专利名称：六种异喹啉生物碱的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及黄连素代谢产物的分离及合成，更确切地说是异喹啉类似物的合成小檗碱(berberine,化合物Ⅰ)也称黄连素，为黄连、三颗针或其他小檗植物中提取的生物碱。其在植物中即以盐酸盐形式存在，临床口服也为盐酸盐，其注射液为硫酸盐或硫酸氢盐。 化合物Ⅰ小檗碱临床广泛用作抗菌药和止泻药。但是近年来，发现小檗碱具有60多种药理作用(国外医药植物药分册，1990,5(4):156-163。)。小檗碱的临床用途已经从单纯的抗菌止泻扩展到心脑血管疾病、糖尿病等重要疾病的治疗上来了。目前，临床报道最多的是盐酸小檗碱口服用于治疗各种心率失常，其次是用于糖尿病降血糖。报道较多的还有心力衰竭、消化性溃疡、胆囊炎、高血压以及脑血栓等方面的治疗应用。药理也以抗心率失常方面的研究为多，其次是细胞毒，抗血栓，脑缺血保护等方面的研究。
但是人口服给药后血浆中小檗碱的浓度非常低，至今未见小檗碱人体药物动力学的完整研究。在临床口服有效时，体内药物浓度应该还未达到体外试验的有效浓度。同时，我们在盐酸小檗碱人体尿药分析中检测到数个未知代谢物，与原形药物相比的色谱峰面积提示小檗碱代谢转化率不容忽视。综合考虑这两个方面，有理由可能存在小檗碱的活性代谢产物，我们从健康人口服盐酸小檗碱片剂后收集的尿液，采用大孔树脂1400柱层析，即服药后的尿样上柱，先水洗，然后以10％为间隔，从20％至100％的甲醇/水混合溶剂进行梯度洗脱。空白尿样同样上大孔树脂1400柱，甲醇/水混合溶剂梯度洗脱。各流份50℃水浴中真空旋转蒸发，浓缩至小体积。正相荧光HPLC和反相HPLC检测，对比空白尿样，确定含代谢物的流份。合并色谱情况相似的流份再经大孔树脂1400柱层析，最后经Sephadex LH-20柱纯化，甲醇/水中重结晶。分离鉴定了小檗碱的三个人体代谢产物，为新结构化合物M1、M2和M3，化学合成此三个化合物的同时还合成了三个类似物M4,M5和M6。 M1 M2M3 M4M5 M6本发明的目的在于根据黄连素的有效作用，寻找出等于或优于黄连素药效的新药。
本发明化合物的通式为 M1R1=-OCH3,R2=-OSO3-,R3=R4=-OCH3M2R1=-OSO3-,R2=-OH,R3=R4=-OCH3M3R1,R2=-OCH2O,R3=-OCH3,R4=-OSO3-M4R1=-OSO3-,R2=-OCH3,R3=R4=-OCH3M5R1=-OH,R2=-OSO3-,R3=R4=-OCH3M6R1,R2=-OCH2O,R3=-OSO3-,R4=-OCH3本发明通过以下方法实现1．M1,M4的合成 可得M4: 2．M2,M5的合成 3．M3,M6的合成 同法，以 代替 进行反应，可得M6: 药根碱与氯磺酸在N,N-二甲基苯胺/氯仿混合溶剂中酯化，获得化合物M1。同法，以非洲防己胺 代替 进行反应，可得M4:
化合物Ⅰ经硫酸氧化脱亚甲基，的脱亚甲基小檗碱(化合物Ⅱ)，化合物Ⅱ再与氯磺酸在N,N-二甲基苯胺/氯仿混合溶剂中酯化，分离，获得化合物M2和M5。
从胡椒乙胺和邻-香兰醛缩合、氢化还原得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ在甲酸和无水硫酸铜存在下，与乙二醛缩合反应得化合物Ⅳ，后者再与氯磺酸在N,N-二甲基苯胺/氯仿混合溶剂中酯化，获得化合物M3。同法，以 代替 进行反应，可得M6: 化合物M1、M2、M3、M4、M5和M6可在心血管、内分泌、肿瘤和细菌感染等的疾病治疗中应用。
下面给出本发明的实施例，对本发明作进一步的说明，但不限制本发明。
实施例1化合物M1的制备盐酸药根碱(1g)，N,N-二甲基苯胺/三氯甲烷(1∶1)混合溶剂(20ml)，置冰水浴中冷却至0℃，氯磺酸(5ml)分次加入，保持0℃反应两小时，加入氨水(10ml)终止反应，分去上层有机相，水液加盐酸调pH值至1～2，析出黄色结晶，甲醇/水混合溶剂中重结晶。滤出，干燥，得0.64克M1，得率64％。H1NMR(400MHz,DMSO-d6)数据δ9.91(1H,s,H-8),9.05(1H,s,H-13),8.22(1H,d,J=9.1Hz,,H-11),8.04(1H,d,J=9.1Hz,,H-12),7.73(1H,s,H-1),7.56(1H,s,H-4),4.94(2H,t,J=6.1Hz,2H-6),4.10(3H,s,-OCH3-9),4.07(3H,s,-OCH3-10),3.92(3H,s,-OCH3-2),3.20(2H,t,J=6.1Hz,2H-5)。同法，以非洲防己胺 代替 进行反应，可得M4:
实施例2化合物Ⅱ(盐酸脱亚甲基小檗碱)的制备硫酸小檗碱(8g)，60％v/v硫酸(160ml)，间苯三酚(9g)，混合，搅拌下于油浴100℃反应8小时。反应液冷却，加入0.03g/mlNaI溶液(80ml)，滤出沉淀，滤渣水洗后溶于1％KOH溶液(200ml)，加入NaHSO3细粉，至溶液pH值为5～6，滤出沉淀，水洗，溶于丙酮/水(1∶1)的混合溶剂中，通过201×7强碱阴离子交换树脂(Cl-型)柱，柱后流出液浓缩至小体积，析出黄色针晶。滤出，干燥，得4.16克，得率52％。
实施例3化合物M2的制备化合物Ⅱ(5g)，N,N-二甲基苯胺/三氯甲烷(1∶1)混合溶剂(100ml)，置冰水浴中冷却至0℃，氯磺酸(30ml)分次加入，保持0℃反应两小时，加入氨水(120ml)终止反应，分去上层有机相，水液加盐酸调pH值至1～2，析出黄色结晶，甲醇/水混合溶剂中重结晶。滤出，干燥，得结晶3.8克，得率61％。H1NMR(400MHz,DMSO-d5)数据δ9.86(1H,s,H-8),8.81(1H,s,H-13),8.19(1H,d,J=9.1Hz,,H-11),8.13(1H,d,J=9.1Hz,,H-12),8.02(1H,s,H-1),6.92(1H,s,H-4),4.92(2H,t,J=6.0Hz,2H-6),4.10(3H,s,-OCH3-9),4.08(3H,s,-OCH3-10),3.18(2H,t,J=6.0Hz,2H-5)。
同法，可得M5。
实施例4缩合物(化合物Ⅲ)的制备在反应瓶中加入胡椒乙胺(3g)和邻-香兰醛(3g)，在水浴上煮沸，反应30分钟，冷却，加入甲醇(25ml)，在室温下分次缓缓加入硼氢化钾(2g)使其反应，加毕，在水浴上回流反应1小时，回收甲醇。然后加水振摇，使固体溶解，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，残渣加盐酸乙醇溶解，调节pH值为5-7，于5℃冷冻过夜，滤出结晶，干燥，得化合物Ⅲ盐酸盐5.0-5.3克，得率78.5-83.5％。
实施例5
盐酸Thallyfendine(化合物Ⅳ)的制备在反应瓶中加入85％甲酸15毫升，搅拌下加入无水硫酸铜2.8克，在50-55℃水浴中保温脱水30分钟，加入缩合物盐酸盐(3g)和乙二醛(含量40％,2.5ml)，升温至100℃反应4小时。在反应过程中按以下次序依次加入浓盐酸保温开始后45分钟，0.2毫升；90分钟，0.2毫升；150分钟，0.3毫升；210分钟，0.3毫升；230分钟，0.2毫升。第五次加完后，继续反应10分钟。然后停止加热，搅拌，冷却到10℃以下，冷冻一小时，过滤，抽干，在80℃烘干，得化合物Ⅳ盐酸盐3.7克。
实施例6化合物M3的制备化合物Ⅳ盐酸盐(1g)，N,N-二甲基苯胺/三氯甲烷(1∶1)混合溶剂(20ml)，置冰水浴中冷却至0℃，氯磺酸(5ml)分次加入，保持0℃反应两小时，加入氨水(10ml)终止反应，分去上层有机相，水液加盐酸调pH值至1～2，析出黄色结晶，甲醇/水混合溶剂中重结晶。滤出，干燥，得0.71克，得率71％。H1NMR(400MHz,DMSO-d6)数据δ9.85(1H,s,H-8),8.89(1H,s,H-13),8.32(1H,d,J=9.1Hz,,H-11),7.85(1H,d,J=9.1Hz,,H-12),7.83(1H,s,H-1),7.08(1H,s,H-4),6.17(2H,s,2-OCH2O-3),4.91(2H,t,J=6.0Hz,2H-6),4.26(3H,s,-OCH3-9),3.17(2H,t,J=6.0Hz,2H-5)。同法，以 代替 进行反应，可得M6:
权利要求
1.一类化合物结构如通式所示的异喹啉衍生物及其可生理接受的盐。 M1 R1=-OCH3,R2=-OSO3-,R3=R4=-OCH3M2 R1=-OSO3-,R2=-OH,R3=R4=-OCH3M3 R1,R2=-OCH2O,R3=-OCH3,R4=-OSO3-M4 R1=-OSO3-,R2=-OCH3,R3=R4=-OCH3M5 R1=-OH,R2=-OSO3-,R3=R4=-OCH3M6 R1,R2=-OCH2O,R3=-OSO3-,R4=-OCH3
2.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1=-OCH3,R2=-OSO3-,R3=R4=-OCH3时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M1:
3.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1=-OSO3-,R2=-OH,R3=R4=-OCH3时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M2:
4.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1,R2=-OCH2O-,R2=-OCH3,R4=-OSO3-时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M3:
5.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1=-OSO3-,R2=-OCH3,R3=R4=-OCH3时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M4:
6.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1=-OH,R2=-OSO3-,R2=R4=-OCH3时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M5:
7.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物，其特征在于当R1,R2=-OCH2O-,R3=-OSO3-,R4=-OCH3时，异喹啉衍生物为结构式如下的化合物M6:
8.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于药根碱或非洲防己胺在N,N-二甲基苯胺和氯仿中与氯磺酸酯化生成化合物M1或M4。
9.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于小檗碱在硫酸的存在下经脱亚甲基反应生成脱亚甲基小檗碱，它再在N,N-二甲基苯胺和氯仿中与氯磺酸酯化生成化合物M2和M5。
10.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于A．胡椒胺和邻-香兰醛加热缩合，再经氢化还原制得结构式如下的化合物Ⅱ B．化合物Ⅱ在甲酸，无水硫酸铜存在下，与乙二醛加热缩合得结构式如下的化合物Ⅲ C．化合物Ⅲ再在N,N-二甲基苯胺和氯仿中与氯磺酸酯化生成化合物M3。
11.根据权利要求1所述的异喹啉衍生物可在心血管、内分泌、肿瘤和细菌感染等的疾病治疗中应用。
全文摘要
本发明涉及异喹啉类似物的合成,从黄连素代谢产物中分离获得三种新化合物属异喹啉类似物,摸索出它们的合成方法同时在不同的取代位置上又合成了另外三种新化合物,经初步药理试验对心血管、肿瘤及细菌感染等的疾病有一定效果。
文档编号C07D221/04GK1314347SQ00114970
公开日2001年9月26日 申请日期2000年3月17日 优先权日2000年3月17日
发明者潘俊芳, 余琛, 朱大元, 张慧, 任建英 申请人:中国科学院上海药物研究所, 上海市徐汇区中心医院