专利名称：：唑衍生物或其盐的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及具有优良抗真菌作用和良好水溶性的唑衍生物或其盐，和含有该唑衍生物或其盐为有效成分的药物。目前已知的具有抗真菌作用的唑类化合物有很多。但是以往的唑类化合物对水性溶剂溶解度较低，作为皮肤外用剂使用时没有问题，但制成口服制剂、静脉给药制剂等水溶性制剂时则存在一定的困难。所以，为了得到水溶性制剂，可以使用添加络合物形成剂、添加环糊精衍生物等方法(欧洲专利申请公开第0440372号)。但是，为了将副作用降至最低，优选不使用这些添加剂的方法，优选使唑衍生物等在水性溶剂中溶解的方法。所以，本发明的目的在于提供具有强抗真菌作用同时对水性溶剂具有良好溶解性的新型化合物。鉴于这种现状，本发明者通过锐意研究，合成了多种新型唑衍生物，并通过对这些化合物的抗菌作用及对水性溶剂溶解性的考察，结果发现下面通式(1)表示的化合物可以同时满足两项要求，由此完成了本发明。即，本发明提供了通式(1)表示的唑衍生物或其盐，以及以该唑衍生物或其盐为有效成分的药物。〔式中，R1表示被1或2个以上卤素原子取代的苯基或三氟甲基所取代的苯基，R2及R3表示氟原子或烷基，或R2和R3一起形成低级亚烷基，R4表示烷基。〕另外，本发明提供了含有上述通式(1)表示的唑衍生物或其盐、和药学允许的载体的药物组合物。另外，本发明提供上述通式(1)表示的唑衍生物或其盐作为药物的使用。另外，本发明提供了一种感染症的处置方法，其特征是给予上述通式(1)表示的唑衍生物或其盐。在本发明的唑衍生物(1)中，作为取代R1中苯基的卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中特别优选氟原子。作为R1，例如二氟苯基或三氟甲基苯基，特别优选2，4-二氟苯基或4-(三氟甲基)苯基。作为R2及R3表示的烷基，优选碳原子数1-5的直链或支链烷基，具体例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。作为R2和R3，优选氟原子或甲基，优选R2和R3是相同的基团。作为R2和R3一起形成的亚烷基，优选碳原子数2-5的基团，例如乙撑基、三甲撑基、四甲撑基、戊撑基。其中优选乙撑基(-CH2CH2-)。当R2和R3一起形成亚烷基时，R2和R3与相邻的碳原子一起形成饱和环状烃。作为R4表示的烷基，优选碳原子数1-10的直链、支链或环状烷基，特别优选碳原子数1-4的直链或支链烷基、或碳原子数3-6的环状烷基。具体例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中最优选甲基、乙基、环丙基。作为本发明唑衍生物(1)的盐，只要是药学允许的盐则没有特别的限制，例如盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等。在本发明的唑衍生物(1)中，存在由不对称碳原子产生的光学活性，所以也包括其消旋体和光学活性体。另外也包括这些化合物的水和物等溶剂化物。本发明的唑衍生物(1)或其盐，可以通过下面反应式制得。〔式中，Ra和Rb分别独立表示碳原子数1-6的烷基，可以带有取代基的苯基，或Ra和Rb与结合的氮原子一起形成吗啉环等。Rc和Rd分别独立表示羟基保护基。R1-R4如上所述。〕即化合物(2)通过与化合物(3)反应得到化合物(4)，再将其氧化得到化合物(5)，再通过氢化，可以制得目的产物唑衍生物(1)。下面详细说明制造工序。原料化合物(2)可以按照例如特开平3-223266号、特开平9-227531号、特开平11-240871以及特开平11-279160号记载的方法制得。首先将化合物(2)与化合物(3)反应，可以制得化合物(4)。在此使用的化合物(3)的Rc和Rd的羟基保护基，例如是可以被卤素原子取代的苄基以及叔丁基等碳原子数1-6的烷基。苄基可以通过后面的催化加氢的工序来除去，碳原子数1-6的烷基可以在加水分解的条件下除去。作为优选的化合物(3)，例如Aldrich公司市售的二苄基异丙基氨基磷酸酯(RaRb=异丙基，Rc，Rd=苄基)。在化合物(2)和化合物(3)的反应中，反应溶剂应使用不影响反应效果的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，特别优选二氯甲烷。作为添加剂，例如1H-四唑、4-二甲基氨基吡啶、氢溴酸四唑、氢溴酸5-甲基四唑及氢溴酸吡啶鎓等。作为反应温度，可以在室温或室温以上的温度下进行，优选在室温下进行。通过将化合物(4)氧化，可以制得化合物(5)。在此使用的氧化剂，例如间氯过苯甲酸、过氧化氢水、过乙酸、高锰酸钾、过氧化钠等。反应溶剂是对反应没有不良影响的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，特别优选二氯甲烷。作为反应温度可以在室温以下进行，优选在0℃下反应。通式(5)表示的羟基被保护的磷酸酯在催化剂存在下，通过氢化反应，可以得到通式(1)表示的化合物。作为反应溶剂中的催化剂，例如钯碳或Pearlsman’s催化剂等。催化剂的使用量是化合物(5)的重量的0．01-10倍，优选使用0．1-1倍。作为反应溶剂，只要是与原料化合物(5)不反应的物质即可，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油或甲基溶纤素等醇类；四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基磺酰胺等，可以单独使用或使用这些溶剂的混合液。其中特别优选的溶剂是甲醇。反应温度为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应时间为1小时-200小时，优选5小时-48小时。反应压力为常压-300psi，优选40psi-80psi。反应结束后，除去溶剂后通过馏去溶剂重结晶或色谱法等方法进行精制，可以分离得到通式(1)表示的本发明化合物。通式(1)表示的本发明化合物根据需要，可以制成医药允许的盐类，例如与盐酸、硫酸、硝酸、磷酸或氢溴酸等的无机盐类，与富马酸、马来酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸等形成的有机盐类。由此得到的本发明化合物(1)或其盐，表现出优良的抗真菌作用以及高度的安全性，对水性溶剂表现出高度溶解性，适合制成静脉内制剂、经口制剂等，作为医药用于治疗和预防包括人在内的动物的各种真菌感染症有效。本发明化合物与药学允许的载体配合，按照通常的方法，可以制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浊剂、注射剂、栓剂、液体制剂、霜剂、软膏剂等各种剂型的药物组合物，特别是制成抗真菌剂。在生产固体制剂时，可以根据需要在本发明化合物中配合使用粘合剂、崩解剂、填充剂、覆盖剂、糖衣剂后，按照常法制成片剂、颗粒剂、胶囊剂等。在调制注射剂时，可以将本发明化合物预先在注射用蒸馏水等水溶性载体中溶解、分散、乳化等，或制成注射用粉末在使用时再溶解。注射用的给药方法例如静脉内给药、动脉内给药、腹腔内给药、皮下给药、静脉滴注等。在制造外用制剂时，优选在本发明化合物中加入油性基质或溶剂性基质后，按照常法制成栓剂、液体剂、霜剂、软膏剂。本发明化合物的给药量成人每日为1mg-10g，优选3mg-50mg，给药方法可以将上述1日的给药量分1次至数次给药。实施例通过下面的实施例可以更详细的说明本发明，但本发明并不局限于此。参考例1二苄基〔1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺酰基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)的合成将(-)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(乙基磺酰基)-1，1-二氟-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(1．0g，3．27mmol)、1H-四唑(0．69g，9．80mmol)以及二苄基二异丙基磷酰胺(2．44g，6．54mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，在氮气氛围中室温下搅拌3小时。冰浴冷却后，缓慢加入间氯过苯甲酸(0．97g，3．92mmol)后，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液(10％)和饱和碳酸氢钠溶液萃取，水洗有机层，用硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。将得到的残留物用二氯甲烷通过硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物(1．90g，收率92．7％)。1H-NMR(CDCl3)δ1．29(t，3H，J=8Hz)，2．96(q，2H，J=8Hz)，4．9-5．0(m，2H)，5．16(d，2H，J=7Hz)，5．50(d，1H，JAB=15Hz)，5．92(d，1H，JAB=15Hz)，6．6-7．1(m，2H)，7．1-7．7(m，1H)，7．36(s，10H)，7．69(s，1H)，8．54(s，1H)．参考例2二苄基〔1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)的合成使用(-)-2-(2，4-二氟苯基)-1，1-二氟-1，1-二氟-1-(甲基磺酰基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇，与参考例1同样操作，得到标题化合物(收率78．9％)。1H-NMR(CDCl3)δ2．7-2．8(m，3H)，4．9-5．0(m，2H)，5．16(d，2H，J-=8Hz)，5．50(d，1H，JAB=15Hz)，5．89(d，1H，JAB=15Hz)，6．6-7．1(m，2H)，7．1-7．7(m，1H)，7．36(s，10H)，7．68(s，1H)，8．52(s，1H)．参考例3二苄基〔1-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)的合成将(+)-1-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基-1-乙醇(10g，2．67mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0．55g，4．53mmol)、1H-四唑(0．56g，8．00mmol)和二苄基异丙基氨基磷酸酯(1．99g，5．33mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液在氮气气氛下回流搅拌2小时，然后再在室温下搅拌2小时。将反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱法(使用氯仿)纯化，得到无色的油状物(1．46g)。将该油状物溶于二氯甲烷(50ml)，冰浴冷却下加入间氯过苯甲酸(0．66g，2．67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液(温度维持在0℃以下)。在20分钟内升温至室温后，在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液(10％)和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，水洗有机层，硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化(使用氯仿)，得到标题化合物(1．24g，收率72．1％)。1H-NMR(CDCl3)δ0．1-0．5(m，1H)，0．7-1．1(m，1H)，1．1-1．6(m，2H)，1．85(s，3H)，4．5-4．7(m，2H)，5．0-5．3(m，2H)，5．75(d，1H，JAB=15Hz)，6．01(d，1H，JAB=15Hz)，7．33(s，10H)，7．59(d，2H，J=9Hz)，7．79(d，2H，J=9Hz)，7．93(s，1H)，8．51(s，1H)．实施例1(+)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺酰基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氢磷酸酯的合成在二苄基〔1-(2，4-二氟苯基)-2-(乙基磺酰基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)(1．86g，2．97mmol)的甲醇溶液(40ml)中，加入Pearlsman’s催化剂(400mg)，在室温59psi下搅拌16小时氢化。滤去催化剂后，用甲醇洗涤后浓缩洗液。析出的结晶通过甲醇重结晶，得到标题化合物(490mg，收率37．0％)。熔点212至214℃MS(FAB)448(M+H)1H-NMR(DMSO-d6)δ1．25(t，3H，J=7．3Hz)，3．30-3．45(m，2H)，5．33(d，1H，JAB=15Hz)，5．85(d，1H，JAB=15Hz)，7．04-7．09(m，1H)，7．16-7．23(m，1H)，7．63-7．69(m，1H)，7．78(s，1H)，8．65(s，1H)，10-12(br．，2H)19F-NMR(DMSO-d6)δ-33．50至-33．41(m，1F)，-30．18(dd，1F，J=243Hz，48Hz)，-29．59(dd，1F，J=242Hz，17Hz)，-25．02to-24．76(m，1F)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-6．79．IR(KBr)1617，1501，1345，1156cm-1[α]D20=+6．0°(c=0．1，H2O)实施例2(+)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氢磷酸酯的合成使用二苄基〔1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-2-(甲基磺酰基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)，与实施例1同样操作，得到标题化合物(收率48．8％)。熔点216至218℃MS(FAB)434(M+H)．1H-NMR(DMSO-d6)δ3．22(s，3H)，5．33(d，1H，JAB=15Hz)，5．86(d，1H，JAB=15Hz)，7．04-7．10(m，1H)，7．17-7．24(m，1H)，7．62-7．69(m，1H)，7．78(s，1H)，8．65(s，1H)．19F-NMR(DMSO-d6)δ-33．49至-33．39(m，1F)，-32．64(dd，1F，J=243Hz，55Hz)，-30．01(dd，1F，J=243Hz，J=11Hz)，-25．09至-24．88(m，1F)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-6．83(S)．IR(KBr)1600，1500，1350，1122cm-1[α]D25=+5．0°(c=0．1，H2O)实施例3(+)-1-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基二氢磷酸酯的合成使用二苄基〔1-(1-(甲基磺酰基)环丙基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基〕磷酸酯(光学活性体)，与实施例1同样操作，得到标题化合物(收率17．7％)。熔点234至236℃MS(FAB)456(M+H)．1H-NMR(DMSO-d6)δ0．3-0．4(m，1H)，1．1-1．2(m，1H)，1．2-1．3(m，1H)，1．5-1．6(m，1H)，2．05(s，3H)，5．49(d，1H，JAB=15Hz)，5．88(d，1H，JAB=15Hz)，7．80(d，2H，J=8Hz)，7．91(d，2H，J=8Hz)，8．01(s，1H)，8．57(s，1H)．19F-NMR(DMSO-d6)δ14．13(s)．31P-NMR(DMSO-d6)δ-5．96(s)．IR(KBr)1335，1313，1132，1072cm-1[α]D20=+30．0°(c=0．1，H2O)实施例4与上述参考例和实施例同样操作，得到2-(环丙基磺酰基)-1-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氟-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)乙基二氢磷酸酯。实施例5将实施例1的化合物的水中溶解度与母(非磷酸化)化合物(游离碱型)的溶解度相比较，结果如表1所示。表1<tablesid="table1"num="001"><table>化合物溶解度(mg／ml)实施例14．80母化合物0．50</table></tables>实施例6对Candidaalbicans的作用(体内)将ICR系4周龄的雄性小鼠禁食6小时后，在尾部静脉接种C．albicansIFM40009达到3×106个／只，成为感染状态。感染对照组每组10只，给药组每组5只，将药剂溶解在20％聚乙二醇200中，在接种菌株1小时后给药1次，次日到第三日每天各给药1次，尾静脉共计给药4次。实施例1的化合物以及母化合物给药量各为1mg／kg。在感染后第14天观察生存状况，通过Log-Ranktest检定感染对照组和各给药组的生存天数。结果如表2所示。表2<tablesid="table2"num="002"><table>被检化合物平均生存天数(天)实施例114．0***母化合物14．0***感染对照3．2</table></tables>(与感染对照，***p＜0．001)产业上的利用本发明的唑衍生物或其盐，表现出优良的抗真菌作用，同时具有良好的水性溶剂溶解性，适于制成静脉内制剂和口服制剂。权利要求1．通式(1)表示的唑衍生物或其盐，其中R1表示被1或2个以上卤素原子取代的苯基或被三氟甲基所取代的苯基，R2及R3表示氟原子或烷基，或R2和R3一起形成低级亚烷基，R4表示烷基。2．以权利要求1记载的唑衍生物或其盐作为有效成分的药物。3．权利要求2记载的药物，是抗真菌剂。4．药物组合物，含有权利要求1记载的唑衍生物或其盐以及药学允许的载体。5．权利要求1记载的唑衍生物或其盐作为药物使用。6．感染症的治疗方法，其特征是给予权利要求1记载的唑衍生物或其盐。全文摘要通式(1)表示的唑衍生物或其盐,以及以此为有效成分的医药。[式中,R文档编号C07F9/6518GK1289768SQ0012909公开日2001年4月4日申请日期2000年9月29日优先权日1999年9月29日发明者时泽实,江藤博通,石田和也,前桥一纪,松本胜,浅冈健光,佐藤进申请人:Ss制药株式会社