一种磁性复合骨水泥及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种磁性骨水泥及其制备方法，以磷酸钙骨水泥为基质，同时与锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒混合制备出磁性复合骨水泥的制备技术。包括制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒；β?TCP的制备；骨水泥固化液的制备；复合磁性骨水泥的制备。本发明可通过调节加入锌掺的Fe3O4纳米颗粒的量来对磁性骨水泥材料的性能进行调节，如延长骨水泥的固化时间、降低骨水泥固化放热温度和溃散性、增强其可注射性和抗压强度、降低透钙磷石过快的降解速率，从而有利用于骨的修复和治疗。本发明的磁性骨水泥材料制备方法工艺简单，可操作性强，且更加满足临床使用需求，具备推广价值。
【专利说明】
一种磁性复合骨水泥及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及一种磁性骨水泥及磁性骨水泥的制备方法，具体涉及一种以磷酸钙骨水泥为基质，同时与锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒混合制备出磁性复合骨水泥的制备技术。本发明属于生物医用无机材料技术领域。
【背景技术】
[0002]骨骼是恶性肿瘤第3常见转移部位，仅次于肝和肺(J Bone Joint Surg，1997，79
(6):917-932)。发现约70%乳腺癌、前列腺癌患者、约30%?40%甲状腺癌、肾癌支气管癌患者和10%胃肠道肿瘤患者均出现肿瘤骨转移(Clinical Cancer Research，2006，12(20 Pt
2): 6243s-6249s)。肿瘤骨转移可能会出现剧烈骨痛、病理性骨折、椎体压缩、变形、脊髓压迫等骨相关事件，给患者带来巨大疼痛(Cancer B1l Ther，2008，7(1): 3_9)。目前临床上治疗骨转移的金标准是通过手术固定联合放疗进行治疗，但手术固定不仅增加患者的痛苦还需要矫正手术(Lippincott-Raven, Philadelphia，1998:633-637.)，而且放疗还会造成软组织损伤，肌肉硬结与关节痉挛(Clin Orthop Relat Res，1990，251: 213-219)。如今，磁性骨水泥被认为很适合用于骨肿瘤所致骨缺损的修复。
[0003]磁感应热疗是主要是通过将磁性粒子植入肿瘤区域暴露于交变磁场下，通过磁性粒子产生磁滞损失而升温以杀死肿瘤(Oncology Reports，2012，7(3): 791-797)。磁性粒子的注入量与注入位置的可控性大大增强了磁感应热疗的靶向性及控制性，2005年德国已将磁感应热疗技术应用于临床乳腺癌的治疗(Internat1nal Journal of Hyperthermia，2013,29(8): 835- 844) Jawashita 等(Acta B1materialia，2010，6(8):3189-3192)将临床上常用的骨修复材料聚甲基丙稀酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥和磁性粒子Fe3O4按一定的比例混合制备出磁性复合骨水泥，发现所制备的复合骨水泥性质不仅满足临床要求，而且在交变磁场能升温到肿瘤治疗温度。但是这种骨水泥基质大都不降解，或者降解性能很差。而磷酸三钙具有良好的生物相容性、生物活性以及生物降解性，是理想的人体硬组织修复和替代材料，在生物医学工程学领域一直受到人们的密切关注。
[0004]1965年以前人们认为骨折愈合过程中，成骨细胞起主要和决定性作用。但现在认为，除此之外，还需多种物质参与，包括多种微量元素，其中锌最为重要。ZnO中锌离子可维持上皮细胞的正常生理机能，控制上皮细胞过度角化，维持上皮细胞的正常修复，对成纤维细胞的增生、上皮的形成以及胶原的合成都很重要(JMSE Part C，2004，47( I):209- 217)。除此之外，锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒与纯Fe3O4纳米颗粒相比具有较高的磁饱和{KAngew.Chem.1nt.Ed,2009,48,1234 _ 1238)，为磁热疗效果提供了必要条件。因此，制备以磷酸钙骨水泥为基质，同时混合锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒的复合磁性骨水泥具有较高的研究意义和应用价值。
【发明内容】
[0005]为克服现有技术的不足，本发明提供一种磁性复合骨水泥及其制备方法。该类复合骨水泥不仅具有较高力学强度、良好可注射性、适中固化时间、可降解性等骨水泥基本特性，还具有磁热疗及微量元素促骨生成的作用。
[0006]为实现这样的目的，在本发明的技术方案中，以水热法合成锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒，通过高温固相反应制取β-TCP。取β-TCP、一水合磷酸二氢钙和锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒研磨混合均匀得到磁性骨水泥固相，最后将固化液加入到磁性骨水泥固相中，调拌均匀。
[0007]一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
(1)制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒:
首先把混合的无机铁盐和无机锌溶解的量，Fe2+和Zn2+物质的量之和为0.002mol，盐溶解在20ml的水里;其次，把1ml有机酸、1ml水和Ig碱混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液;再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟直至混合溶液变成深棕色;最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，一定温度下加热十小时以上;反应结束以后，冷却至室温;产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒;再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次;颗粒表面的有机表面活性剂用二巯基丁二酸(DMSA)在60 0C水浴机械搅拌12小时，重复两次交换，得到DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒，该纳米颗粒能够彻底溶解在水相中；
(2)β-??Ρ的制备:
以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1: 1.5加入蒸馏水，以400r/m的转速球磨4h，于80°C干燥;将干燥粉末加热至1100°C，保温6h后随炉冷却；按质量比1:1.5加入无水乙醇，以400r/m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用；
(3 )骨水泥固化液的制备:
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%梓檬酸、lwt°/c^胶、1￥丨%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液；
(4 )复合磁性骨水泥的制备:
取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体；
再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒加入到所制骨水泥基质复合粉体研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C100%湿度环境中固化。
所述的杂锌掺的Fe3O4纳米颗粒与骨水泥基质粉体按质量比为1:1-1: 20混合制得磁性骨水泥固相。
[0008]所述的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒中掺杂的锌元素的含量为0.1-0.8，即ZnxFeyO4中X为0.1至0.8;y为2.9至2.2。
[0009]所述的磁性骨水泥固相粉体与固化液之比为2g/ml -3g/ml0
[0010]所述的将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C100%湿度环境中固化时间为3_30min。
[0011]所述的β-TCP和一水合磷酸二氢钙按质量比为9:1-5: 5的比例进行混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体。
[0012]—种磁性复合骨水泥，其特征在于，根据上述任一所述方法制备得到。
[0013]本发明的优点在于:
本发明选择较高磁饱和值的锌掺的Fe3O4纳米颗粒与骨水泥基质粉体混合制备骨水泥固相，不仅使材料具有良好的磁生热性能，用于骨肿瘤热疗，而且纳米颗粒中的锌元素还可以起到促骨生长和骨骼矿化的作用。
[0014]本发明可通过调节加入锌掺的Fe3O4纳米颗粒的量来对磁性骨水泥材料的性能进行调节，如延长骨水泥的固化时间、降低骨水泥固化放热温度和溃散性、增强其可注射性和抗压强度、降低透钙磷石过快的降解速率，从而有利用于骨的修复和治疗。
[0015]本发明的磁性骨水泥材料制备方法工艺简单，可操作性强，且更加满足临床使用需求，具备推广价值。
【附图说明】
[0016]图1为各实施例所制备的骨水泥的可注射系数和抗压强度图。
[0017]a:骨水泥注射系数图，b:骨水泥抗压强度图；1#代表纯磷酸钙骨水泥;2#代表实施例I的图；3#代表实施例2的图；4#代表实施例3的图；5#代表实施例4的图；由图可知，纯透钙磷石骨水泥由于固化时间极短，可注射系数约43 %，可注射性极差。混合锌掺的Fe3O4纳米颗粒后，固化时间延长，骨水泥浆料粘稠性增加减缓，可注射性显著改善。但加入大量锌掺的Fe3O4纳米颗粒后，虽然骨水泥固化时间延长，可注射性反而下降。当锌掺的Fe3O4纳米颗粒掺入比为I: 10时，材料可注射性最好，约95%的浆料可推出注射器;随锌掺的Fe3O4纳米颗粒含量增加，材料抗压强度先上升后下降。当锌掺的Fe3O4纳米颗粒掺入比为1:10时，材料抗压强度最大，约52Mpa。
[0018]图2为实施例1所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。
[0019]图3为实施例2所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。
[0020]图4为实施例3所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。
[0021]图5为实施例4所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。
【具体实施方式】
[0022]以下通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步描述。以下的实施例是对本发明的进一步说明，而不限制本发明的范围。
[0023]实施例1:
1.制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒
首先把FeSO4.(NH4)2SO4.6H20和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73 X 10一3mo I Fe2+and 2.67X10—4 mo I Zn2+ 的目的。其次，把 1ml 油酸、1ml 水和 Ig NaOH 混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230 V加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒。再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次。颗粒表面的有机表面活性剂用DMSA进行双交换，使得纳米颗粒彻底溶解在水相中。
[0024]2.β-??Ρ 的制备
实验中以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1:1.5加入蒸馏水，以400r/ m的转速球磨4h，于80°C干燥。将干燥粉末加热至1100°C，保温6 h后随炉冷却。按质量比1: 1.5加入无水乙醇，以400r/ m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用。
[0025]3.骨水泥固化液的制备
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt°4f檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。
[0026]4.复合磁性骨水泥的制备
按质量比为6:4的比例取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体;再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒与所制骨水泥基质复合粉体按质量比为1:5的比例进行混合，研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，按固液比为
2.4g/ml将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C 100%
湿度环境中固化。
[0027]图2为所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。该类的磁性复合骨水泥的固化时间为I Omin。
[0028]实施例2:
1.制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒
首先把FeSO4.(NH4)2SO4.6H2O和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73X 10一3mo I Fe2+and 2.67X10—4 mo I Zn2+ 的目的。其次，把 1ml 油酸、1ml 水和 Ig NaOH 混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230 V加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒。再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次。颗粒表面的有机表面活性剂用DMSA进行双交换，使得纳米颗粒彻底溶解在水相中。
[0029]2.β-??Ρ 的制备
实验中以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1:1.5加入蒸馏水，以400r/ m的转速球磨4h，于80°C干燥。将干燥粉末加热至1100°C，保温6 h后随炉冷却。按质量比1: 1.5加入无水乙醇，以400r/ m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用。
[0030]3.骨水泥固化液的制备
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt°4f檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。
[0031]4.复合磁性骨水泥的制备
按质量比为6:4的比例取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体;再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒与所制骨水泥基质复合粉体按质量比为1:10的比例进行混合，研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，按固液比为
2.4g/ml将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C 100%
湿度环境中固化。
[0032]图3为所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。该类的磁性复合骨水泥的固化时间为16min。
[0033]实施例3:
1.制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒
首先把FeSO4.(NH4)2SO4.6H2O和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73X 10一3mo I Fe2+and 2.67X10—4 mo I Zn2+ 的目的。其次，把 1ml 油酸、1ml 水和 Ig NaOH 混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230 V加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒。再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次。颗粒表面的有机表面活性剂用DMSA进行双交换，使得纳米颗粒彻底溶解在水相中。
[0034]2.β-??Ρ 的制备
实验中以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1:1.5加入蒸馏水，以400r/ m的转速球磨4h，于80°C干燥。将干燥粉末加热至1100°C，保温6 h后随炉冷却。按质量比1: 1.5加入无水乙醇，以400r/ m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用。
[0035]3.骨水泥固化液的制备
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt°4f檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。
[0036]4.复合磁性骨水泥的制备
按质量比为6:4的比例取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体;再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒与所制骨水泥基质复合粉体按质量比为1:20的比例进行混合，研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，按固液比为
2.4g/ml将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C 100%
湿度环境中固化。
[0037]图4为所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。该类的磁性复合骨水泥的固化时间为22min。
[0038]实施例4:
1.制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒
首先把FeSO4.(NH4)2SO4.6H2O和ZnSO4溶解在20ml的水里，使得前体达到1.73X 10一3mo I Fe2+and 2.67X10—4 mo I Zn2+ 的目的。其次，把 1ml 油酸、1ml 水和 Ig NaOH 混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液。再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟以后，混合溶液变成深棕色。最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，230 V加热15个小时。反应结束以后，冷却至室温。产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒。再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次。颗粒表面的有机表面活性剂用DMSA进行双交换，使得纳米颗粒彻底溶解在水相中。
[0039]2.β-??Ρ 的制备
实验中以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1:1.5加入蒸馏水，以400r/ m的转速球磨4h，于80°C干燥。将干燥粉末加热至1100°C，保温6 h后随炉冷却。按质量比1: 1.5加入无水乙醇，以400r/ m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用。
[0040]3.骨水泥固化液的制备
称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt°4f檬酸、lwt%明胶、lwt%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液。
[0041 ] 4.复合磁性骨水泥的制备
按质量比为6:4的比例取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体;再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒与所制骨水泥基质复合粉体按质量比为1:2.5的比例进行混合，研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，按固液比为
2.4g/ml将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C 100%
湿度环境中固化。
[0042]图5为所制备的磁性复合骨水泥的扫描电子显微镜图。该类的磁性复合骨水泥的固化时间为31min。
【主权项】
1.一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)制备DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒: 首先把混合的无机铁盐和无机锌溶解的量，Fe2+和Zn2+物质的量之和为0.002mol，盐溶解在20ml的水里;其次，把1ml有机酸、1ml水和Ig碱混合，在常温下磁力搅拌直到得到均匀的溶液;再者，把前体Fe2+和Zn2+倒进该均匀溶液中，搅拌几分钟直至混合溶液变成深棕色;最后把该溶液转移进50ml反应釜中，密封，一定温度下加热十小时以上;反应结束以后，冷却至室温;产品沉积在釜底，用环己烷溶解取出纳米颗粒;再把乙醇加入容有纳米颗粒的环己烷中，沉淀出纳米颗粒，最后纳米颗粒再用乙醇反复洗数次;颗粒表面的有机表面活性剂用二巯基丁二酸(DMSA)在60 0C水浴机械搅拌12小时，重复两次交换，得到DMSA包裹的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒，该纳米颗粒能够彻底溶解在水相中； (2)β-??Ρ的制备: 以摩尔比2:1准确称取分析纯二水磷酸氢钙和碳酸钙，按质量比1: 1.5加入蒸馏水，以400r/m的转速球磨4h，于80°C干燥;将干燥粉末加热至1100°C，保温6h后随炉冷却；按质量比1:1.5加入无水乙醇，以400r/m的转速球磨4h，旋蒸去除无水乙醇，于80°C干燥后以备用； (3 )骨水泥固化液的制备: 称取0.2g明胶、0.2g磷酸化壳聚糖，溶解于19.6g 20的%柠檬酸水溶液中，制备得到浓度为20wt%梓檬酸、lwt°/c^胶、1￥丨%磷酸化壳聚糖的骨水泥固化液； (4 )复合磁性骨水泥的制备: 取β-TCP和一水合磷酸二氢钙混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体； 再将锌掺杂的Fe3O4纳米颗粒加入到所制骨水泥基质复合粉体研磨均匀，得到磁性骨水泥固相，将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C100%湿度环境中固化。2.根据权利要求1所述一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的杂锌掺的Fe3O4纳米颗粒与骨水泥基质粉体按质量比为1:1-1:20混合制得磁性骨水泥固相。3.根据权利要求1所述一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的锌掺杂的超顺磁四氧化三铁纳米颗粒中掺杂的锌元素的含量为0.1-0.8，即ZnxFeyO4中X为0.1至0.8;y 为 2.9 至 2.2。4.根据权利要求1所述一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的磁性骨水泥固相粉体与固化液之比为2 g/ml -3g/mlo5.根据权利要求1所述一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的将固化液加入到的磁性骨水泥固相粉体中，调拌均匀，并置于37°C 100%湿度环境中固化时间为3-30mino6.根据权利要求1所述一种磁性复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述的β-TCP和一水合磷酸二氢钙按质量比为9:1-5:5的比例进行混合，研磨均匀，制成骨水泥基质复合粉体。7.一种磁性复合骨水泥，其特征在于，根据上述任一权利要求所述方法制备得到。
【文档编号】A61L27/54GK106075564SQ201610553538
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月31日
【发明人】何丹农, 祝闪闪, 王萍, 金彩虹
【申请人】上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司