专利名称：作为预防或降低皮肤和/或粘膜表面粘附微生物试剂的立方相凝胶颗粒的化妆品应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及立方相凝胶(cubic gel)颗粒在化妆品组合物或皮肤病学组合物的制备中的应用，所述立方相凝胶颗粒作为预防或降低皮肤和/或粘膜表面粘附微生物的试剂。
多种不同的微生物(细菌、酵母菌和真菌)长期在人的皮肤上繁殖。在皮肤表面或里面生存的共生微生物可形成固有(长期)或短期的微生物群落区的一部分。对皮肤健康有好处的固有微生物群落主要由葡萄球菌(Staphylococcusepidermis和Staphylococcus hominis)、棒状杆菌、如疮疱丙酸杆菌(propionibacteriumcanes)的革兰氏阳性丙酸杆菌，和主要由Pytosporum ovale组成的真菌群组成。它们都呈现清晰的分布轮廓。通常，短期的微生物不能牢固的吸附；它们不能繁殖，一般在数小时后死亡。
人体各部分皮肤的组织和生理是不同的，长期的微生物群落反映出这些不同。
大部分皮肤细菌出现在鳞状表皮的表面，寄居于死细胞，与皮脂腺和汗腺紧密联系。这些腺中的分泌物主要给表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)和某些好氧棒状杆菌提供作为营养元素的水、氨基酸、尿素、电解质和特殊的脂肪酸。
皮肤感染通常是由菌群的生态平衡被破坏，随后外源病原菌在皮肤上的定殖或之后内源菌株的异常繁殖造成的。最常见的病原菌有能造成小斑点、毛囊炎、红斑和骚痒的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(革兰氏阴性菌)，能引起嘴角炎症、皮肤念珠菌病、搔痒、毛囊炎和口疮的白假丝酵母(Candidaalbicans)，能引起斑点、毛囊炎、脓疱病和疵疮的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，和造成脓疱病的链球菌组A(Group A Streptococcus)。
习惯用抗生素或杀菌剂来杀灭这些微生物。然而，这些化合物的使用会引起对致病菌群和固有菌群作用对象无差别的非特异性作用的问题，会出现细菌抗药性的风险的问题，和皮肤耐受性(发炎和过敏症等)的问题。
人们也知道用预防病原菌在如牙齿、皮肤和/或粘膜表面这些载体上粘附来降低或抑制致病菌的在上述表面的寄居。在现有技术中描述的可用作抗粘附剂的化合物是硅酮(WO99/62475)或如在专利申请WO96/23479中描述的碳水化合物和碳水化合物衍生物，或在专利申请EP-1133979中描述的植物油。
然而，大部分碳水化合物构成细菌和真菌的碳源。因此它们在化妆品组合物中会促进微生物的繁殖，就需要增加防腐剂(杀菌剂或抑菌剂)的浓度。因此这种缺陷否定了用降低微生物粘附的化合物代替在取代抗生素化合物或杀菌剂化合物的方法的好处。
令人惊讶地，本申请人已经证明立方相凝胶颗粒使显著降低微生物在皮肤和/或粘膜表面的粘附，因此在没有抗生素、杀菌剂或杀真菌剂的情况下能抑制潜伏致病菌的繁殖，而不需要用大量的防腐剂。
与碳水化合物需要结合微生物受体以阻止与角质细胞(comeocytes)糖脂结合不同，立方相凝胶颗粒对皮肤和/或粘膜表面的理化性质起作用，这些理化性质包括由范德华(Van der Waals)力引起的电动相互作用，路易斯酸碱相互作用和静电相互作用。
术语“立方相凝胶”表示透明凝胶，其在偏振光中是各相同性的，呈立方液晶相。用此方法以双极的方式构成明显的亲水和亲脂区域，彼此紧密接触并形成热力学稳定的三维网络。特别地，这样的结构已在Luaazti(1968)，“Biological Membranes”(Chapman，D.ED.)，第1卷，71-123和在Mariani etal.(1988)，J.Mol.Biol.，204，165-189，以及在“La Recherche”(1992)，第23卷，306-315中披露了。根据亲水和亲脂区域的排列，据说立方相有正常型和倒转型。当然根据本发明，术语“立方相凝胶”合并了不同类型的凝胶。
因此本发明的一个目的是立方相凝胶颗粒在组合物中的非治疗化妆应用，该立方相凝胶颗粒作为预防或降低微生物粘附到皮肤和/粘膜表面的试剂。
本发明的目的也在于将立方相凝胶颗粒用于制备皮肤病学组合物，以预防或治疗与微生物在皮肤或粘膜表面粘附有关的病症。
“预防或降低微生物粘附”的表达应理解为立方相凝胶颗粒或含立方相凝胶颗粒的组合物既可因其能完全或部分地防止微生物粘附而预防性使用，也可以因其能促进微生物的脱离而治疗性使用。
立方相凝胶颗粒可以单独使用和构成组合物使用，也可以并入组合物，特别是并入水包油(O/W)或油包水(W/O)乳液。
当立方相凝胶分散在含水介质中，就得到了分散的立方相凝胶颗粒，这些颗粒具有与不分散的立方相凝胶相同的结构。
本发明所用的立方相凝胶颗粒可存在于表面敷用(topical-application)组合物中，用量范围为，如按重量计占组合物总量的0.1％至20％，优选0.1％至10％。
根据本发明，所有类型的立方相凝胶颗粒都能用。有利地是所用立方相凝胶颗粒是含水分散体。这些颗粒可特别地由下述两个优选实施方案获得。
根据第一个实施方案，颗粒是含水分散体形式，通过包括下列成分的混合物形成(i)按重量计占组合物总重的0.1％至15％的至少一种化合物，选自3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇或植烷三醇，N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物和不饱和脂肪酸单酸甘油酯，和(ii)按重量计占组合物总重的0.05％至3％的至少一种分散和稳定剂，所述分散和稳定剂选自在室温下水溶、含8至22个碳原子的饱和或不饱和直链或支链脂肪链的表面活性剂。根据该本发明所用的立方相凝胶颗粒的此实施方案，化合物(i)与分散和稳定剂(ii)的相对重量比例范围是如2至200，优选5至50。
能作为化合物(compound)(i)使用的植烷三醇是已知组分，特别是市场上由Roche公司销售的名为“Phytanetriol-63926”。
在N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物中，特别要提及的是符合下述通式(I)的 其中R表示含6至18个碳原子的支链烷基。
在这些衍生物中，特别要提及的是N-2-己基癸氧羰基-N-甲基葡糖胺，N-2-乙基己氧羰基-N-甲基葡糖胺和N-2-丁基辛氧羰基-N-甲基葡糖胺，及其混合物。
上面确定的通式(I)的化合物已被披露，而且可以根据在文献EP-A-711540中披露的方法来制备，该文献在这里引用以参考。该方法特别包括步骤
(a)在水和有机溶剂混合液中溶解N-甲基葡糖胺，所述溶剂可以是如四氢呋喃。
(b)在上述所得的混合物中分散碳酸氢钠，其合适的摩尔比例是N-甲基葡糖胺的约四倍。
(c)然后向所得的混合中加入烷基为C6-C18的氯甲酸烷基酯，通常合适的比例为与N-甲基葡糖胺等摩尔，然后让混合物反应，和(d)过滤步骤(c)后所得的反应混合物，收集由过滤得到的糊状滤渣，然后在丙酮中将其溶解，在约5℃下结晶。过滤以后，将形成的N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物晶体旋转过滤，在真空下干燥。
当通式(I)的化合物用作化合物(i)时，本发明所用的立方相凝胶颗粒优选含这种化合物和植烷三醇的混合物，更精确地含植烷三醇含量范围为以重量计占混合物重量的1％至40％，更优选从10％至30％的植烷三醇，通式(I)的N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物的含量范围为以重量计占混合物重量的60％至99％，优选70％至90％。
在这个第一实施方案中，可用作化合物(i)的不饱和脂肪酸单酸甘油酯优选那些具有16至22个碳原子的不饱和脂肪链的。在这些单酸甘油酯中，特别地提到的是甘油单油酸酯或单油精(glyceryl monooleate or monoolein)和甘油单亚油酸酯或单亚油精(glyceryl monolinoleate or monolinolein)。不用说，为制备立方相凝胶颗粒的分散体可用上述的单酸甘油酯的混合物，还可用不饱和脂肪酸单酸甘油酯和饱和脂肪酸单酸甘油酯的混合物，而饱和脂肪酸单酸甘油酯的比例优选小于不饱和脂肪酸单酸甘油酯。
当不饱和脂肪酸单酸甘油酯用作化合物(i)时，立方相凝胶颗粒优选含这种化合物和植烷三醇的混合物作为化合物(i)，更优选植烷三醇含量范围为以重量计占混合物总重量的1％至50％，更优选从10％至30％，不饱和脂肪酸单酸甘油酯的含量范围是以重量计占混合物重量的50％至99％，优选70％至90％。
该第一实施方案用于分散和稳定所述立方相凝胶颗粒的试剂(ii)优选选自于(1)多元醇的烷基或烯基醚或酯，(2)N-酰基氨基酸及其衍生物，用烷基或烯基N-酰化的肽及其盐，
(3)烷基或烯基醚或酯硫酸盐(alkyl or alkenyl ether or ester sulfates)，其衍生物及其盐，(4)聚氧乙烯化脂肪烷基或烯基醚或酯，(5)聚氧乙烯化烷基或烯基羧酸及其盐，(6)N-烷基或烯基甜菜碱，(7)烷基或烯基三甲铵及其盐，和(8)其混合物。
上面列出的化合物中，烷基和烯基优选含8至22个碳原子，可以以混合物的形式。
(1)作为多元醇的烷基或烯基醚或酯，可特别地提及的是(a)至少20个环氧乙烷单元聚氧乙烯化的山梨聚糖烷基或烯基酯，如由SEPPIC公司销售的名为“Montanox 40 DF”的山梨聚糖棕榈酸酯20EO或多乙氧基醚40，和由ICI公司销售的名为“Tween 20”的山梨聚糖月桂酸酯20EO或多乙氧基醚20，(b)包括至少10个甘油衍生的单元的氧乙烯化或非氧乙烯化的聚甘油烷基或烯基酯，如聚甘油-10月桂酸酯，由Nikko Chemicals公司销售名为“Decaglyn1-L”，(c)聚甘油烷基或烯基醚，如聚甘油-3羟基月桂醚，由Chimex公司销售名为“Chimexame NF”，和(d)单糖或多糖的烷基或烯基酯或醚，如来源于葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖或乳糖的那些，特别是右旋果糖、癸基葡萄糖和癸基聚葡萄糖的1-和6-单酯。
(2)作为N-酰基氨基酸及其衍生物，和用烷基或烯基酰化的肽及其盐，优选使用的是其烷基或烯基含至少12个碳原子的。
根据本发明，术语“氨基酸”意思为α-，β-或γ-氨基酸。提到的N-酰基氨基酸盐有如，N-酰基谷氨酸盐，如椰油酰谷氨酸一钠、月桂酰谷氨酸一钠、(C14-C20)烷基谷氨酸二钠(C14-C20烷基来自源氢化的牛脂)，由Ajinonoto公司销售，名称各为“Acylglutamate CS-11”，“Acylglutamate LS-11”和“Acyglutamate HS-21”。所述的也可以用N-酰基赖氨酸制成，如月桂酰赖氨酸，由Ajinomoto公司销售名为“Amihope LL”。N-酰基氨基酸衍生物和其盐优选N-酰基肌氨酸盐，如由SEPPIC公司销售的名为“OramixL30”酰基肌氨酸钠，以及由Nikko Chemicals公司销售的名为“Nikkol SarcosinateMN”和“Nikkol Sarcosinate PN”的十四酰赖氨酸钠和棕榈酰赖氨酸钠。
在N-酰基缩氨酸中，可提到的是那些由全部或部分的胶原质或角蛋白衍生的，如由SEPIC公司销售的名为“Proteol B 30”和“Lipacide PK”的月桂酰胶原钠和棕榈酰角蛋白。
(3)在烷基或烯基醚或酯硫酸盐及其衍生物和盐中，优选用的是烷基或烯基含至少12个碳原子的。
在烷基或烯基醚硫酸盐中，优选用烷基醚硫酸盐，特别是月桂基醚硫酸盐。提到的烷基或烯基硫酸酯有如，羟乙磺酸酯及其盐，特别是由Rhne-Poulenc公司销售的名为“Geropon AC 78”的椰油基羟基乙磺酸钠。
(4)聚氧乙烯化的脂肪烷基或烯基醚或酯中，优选用的是其烷基或烯基含至少12个碳原子的。特别优选含至少20个环氧乙烷单体，例如，PEG-20硬脂酸酯，聚氧乙烯-23-月桂基醚(laureth-23)，油(oleth)-20和PEG-25植物甾醇。
(5)聚氧乙烯化的烷基或烯基羧酸及其盐类中，优选用那些包括至少10个环氧乙烷单体的，例如，聚氧乙烯-10-月桂基醚羧酸和油(oleth)-10羧酸。
(6)N-烷基和烯基甜菜碱中优选用那些烷基和烯基至少含12个碳原子的，例如，月桂氨基丙甜菜碱和油烯氨基丙甜菜碱。
(7)烷基或烯基三甲基铵及其盐中优选用那些烷基和烯基至少含12个碳原子的。盐优选用溴化物和氯化物，如椰油基三甲基溴化铵和鲸蜡基三甲基溴化铵。
当化合物(i)是通式(I)的N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物，优选用聚甘油基-3羟月桂醚，月桂醚硫酸钠和鲸蜡基三甲基溴化铵作为分散和稳定剂(ii)。
根据本发明的第二个实施方案，立方相凝胶颗粒通过混合至少两种两亲的化合物形成，一种两亲化合物在有水的情况下可以形成层状相，另一种可在有水的情况下形成反六方相(inverse hexagonal phase)。
两种两亲化合物的混合物形成的立方相凝胶颗粒，其特征在于事实上这两种两亲化合物在与水接触时都不能独自形成立方相凝胶颗粒，只有其混合物才能形成这种相，而且，其中一种两亲化合物在有水的情况下能形成层状相，另一种两亲化合物在有水的情况下能形成反六方相。
术语“层状相”(根据Ekwall是相D)意为平面对称液晶相，包括几个平行排列、由液体介质分隔的两亲双分子层，该液体介质通常是水。
术语“反六方相”(根据Ekwall是相F)指的是充满通常是水的液体介质的平行圆柱体堆积成的立方排列，被两亲化合物的脂肪链作为烃基环境将其分隔。
在Ekwall(1968)，Adv.Liq.Cryst.(Brown G.H.，ED)，Chap.1，14中更精确的定义了这些名称。这些相在偏振光显微镜下都有特有结构，可以在Rosevear(1968)，JSCC，19，58，和Lachampt and Vila(1969)，Revue Francaisedes Corps Gras，No2，87-111中找到对其更精确的描述。
优选地，能形成层状相的两亲化合物选自双甘油单酯，如双甘油异构硬脂酸酯(Solvay)和双甘油一油酸酯(Rylo PG 29由Danisco公司销售)，单独或混合使用。
能形成反六方相的两亲化合物优选选自双甘油单酯、二酯或三酯，氨基多元醇氨甲酸酯和其混合物。提到的双甘油单酯、二酯或三酯的例子包括双甘油2-癸基十四烷酸酯和双甘油二/三油酸酯(由Danisco公司销售的TSED 396)。提到的氨基多元醇氨基甲酸酯，其中包括3-N-(2-N-癸基十四烷基羰氧基)氨基-1，2-丙二醇和N-2-十二烷基十六烷基羰氧基-N-甲基-右旋-葡糖胺。这些氨基多元醇氨基甲酸酯在文献EP-A-666 251中有描述，在这里引用供参考。
优选地，两类两亲化合物的混合物由按重量计占混合物总重的10％至90％优选15％至85％的至少一种能形成层状相的两亲化合物和占混合物总重的10％至90％优选15％至85％的至少一种能形成反六方相的两亲化合物组成。
两类两亲化合物的比例取决于所用的化合物，本领域的技术人员能确定所用的每种化合物的量以获得立方相凝胶颗粒。
更明确地，构成本发明组合物的立方相凝胶颗粒的混合物优选用下面的组合制成-按重量计55％至75％的双甘油异硬脂酸酯和按重量计25％至45％的双甘油2-癸基十四烷酸酯；-按重量计30％至65％的双甘油异硬脂酸酯和按重量计35％至70％的双甘油二/三油酸酯；-按重量计75％至85％的双甘油异构硬脂酸酯和按重量计15％至25％的3-N-(2-癸基十四烷氧基羰基)氨基-1，2-丙二醇；-按重量计55％至75％的双甘油异构硬脂酸酯和按重量计25％至45％的N-2-十二烷基十六烷氧基羰基-N-甲基-右旋-葡糖胺；-按重量计15％至50％的双甘油一油酸酯和按重量计50％至85％的双甘油二/三油酸酯。
在第二实施方案中，构成立方相凝胶颗粒的化合物混合物优选制成水分散体，优选在有至少一种分散和稳定剂的情况下，该剂可特别选自上述的用于立方相凝胶颗粒的第一实施方案的化合物(ii)。有分散和稳定剂时，其用量范围按重量计占整个分散体总重的约0.1％至3％。
上述两个立方相凝胶颗粒的实施方案中，可向含这些颗粒的含水分散体中加入水不溶离子两亲类脂，优选地含量范围按重量计占整个分散体的0.0005％至5％，更优选0.001％至2％。特别提到的水不溶离子两亲类脂是(i)磷脂，例如，如大豆卵磷脂或卵卵磷脂的天然磷脂，，如氢化卵磷脂或磷脂酸的钠盐的化学或酶改性的磷脂，和如二棕榈磷脂酰胆碱的合成磷脂，(ii)脂肪酸磷酸酯及其盐，特别是它们的钠盐和钾盐，如由Mona公司销售的名为“Monafax 160”的单十六烷基磷酸酯，和由Chimex公司销售的名为“Mexoryl SY”的肉豆蔻基磷酸酯，(iii)谷氨酸的N-酰基衍生物及其盐，如由Ajinomoto公司销售的名为“Acylglutamate HS”的硬脂酰谷氨酸一钠，和由Ajinomoto公司销售的名为“Acylglutamate GS 11”的椰油基/(C14-C20)烷基谷氨酸一钠的混合物，(C14-C20)烷基是由氢化牛脂衍生，(iv)由Nikko Chemicals公司销售的名为“Nikkol SCS”的十六烷基硫酸钠，(v)由Nikko Chemicals公司销售的名为“Nikkol SGC 80 N”的椰油基单酸甘油酯硫酸钠，和(vi)水不溶季铵衍生物，如山萮三甲基氯化铵，二月桂基二甲基铵氯化物，三硬脂酸二甲基氯化铵，4，5-二氢-1-甲基-2-(C14-C20)烷基-1-(2-(C14-C20)烷基氨基乙基)咪唑甲基硫酸鎓，(C14-C20)烷基由氢化牛脂衍生，由Rewo Chemische公司销售名为“Rewoquat W75H”，二烷基羟乙基甲基甲基硫酸铵，其中烷基由氢化或非氢化的牛脂衍生，由Stepan公司销售名为“Stepanquat VP 85”，和由SEPPIC公司销售的名为“Amonyl DM”的“Quatemium-82”。
这些水不溶离子两亲类脂的加入赋予立方相凝胶颗粒表面电荷，从而导致颗粒间的静电排斥。
上述立方相凝胶颗粒的大小可以通过制成它们的化合物的性质和浓度调整。用Brookhaven Instruments Corporation公司的BI 90激光颗粒测量仪测得的这些颗粒的数量平均大小从约0.05μm至约1μm，优选小于或等于0.5μm。
还可以向立方相凝胶颗粒中加入不同类型的活性化合物。特别是，所述颗粒可含亲水或亲脂的有效成分。无需说，由于立方相凝胶颗粒的特殊结构可以向其中加入亲水和亲油的两种有效成分，即使这些成分在一定程度上是不相容的。
本发明所用的组合物可特别构成化妆品和皮肤病学的组合物。为了这种应用，它们含生理可接受的介质。“生理可接受的介质”这种表达在这里的意思是与皮肤相容的介质，适用于唇、头皮、睫毛、眼睛和/或头发。更具体地说，这种生理可接受的介质可由水和任选的生理可接受的有机溶剂组成，该有机溶剂选自如含1至4个碳原子的低级醇，如乙醇，异丙醇，丙醇和丁醇；含6至80个环氧乙烷单元的聚乙二醇；如丙二醇、异戊二醇、丁二醇、丙三醇或山梨糖醇的多元醇。本发明组合物的生理可接受的介质的pH值与皮肤相容，其范围从3至8，更优选从5至7。
根据一个优选实施方案，本发明所用的组合物也包括油相，这特别使其在用于皮肤时有舒适和柔软感。油相的含量范围如以重量计占整个组合物重量的2％至40％优选5％至25％，组合物中的其余部分由含植烷三元醇或由含植烷三醇的立方相凝胶颗粒构成，或含有含植烷三醇的立方相凝胶颗粒的水分散体的水相组成。当立方相凝胶颗粒中含有植烷三醇时，构成立方相颗粒的两亲化合物与油相的比例范围优选从0.02/1至1/1，更优选从0.05/1至0.5/1。
作为可用于本发明的油，可是提到的是矿物油(液态凡士林)、植物油(烛果油、葵花油或杏仁油的液体馏分)、动物油(全氢化角鲨烯)、合成油(氢化聚异丁烯，异硬脂酰新戊酸酯或豆蔻酸异丙酯)、不挥发或挥发硅油(环甲基硅酮如环戊硅氧烷和环己硅氧烷)和氟代油(全氟代聚醚)制成。同样可用的脂防物质有脂肪醇、脂肪酸和蜡。乳液的油相还可含胶，如硅胶，树脂和蜡。
含一种油相的组合物可以油包水(W/O)或水包油(O/W)的乳浊液形式存在。根据一个优选实施方案，该组合物是以水包油的形式存在的。
按照在已知的方式，本发明的组合物还可含有在化妆品和皮肤病学领域中常规的添加剂，如亲水或亲油的胶凝剂，亲水或亲油的活化剂，防腐剂，抗氧化剂，溶剂，香料，填料，掩蔽剂，杀菌剂，气味吸收剂，颜料和盐。这些不同的添加剂的添加量是本研究领域的常规用量，如占组合物重量总重的0.01％至20％，优选0.01％至10％。根据它们的性质，可向脂肪相，水相和/或类脂球中引入这些添加剂。
作为活化剂，组合物可包括在化妆品中常规使用的活化剂，如防止细菌粘附到皮肤表面的抑制剂，脱皮剂，补水剂，抗皮脂溢剂，脱色剂或预染色剂，抗糖聚剂，NO-合成酶抑制剂，5α-还原酶抑制剂，赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂，皮肤或表皮大分子合成的刺激剂和/或它们降解的抑制剂，纤维细胞或角化细胞繁殖和/或角化细胞分化的刺激剂，肌肉放松剂，拉伸剂，抗污染剂或自由基清除剂，镇静剂，分解剂或对减少脂肪组织有直接或间接作用的试剂，对毛细管循环起作用的试剂，和对细胞能量代谢起作用的试剂。
有利地，除了上述立方相凝胶颗粒外，组合物还可含其他能防止细菌粘附到皮肤表面的试剂，如在专利申请EP-1 313 086中描述的油和脂肪物质，或在专利申请FR-2 832 057中描述的烷氧基化植物油。有利地，还可含有其他活性剂选自脱皮剂、补水剂和抗皮脂溢剂和它们的混合物。
根据本发明的另一个实施方案，所用组合物还可包括在UVA和/或UVB区域内起作用的至少一种有机光防护剂和/或至少一种无机光防护剂(吸收剂)，所述试剂为水溶性或脂溶性，或甚至在常用的化妆品溶剂中是不溶的。
优选的有机光防护剂选自乙基己基水杨酸酯，乙基己基甲氧肉桂酸酯，氰双苯丙烯酸辛酯，苯基苯并咪唑磺酸，苯并苯基酮-3，苯并苯基酮-4，苯并苯基酮-5，4-甲基苯亚甲基樟脑，对苯二亚甲基二樟脑磺酸，苯基苯并咪唑四磺酸二钠，2，4，6-三(二异丁基-4’-氨基苯亚甲基丙二酸)-s-三嗪，异三嗪，乙基己基三嗪酮，二乙基己基丁唑酰胺三嗪酮，亚甲基二(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚和苯并三唑基甲基苯酚三硅氧烷，以及它们的混合物。
所述无机光防护剂选自包膜或不包膜金属氧化物颜料或毫微级(或纳米级)颜料(颗粒直径大小为一般在5nm至100nm之间，优选10nm至50nm)，如氧化钛(金红石和/或锐钛矿的非晶或结晶形式)、氧化铁、氧化锌、氧化锆或氧化铈的毫微颜料，这些都是本身已是众所周知的UV-光防护剂。此外，标准的包膜剂是氧化铝和/或硬脂酸铝。这些包膜或不包膜的金属氧化物毫微颜料特别在专利申请EP518 772和EP518 773中描述了。
通常光防护剂在本发明组合物中所占的比例范围为按重量计占整个组合物总重的0.1％至20％，优选0.2％至15％。
提到的胶凝剂有如纤维素衍生物，如羟乙基纤维素和如十六烷基羟乙基纤维素的烷基羟乙基纤维素；藻类衍生物，如satiagum；天然树胶如黄芪胶，或瓜尔豆胶；合成聚合物如羧乙烯聚合物或共聚物，以及特别是那些由Goodrich公司销售的名为CarbopolR和由3V SA公司销售的名为SynthalenR。胶凝剂的比例范围优选占整个组合物总量的0.1％至2％。
本发明所用的组合物或多或少具有流动性，呈白色或彩色的乳膏，软膏，乳液，洗液，浆液，糊剂或泡沫剂。可任选将它们以气溶胶的形式用于皮肤。它们也同样可以固态形式存在，如条状形式。
本发明所用的组合物优选根据含至少两步的方法来制备获得。第一步一般是用均化器破碎如上述的化合物和水来制备如上述立方相凝胶颗粒的水分散体，任选在有如上述水不溶离子两亲类脂和/或亲水和/或亲油有效成分和/或分散和稳定剂存在的情况下。均化器可以是具有高剪切速率的转子定子型，如VirtisR或Heidolph Diax600R，或在约200到1800bar(20至180Mpa)之间运转的高压均化器无需说，在制备立方相凝胶颗粒水分散体阶段可以能向水相中引入各种添加剂和/或有效成分。形成立方相凝胶颗粒后，分散和稳定剂通常在所述颗粒的外面。
然后第二步通常是向所得的分散体中加入任选含某些亲脂有效成分和/或添加剂的油相，对混合物进行机械搅拌，特别是用如上述相同类型的均化器进行。
也可在制备过程的此阶段引入各种添加剂和/或有效成分。此外，当要制备凝胶分散体时，通常在第三步时向第二步所得的混合物中添加含凝胶剂的水溶液。
本发明的立方相凝胶颗粒特别运用于化妆品或皮肤病学。具体地说，含立方相凝胶颗粒的组合物可用于清洁皮肤和/或去除皮肤上的化妆品和/或保护皮肤。立方相凝胶颗粒还可在本发明的范围内用于防晒产品，化妆品，如粉底、唇膏、染眉毛油或扑面粉，和/或用于除臭剂。
本发明还涉及用于预防和/或治疗与微生物粘附有关的病症的非治疗化妆方法，包括向皮肤和/或粘膜应用本发明的组合物，该组合物含有在生理可接受的介质中的立方相凝胶颗粒。
更准确地说，本发明涉及用于治疗油性皮肤的非治疗化妆方法，包括表面敷用本发明的组合物，该组合物在生理可接受的介质中含立方相凝胶颗粒。
本发明的一个特别方面涉及立方相凝胶颗粒在皮肤卸妆组合物中作为预防或降低微生物粘附到皮肤和/或粘膜的试剂的应用。
因此本发明的另一方面涉及用于清洁皮肤和/或从皮肤上卸妆的非治疗性化妆方法，包括表面敷用含生理可接受的介质中的本发明立方相凝胶颗粒的组合物。
由于皮肤表面的微生物群落是造成大量从简单的不愉快(臭味、斑点等)到更严重的疾病的原因，因此本发明的一个目的还是立方相凝胶颗粒的化妆应用，作为减少讨厌的人体气味、和/或用于人体卫生的试剂。
因此本发明的另一个方面涉及用于减少讨厌的人体气味的非治疗化妆方法，包括表面敷用含生理可接受的介质的含本发明立方相凝胶颗粒的组合物。
本发明的一个目的还是立方相凝胶颗粒用于制备皮肤病学组合物的应用。该组合物用于预防和/或治疗痤疮，更具体是青少年痤疮。
本发明的另一个目的还是立方相凝胶颗粒用以制备皮肤病学组合物的应用，该组合物用于抑制和/或杀灭真菌。
术语“用于人体卫生”添加一种物质，并在与人体的各表面部分和/或粘膜和/或与牙齿接触以便对它们起到清洁、保护、保持良好的状态、改善外观、使有香味，或矫正气味。
下面的实施例举例说用于明本发明，但事实上并不是限制。根据这情况，所引用的化合物是化学名或CTFA名(International Cosmetic Ingredient Dictionaryand Handbook)。
实施例1相A植烷三醇2.97％硬脂酰谷氨酸钠 0.03％水 1.6％相B聚山梨酸酯401％甘油4％水 46.15％相C硬脂酰辛酸酯和庚酸酯的混合物2.5％异十六烷2.5％杏仁油 5％异十六烷基硬脂酸酯 3％环己硅氧烷 6％UV-掩蔽剂 1％芳香剂 0.2％相D羟乙基纤维素1％乙烯二胺四亚甲基磷酸五钠0.033％水 23.017％步骤将相A和相B的混合物在60-70℃下搅拌直至均质，然后冷却至25℃。
然后将相C加热至约50℃，用磁性搅拌器均质化，然后冷却至室温。
然后在室温下将相C加到A+B的混合物中，同时搅拌15分钟以上。
然后将所得的混合物在高压下(室温下600bar)均质化两次。
然后将所得制品用相D的混合物凝胶化(用Rayneri混合器在室温下混合预溶胀)。
这样就得到了均质乳膏，将其用到皮肤后能防止细菌粘附到皮肤表面。该乳膏适于治疗真菌病和痤疮。
实施例2抗微生物粘附测试方案
在再生表皮上证明本发明所用的立方相凝胶颗粒的活性。
在细菌粘附之前，将再生表皮在37℃下与实施例1的组合物接触2小时。然后，将1ml在胰胨盐(Tryptone salt)中浓度为107个微生物/ml的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的细菌悬浮液加入其中。在37℃下培养24小时后，将细菌悬浮液倒空，用1ml无菌蒸馏水清洗5遍。然后在18ml的胰胨盐中将已与载体分开的再生表皮用加工机械碾磨。该悬浮液在胰胨盐中稀释了十倍，然后将向1ml的稀释液接种在15ml的胰酶解酪蛋白大豆琼脂中并在37℃在培养24小时。然后计算粘附的和活的细胞。
这种抗粘附测试使估算单独的分子或成品的效果成为可能。
在抗粘附测试之前，先进行下面的生活力测试在37℃下将与粘附测试中相同比例的细菌/测试产品的混合物接触24小时。通过在胰胨盐中稀释十倍、用刮刀在胰酶解酪蛋白大豆琼脂上接种100μl来计算微生物量。在37℃下培养24小时后计算菌落量。
在抗粘附测试前进行生活力测试就可以撇开测试的分子或成品的任何杀菌组分，只证明抗粘附活性。
结果所得结果如下表所概括
定量结果是用测试配方处理后粘附在再生表皮上活的金黄葡萄球菌的平均数的十进制对数相对于在相同条件下用水处理后的再生表皮上粘附的活的金黄葡萄球菌的平均数的十进制对数的减少值。如果差别大于0.5log，那认为结果是明显的。
定性结果通过作为24小时后粘附的微生物Log值相对于用水的相同测试的Log值的减少量的函数的不同术语表达· 结果比那些用水获得的好预粘附· 结果与那些用水获得的相同 没有影响· 相对于用水下降值在0.5和1log之间 差· 相对于用水下降值在1和1.5log之间 中等
· 相对于用水下降值在1.5和2log之间 好· 相对于用水下降值为2log或更多非常好
权利要求
1.立方相凝胶颗粒的非治疗化妆用途，该立方相凝胶颗粒在组合物中作为预防或降低皮肤和/或粘膜表面微生物粘附的试剂。
2.立方相凝胶颗粒制备皮肤病学组合物中的用途，该组合物用于预防或治疗与皮肤和/或粘膜表面粘附微生物有关的疾病。
3.根据权利要求1或2的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒是含水分散体。
4.根据权利要求1-3的任一项的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒是由混合物形成，该混合物包括(i)按重量计占整个组合物总重的0.1至15％的至少一种化合物，选自3，7，11，15-四甲基-1，2，3-十六烷三醇或植烷三醇，N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物和不饱和脂肪酸单酸甘油酯，和(ii)按重量计占整个组合物总重的0.05％至3％的至少一种分散和稳定剂，所述分散和稳定剂选自在室温下水溶、含8至22个碳原子的饱和或不饱和直链或支链脂肪链的表面活性剂。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于化合物(i)与分散和稳定剂(ii)的相对重量比例范围从2至200。
6.根据权利要求4或5的用途，其特征在于N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物符合下述通式(I) 其中R表示含6至18个碳原子的支链烷基。
7.根据权利要求4至6任一项的用途，其特征在于所述N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物选自N-2-己基癸氧羰基-N-甲基葡糖胺，N-2-乙基己氧羰基-N-甲基葡糖胺和N-2-丁基辛氧羰基-N-甲基葡糖胺，及其混合物。
8.根据权利要求4-7任一项的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒含有由含量范围为以重量计占混合物重量的1％至40％的植烷三醇和含量范围为以重量计占混合物重量的60％至99％的N-2-烷氧羰基N-甲基葡糖胺衍生物组成的混合物作为化合物(i)。
9.根据权利要求4的用途，其特征在于所述不饱和脂肪酸单酸甘油酯选自甘油单油酸酯和甘油单亚油酸酯。
10.根据权利要求4的用途，其特征在于的立方相凝胶颗粒含由含量范围为以重量计占混合物总重量的1％至50％的植烷三醇，和含量范围是以重量计占混合物重量的50％至99％的不饱和脂肪酸单酸甘油酯的混合物作为化合物(i)。
11.根据权利要求4-10的任一项用途，其特征在于所述分散和稳定剂选自(1)多元醇的甲基或烯基醚或酯，(2)N-酰基氨基酸及其衍生物，用烷基或烯基N-酰化的肽及其盐，(3)烷基或烯基醚或酯硫酸盐，其衍生物及其盐。(4)聚氧乙烯化脂肪烷基或烯基醚或酯，(5)聚氧乙烯化烷基或烯基羧酸及其盐，(6)N-烷基或烯基甜菜碱，(7)烷基或烯基三甲铵及其盐，和(8)其混合物。
12.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒通过至少两种两亲的化合物的混合物形成，一种两亲化合物在有水的情况下可以形成层状相，另一种可在有水的情况下形成反六方相。
13.根据权利要求12的用途，其特征在于所述可形成层状相的两亲化合物选自双甘油单酯。
14.根据权利要求12或13的用途，其特征在于可形成反六方相的两亲化合物选自双甘油单酯、二酯或三酯，氨基多元醇氨甲酸酯和其混合物。
15.根据权利要求12至14的任一项用途，其特征在于可形成层状相的两亲化合物选自双甘油异硬脂酸酯和双甘油一油酸酯及其混合物。
16.根据权利要求12至15的任一项用途，其特征在可形成反六方相两亲化合物选自双甘油2-癸基十四烷酸酯，双甘油二/三油酸酯，3-N-(2-癸基十四烷氧基羰基)氨基-1，2-丙二醇，N-2-十二烷基十六烷氧基羰基-N-甲基-右旋-葡糖胺，及其混合物。
17.根据权利要求12至16的任一项用途，其特征在于两类两亲化合物的混合物由按重量计由占混合物总重的10％至90％的能形成层状相的两亲化合物和占混合物总重的10％至90％的能形成反六方相的两亲化合物组成。
18.根据权利要求12至17任一项的用途，其特征在于构成两类两亲化合物的混合物选自下述混合物-按重量计55％至75％的双甘油异硬酸脂和按重量计25％至45％的双甘油2-癸基十四烷酸酯；-按重量计30％至65％的双甘油异硬酸酯和按重量计35％至70％的双甘油二/三油酸酯；-按重量计75％至85％的双甘油异硬脂酸酯和按重量计15％至25％的3-N-(2-癸基十四烷氧基羰基)氨基-1，2-丙二醇；-按重量计55％至75％的双甘油异构硬脂酸酯和按重量计25％至45％的N-2-十二烷基十六烷氧基羰基-N-甲基-右旋-葡糖胺；-按重量计15％至50％的双甘油一油酸酯和按重量计50％至85％的双甘油二/三油酸酯。
19.根据权利要求1至18的任一项的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒的大小范围从0.05μm至1μm。
20.根据权利要求3至19的任一项的用途，其特征在于所述立方相凝胶颗粒的分散体还包括至少一种水不溶离子两亲类脂。
21.根据权利要求20的用途，其特征在于所述水不溶离子两亲类脂选自(i)磷脂，(ii)脂肪酸磷酸酯，(iii)水不溶的谷氨酸N-酰基衍生物及其盐，(iv)十六烷基硫酸钠，(v)椰油基单酸甘油酯硫酸钠，和(vi)水不溶季铵衍生物。
22.根据权利要求1至21任一项的用途，其特征在于所述颗粒包括至少一种亲水和/或亲脂的有效成分。
23.根据权利要求1至22任一项的用途，其特征在于立方相凝胶颗粒的含量按重量计占整个组合物重量的0.1至20％。
24.根据权利要求1至23的任一项的用途，其特征在于所用组合物还可含有在UVA和/或UVB区域内起作用的至少一种有机光防护剂和/或至少一种无机光防护剂(吸收剂)，为水溶性或脂溶性，或甚至在常用的化妆品溶剂中是不溶的。
25.用于清洁和/或从皮肤上卸妆的非治疗化妆方法，包括表面敷用含在生理可接受的介质中的权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒的组合物。
26.用于预防和/或治疗与微生物粘附有关的病症的非治疗化妆方法，包括在皮肤和/或粘膜上应用含有在生理可接受的介质中的权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒的组合物。
27.用于治疗油性皮肤的非治疗化妆方法，包括表面敷用含有在生理可接受的介质中的权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒。
28.用于降低讨厌的人体气味的的非治疗化妆方法，包括表面敷用含在生理可接受的介质中的权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒的组合物。
29.权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒在制备用于预防和/或治疗痤疮，特别是青少年痤疮的皮肤病学组合物中的用途。
30.权利要求1至22任一项所述立方相凝胶颗粒在制备用于抑制和/杀灭霉菌的皮肤病学组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及立方相凝胶颗粒的化妆品应用，该颗粒作为预防或降低皮肤和/或粘膜表面粘附微生物的试剂。本发明还涉及用于预防和/或治疗与微生物粘附有关的病症的化妆方法，包括在皮肤和/或粘膜上应用含立方相凝胶颗粒的组合物。该立方相颗粒优选是水分散体形式，由选自3，7，11，15－四甲基－1，2，3－十六烷三醇或植烷三醇，N－2－烷氧羰基N－甲基葡糖胺衍生物和不饱和脂肪酸单酸甘油酯的化合物和分散和稳定剂形成，或通过混合至少两种两亲化合物形成，一种两亲化合物在有水时可形成层状相，另一种两亲化合物在有水时可形成反六方相。
文档编号A61Q17/00GK1650843SQ20041010058
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月6日 优先权日2003年11月7日
发明者A·波坦 申请人:莱雅公司