一种抗肝纤维化的中药分散片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肝纤维化的中药分散片，包括以下质量百分含量的原料制成：包括以下质量百分含量的原料制成：甘草水提取物12％?20％、苦参水提取物10％?18％、崩解剂5％?20％、溶胀性辅料4％?10％；粘合剂2％?10％、润滑剂0.5％?2％和填充剂32.5％?58％。该抗肝纤维化的中药分散片服用方便、吸收好，且稳定性好。
【专利说明】
一种抗肝纤维化的中药分散片及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中药组合物制剂技术领域，具体涉及一种抗肝纤维化的中药分散片及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 肝纤维化是临床常见病和多发病，主要病理变化为：以胶原为主的细胞外基质蛋 白在肝脏过度沉积。肝纤维化病因十分复杂，可由肝炎病毒、过量饮酒、非酒精性脂肪肝及 自身免疫性疾病等引起。肝纤维化被公认为是肝硬化和原发性肝细胞肝癌的前期病变。世 界卫生组织公布的临床流行病学资料表明，全球超过2.4亿人患慢性乙型肝炎，1.5亿人患 有慢性丙肝。我国是病毒性肝炎流行的高发区，慢性肝炎患者高达3千万左右;其中，40%的 病人可能会发展成肝纤维化或肝硬化，10 %左右的病人最终形成肝细胞肝癌。另外，脂肪肝 及自身免疫性肝脏疾病的发病率，在我国也逐年攀升;肝纤维化发展成肝硬化或肝细胞肝 癌是一个多因素、多基因的复杂病理过程，目前缺乏有效治疗药物。虽然干扰素、拉米夫定 和阿德福韦酯等对乙肝病毒感染有一定疗效，但其临床有效率也只有30 %_40 %左右。寻找 防治肝纤维化的有效药物，尤其是从中医药中寻找有效抗肝纤维化作用的组方临床意义重 大。
[0003] 苦参、甘草及其有效提取物可以作为治疗肝脏疾病的辅助药物，但是长期口服其 有效提取物，患者有水钠潴留、高血压和低血钾等严重不良反应。静脉注射给药，因疗程太 长，患者难以接受，并且因其水溶性差，生物利用度低。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种改善患者顺 应性的抗肝纤维化的中药分散片;该抗肝纤维化的中药分散片服用方便、吸收好、生物利用 度高，且稳定性好。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为，一种抗肝纤维化的中药分散片， 包括以下质量百分含量的原料制成:甘草水提取物12%_20%、苦参水提取物10%_18%、崩 解剂5 % -20 %、溶胀性辅料4 % -10 % ;粘合剂2 % -10 %、润滑剂0.5 % -2 %和填充剂32.5 % -58% 〇
[0006] 进一步地，该崩解剂为交联聚乙烯比咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和交 联羧甲基纤维素纳(CCNa)中的一种或多种；
[0007] 该溶胀性辅料为海藻酸钠和羟丙纤维素中的一种或两种；
[0008] 该粘合剂为聚维酮乙醇溶液；
[0009] 该润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或两种；
[0010] 该填充剂为微晶纤维素或者微晶纤维素与硫酸钙的混合物。
[0011] 进一步地，该甘草水提取物由甘草水煎液，过滤烘干而得;所述苦参水提取物由苦 参水煎液，过滤烘干而得。
[0012] 本发明还公开了上述的一种抗肝纤维化的中药分散片的制备方法，该方法如下：
[0013] 步骤一、按照各原料的质量百分含量，分别称取上述原料；
[0014]步骤二、将主药甘草水提取物和苦参水提取物与崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂、填 充剂以等量递增的方法混合均匀，得混合物；
[0015]步骤三、将粘合剂加入步骤二中的混合物中制软材，过24目筛制粒，然后将其干燥 处理，并过24目筛整粒；
[0016]步骤四、加入润滑剂，搅拌均匀，压片即得该分散片。
[0017] 进一步地，该步骤二中的原料在混合前，均研磨过100目筛。
[0018] 进一步地，该步骤四中压片过程中的压力大小为4~6Kg。
[0019] 本发明一种抗肝纤维化的中药分散片及其制备方法的优点如下：
[0020] 1.易于吸收，溶出度较普通片剂的高;该分散片在体内3min内崩解分散，易于快速 吸收。2.与静脉输液相比，安全性高;静脉输液中，药液通过血液进入体内，危险性较大;采 用该分散片，安全性好，减少药物的不良反应。3.水溶性好，加入的溶胀性辅料，具有亲水 基，增加了有效成分的水溶性。4.易于患者服用，对于吞咽困难的患者，或者不能直接吞服 药片的患者，可将该分散片溶入水中或者牛奶中，由患者服用。5.分散片的稳定性好，保质 期长。6.制备方法简单，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0021 ] -种抗肝纤维化的中药分散片，各实施例如下：
[0022] 表1实施例表格
LUUZ6」 上还谷买施例中，在买际制爸时，调塋項允刑的重，冋时加人迠重的矫味剂；矫味 剂为阿斯巴甜、甜菊糖苷、安赛蜜及薄荷脑中的一种或多种。上述各实施例中，所制的的分 散片的总重为100g，制备的分散片的片重按〇.4g/片计，能压250片。
[0027] 上述各实施例中的一种抗肝纤维化的中药分散片的制备方法，如下：
[0028] 步骤一、按照各原料的质量百分含量，分别称取上述原料；
[0029] 步骤二、将主药甘草水提取物和苦参水提取物与崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂、填 充剂以等量递增的方法混合均匀，得混合物;原料在混合前，均研磨过100目筛；
[0030] 步骤三、将粘合剂加入步骤二中的混合物中制软材，过24目筛制粒，然后将其干燥 处理，并过24目筛整粒；
[0031] 步骤四、加入润滑剂，搅拌均匀，压片即得该分散片，压片过程中的压力大小为4~ 6Kg〇
[0032] 本发明中，将上述各实施例中制备的一种抗肝纤维化的中药分散片与含有该主药 的对比例1和对比例2相比较，其中：对比例1为普通片剂，主药甘草水提取物和苦参水提取 物的含量与实施例5相同，将主药与淀粉浆、β_环糊精等混合，制片剂。对比例2为胶囊剂，主 药甘草水提取物和苦参水提取物的含量与实施例5相同，主药与淀粉混合制粒，灌入胶囊即 得。结果如表2:
[0033] 表2为各实施例制得的散片和对比例对应的性能参数值 [0036]溶出度评价：
[0037]如表2所示，IOmin溶出度指的IOmin中时溶出的主药占主药总量的百分比，可知： 本发明中的分散片的主药溶出度好。辅料能够加入主药的溶出，辅料本身作为载体，促进主 药被吸收。
[0038] 混悬性评价方法如下：
[0039] 取分散片1片，放入（20 ± I) °C，50mL水中，充分搅拌，滤纸滤过，立即于700nm处测 定其透光率TO，并记录0，2,4,6,8，10，15min时透光率，每种测定6片，取算术平均值后，计算 (Tt-T0)/T0,以（Tt-T0)/T0对时间t作图，用最小二乘法回归得线性方程及斜率k，用 价各种处方分散片的混悬性:TO值越小表明混悬液越混浊;斜率k越小，表明混悬液颗粒沉 降越慢，越稳定。由表2中的数据知，本发明中的分散片的混悬性实验，斜率k小，该分散片的 混悬液较均匀、颗粒沉降慢，且稳定。
[0040]分散均匀性评价方法如下：
[0041]将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置， 使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，不锈钢丝网的筛孔内径为710um，水温为15-25Γ， 取分散片6片，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片应在3min内全部崩 解并通过筛网（2015版药典检查要求）。本发明中的分散片崩解快、溶出快。
[0042]稳定性评价：
[0043] 1.高温试验：
[0044]将本发明中的分散片置于密封洁净的容器中，控制温度±2°C，相对湿度±5%，在 60 °C条件下放置10天，于0、5、10天取样检测。与0天比较，均未发生显著变化。
[0045] 2.高湿试验：
[0046] 将该分散片置于恒湿培养箱中，于25 °C、RH92.5 % ± 5 %条件下放置10天，在0、5、 10天取样检测，吸湿增重均小于5%。
[0047] 3.加速试验
[0048] 取该分散片在40 ± 2 °C °C、RH75 % ± 5 %条件下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6 个月末取样检测。均未发生显著变化。
[0049] 4.长期试验：
[0050] 取本发明中的分散片，在25±2°(：、冊60%±10%条件下，分别于0、3、6、9、12、18个 月取样检测，该分散片未发生明显变化。
[0051]此项目受国家自然科学基金(资助号:81274171)资助，发明人在研制过程中发现， 辅料的种类、用量对该分散片的药效有较大影响，为此，进行一系列实验，以证明本发明工 艺合理可行，质量可控，以确保药物的药效。具体过程如下：
[0052] 1.成型工艺研究
[0053]通过单因素及正交实验优选出最佳成型工艺。单因素主要以崩解时限、外观、分散 均匀性为指标，考察了可能影响分散片质量的各种因素，包括崩解剂、粘合剂、溶胀性辅料 等。各指标根据《中华人民共和国药典》（四部，2015版)要求检测。
[0054] 1.1崩解剂的筛选
[0055]加入填充剂微晶纤维素，各崩解剂用量均为片重10%，主药及各辅料均过100目筛 混匀后，加5 %聚维酮(PVP) 50 %乙醇，制成软材，过24目筛湿法制粒。颗粒在50 °C干燥后，过 24目筛整粒，外加润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后压片，片重为0.4g。其他条件不变，结果如表 3〇
[0056]表3崩解剂种类的筛选
[0058] 从表3可知，分别选用上述四种崩解剂的分散片都能在3min之内崩解，结果表明聚 乙烯比咯烷酮(PVPP)、羧甲基纤维素纳(CCNa)及聚乙烯比咯烷酮(CMS-Na)崩解效果较好， 可以通过进一步筛选，筛选出最佳的崩解剂。
[0059] 1.2崩解剂联合应用考察
[0060] 单一的崩解剂效果不太好时，如果用两种以上的崩解剂配伍，效果会优于单一的 崩解剂，同时可以降低制片的成本。将聚乙烯比咯烷酮(PVPP)、羧甲基纤维素纳(CCNa)及聚 乙烯比咯烷酮(CMS-Na)两两组合进行考察。加入填充剂微晶纤维素辅料混匀，主药及各辅 料均过100目筛混匀后，加入2 %聚维酮(PVP) 50 %乙醇，制成软材，过24目筛湿法制粒。颗粒 在50°C干燥后，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，片重为0.4g，结果如表4。
[0061] 表4崩解剂联合应用的筛选
[0064]由表4结果可知，崩解剂聚乙烯比咯烷酮(PVPP)与聚乙烯比咯烷酮(CMS-Na)联合 应用崩解效果较。
[0065] 1.3填充剂的筛选
[0066]按基本处方比例，分别加入微晶纤维素(MCC)、淀粉、硫酸钙及乳糖，以聚乙烯比咯 烷酮(PVPP)与聚乙烯比咯烷酮(CMS-Na)为崩解剂（占片重10%)，主药及各辅料均过100目 筛混匀后，加入5%PVP的50%乙醇，制成软材，过24目筛湿法制粒。颗粒在50°C干燥后，过24 目筛整粒，外加润滑剂硬脂酸镁，混合均匀后压片，片重为〇.4g。其他条件不变，筛选填充 剂。结果如表5。
[0067]表5填充剂的筛选
[0069] 从表5可知，淀粉、乳糖和硫酸钙作为填充剂压制的片子，其分散均匀性都不合格， 而微晶纤维素作为填充剂，片剂性状和崩解都比较好，所以最终选择微晶纤维素作为填充 剂。
[0070] 1.4溶胀性辅料筛选
[0071] 以硬度、崩解时间及混悬性为考察指标，按照基本处方，加入填充剂微晶纤维素， 崩解剂聚乙烯比咯烷酮(PVPP)与聚乙烯比咯烷酮(CMS-Na)等其他辅料。主药及各辅料均过 100目筛混勾后，加入2%聚维酮(PVP)50%乙醇，制成软材，过24目筛湿法制粒。颗粒在50°C 干燥后，过24目筛整粒，加入1%的硬脂酸镁混合均匀后压片，片重为0.4g，结果如表6。 [0072]表6溶胀性辅料的筛选
[0074]由表6可知，溶胀性辅料海藻酸钠及羟丙纤维素效果都较好。
【主权项】
1. 一种抗肝纤维化的中药分散片，其特征在于，包括以下质量百分含量的原料制成:甘 草水提取物12 %-20 %、苦参水提取物10 % -18%、崩解剂5 %-20 %、溶胀性辅料4% -10 % ; 粘合剂2 % -10 %、润滑剂0.5 % -2 %和填充剂32.5 % -58 %。2. 按照权利要求1所述的一种抗肝纤维化的中药分散片，其特征在于，所述崩解剂为交 联聚乙烯比咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和交联羧甲基纤维素纳(CCNa)中的一种 或多种； 所述溶胀性辅料为海藻酸钠和羟丙纤维素中的一种或两种； 所述粘合剂为聚维酮乙醇溶液； 所述润滑剂为微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或两种； 所述填充剂为微晶纤维素或者微晶纤维素与硫酸钙的混合物。3. 按照权利要求2所述的一种抗肝纤维化的中药分散片，其特征在于，所述甘草水提取 物由甘草水煎液，过滤烘干而得;所述苦参水提取物由苦参水煎液，过滤烘干而得。4. 根据权利要求1、2或3所述的一种抗肝纤维化的中药分散片的制备方法，其特征在 于，该方法如下： 步骤一、按照各原料的质量百分含量，分别称取上述原料； 步骤二、将主药甘草水提取物和苦参水提取物与崩解剂、溶胀性辅料、矫味剂、填充剂 以等量递增的方法混合均匀，得混合物； 步骤三、将粘合剂加入步骤二中的混合物中制软材，过24目筛制粒，然后将其干燥处 理，并过24目筛整粒； 步骤四、加入润滑剂，搅拌均匀，压片即得该分散片。5. 按照权利要求4所述的一种抗肝纤维化的中药分散片的制备方法，其特征在于，所述 步骤二中的原料在混合前，均研磨过100目筛。6. 按照权利要求4所述的一种抗肝纤维化的中药分散片的制备方法，其特征在于，所述 步骤四中压片过程中的压力大小为4~6Kg。
【文档编号】A61P1/16GK106074681SQ201610436888
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月17日
【发明人】张琰, 贺平, 党学良, 杨鹏, 石磊, 张松
【申请人】中国人民解放军第四军医大学