乙酯10∶1)纯化。收率=97．6％。产物通过GC-MS和1HNMR表征。
实施例10通过还原胺化制备N-4-二苯基-2-丁基胺方法A将4-苯基-2-丁酮(0．599cm3，4．0mmol)、苯胺(0．365cm3，4．0mmol)、[{Ir(COD)Cl}2](0．0537g，2mol％)、BINAP(0．0498g，2mol％)和HCl(5μl)按照上述方法进行处理。20小时后终止导入氢气。所用的溶剂是甲醇。产物通过柱色谱法(SiO2，轻质石油(沸点80-100℃)／乙酸乙酯10∶1)纯化。收率=98．2％。产物通过GC-MS和1HNMR表征。方法B将反-4-苯基-3-丁烯-2-酮(0．585g，4．0mmol)、苯胺(0．365cm3，4．0mmol)、[{Ir(COD)Cl}2](0．0537g，2mol％)、、BINAP(0．0498g，2mol％)和HCl(5μl)按照实施例介绍中所述的方法进行处理。所用的溶剂是甲醇。20小时后终止导入氢气。收率=67．2％。产物通过GC-MS和1HNMR表征。
实施例11通过还原胺化制备N，4-苯基-2-丁基苯乙基胺将4-苯基-2-丁酮(0．599cm3，4．0mmol)、(R)-(+)-α-甲基苄胺(0．516cm3，4．0mmol)、[{Ir(COD)Cl}2](0．0537g，2mol％)、BINAP(0．0498g，2mol％)和HCl(5μl)按照实施例介绍中所述的方法进行处理。所用的溶剂是甲醇。20小时后终止导入氢气。收率=60．3％。非对映异构体的比例=2∶1(由1HNMR和GLC计算)。产物通过GC-MS和1HNMR表征。
权利要求
1．在均相铱催化剂和气态氢存在下，将含羰基化合物R1R2CO与胺NHR3R4进行还原胺化的方法，其中R1和R2是H、烷基、芳基或杂环，或者R1和R2形成脂肪环结构；R3和R4是H、烷基、芳基或杂环，或者R3和R4可以一起形成杂环结构。
2．在附着于固体载体的铱催化剂和气态氢存在下，将含羰基的化合物R1R2CO与胺NHR3R4进行还原胺化的方法，其中R1和R2是H、烷基、芳基或杂环，或者R1和R2一起形成脂肪环结构；R3和R4是H、烷基、芳基或杂环，或者R3和R4可以一起形成杂环结构。
3．根据权利要求1或2的方法，其中R1、R2或R1R2CO和NHR3R4中的R3、R4可以含有一个或多个醇基、酯基、卤素基团。
4．根据权利要求1-3之任一种方法，其中催化剂前体是就地形成或预先形成。
5．根据权利要求1-4之任一种方法，其中催化剂前体可以是如下任何一种[Ir(COD)(dppb)]PF6、[Ir(COD)(BINAP)]PF6、[Ir(COD)(DIOP)]PF6、[Ir(COD)(吡啶)(PCy3)]PF6。
6．根据权利要求1-4之任一种方法，其中催化剂前体是通过将[Ir(COD)Cl]2或[Ir(COD)(py)2]PF6与二膦配体反应就地生成的。
7．根据权利要求1-6之任一种方法，其中该方法是在溶剂存在下进行。
8．根据权利要求1-7之任一种方法，其中反应温度为0-150℃。
9．根据权利要求1-7之任一种方法，其中反应温度为20-100℃。
10．根据权利要求1-9之任一种方法，其中气态氢气的压力为0-10bar。
全文摘要
本发明涉及在均相铱催化剂和气态氢存在下,将含羰基化合物R
文档编号C07C209/00GK1294119SQ00129238
公开日2001年5月9日 申请日期2000年8月26日 优先权日1999年8月27日
发明者P·A·查洛纳, S·科拉德, R·D·埃利斯, A·K·基普 申请人:约翰逊马西有限公司