专利名称：具有亲水涂层的生物医学装置的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有涂层的医学装置和涂布医学装置的方法。更具体地，本发明提供了在其表面形成了稳定的、亲水的和/或抗微生物的涂层的医学装置，该涂层是通过所述涂层的亲核部分与医学装置表面中的潜在羧酸基团进行反应、由此形成酯和/或酰胺键形成的。
背景技术：
用于人体内和人体上的装置是众所周知的。这样的装置表面的化学组成在决定装置的总体功效方面起关键作用。这些装置中，已经用涂层来增强理想的性质。在一个实例中，许多装置(包括导管、支架、透镜和植入物)需要生物学不污的表面，即蛋白、脂类和细胞不会粘附到表面。涂层会赋予医学装置这些特征。在另一个实例中，给这样的装置涂布抗微生物表面，可以减少与微生物有关的感染，也是有利的。
已经开发了众多方法来涂布装置表面，以给它们提供理想的特征。但是，仍然需要能提供稳定涂层的简单、有效的方法。
发明详述和优选实施方案本发明提供了生产具有稳定的表面涂层的装置的简单的、经济的方法。可以应用众多涂层种类，例如素水的、抗微生物的、生物活性的涂层和其组合等。“抗微生物的”是指，粘附在装置表面上的细菌比未涂布的表面减少了约30％或更多。“亲水的”是指，低于约80°的直接接触角(前进接触角)。“生物活性的”是指，表面能在使用过程中为周围环境提供有益的性质。合适的生物活性剂，特别对于隐形眼镜而言，包括抗组胺、眼科药物等。
除非另有说明，术语“重量％”基于存在的所有组分的重量。
在一个实施方案中，本发明提供了生产生物医学装置的方法，其包括下述步骤、基本由下述步骤组成和由下述步骤组成固化(curing)包含至少一种潜在的羧酸活性组分的活性单体混合物，固化所述的活性单体混合物，形成制品，在涂布条件下，使所述的制品与包含亲核部分的涂层组分反应，形成有涂层的制品。在另一个实施方案中，本发明提供了生物医学装置，其包括下述内容、基本由下述内容组成和由下述内容组成从包含至少一种潜在的活性组分的活性混合物形成的生物医学装置。
“生物医学装置”是指设计为在人组织或液体或两者的内部或表面使用的任何装置。这样的装置的实例包括但不限于支架、植入物、导管和眼科透镜。在一个优选的实施方案中，生物医学装置是眼科透镜。包括但不限于隐形眼镜或眼内透镜。更优选地，装置是隐形眼镜。
本发明意外地发现，羧酸酯官能团可以容易地整合进多种聚合物制品中，并随后与含有亲核基团的组合物反应，形成具有理想性质的制品。本发明的方法提供了使多种涂层共价地结合到成形的聚合物制品上的方便的方法。本发明的涂层是稳定的，且能提供理想的性质强化。“稳定的”是指，对涂层进行高压灭菌、用清洁剂洗涤和/或用盐水溶液冲洗，基本上不会改变该生物医学装置或涂层的化学性质。
本发明使用的潜在的活性组分包括但不限于式R-CO-L的酯化合物，其中，R包含能进行阳离子聚合、阴离子聚合或自由基聚合的基团，L是离去基团。合适的R基团包括包含至多20个碳原子的能进行自由基和/或阳离子聚合的单价基团。优选的R基团包括自由基反应基团，例如丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯基醚、C1-6烷基丙烯酸酯、丙烯酰胺、C1-6烷基丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、C2-12链烯基、C2-12链烯基苯基、C2-12链烯基萘基、或C2-6链烯基苯基C1-6烷基，或阳离子反应基团，例如乙烯基醚或环氧基和其混合物。特别优选的R基团包括甲基丙烯酸酯、丙烯酰氧(acryloxy)、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺和其混合物。
合适的L在反应条件下是稳定的，且能保护羧酸酯基团，并能在涂布条件下容易地离去。合适的L基团包括烷基酯、苯酯、羟基对硝基芳基、对硝基苯酯、N-羟基胺衍生物和甲苯磺酸酯，它们都可以是取代的或未取代的。优选的L基团包括叔丁酯、2，4，5-三氯苯酯、五氟苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基-氧代-二氢苯并三嗪衍生物、1-羟基苯并三唑酯、甲苯磺酸酯和其组合。优选的合适的L基团包括五氟苯酯、甲苯磺酸酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯和其混合物。优选的潜在的活性化合物包括五氟甲基丙烯酸酯和N-丙烯酰氧琥珀酰亚胺和其混合物等。
潜在的活性组分以涂布有效量包含在单体混合物中。足以为涂层聚合物提供理想水平的结合位点的任何量都是足够的。合适的量包括约0.01至10重量％、优选约0.01至5重量％、更优选约0.01至1重量％，都基于活性组分的总重量，都基于单体混合物中的所有组分的重量。
潜在的活性组分可以加入到任意的透镜材料中，但是对于不含有羧酸基团的透镜材料是特别有用的。合适的透镜材料包括硅水凝胶(silicone hydrogel)。用于制备硅水凝胶的活性组分是已知的，包括含有聚硅氧烷的组分、亲水组分和任选的含氟组分。合适的含有聚硅氧烷的组分包括含有聚硅氧烷的单体、预聚物和大分子单体。合适的含氟组分包括含氟单体、预聚物和大分子单体。
合适的含有硅氧烷的单体包括3-甲基丙烯酰氧-2-羟丙基氧)丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(SiGMA)、3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)、美国专利4,711,943所述的TRIS的酰胺类似物、美国专利5,070,215所述的氨基甲酸乙烯基酯或碳酸乙烯基酯类似物和美国专利6,020,445中的单体，它们在这里引作参考。更具体地，3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)、单甲基丙烯酰氧丙基封端的聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧丙基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、甲基丙烯酰氧丙基五甲基二硅氧烷和其组合是特别有用的含有硅氧烷的单体。
合适的含有硅氧烷的大分子单体的数均分子量为约5,000至约15,000道尔顿。含有硅氧烷的大分子单体包括含有至少一个硅氧烷基、优选至少一个二烷基硅氧烷基、更优选至少一个二甲基硅氧烷基的材料。含有硅氧烷的大分子单体可以包括其它组分，例如氨基甲酸乙酯基团、亚烷基或烯化氧基团、聚氧化烯(polyoxyalkalene)、亚芳基、烷基酯、酰胺基、氨基甲酸酯基团、全氟烷氧基、异氰酸酯基团、其组合等。通过一种或多种硅氧烷与一种或多种丙烯酸或甲基丙烯酸材料的聚合，可以形成优选种类的含有硅氧烷的大分子单体。通过基团转移聚合(“GTP”)、自由基聚合、缩合反应等，可以形成含有硅氧烷的大分子单体。根据选择的组分，使用本领域已知的条件，可以在一步或一系列的步骤中形成含有硅氧烷的大分子单体。具体的含有硅氧烷的大分子单体和它们的生产方法包括US5,760,100中公开的材料A-D(甲基丙烯酸酯官能化的聚硅氧烷-氟代醚氨基甲酸乙酯和甲基丙烯酸酯官能化的聚硅氧烷氨基甲酸乙酯)和US6,367,929中公开的那些(羟基官能甲基丙烯酸酯和聚硅氧烷甲基丙烯酸酯的苯乙烯官能化的预聚物)，其公开内容在这里引作参考。
合适的含有硅氧烷的活性预聚物包括氨基甲酸乙烯基酯官能化的聚二甲基硅氧烷，其还公开在US5,070,215中，和基于氨基甲酸乙酯的预聚物，其包含交替的短链二醇和二异氰酸酯反应形成的“硬”段和从相对高分子量的聚合物形成的“软”段，所述聚合物用2个活性氢进行α、ω封端。合适的含有硅氧烷的预聚物和它们的生产方法的具体实例公开在US5,034,461中，其在这里引作参考。
通常，含有硅氧烷的组分的量为约5至约50重量％、优选约10至约50重量％、更优选约15至约45重量％，都基于活性组分的总重量。
合适的含氟单体包括含氟的(甲基)丙烯酸酯，更具体地包括例如(甲基)丙烯酸的含氟的C2-C12烷基酯，例如(甲基)丙烯酸2，2，2-三氟乙基酯、(甲基)丙烯酸2，2，2，2′，2′，2′-六氟异丙基酯、(甲基)丙烯酸2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基酯、(甲基)丙烯酸2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十五氟辛基酯、(甲基)丙烯酸2，2，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9-十六氟壬基酯等。含氟大分子单体和活性预聚物包括大分子单体和预聚物，其包括所述的含氟单体。含氟组分的量可以为约0至约10重量％。
本发明的活性组分还可以包含用于制备常规水凝胶的任意的亲水单体。例如，可以使用含有丙烯酸基团(CH2＝CRCOX，其中R是氢或C1-6烷基，X是O或N)或乙烯基(-C＝CH2)的单体。其它的亲水单体的实例是N，N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙基酯、单甲基丙烯酸甘油酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、单甲基丙烯酸聚乙二醇酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺和其组合。
除了上述的亲水单体外，可以使用聚氧乙烯多元醇，其有一个或多个末端羟基取代为含有可聚合的双键的官能团。实例包括如US5,484,863公开的聚乙二醇，如US5,690,953、US5,304,584公开的乙氧基化的烷基葡糖苷，和如US5,565,539公开的乙氧基化的双酚A，它们与一或多摩尔当量的封端基团反应，所述封端基团例如异氰酸乙酯基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、乙烯基苯甲酰氯等，生成具有一个或多个末端可聚合的烯基(olefinic group)的聚乙烯多元醇，所述的烯基通过连接部分(例如氨基甲酸酯、脲或酯基团)与聚乙烯多元醇结合。
其它的实例包括美国专利号5,070,215公开的亲水的碳酸乙烯基酯或氨基甲酸乙烯基酯单体、美国专利号4,910,277公开的亲水的噁唑酮单体和聚葡聚糖(polydextran)。
优选的其它的亲水单体是N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、甲基丙烯酸甘油酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、单甲基丙烯酸聚乙二醇酯和其组合，包含DMA的亲水单体是特别优选的。其它的亲水单体的量可以为约0至约70重量％、更优选约5和约60重量％、最优选约10和约50重量％，基于活性组分的总重量。
活性组分还可以含有其它的组分，例如交联剂、光敏引发剂、紫外线吸收化合物和单体、可见性着色剂、活性颜料(tint)、抗微生物的化合物、脱模剂、色素和染料、光致变色化合物和其组合等。在存在稀释剂的情况下，将活性组分混合在一起，形成反应混合物。合适的稀释剂公开在US6,020,455中。
合适的透镜材料包括aquafilcon A，balafilcon A，lotrafilcon A等。
已知多种在隐形眼镜的生产中使反应混合物成型的方法，包括旋转铸造(spincasting)和静态浇铸(static casting)。旋转铸造方法公开在美国专利号3,408,429和3,660,545中，静态浇铸方法公开在美国专利号4,113,224和4,197,266中。生产含有本发明的聚合物的隐形眼镜的优选方法是通过硅水凝胶的直接成型，该方法是经济的，且能对水合的透镜的最终形状进行精确控制。为此方法，将反应混合物置于具有最终需要的硅水凝胶(即水溶涨聚合物)的形状的模具中，使反应混合物处于能使单体聚合的条件中，从而生产出具有最终需要的产品的近似形状的聚合物。然后，任选地用溶剂、且再用水处理该聚合物混合物，生产出具有最终大小和形状的硅水凝胶，其与原始模制的聚合物制品的大小和形状非常相似。该方法可以用于形成隐形眼镜，且还记载在美国专利号4,495,313；4,680,336；4,889,664和5,039,459中，其在这里引作参考。
已经形成生物医学装置后，使其与涂层化合物或聚合物反应。可以使用任意的能与羧酸酯反应、形成酯或酰胺的化合物(分子和/或聚合物)作为涂布聚合物。合适的涂层化合物或聚合物含有一个或多个亲核部分，例如醇、伯胺和仲胺和硫醇官能团。这些涂层化合物包括含有这些官能团的分子或聚合物、其混合物等。合适的涂层化合物和聚合物包括维生素、抗组胺、抗菌剂、紫外线阻断剂、染料和颜料、可生物降解的聚合物、多元醇、多胺、抗微生物剂、润湿剂、金属螯合剂、催泪剂、前体药物、肽聚糖、寡糖、多糖、氨基糖苷、糖肽、其组合等。涂层化合物的具体实例包括多HEMA(多(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)，pHEMA)，用氨基或羟基官能化的β-内酰胺抗生素，用氨基或羟基官能化的青霉素，苯基甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，用氨基或羟基官能化的头孢菌素，头孢甘氨酸，头孢力新，头孢羟氨苄(cephadroxil)，用氨基或羟基官能化的碳青霉烯，链霉素，艮他霉素(gentomicin)，丁胺卡那霉素，用氨基或羟基官能化的噁唑烷酮(oxazolidinone)，用氨基或羟基官能化的四环素，用氨基或羟基官能化的甘氨酰环素(glycylcycline)，用氨基或羟基官能化的喹诺酮，用氨基或羟基官能化的氟喹诺酮(fluoroquinolone)，用氨基或羟基官能化的大环内酯，用氨基或羟基官能化的酮内酯(ketolide)，用氨基或羟基官能化的链阳菌素，用氨基或羟基官能化的万古霉素衍生物，用氨基或羟基官能化的游壁菌素衍生物，用氨基或羟基官能化的阿沃菌素衍生物、其组合等。优选的类型的涂层化合物和聚合物包含润湿剂、抗微生物剂、紫外线阻断剂、抗菌剂、可生物降解的聚合物、其组合等。
优选涂布聚合物包括多醇、多胺、已知其具有胺和/或醇官能团的生物活性的化合物和其混合物。合适的涂布聚合物的实例包括多HEMA。
涂层化合物或聚合物可以具有任意的分子量。通常，涂布聚合物的分子量为约100至1,000,000、优选约1,000至500,000Mv。可以通过多种方法测定分子量，包括但不限于分子质谱法和尺寸排阻方法，例如凝胶过滤层析和凝胶渗透层析。
在本发明的方法中，要涂布的表面与涂层聚合物以任意的方便的方式接触。例如，可以将装置置于涂层聚合物和溶剂和偶联添加剂的溶液中。
在本发明中使用的合适的溶剂是非素核的溶剂，其能溶解涂层聚合物，且不与生物医学装置消极地反应。合适的溶剂包括但不限于DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯、DPMA、其混合物等。优选的溶剂包括DMF和DPMA。
装置在适于形成涂层的条件下与溶剂/涂层聚合物溶液接触。合适的温度包括在选择的溶剂的凝固点和沸点之间、优选约0至约100℃、更优选约20至约50℃的温度。使用的接触时间是足以将表面涂布到理想的程度的时间长度。接触时间可以至多约2天、优选至多约1天、最优选至多约12小时。在本发明的涂布反应中，压力不是至关重要的。但是，本领域的技术人员能够认识到，高压和高温会使要进行的反应需要更短的时间。
偶联添加剂是能使装置和要形成的涂层之间的酰胺和/或酯键比没有它们的加入时更容易形成的任意化合物，其包括但不限于酯交换试剂、其催化剂等。实例包括4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑水合物、冠醚、酸、碱、酶、其组合等。
使用了涂布有效量的涂层聚合物，是指足以将表面涂布到需要的程度的量。通常，使用的涂层化合物或聚合物的量是约0.1至约20重量％、优选约0.5至约10重量％、更优选约0.8至约5重量％涂层溶液。
接触后，可以用水或缓冲盐水溶液洗涤表面，以除去无关的(或未反应的)聚合物、离去基团、溶剂和副产物。任选地，可以将涂布的表面在水中加热，以提取残余的涂层、离去基团和副产物，以确保可能形成的离去基团复合物的分解。
参考下面的非限制性的实施例，可以进一步阐明本发明。在实施例中使用了下面的实验。
使用Perkin-Elmer Spectrum GX FTIR AutoIMAGE系统，用FTIR-ATR行扫描技术分析了透镜的涂层。在透镜的中央区域，以300微米的递增步骤从一边到另一边进行了所有的行扫描。所有的样品都在湿状态进行了分析。
如下所述检测了前进接触角。通过从透镜切出宽约5mm的中央带、并在填充溶液中平衡，制备了来自每组的至少3个样品。当样品浸入或拉出盐水时，使用Wilhelmy微量天平，在23℃测量了透镜表面和硼酸盐缓冲盐水之间的润湿力。使用了下面的方程F＝2γpcosθ或θ＝cos-1(F/2γp)其中，F是润湿力，γ是探测液体的表面张力，p是弯液面处样品的周长，且θ是接触角。从润湿实验的一部分得到了前进接触角，其中样品浸入在填充溶液中。每个样品循环4次，取结果的平均值，得到了透镜的前进接触角。
通过如下步骤测量了混浊度(haze)在平黑背景以上在环境温度，将水合的实验透镜置于装在透明的20×40×10mm玻璃测定池中的硼酸盐缓冲盐水中，用纤维光学灯(Titna Tool Supply Co.，在4-5.4的功率设定具有的0.5”直径光控制装置的纤维光学光)从下面沿透镜测定池法线方向66°角照射，并用置于透镜平台以上14mm处的摄影机(DVC 1300C19130RGB摄像机，具有Navitar TV Zoom 7000变焦距透镜)，捕获上面的与透镜测定池垂直的透镜的图像。通过使用EPIX XCAP V 1.0软件减去空白测定池的图像，从透镜的散射中减去背景散射。通过在透镜中央的10mm上积分，然后与-1.00屈光度的CSI Thin Lens(它任意地设定为100混浊度值，没有透镜设定为0混浊度值)对比，定量地分析了减去的散射的光图像。分析了5个透镜，取结果的平均值，产生作为标准CSI透镜的百分比的混浊度值。
如下所述检测了水含量将要测试的透镜置于填充溶液中24小时。使用末端包有海绵的棉拭，从填充溶液中取出3个实验透镜中的每一个，并置于已经用填充溶液润湿的吸水擦上。透镜的两侧与擦子接触。使用镊子，将实验透镜置于称量盘上并称重。如上所速制备了超过2组样品，并称重。将盘称重3次，取平均值作为湿重。
通过将样品盘置于已经在60℃预热了30分钟的真空烘箱中，测量了干重。采用的真空达到至少0.4英寸汞柱。关闭真空阀和泵，干燥透镜4小时。打开放气阀，使烘箱达到大气压。取出盘子，称重。如下计算水含量
湿重＝盘和透镜的总湿重-称量盘的重量干重＝盘和透镜的总干重-称量盘的重量％水含量＝(湿重-干重)/湿重×100记录计算出的样品的水含量的平均值和标准偏差。
使用装配有测压元件(load cell)(其降低至起始计量高度)的运动型张力试验机的恒定速度的十字头，测量了模量。合适的试验机包括Instron型号1122。将八字试块形的样品(其具有0.522英寸的长度、0.276英寸的“耳”宽度和0.213英寸的“颈”宽度)装入夹子中，以2英寸/分钟的恒定速度的张力拉伸，直到其断裂。测量了样品的起始计量长度(Lo)和断裂时的样品长度(Lf)。检测了每种组合物的12个样品，记录平均值。在应力/张力曲线的起始线性部分，检测了抗张模量。
实施例实施例1在氮、环境温度下，向放在于箱(dry box)内的干容器中加入30.0g(0.277mol)双(二甲基氨基)甲基硅烷，13.75ml 1M四丁基铵间氯苯甲酸酯(TBACB)溶液(386.0g TBACB在1000ml无水THF中)、61.39g(0.578mol)对二甲苯、154.28g(1.541mol)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂是1.4当量)、1892.13(9.352mol)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基酯(相对于引发剂是8.5当量)和4399.78g(61.01mol)THF的溶液。向装配有热电偶和冷凝器(都连接到氮源上)的干三颈圆底烧瓶中，装入上面的在干箱中制备的混合物。
将反应混合物冷却至15℃，同时搅拌，并用氮吹洗。溶液达到15℃后，将191.75g(1.100mol)1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲基氧-2-甲基丙烯(1当量)注射入反应容器中。反应放热至约62℃，然后将30ml0.40M溶液(154.4g TBACB在11ml无水THF中)计量加入反应的整个残余物中。反应温度达到30℃并开始计量后，加入467.56g(2.311mol)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基酯(相对于引发剂是2.1当量)、3636.6g(3.463mol)正丁基单甲基丙烯酰氧丙基-聚二甲基硅氧烷(相对于引发剂是3.2当量)、3673.84g(8.689mol)TRIS(相对于引发剂是7.9当量)和20.0g双(二甲基氨基)甲基硅烷的溶液。
使混合物放热至约38-42℃，然后冷却至30℃。此时，加入10.0g(0.076mol)双(二甲基氨基)甲基硅烷、154.26g(1.541mol)甲基丙烯酸甲酯(相对于引发剂是1.4当量)和1892.13g(9.352mol)甲基丙烯酸2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基酯(相对于引发剂是8.5当量)的溶液，并使混合物再放热至约40℃。使反应温度降至约30℃，并加入2加仑THF以降低粘度。加入439.69g水、740.6g甲醇和8.8g(0.068mol)二氨乙酸的溶液，使混合物回流4.5小时，以对HEMA上的保护基团解封闭。然后去除挥发物，并加入甲苯以辅助去除水，直到达到110℃的蒸汽温度。
使反应烧瓶维持在约110℃，并加入443g(2.201mol)TMI和5.7g(0.010mol)二月桂酸二丁锡的溶液。使混合物反应至异氰酸酯峰消失(通过IR)。在减压下蒸发甲苯，生成灰白色的无水的蜡状活性单体。以约2∶1的丙酮与大分子单体的重量比，将大分子单体置于丙酮中。24小时后，加入水，沉淀出大分子单体，将大分子单体过滤，并使用真空烘箱在45-60℃干燥20-30小时。
实施例2-8通过中入100份表1所示的组分(以表1所示的量)以及20份3，7-二甲基-3-辛醇，形成了反应混合物。更具体地，以下面的次序，向琥珀烧瓶中加入大分子单体、Norbloc 7966、稀释剂、TEGDMA、HEMA、DMA、TRIS和mPDMS。这些组分在170-300rpm、50-55℃混合90-180分钟。在维持混合的同时，加入蓝HEMA，再混合组分20-75分钟(在170-300rpm，50-55℃)。仍然混合，加入PVP，再搅拌混合物另外的20-140分钟(在170-300rpm，50-55℃)。最后，在连续混合下，加入CGI 1850(Irgacure 1850)。
表1
将甲基丙烯酸五氟苯基酯(OPfp)或N-丙烯酰氧琥珀酰亚胺(NAS)加入反应混合物中，其量如下面的表2所示。剧烈混合得到的混合物约10分钟(或直到溶液外观澄清且均匀地混合)，然后在高真空下脱气，直到在反应混合物中看不到气泡(约20分钟)。将反应混合物置于热塑性的隐形眼镜模具中，在50℃、N2气氛下，用Philips TL 20W/03T荧光灯泡照射约50分钟。在DowanolDPMA(商购自Aldrich)中对含有OPfp或NAS的透镜脱模，并在DPMA中洗涤透镜至多5次。每次洗涤持续约120分钟。然后将透镜置于含有0.50-10体积/体积的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2.0-5.0重量％多HEMA(分子量300,000)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中(1透镜/2mL)，在25℃搅拌过夜。其量如下面的表2所示。接着倾倒出溶液，将透镜悬浮到新鲜的DMF(1透镜/2mL)中。搅拌约60分钟后，用去离子水(DI水)洗涤透镜3次，每次约60分钟。将透镜包装到装有最小3mL填充(盐水)溶液的玻璃小瓶中，高压灭菌(30分钟，121℃)。分析透镜，确定碳硅比(通过FTIR)、前进直接接触角、浑浊度和模量。结果如下面的表3所示。
表2
表3
*N≥45，括号中为标准偏差。
实施例4、5、7和8清楚地显示出增加的碳硅比，表明多HEMA涂布到了所有的透镜上。因而，根据FTIR-ATR研究，OPfp和NAS途径将多HEMA成功地共价附着到了硅水凝胶透镜上。
本发明的透镜还显示出良好的润湿性和可接受的浑浊度水平。
实施例9-12重复了实施例5，只是改变了Opfp的量、在涂布步骤中使用的温度和一些步骤中的透镜/溶剂比。也就是说，重复实施例5，直到加入甲基丙烯酸五氟苯基酯(OPfp)。以表4所示的量加入Opfp。剧烈混合得到的混合物约10分钟(或直到溶液外观澄清且均匀地混合)，然后在高真空下脱气，直到在反应混合物中看不到气泡(约20分钟)。将反应混合物置于热塑性的隐形眼镜模具中，在50℃、N2气氛下，用PhilipsTL 20W/03T荧光灯泡照射约50分钟。在DowanolDPMA(商购自Aldrich)中对含有Opfp的透镜脱模，并在DPMA中洗涤透镜至多5次。每次洗涤持续约120分钟。然后将透镜置于含有0.50-10体积/体积的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2.0-5.0重量％多HEMA(分子量300,000)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中(1透镜/3mL)，在表3所示的温度搅拌过夜。接着倾倒出溶液，将透镜悬浮到新鲜的DMF(1透镜/30mL)中。搅拌约60分钟后，用去离子水(DI水)洗涤透镜至多3次，每次约60分钟。将透镜包装到装有最小3mL填充(盐水)溶液的玻璃小瓶中，高压灭菌(30分钟，121℃)。分析透镜，确定前进直接接触角和浑浊度。结果如下面的表4所示。
表4
Nm＝未测量在50℃处理过夜的透镜(实施例12)是易碎的，且仅回收透镜片。所有的样品均显示出减小的接触角，表明涂层粘附到了透镜上。尽管在实施例12中使用的涂层温度可能比隐形眼镜所需要的更高，但它对于更坚固的医学装置(例如支架、导管等)是有效的。因此，通过本发明的方法，可以结合大范围的涂层浓度和温度。
实施例13-16重复了实施例8，只是改变了NAS的量、在涂布步骤中使用的温度和一些步骤中的透镜/溶剂比。也就是说，重复实施例8，直到加入N-丙烯酰氧琥珀酰亚胺(NAS)。以表5所示的量加入NAS。剧烈混合得到的混合物约10分钟(或直到溶液外观澄清且均匀地混合)，然后在高真空下脱气，直到在反应混合物中看不到气泡(约20分钟)。将反应混合物置于热塑性的隐形眼镜模具中，在50℃、N2气氛下，用Philips TL20W/03T荧光灯泡照射约50分钟。在DowanolDPMA(商购自Aldrich)中对含有NAS的透镜脱模，并在DPMA中洗涤透镜至多5次。每次洗涤持续约120分钟。然后将透镜置于含有0.50-10体积/体积的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2.0-5.0重量％多HEMA(分子量300,000)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中(1透镜/3mL)，在表3所示的温度搅拌过夜。接着倾倒出溶液，将透镜悬浮到新鲜的DMF中(1透镜/30mL)。搅拌约60分钟后，用去离子水(DI水)洗涤透镜至多3次，每次约60分钟。将透镜包装到装有最小3mL填充(盐水)溶液的玻璃小瓶中，高压灭菌(30分钟，121℃)。分析透镜，确定前进直接接触角和浑浊度。结果如下面的表5所示。
表5
Nm＝未测量在50℃处理过夜的透镜是易碎的，且仅回收透镜片。所有的样品显示出减小的接触角，表明涂层粘附到了透镜上。尽管在实施例12中使用的涂层温度可能比隐形眼镜所需要的更高，但它对于更坚固的医学装置(例如支架、导管等)是有效的。通过本发明的方法，可以结合大范围的涂层浓度。
权利要求
1.生产涂布的生物医学装置的方法，其包含下述步骤使从包含至少一种潜在的活性组分的活性混合物形成的形物医学装置的至少一个表面与涂布有效量的至少一种涂层化合物或聚合物接触。
2.权利要求1的方法，其中所述的生物医学装置是隐形眼镜。
3.权利要求2的方法，其中所述的潜在的活性组分是至少一种式R-CO-L的酯化合物，其中，R包含能进行阳离子聚合、阴离子聚合或自由基聚合的基团，L是离去基团。
4.权利要求3的方法，其中所述的R基团选自丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基、乙烯基醚、C1-6烷基丙烯酸酯、丙烯酰胺、C1-6烷基丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、C2-12链烯基、C2-12链烯基苯基、C2-12链烯基萘基、C2-6链烯基苯基C1-6烷基、乙烯基醚和环氧基和其组合。
5.权利要求3的方法，其中所述的R基团选自甲基丙烯酸酯、丙烯酰氧、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和其组合。
6.权利要求3的方法，其中所述的L基团选自羟烷基、羟芳基、羟基对硝基芳基、烷基酯、苯酯、对硝基苯酯、N-羟基胺衍生物和甲苯磺酸酯，它们都可以是取代的或未取代的。
7.权利要求3的方法，其中所述的L基团选自叔丁酯、2，4，5-三氯苯酯、五氟苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基-氧代-二氢苯并三嗪衍生物和1-羟基苯并三唑酯。
8.权利要求3的方法，其中所述的L基团选自五氟苯酯和N-羟基琥珀酰亚胺酯。
9.权利要求3的方法，其中所述的至少一种潜在的活性化合物包含五氟甲基丙烯酸酯、N-丙烯酰氧琥珀酰亚胺和其混合物。
10.权利要求3的方法，其中所述的潜在的活性组分以约0.01至约10重量％的量包含在活性混合物中，基于活性组分的总重量。
11.权利要求3的方法，其中所述的潜在的活性组分以约0.01至约5重量％的量包含在活性混合物中，基于活性组分的总重量。
12.权利要求3的方法，其中所述的潜在的活性组分以约0.01至约1重量％的量包含在活性混合物中，基于活性组分的总重量。
13.权利要求2的方法，其中所述的活性混合物包含至少一种含有聚硅氧烷的组分和至少一种亲水组分。
14.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物包含一个或多个选自醇、伯胺、仲胺、硫醇和其组合的亲核部分。
15.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物选自维生素、抗组胺、抗菌剂、紫外线阻断剂、染料和颜料、可生物降解的聚合物、多元醇、多胺、抗微生物剂、润湿剂、金属螯合剂、催泪剂、前体药物、肽聚糖、寡糖、多糖、氨基糖苷、糖肽和其组合。
16.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物选自多HEMA，用氨基或羟基官能化的β-内酰胺抗生素，用氨基或羟基官能化的青霉素，苯基甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，用氨基或羟基官能化的头孢菌素，头孢甘氨酸，头孢力新，头孢羟氨苄，用氨基或羟基官能化的碳青霉烯，链霉素，艮他霉素，丁胺卡那霉素，用氨基或羟基官能化的噁唑烷酮，用氨基或羟基官能化的四环素，用氨基或羟基官能化的甘氨酰环素，用氨基或羟基官能化的喹诺酮，用氨基或羟基官能化的氟喹诺酮，用氨基或羟基官能化的大环内酯，用氨基或羟基官能化的酮内酯，用氨基或羟基官能化的链阳菌素，用氨基或羟基官能化的万古霉素衍生物，用氨基或羟基官能化的游壁菌素衍生物，用氨基或羟基官能化的阿沃菌素衍生物和其组合。
17.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物选自润湿剂、抗微生物剂、UV阻断剂、抗菌剂、可生物降解的聚合物、其组合等。
18.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物是选自下述的聚合物多醇、多胺、包含胺和/或醇官能团的生物活性的化合物和其混合物。
19.权利要求2的方法，其中所述的涂层化合物或聚合物包含多HEMA和其混合物。
20.权利要求1的方法，其中所述的接触步骤包含将所述的装置置于包含所述的涂层化合物或聚合物和溶剂的溶液中。
21.权利要求20的方法，其中所述的溶剂选自DMF、DMSO、二氯甲烷、乙酸乙酯、DPMA和其混合物。
22.权利要求20的方法，其中所述的溶剂包含DMF、DPMA或其混合物。
23.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含所述溶剂的凝固点和沸点之间的温度。
24.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含约0和约100℃之间的温度。
25.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含约20和约50℃之间的温度。
26.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含至多约2天的接触时间。
27.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含至多约1天的接触时间。
28.权利要求20的方法，其中所述的接触步骤包含至多约12小时的接触时间。
29.权利要求20的方法，其中所述的溶液还包含至少一种偶联添加剂。
30.权利要求20的方法，其中所述的偶联添加剂选自4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二异丙基碳二亚胺、1，3-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑水合物、冠醚、酸、碱、酶和其组合。
31.生物医学装置前体，其由包含至少一种潜在的活性组分的活性混合物形成。
32.权利要求31的装置前体，其中所述的装置涂布有涂布有效量的至少一种涂层化合物或聚合物，以形成生物医学装置。
33.权利要求32的装置，其中所述的生物医学装置是隐形眼镜。
34.权利要求32的装置，其中所述的潜在的活性组分是至少一种式R-CO-L的酯化合物，其中，R包含能进行阳离子聚合、阴离子聚合或自由基聚合的基团，L是离去基团。
35.权利要求32的装置，其中所述的活性混合物包含至少一种含有聚硅氧烷的组分和至少一种亲水组分。
36.权利要求32的装置，其中所述的涂层化合物或聚合物包含一个或多个选自醇、伯胺、仲胺、硫醇和其组合的亲核部分。
全文摘要
本发明提供了具有稳定的涂层的生物医学装置。涂层是如下所述形成的将至少一种潜在的活性组分整合入活性混合物中，从所述的活性混合物形成医学装置，并使所述的医学装置与涂布有效量的涂层聚合物反应，以使所述的涂层通过酯键结合到所述表面。
文档编号G02B1/04GK1726053SQ200380106491
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月18日 优先权日2002年12月19日
发明者D·扎尼尼, J·R·赫普廷 申请人:庄臣及庄臣视力保护公司