一种可降解医用植入金属材料及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种生物医用可降解锌基合金，其特征在于，由Zn、Mg、Ca、Mn组成锌合金体系，各组分质量百分比为：Mg 0～1.5％，但不为0；Ca为0～0.5％，Mn为0～0.2％，余量为Zn。本发明制备的锌基合金避免了不利元素的引入，具有良好的力学性能，耐腐蚀性能优异，腐蚀失效可控性强，可以满足医疗器械领域对生物材料的生物安全性和综合力学性能的要求。
【专利说明】
一种可降解医用植入金属材料及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种生物医用金属材料及其制备方法，具体的说是一种生物体内可完 全降解的锌基合金及其制备方法，属于医用金属材料制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 近年来，镁合金和铁合金作为新一代革命性的金属医用材料具有生物可降解特性 受到了研究者们的特别关注。这种材料很巧妙地利用了金属活泼的化学性质，能够在体液 中表现出较易腐蚀的特征，以之在体内实现植入物发生降解并最终消失而不引起毒副作用 临床目的。但是，当前可降解医用金属材料均存在有一定缺陷。以镁基合金为代表的可降 解金属一般在数天内就会在人体中完全降解，不能起到治疗、支撑作用，同时降解过程中会 产生氢气，在组织间形成气囊，影响组织修复与愈合，并且镁的密度较低，在体显影性差甚 至不显影。而铁基合金则表现出较慢的降解速率，以之制作医疗器械其医学服役疗效与腐 蚀产生的失效过程匹配性较差。
[0003] 金属锌的腐蚀电位介于镁合金和铁合金之间，腐蚀失效可控性更强，相对更适应 临床医疗上对可吸收金属服役的要求，且相较于聚合物具有优异的力学性能及可显影性。 同时，锌是人体必需微量元素之一，在机体内参与所有生理代谢过程，除了在多种金属酶、 转录因子及其他蛋白中起着催化或构建作用外，还以神经递质或调质样的形式发挥其功 能。故而以之制备可降解金属还具有较好的生物相容性。因此以锌基合金作为生物医用金 属材料具有潜在的研究价值。
[0004] 目前，将锌基合金作为可降解金属材料已经受到越来越多的关注，如：D VojtSch 等报道了 Zn-Mg合金的机械性能及腐蚀性能，并探讨了其在骨科植入中应用的可行性 (Acta biomaterialia, 2011，7(9) :3515-3522) ;PK Bowen等报道了纯锌在小鼠腹主动脉的 植入实验，揭示了其体内腐蚀特性，探讨了纯Zn作为支架用金属材料的可行性（Advanced Materials, 2013, 25(18) :2577-2582)。然而，在上述文献中提及的通过合金化得到的Zn 基合金塑性较差，其延伸率大约在1. 5 %左右，而纯锌的强度又不高，其抗拉强度大约在 30MPa左右，严重限制了其广泛应用。
[0005] 此外，CN103736152A公开了一种锌基植入材料，主要由Zn、Ce、Mg、Ca、Cu组成，但 成分中包含稀土元素 Ce以及对人体有争议作用的Cu。CN104212998A公开了一种Zn-Mg系 锌合金，其中还包含微量元素 Sr、Ca、Si、P、Li、Ag、Sn和稀土元素等中的至少一种，所得锌 合金具有良好的力学性能，同时兼具可生物腐蚀降解特性和适宜的腐蚀速率保证提供长期 有效的力学支撑。然而该合金体系可能存有危害微量元素（如非营养元素 Si、Li、Ag、Sn和 稀土元素等）引入的风险，特别是稀土元素往往被认为是能对肌体带来危害影响的不利元 素 （Toxicological Sciences, 1997, 37 (2) : 106-116.)。因此，亟待开发一种兼具无毒、可完 全降解和高强韧优点的新型生物医用锌基合金体系，探索其在植入性支架及植入性骨科器 械方面的应用。
【发明内容】
[0006] 针对上述现有医用可降解植入金属材料存在的缺陷，本发明在锌基合金基础上选 用对人体有裨益的必需微量元素 Mg、Ca、Μη进行合金化，通过对四种金属用量的优化调整， 使其具备无毒性，生物相容性好，力学性能优异，腐蚀可控性好等特点。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] -种生物医用可降解锌基合金，由Zn、Mg、Ca、Mn组成，其中各组分质量百分比为： Mg为0~1. 5%，但不为0 ;Ca为0~0. 5%，但不为0 ;Mn为0~0. 2%，但不为0 ;余量为 Zn〇
[0009] 本发明选用对人体有益元素 Mg、Ca、Mn，避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化 元素的引入，研究结果发现有益元素 Mg和Ca的引入可以降低锌基合金的晶间腐蚀倾向，同 时可提高强度，但是过量的Mg及Ca会在锌基中形成Mg2Znll级CaZnll脆生相，严重影响 了锌基合金的塑形，本发明明确了较为狭窄的可选区间范围；同样的，适量的Μη的加入可 以起到细化合金晶粒，并且可以提高锌基合金的屈服强度，而且在熔炼过程中或浇注过程 中Μη还可以有效避开杂质元素 Fe等的引入。
[0010] 作为本发明优选的实施方式，所述生物医用可降解锌基合金中各组分质量百分比 为：Mg为0· 5~1. 5 %，Ca为0~0· 2 %，Μη为0~0· 2 %，余量为Zn。
[0011] 进一步优选，所述生物医用可降解锌基合金中各组分质量百分比为：Mg为1~ 1.5%，Ca 为 0· 1%，Μη 为0 ~0· 1%，余量为 Zn。
[0012] 本发明还提供上述锌基合金的制备方法，包括：将所述组分元素混合得到混合物， 在〇) 2气氛保护下或在高真空设备中，将所述混合物进行熔炼或烧结，冷却后即得到所述锌 基合金。
[0013] 在合金材料制备过程中，为了使各组分充分混合，均匀度好，相容性提高，通常会 选择较高的熔炼温度，如600°C以上，然而本申请发明人在研究中发现，较高的熔炼温度或 者较长的熔炼时间易导致氧化物夹渣增多或元素烧损严重，因此本发明中所述的熔炼温度 为450°C~570°C，所述的熔炼时间可为1. 5~3h ;优选地在500°C下熔炼2h，以减少氧化 物夹渣或元素的烧损。
[0014] 所述烧结可采用元素粉末混合烧结法、预合金粉末烧结法和自蔓延高温合成法 等。
[0015] 为了进一步改善锌基合金的综合性能，还可将所述锌基合金进行机械加工。所述 机械加工包括乳制或挤压。
[0016] 其中，所述的乳制工艺步骤如下：将所述的锌基合金进行固溶处理3~18h，乳制 前1~5h充分预热，然后依次经过粗乳、中乳和精乳，如在240~300°C下进行粗乳，道次 下压量< 5% ;中乳温度为150~240°C，道次下压量为10%~20% ;精乳温度为100°C~ 150°C，道次下压量为5%~10%。
[0017] 所述的挤压工艺步骤如下：将所述的锌基合金进行固溶处理3~18h，挤压前1~ 5h充分预热，挤压温度筒设定为150°C~270°C，挤压杆温度为200~270°C，挤压凹模温度 为250~300°C。因为本申请发明人在研究中发现，Zn、Mg、Ca、Μη四种元素组成的铸锭初 始时塑性较差，在挤压过程中，必须采用多道次挤压，并采用不同挤压比以提高其塑性。优 选的首次挤压比设为5~10,随后可逐渐增大，同时挤压道次在至少2次。
[0018] 本发明所述的可降解医用植入锌基合金可用来制作可吸收植入体，具体可以是植 入性支架或植入性骨科器械。其中，所述的可吸收植入性支架为血管支架、气管支架、食道 支架、肠道支架、胆道支架或尿道支架等；所述的可吸收植入性骨科器械为骨组织修复支 架、固定骨螺钉、固定铆钉、夹骨板或髓内针等。
[0019] 本发明提供的锌基合金选用高纯度的原材料制得，其中，所述的Zn的纯度为大于 等于99. 99%，Mg的纯度为大于等于99. 99%，Ca的纯度为大于等于99. 9 % ;但由于Μη的 熔点远高于锌，在本发明中为降低熔炼温度、减少烧损，优先选用高纯Mg-Mn或Ζη-Μη中间 合金等。发明中制备的锌基合金避免了不利元素的引入，具有良好的力学性能，耐腐蚀性能 优异，腐蚀失效可控性强，可以满足医疗器械领域对生物材料的生物安全性和综合力学性 能的要求。
[0020] 本发明的有益效果是：
[0021] 1.本发明从众多医用植入金属元素中选用Zn、Mg、Ca、Mn四种有益元素，并调整各 成分比例关系进行合金化，避开了具有细胞毒性和遗传毒性的合金化元素的引入，所制备 的锌基合金无毒性、生物相容性好，力学性能优异，抗腐蚀性能好等特点。从合金化元素生 物学效应角度分析：
[0022] 镁离子（Mg2+)是人体细胞内第二重要的阳离子，对人体无害。此外镁还具有多种 特殊的生理功能，它能激活体内多种酶，抑制神经异常兴奋性，维持核酸结构的稳定性，参 与体内蛋白质的合成、肌肉收缩及体温调节等。
[0023] 钙可以维持细胞的正常生理状态细胞内的钙离子是细胞对刺激产生反应的媒介。 钙和受体钙等共同调节机体许多重要的生理功能，包括骨骼肌和心肌的收缩，平滑肌及非 肌肉细胞活动及神经兴奋的维持。钙还参与血液凝固过程。目前已知至少有4种依赖维生 素 K的钙结合蛋白参与血液凝固过程，即在钙离子存在下才可能完成级联反应，最后使可 溶性纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成凝血。
[0024] 锰是对心血管有利的元素，尤其是对维护细胞线粒体功能十分重要。并可保持正 常的脑功能，还能维持正常的糖、脂肪代谢，改善机体的造血功能。锰还能增强内分泌功能， 维持甲状腺的正常功能，促进性激素的合成，调节神经反应能力。
[0025] 2.本发明优化熔炼、加工的工艺条件，改善其初始铸锭加工塑性，减少氧化物杂质 或元素损烧，进一步改善锌基合金材料的综合性能。特别是Mg和Ca的引入可以降低合金 的晶间腐蚀倾向，同时显著提升合金的强度；Μη的引入，可以启到细化合金微观组织、提高 材料的屈服强度，且在熔炼过程中或浇注过程中避开杂质Fe等的引入。
【附图说明】
[0026] 图1为实施方式1制备的Zn-Mg-Ca-Mn合金材料的金相显微组织图。其中，a-d分 别是 Zn-lMg-0.1 Ca、Zn-1. 5Mg-0.1 Ca、Zn-lMg-0. lCa-Ο. ΙΜη 和 Zn-1. 5Mg-0. lCa-Ο. ΙΜη。
[0027] 图2为实施方式2制备的Zn-Mg-Ca-Mn合金组织的金相显微组织图。其 中，图中 a-d 分别是 Zn-lMg-0.1 Ca、Zn-1. 5Mg-0.1 Ca、Zn-lMg-0. lCa-Ο. ΙΜη 和 Zn-1. 5Mg-0. lCa-0. ΙΜη。
[0028] 图3为实施方式1和实施方式2制备的锌基合金的室温拉伸性能数据。其 中，图中 a-d 分别是 Zn-lMg-0.1 Ca、Zn-1. 5Mg-0.1 Ca、Zn-lMg-0. lCa-Ο. ΙΜη 和 Zn-1. 5Mg-0. lCa-O. ΙΜη。
[0029] 图4为实施方式1和实施方式2制备的锌基合金在模拟体液中的腐蚀数据。
[0030] 图5为实施方式1和实施方式2制备的锌基合金的溶血率数据。
【具体实施方式】
[0031] 下面给出本发明的实施例对本发明进一步说明，而不是限制本发明的范围。
[0032] 以下实施例中选用的原材料为：纯锌（纯度为99. 99%)、纯镁（纯度为99. 99%)、 纯钙（纯度为99. 9% )、Mg-Mn中间合金（杂质〈0· 015% )。
[0033] 实施例1-4锌基合金材料
[0034] 配方如下：
[0035]
[0036] 实施例5铸态锌基合金材料的制备方法
[0037] 制备工艺如下：
[0038] 将实施例1所述合金材料的各原料混合，然后在C02气氛保护下温度为500°C熔炼 2h，期间混匀并静置保温20min，冷却至450°C，然后将熔料浇注到预先加热到200°C的模具 中，得到锌基合金铸锭。
[0039] 所得锌基合金铸锭铸态组织如图1所示，铸态锌基合金组织较为粗大，有树枝晶 和共晶组织。
[0040] 实施例6-8铸态锌基合金材料的制备方法
[0041 ] 实施例2-4合金材料也可按照实施例5所述方法制备而得。
[0042] 实施例9乳制态锌基合金板材
[0043] 首先按照实施例5的步骤制备得到铸态锌基合金，再将合金加工成11mm厚的板 材，砂纸打磨至无明显缺陷，在260°C固溶4h，乳制前充分加热并在250°C保温3h，进行乳 制，依次进行粗乳、中乳和精乳：在280°C下进行粗乳，每道次压下量为3. 5%，乳制到8mm 厚；在180°C下进行中乳，每道次压下量为10 %，乳制到3. 5mm厚；在120°C下进行精乳，每 道次压下量为5%，最终乳制到2. 1mm厚薄板。
[0044] 所得锌基合金薄板组织如图2所示，由图可得锌基合金在乳制后消除了粗大的树 枝晶，在平行乳制方向形成了板织构。
[0045] 实施例10-12乳制态锌基合金板材
[0046] 实施例2-4合金材料也可按照实施例9所述方法制备而得。
[0047] 效果对比试验
[0048] 室温拉伸试验
[0049] 将实施例5-12所得锌基合金材料按照ASTM-E8-04拉伸测试标准制备拉伸试样， 用砂纸打磨至2000#，采用材料力学试验机在室温下进行拉伸试验。
[0050] 室温拉伸性能测试结果如图3所示，相对于铸态合金，乳制态合金抗拉强度和延 伸率得到了显著提升，特别是乳制态 Zn-lMg-〇. ICa-O. ΙΜη合金的拉伸力学数据显著优于 本领域内被认为较有医用潜力的镁合金，以及本申请技术背景中所提及的锌基合金。
[0051] 腐蚀速率试验
[0052] 将实施例5-12制备的锌基合金线切割加工成10X10X2mm3的块状试样，用砂纸 打磨至3000#，然后在37°C在hank' s模拟体液中进行体外腐蚀性能试验。浸泡90天的腐 蚀速率如图4所示。
[0053] 溶血率试验
[0054] 将实施例5-12制备的锌基合金线切割加工成10 X 10 X 2mm3的块状试样，浸泡在 稀释全血中lh，取出试样将溶剂离心，得到上清液，随后通过吸光度的参量变化获得材料溶 血率的数据，如图5所示，锌基合金的溶血率远低于5%。
[0055] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
【主权项】
1. 一种生物医用可降解锌基合金，其特征在于，由Zn、Mg、Ca、Mn组成，其中各组分质量 百分比为：Mg为0~1. 5%，但不为0 ;Ca为0~0. 5%，但不为Ο ;Mn为0~0. 2%，但不为 〇 ;余量为Zn。2. 根据权利要求1所述的锌基合金，其特征在于，所述锌基合金由如下质量百分比的 组分制得：Mg为(λ 5~L 5%，Ca为0~(λ 2%，Μη为0~(λ 2%，余量为Zn。3. 权利要求1或2所述锌基合金的制备方法，其特征在于，将所述组分元素混合得到混 合物，在〇)2气氛保护下或在高真空设备中，将所述混合物进行熔炼或烧结，冷却后即得到 所述锌基合金。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的熔炼温度可为450°C~570°C， 所述的熔炼时间可为1. 5~3h。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述烧结可采用元素粉末混合烧结 法、预合金粉末烧结法和自蔓延高温合成法等。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还可将所得锌基合金进行机械加工。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述机械加工包括乳制或挤压。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的乳制工艺步骤如下：将所述的 锌基合金进行固溶处理3~18h，乳制前1~5h充分预热，然后依次进行粗乳、中乳和精乳。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的挤压工艺步骤如下：将所述 的锌基合金进行固溶处理3~18h，挤压前1~5h充分预热，挤压温度筒设定为150 °C~ 270°C，挤压杆温度为200~270°C，挤压凹模温度为250~300°C;采用多道次挤压，并采用 不同挤压比，首次挤压比设为5~10,随后可逐渐增大，挤压道次在2次以上。10. 权利要求1或2所述锌基合金材料可在制作可吸收植入体中应用。
【文档编号】C22F1/16GK105986146SQ201510050647
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年1月30日
【发明人】刘西伟, 杨映红, 潘腾飞, 武楠, 崔凯, 蒲忠杰
【申请人】乐普（北京）医疗器械股份有限公司