一种造影剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及医用制剂领域，公开了一种造影剂，包括聚乳酸?羟基乙酸 /硫化铋纳米复合粒子、聚乙二醇、表面活性剂、稳定剂、石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇。将传统中药材和现代纳米材料技术相结合用于医学药剂,通过硫化铋纳米粒子和聚乳酸?羟基乙酸复合，使硫化铋纳米粒子不会凝聚，保留了硫化铋纳米粒子本身在造影剂中体现出的灵敏度和准确性，同时在使用剂量、毒副作用上都有所改善，提高造影剂的稳定性，提高对病灶的定性能力和检出率，几种中药除了有助于显影效果外，还能起到治疗效果，使得到的造影剂同时具备良好的黏附性、不团聚、充盈效果好又不伤消化道的效果。
【专利说明】
一种造影剂
技术领域
[0001]本发明涉及医用制剂领域，更具体的说是涉及一种造影剂。【背景技术】
[0002]造影增强是CT诊断中一个很重要的技术，是指用高压注射器注入造影剂后再进行扫描。有些CT平扫不易辨认或境界不清的病变，通过造影剂的强化，能提高病变组织与正常组织间的对比度，从而更清楚地显示病灶结构及范围，随着CT扫描技术的广泛应用，造影剂的使用越来越多。
[0003]纳米材料可相对容易地进入细胞，用纳米粒子作CT造影剂可有效提高CT显影的效果，同时在使用剂量、毒副作用上都有所改善，特别是使用剂量比目前碘造影剂最多可降低 10倍之多。研究发现硫化铋纳米晶体材料可以应用到CT造影中来提高检测的灵敏度和准确性，同时在使用剂量、毒副作用上都有所改善，另外由于纳米粒子本身所具有的特殊性，与传统的CT碘离子造影剂相比，还可以延长造影剂的体内半衰期，提高造影剂的稳定性，避免了二次注射造影溶液的痛苦及对人体的伤害;可生物降解并且生物相容性良好的聚合物材料可作为药物载体，对人体无毒副作用，并且降解产物能通过人体正常新陈代谢排出体外， 毒性低、原料廉价;Rabin等人首先制备片层硫化铋纳米晶，对其用PVP包裹改性后作为CT检测中的造影剂，其研究结果表明硫化铋纳米晶体材料可以明显提高检测的灵敏度和准确性，同时在使用剂量、毒副作用上都有所改善，特别是使用剂量比目前碘造影剂浓度降低了 5倍之多。目前消化道疾病的诊断也广泛采用CT扫描，相比传统的碘造影剂，新型的造影剂提高了病灶的检出率，但是目前尚没有一种同时具备良好的黏附性、不团聚、充盈效果好又不伤消化道的造影剂。
【发明内容】
[0004]针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种同时具有良好的黏附性、 不团聚、充盈效果好又不伤消化道的造影剂。
[0005]为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案:一种造影剂，包括30-40重量份的聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子、〇.5-0.8重量份的聚乙二醇、0.1-2重量份表面活性剂、〇.1_3重量份的稳定剂、0.2_0.5重量份的石决明、0.2_0.4重量份的滑石粉、0.1_0.3 重量份的大黄、0.1-0.3重量份的仙鹤草、0.1-0.2重量份的白薇。添加的聚乙二醇能够增加造影剂的黏附性，使得造影剂可以很好地黏附在病变器官的表面，聚乙二醇又具有亲水性， 又有助于造影剂的排泄。中药石决明有清肝明目的作用，中药滑石粉有助于显影，中药大黄有泄热通肠、凉血解毒的作用，所述中药仙鹤草有收敛止血的作用，所述中药白薇有利尿通淋的作用。
[0006]作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子的制备方法如下:将30 m L由氯仿和乙酸乙酯组成的混合溶剂加入锥形瓶中，在30°C，搅拌速度为400 r/min下，加入1 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物，搅拌至完全溶解，将聚乳酸-羟基乙酸溶液滴入150 m L 1%聚乙烯醇水溶液中得到聚合物溶液;将20 m L 5 g/L柠檬酸铋铵水溶液和1 OmL分散剂水溶液加入烧瓶中得到铋盐水溶液，在90 °C恒温下搅拌30min，将聚合物溶液倒入铋盐水溶液中，放入超声仪中超声6h，在搅拌条件下加入50 m L硫化钠水溶液， 将烧瓶放入微波反应器中反应30min，减压蒸去氯仿和乙酸乙酯，再在lOOOOr/min速度下离心10 min，将沉淀用蒸馏水洗涤，离心和洗涤重复若干次，最后将沉淀物超声分散于 50 m L蒸馏水中，真空下冷冻干燥得到聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子。
[0007]本制备方法工艺简单、易于操作、得到的聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子颗粒均匀，有助于使成像更清晰。
[0008]作为本发明的进一步改进，所述聚乳酸-羟基乙酸的分子量为2000-5000。有助于使聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子颗粒更均匀，此分子量范围的聚乳酸-羟基乙酸有助于使成像更清晰。
[0009]作为本发明的进一步改进，所述分散剂为葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、巯基乙酸中的一种或几种。添加分散剂有助于生成更小颗粒的纳米硫化铋纳米粒子。
[0010]作为本发明的进一步改进，所述氯仿和乙酸乙酯的体积比为2:3-2:5。
[0011]此范围的比例能更好地溶解聚乳酸-轻基乙酸共聚物，也有助于更彻底地除去。
[0012]作为本发明的进一步改进，所述稳定剂为卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、葡萄糖酸己内酯中的一种或几种。这几种稳定剂有助于造影剂的稳定，避免聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子颗粒发生发生团聚。
[0013]作为本发明的进一步改进，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。有助于造影剂中各有效成分更好地分散。
[0014]作为本发明的进一步改进，所述微波反应器的温度设置为为40-60°C。有助于在控制纳米颗粒大小的前提下，加快反应速率。
[0015]作为本发明的进一步改进，所述石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇的颗粒大小为 50-100目。颗粒太小会使工艺变复杂，颗粒太大不利于在器官腔体中充盈效果。
[0016]本发明上述各步骤的物质用量和配比可以等比例扩大或者缩小，而不受具体重量值的限制。
[0017]本发明将传统中药材和现代纳米材料技术相结合用于医学药剂，通过硫化铋纳米粒子和聚乳酸-羟基乙酸复合，使硫化铋纳米粒子不会凝聚，保留了硫化铋纳米粒子本身在造影剂中体现出的灵敏度和准确性，同时在使用剂量、毒副作用上都有所改善，提高造影剂的稳定性，提高对病灶的定性能力和检出率，几种中药除了有助于显影效果外，还能起到治疗效果，使得到的造影剂同时具备良好的黏附性、不团聚、充盈效果好又不伤消化道的效果。【具体实施方式】
[0018]下面将结合实施例对本发明做进一步的详述。
[0019]实施例1将30 m L由氯仿和乙酸乙酯按2:3体积比组成的混合溶剂加入锥形瓶中，在30°C，搅拌速度为400 r/min下，加入1 g分子量为3000的聚乳酸-轻基乙酸共聚物，搅拌至完全溶解，将聚乳酸-羟基乙酸溶液滴入150 m L 1%聚乙烯醇水溶液中得到聚合物溶液;将20 mL 5 g/L柠檬酸铋铵水溶液和lOmL葡聚糖水溶液加入烧瓶中得到铋盐水溶液，在90°C恒温下搅拌30min，将聚合物溶液倒入铋盐水溶液中，放入超声仪中超声6h，在搅拌条件下加入 50 m L硫化钠水溶液，将烧瓶放入微波反应器中，将温度设置为50°C，反应30min，减压蒸去氯仿和乙酸乙酯，再在l〇〇〇〇r/min速度下离心10 min，将沉淀用蒸馏水洗涤，离心和洗涤重复若干次，最后将沉淀物超声分散于50 m L蒸馏水中，真空下冷冻干燥得到聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子A。
[0020] 实施例2将30 m L由氯仿和乙酸乙酯按1:2体积比组成的混合溶剂加入锥形瓶中，在30°C，搅拌速度为400 r/min下，加入1 g分子量为2000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物，搅拌至完全溶解，将聚乳酸-羟基乙酸溶液滴入150 m L 1%聚乙烯醇水溶液中得到聚合物溶液;将20 m L 5 g/L柠檬酸铋铵水溶液和10mL聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入烧瓶中得到铋盐水溶液，在 90°C恒温下搅拌30min，将聚合物溶液倒入铋盐水溶液中，放入超声仪中超声6h，在搅拌条件下加入50 m L硫化钠水溶液，将烧瓶放入微波反应器中，将温度设置为60°C，反应 30min，减压蒸去氯仿和乙酸乙酯，再在10000r/min速度下离心10 min,将沉淀用蒸馏水洗涤，离心和洗涤重复若干次，最后将沉淀物超声分散于50 m L蒸馏水中，真空下冷冻干燥得到聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子B。[〇〇21] 实施例3将30 m L由氯仿和乙酸乙酯按2:5体积比组成的混合溶剂加入锥形瓶中，在30°C，搅拌速度为400 r/min下，加入1 g分子量为5000的聚乳酸-轻基乙酸共聚物，搅拌至完全溶解，将聚乳酸-羟基乙酸溶液滴入150 m L 1%聚乙烯醇水溶液中得到聚合物溶液;将20 m L 5 g/L柠檬酸铋铵水溶液和10mL巯基乙酸水溶液加入烧瓶中得到铋盐水溶液，在90°C恒温下搅拌30min，将聚合物溶液倒入铋盐水溶液中，放入超声仪中超声6h，在搅拌条件下加入50 m L硫化钠水溶液，将烧瓶放入微波反应器中，将温度设置为40°C，反应30min，减压蒸去氯仿和乙酸乙酯，再在l〇〇〇〇r/min速度下离心10 min，将沉淀用蒸馏水洗涤，离心和洗涤重复若干次，最后将沉淀物超声分散于50 m L蒸馏水中，真空下冷冻干燥得到聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子C。[〇〇22] 实施例4将30重量份的聚丙交酯乙交酯/硫化铋纳米复合粒子、0.1重量份的十二烷基硫酸、 0.1重量份50目的卵磷脂、0.2重量份的石决明、0.2重量份的滑石粉、0.1重量份的大黄、0.1 重量份的仙鹤草、〇.1重量份的白薇混合后进行研磨，石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇的颗粒大小为50目，然后加入0.5重量份的聚乙二醇、20重量份去离子水，进行搅拌得到悬浮液，用高压均质机处理3次，在60°C脱气30min，再用胶体磨均质1次，得最终产品。
[0023]造影剂CT密度值的测定:将制备的造影剂放入塑料试管中，密封后进行CT扫描，测定CT密度值。结果表明所制备的造影剂的CT密度值为-180HU，各个扫描层面CT密度值无明显差异，可在30min内保持稳定。
[0024]将制备的造影剂灌注到离体猪肠灌注测定肠腔内CT密度值:将所制备的造影剂灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为-180HU左右，且图像明暗均匀，无可见团块。
[0025]将水灌注到离体猪肠中测定肠腔内CT密度值作为对比:将水灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为 〇,且肠壁模糊不清。
[0026]实施例5将35重量份的聚丙交酯乙交酯/硫化铋纳米复合粒子、0.5重量份的十二烷基硫酸、 〇.8重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.3重量份的石决明、0.3重量份的滑石粉、0.2重量份的大黄、0.12重量份的仙鹤草、0.1重量份的白薇混合后进行研磨，石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇的颗粒大小为60目，然后加入0.6重量份的聚乙二醇、20重量份去离子水，进行搅拌得到悬浮液，用高压均质机处理3次，在60°C脱气30min，再用胶体磨均质1次，得最终产品。
[0027]造影剂CT密度值的测定:将制备的造影剂放入塑料试管中，密封后进行CT扫描，测定CT密度值。结果表明所制备的造影剂的CT密度值为-120HU，各个扫描层面CT密度值无明显差异，可在30min内保持稳定。
[0028]将制备的造影剂灌注到离体猪肠灌注测定肠腔内CT密度值:将所制备的造影剂灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为-120HU左右，且图像明暗均匀，无可见团块。[〇〇29] 实施例6将40重量份的聚丙交酯乙交酯/硫化铋纳米复合粒子、2重量份的羧甲基纤维素钠、3 重量份的聚氧乙烯氢化蓖麻油、〇.5重量份的石决明、0.4重量份的滑石粉、0.3重量份的大黄、0.3重量份的仙鹤草、0.2重量份的白薇混合后进行研磨，石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、 白薇的颗粒大小为60目，然后加入0.8重量份的聚乙二醇、20重量份去离子水，进行搅拌得到悬浮液，用高压均质机处理3次，在60°C脱气30min，再用胶体磨均质1次，得最终产品。
[0030]造影剂CT密度值的测定:将制备的造影剂放入塑料试管中，密封后进行CT扫描，测定CT密度值。结果表明所制备的造影剂的CT密度值为-150HU，各个扫描层面CT密度值无明显差异，可在30min内保持稳定。
[0031]将制备的造影剂灌注到离体猪肠灌注测定肠腔内CT密度值:将所制备的造影剂灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为-150HU左右，且图像明暗均匀，无可见团块。[〇〇32] 实施例7将35重量份的聚丙交酯乙交酯/硫化铋纳米复合粒子、1重量份的羧甲基纤维素钠、2 重量份的葡萄糖酸己内酯、〇.4重量份的石决明、0.4重量份的滑石粉、0.3重量份的大黄、 〇.1重量份的仙鹤草、〇.1重量份的白薇混合后进行研磨，石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇的颗粒大小为60目，然后加入0.7重量份的聚乙二醇、20重量份去离子水，进行搅拌得到悬浮液，用高压均质机处理3次，在60°C脱气30min，再用胶体磨均质1次，得最终产品。
[0033]造影剂CT密度值的测定:将制备的造影剂放入塑料试管中，密封后进行CT扫描，测定CT密度值。结果表明所制备的造影剂的CT密度值为-80HU，各个扫描层面CT密度值无明显差异，可在30min内保持稳定。
[0034]将制备的造影剂灌注到离体猪肠灌注测定肠腔内CT密度值:将所制备的造影剂灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为-80HU左右，且图像明暗均匀，无可见团块。
[0035]实施例8将40重量份的聚丙交酯乙交酯/硫化铋纳米复合粒子、2重量份的羧甲基纤维素钠、2 重量份的葡萄糖酸己内酯、〇.5重量份的石决明、0.2重量份的滑石粉、0.2重量份的大黄、 〇.3重量份的仙鹤草、0.2重量份的白薇混合后进行研磨，石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、白薇的颗粒大小为60目，然后加入0.6重量份的聚乙二醇、20重量份去离子水，进行搅拌得到悬浮液，用高压均质机处理3次，在60°C脱气30min，再用胶体磨均质1次，得最终产品。
[0036]造影剂CT密度值的测定:将制备的造影剂放入塑料试管中，密封后进行CT扫描，测定CT密度值。结果表明所制备的造影剂的CT密度值为-200HU，各个扫描层面CT密度值无明显差异，可在30min内保持稳定。
[0037]将制备的造影剂灌注到离体猪肠灌注测定肠腔内CT密度值:将所制备的造影剂灌注到一段离体猪肠中，排除空气后，用绳子将两端封住，将离体猪肠浸没于食用油中，用以模拟体内肠道外脂肪环境，屏蔽气体界面效应干扰，进行CT扫描，测定肠腔内CT密度值，结果表明:肠腔CT值为-200HU左右，且图像明暗均匀，无可见团块。
[0038]以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1.一种造影剂，其特征在于:包括30-40重量份的聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合 粒子、0.5-0.8重量份的聚乙二醇、0.1-2重量份表面活性剂、0.1-3重量份的稳定剂、0.2-0.5重量份的石决明、0.2-0.4重量份的滑石粉、0.1 -〇.3重量份的大黄、0.1 -〇.3重量份的仙 鹤草、0.1-0.2重量份的白薇。2.根据权利要求1所述的一种造影剂，其特征在于:所述聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳 米复合粒子的制备方法如下:准备30 m L由氯仿和乙酸乙酯组成的混合溶剂，在30°C，搅拌速度为400 r/min下，加 入1 g聚乳酸-羟基乙酸共聚物，搅拌至完全溶解，将聚乳酸-羟基乙酸溶液滴入150 m L 1%聚乙烯醇水溶液中得到聚合物溶液;将20 mL 5g/L柠檬酸铋铵水溶液和10mL分散剂水 溶液混合得到铋盐水溶液，在90°C恒温下搅拌30min，将聚合物溶液倒入铋盐水溶液中，放 入超声仪中超声6h，在搅拌条件下加入50 m L硫化钠水溶液，将烧瓶放入微波反应器中反 应30min，减压蒸去氯仿和乙酸乙酯，再在10000r/min速度下离心10 min,将沉淀用蒸 馏水洗涤，离心和洗涤重复若干次，最后将沉淀物超声分散于50 m L蒸馏水中，真空下冷 冻干燥得到聚乳酸-羟基乙酸/硫化铋纳米复合粒子。3.根据权利要求2所述的一种造影剂，其特征在于:所述聚乳酸-羟基乙酸的分子量为 2000-5000〇4.根据权利要求3所述的一种造影剂，其特征在于:所述分散剂为葡聚糖、聚乙烯吡咯 烷酮、巯基乙酸中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的一种造影剂，其特征在于:所述氯仿和乙酸乙酯的体积比为2: 3_2:5 〇6.根据权利要求1-5任一项所述的一种造影剂，其特征在于:所述稳定剂为卵磷脂、聚 氧乙烯氢化蓖麻油、葡萄糖酸己内酯中的一种或几种。7.根据权利要求6所述的一种造影剂，其特征在于:所述表面活性剂为十二烷基硫酸 钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。8.根据权利要求7所述的一种造影剂，其特征在于:所述微波反应器的温度设置为为 40-60。。。9.根据权利要求8所述的一种造影剂，其特征在于:所述石决明、滑石粉、大黄、仙鹤草、 白薇的颗粒大小为50-100目。
【文档编号】A61K36/73GK106075476SQ201610611637
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月30日 公开号201610611637.3, CN 106075476 A, CN 106075476A, CN 201610611637, CN-A-106075476, CN106075476 A, CN106075476A, CN201610611637, CN201610611637.3
【发明人】陈皓, 王毅, 姜文兵, 陈晓曙, 林伟, 李林锦, 胡逸人, 林建峰, 黄时伟, 吴悠扬, 赵玮, 朱恩强, 邹贺
【申请人】温州市人民医院